本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及一種促智藥物(S)-奧拉西坦的制備方法。
背景技術：
奧拉西坦(oxiracetam)是由意大利史克比切姆公司于1974年合成的促智藥，化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由(R)-奧拉西坦與(S)-奧拉西坦組成的外消旋體，該藥是吡拉西坦的β-羥基衍生物，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)的環狀衍生物。動物實驗及臨床試驗證明，它能改善受試者思維、記憶力和學習能力。在正常和缺氧條件下，奧拉西坦能通過刺激二磷酸腺苷向三磷酸腺苷(ATP)的轉化來提高大腦中ATP的水平，加快大腦磷脂的新陳代謝，刺激大腦核糖核酸和蛋白質的合成，增強大腦皮質對缺氧的耐受能力，降低腦血管阻力，增加腦血流量，阻止繼發病變發生，對強化記憶、恢復腦細胞功能有一定作用。
國外有較多資料報道其能改善癡呆和腦震蕩后綜合癥患者的腦功能障礙。奧拉西坦臨床上用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。目前臨床使用的都是外消旋體奧拉西坦，資料表明(S)-奧拉西坦的藥效優于(R)-奧拉西坦。實驗證明，與外消旋體奧拉西坦相比，(S)-奧拉西坦可以顯著改善由于東莨菪堿造成的小鼠學習記憶能力損傷。然而，目前國內外均未見(S)-奧拉西坦上市。
因此，創新型藥物(S)-奧拉西坦的研究蘊藏著巨大的科學價值與市場前景。專利WO2005/115978中的(S)-奧拉西坦的制備方法，其中(S)-4-氯-3-羥基丁酸酯與甘氨酰胺在堿性條件下反應得到最終產品(S)-奧拉西坦是通過一次性加堿來控制反應液的堿性，但由于奧拉西坦在強堿溶液中容易被破壞，這樣直接影響了(S)-奧拉西坦的收率。該制備方法中，反應可以在溫度為0～100℃條件下進行，但是在這樣一個寬的溫度范圍內，反應的效率相差值很大，它尚不能給出一個產品收率最高的反應溫度范圍。
WO 93/06826公開了制備(S)-奧拉西坦的方法，該文獻中公開的方法包括從手性β-羥基丁內酯獲得手性3，4-環氧丁酸酯，使所得產物與N-保護的甘氨酰胺反應，并使所得產物進行N脫保護，然后經環化得到旋光純奧拉西坦，該方法的步驟相對較少，但是由于手性3，4-環氧丁酸酯合成收率極低而造成該方法成本高。
《中國新藥雜志》，2011，20(19)，1920報道了一種(S)-奧拉西坦的方法，以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯及甘氨酸為起始原料，環合后得到的產物為(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；然后與乙醇酯化生成(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；經過氨解最終生成(S)-奧拉西坦。但關鍵步驟環合制備(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的收率太低，造成原料大量浪費，雜質較多。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種(S)-奧拉西坦的制備方法，該方法以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯及甘氨酸為起始原料，價廉易得，路線操作簡單，易于實現工業化等優點，且該方法制備得到的中間體(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，收率高，純度高。
為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：
一種(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于包括如下步驟：
(1)以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯及甘氨酸為起始原料，在縛酸劑、催化劑作用下環合后得到化合物(2)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；
(2)化合物(2)經過Boc保護后與固體氨源反應最終生成(S)-奧拉西坦，反應是如下所示：
由于化合物(4)(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯與甘氨酸在堿性條件下，可形成式(I)形式的中間體，然后再環合得到化合物(2)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，由于中間體(I)反應位點眾多，既可以分子間成酯，又可以成酰胺，還可以發生分子內環合反應生成目標化合物(2)，但發生分子內環合反應生成目標化合物(2)的選擇性很差，文獻《中國新藥雜志》，2011，20(19)，1920報道其收率僅30％多一點，常規的用來制備酰胺的催化劑和反應條件，其并不具有選擇性。
發明人意外地發現，縛酸劑、催化劑聯合使用，大大提高了環合產物的收率。在催化劑1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7烯(DBU)等作用下，中間體(I)可以高效率發生分子內的環合反應，尤其是采用1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)時，環合產物(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(3)的收率高到90％以上。
其中上述所述催化劑的用量為(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯質量的1％-10％，用量較大時，對提高環合產物的收率并不顯著，綜合考慮反應時間、生產成本等因素，優選地，催化劑的用量為(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯質量的4％-8％，如5％、6％等，反應時間為3-8小時，反應溫度為80～85℃。
上述步驟(1)所述的縛酸劑包括但不限于堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或磷酸鹽、三級胺類等。優選地，所述縛酸劑優選為碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鈉或磷酸鉀，最優選為碳酸鉀、碳酸鈉。當無機固體堿的堿性太強時，產物容易開環，使產率下降明顯。
上述步驟(1)中(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯、甘氨酸及縛酸劑的摩爾比例為1：0.9～1.2：0.95～1.35，優選為1：1.05：1.15。
上述步驟(1)所述用的有機溶劑可為乙醇、四氫呋喃、乙腈等極性較大的溶劑，優選為四氫呋喃。
現有方案中(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸多制備成為酯類，然后進行酯的氨解反應得到目標產物，但是后處理十分麻煩，例如CN102060744報道，需要將粗產品用水溶解后通過強酸性陽離子交換樹脂并收集，再通過強堿性陰離子交換樹脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值為中性時完成；然后將中和收集的溶液濃縮后的粗產品進行重結晶處理，后續還需精制2-3次，其中用到大量的溶劑，產生了大量的廢水，不益于工業化制備，且最終產物的收率僅為36％。
發明人通過先將化合物(2)與Boc2O反應，然后與固體氨源反應，大大簡化了后處理的過程，且收率高，純度好，收到了預料不到的效果。優選地，化合物(2)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸與Boc2O的摩爾比例為1：0.9～1.5，進一步優選地，化合物(2)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸與Boc2O的摩爾比例為1：1.05～1.25。
使用的固體氨源可以為碳酸銨、碳酸氫銨；優選為碳酸氫銨，其摩爾用量與Boc2O的摩爾用量一致。
步驟(2)還中可以加入催化量的碘作為反應的催化劑，其用量可以是化合物(2)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸質量的0.5％-5％；優選為2％，3％，等等。碘的加入不僅僅是增加了反應的速度，而且減少了雜質的產生。
步驟(2)的有機溶劑可為二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、甲苯等等，優選為二氯甲烷。
更具體地，一種(S)-奧拉西坦的制備方法：其特征在于包括如下步驟：
(1)將甘氨酸、縛酸劑、催化劑加入到有機溶劑中，于40-50℃攪拌下，緩慢加入(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯，滴加完畢后，保持于40-50℃反應0.5-1.5小時后，升溫至65～90℃繼續反應1-12小時，反應結束后將反應液冷卻至室溫，過濾除掉不溶物，減壓濃縮回收大部分有機溶劑，剩余物中加入水，調節pH至8.0-9.0，萃取，水相調節pH至1.0-2.0，濃縮得(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸；
(2)將(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入有機溶劑中，加入催化量的碘，室溫下滴加溶于二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，滴加完畢后，溫室反應10-30min，然后加入碳酸氫銨，室溫攪拌5-10小時，反應完畢后，過濾除去不溶物，然后調節pH為5.0-7.0，濃縮得到(S)-奧拉西坦。
本發明取得了以下的有益效果：
(1)步驟1(1)催化劑的使用，大大提高了反應的選擇性，降低了雜質的產生，提高了原料(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯的利用率；
(2)將(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸做成Boc酸酐，然后與固體氨源反應，Boc酸酐分解成二氧化碳和異丁烯，不帶來額外的雜質；固體氨源使用方便，利于操作；
(3)本發明后處理簡單，無需使用強酸性陽離子交換樹脂和強堿性陰離子交換樹脂；
(4)本發明中的制備反應周期短，操作簡便，制備的(S)-奧拉西坦產品，其HPLC純度高達99.8％以上，以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯計算的總收率高達80％以上，遠遠高于目前的30％，具有預料不到的技術效果。
具體實施方式
為了更好地理解本發明的技術內容和本質，通過具體實施例進一步說明本發明的操作過程。應該指出的是具體實施例并不是限定本發明范圍，本領域技術人員對本發明所做的改動或修改而不違背本發明的本質，仍在本發明范圍內。
實施例1
將7.9g甘氨酸(105mmol)、12.2g碳酸鈉及0.9g催化劑1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)加入到200mL四氫呋喃中，于40-50℃攪拌下，緩慢加入溶于50mL四氫呋喃中的16.7g(100mol)(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯，滴加完畢后，保持于45℃反應1.0小時后，升溫至77℃繼續反應5小時，反應結束后將反應液冷卻至室溫，過濾除掉不溶物，減壓濃縮回收大部分有機溶劑，剩余物中加入水，氫氧化鈉溶液調節反應液pH至8.5，用二氯甲烷提取，水相用稀鹽酸調節pH至1.5，二氯甲烷提取，干燥，濃縮得白色固體(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸14.6g，收率91.6％(以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯計算)，mp:133.1～134.3℃，HPLC純度98.57％(面積歸一法)。
將上述所得7.96g(50mmol)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入100mL二氯甲烷中，加入0.16g碘，室溫下滴加溶于25mL二氯甲烷中的12g二碳酸二叔丁酯，滴加完畢后，溫室反應10min，然后加入4.3g碳酸氫銨，室溫攪拌7小時，反應完畢后，過濾除去不溶物，溶液用1mol/L的鹽酸調節pH為6.5，分離收集有機層，濃縮得到類白色固體9.5g。
9.5g粗品用甲醇/丙酮(4:1)結晶得到(S)-奧拉西坦7.07g，收率89.5％，HPLC純度99.89％(面積歸一法)；ee值99.86％；mp:133.2～134.6℃；[α]20D＝-36.14(c＝1.00，H2O)。
實施例2
將79.0g甘氨酸(1.05mol)、123.0g碳酸鈉及9.2g催化劑1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)加入到2.5L四氫呋喃中，于40-50℃攪拌下，緩慢加入溶于500mL四氫呋喃中的167.0g(1mol)(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯，滴加完畢后，保持于40℃反應1.5小時后，升溫至82℃繼續反應6小時，反應結束后將反應液冷卻至室溫，過濾除掉不溶物，減壓濃縮回收大部分有機溶劑，剩余物中加入水，氫氧化鈉溶液調節反應液pH至8.3，用二氯甲烷提取，水相用稀鹽酸調節pH至1.2，二氯甲烷提取，干燥，濃縮得白色固體(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸146.5g，收率92.0％(以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯計算)，HPLC純度97.58％(面積歸一法)。
將所得79.6g(0.5mol)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入1.2L二氯甲烷中，加入2.0g碘，室溫下滴加溶于300mL二氯甲烷中的120.0g二碳酸二叔丁酯，滴加完畢后，溫室反應20min，然后加入43.5g碳酸氫銨，室溫攪拌8小時，反應完畢后，過濾除去不溶物，溶液用1mol/L的鹽酸調節pH為6.0，分離收集有機層，濃縮得到類白色固體。用甲醇/丙酮(4:1)結晶得到(S)-奧拉西坦71.9g，收率90.9％，HPLC純度99.81％(面積歸一法)；ee值99.70％。
實施例3
將8.26g甘氨酸、12.2g碳酸鈉、0.85g催化劑1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)加入到200mL四氫呋喃中，于40-50℃攪拌下，緩慢加入溶于50mL四氫呋喃中的16.7g(100mol)(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯，滴加完畢后，保持于48℃反應0.5小時后，升溫至77℃繼續反應5小時，反應結束后將反應液冷卻至室溫，過濾除掉不溶物，減壓濃縮回收大部分有機溶劑，剩余物中加入水，氫氧化鈉溶液調節反應液pH至8.5，用乙酸乙酯提取，水相稀鹽酸調節pH至1.6，乙酸乙酯提取，干燥后濃縮得白色固體(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸14.9g，收率93.6％(以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯計算)，HPLC純度95.80％(面積歸一法)。
將上述所得14.9g(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入200mL二氯甲烷，加入0.3g碘，室溫下滴加溶于50mL二氯甲烷中的23.5g二碳酸二叔丁酯，滴加完畢后，溫室反應15min，然后加入8.15g碳酸氫銨，室溫攪拌7小時，反應完畢后，過濾除去不溶物，然后用1mol/L的鹽酸調節pH為5-7，二氯甲烷提取，合并二氯甲烷層，干燥，濃縮得到類白色固體。用甲醇/丙酮(4:1)結晶得到(S)-奧拉西坦12.8g，收率86.5％，HPLC純度97.52％，ee值99.50％。
實施例4
將7.9g甘氨酸(105mmol)、12.2g碳酸鈉及0.9g催化劑1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)加入到200mL乙腈中，于40-50℃攪拌下，緩慢加入溶于50mL乙腈中的16.7g(100mol)(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯，滴加完畢后，保持于40-50℃反應1.0小時后，升溫至70℃繼續反應7小時，反應結束后將反應液冷卻至室溫，過濾除掉不溶物，減壓濃縮回收大部分有機溶劑，剩余物中加入水，氫氧化鈉溶液調節反應液pH至8.7，用二氯甲烷提取，水相用稀鹽酸調節pH至2.0，二氯甲烷提取，干燥，濃縮得白色固體(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸13.0g，收率81.8％(以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯計算)，HPLC純度95.90％(面積歸一法)。
將上述所得13.0g(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入250mL二氯甲烷中，加入0.30g碘，室溫下滴加溶于50mL二氯甲烷中的19.6g二碳酸二叔丁酯，滴加完畢后，溫室反應15min，然后加入7.1g碳酸氫銨，室溫攪拌6小時，反應完畢后，過濾除去不溶物，溶液用1mol/L的鹽酸調節pH為5-7，分離收集有機層，濃縮得到類白色固體。用甲醇/丙酮(4:1)結晶得到(S)-奧拉西坦11.4g，收率88.4％，HPLC純度95.89％，ee值99.19％。
實施例5
將7.9g甘氨酸(105mmol)、12.2g碳酸鈉及0.9g催化劑11,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7烯(DBU)加入到200mL四氫呋喃中，于40-50℃攪拌下，緩慢加入溶于50mL四氫呋喃中的16.7g(100mol)(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯，滴加完畢后，保持于45℃反應0.5-1.5小時后，升溫至77℃繼續反應3-8小時，反應結束后將反應液冷卻至室溫，過濾除掉不溶物，減壓濃縮回收大部分有機溶劑，剩余物中加入水，氫氧化鈉溶液調節反應液pH至8.5，用二氯甲烷提取，水相用稀鹽酸調節pH至1.5，二氯甲烷提取，干燥，濃縮得白色固體(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸12.8g，收率80.4％(以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯計算)，HPLC純度95.07％(面積歸一法)。
將7.96g(50mmol)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入100mL二氯甲烷中，加入0.16g碘，室溫下滴加溶于25mL二氯甲烷中的12g二碳酸二叔丁酯，滴加完畢后，溫室反應15min，然后加入4.3g碳酸氫銨，室溫攪拌7小時，反應完畢后，過濾除去不溶物，溶液用1mol/L的鹽酸調節pH為6.0，分離收集有機層，濃縮得到類白色固體。用甲醇/丙酮(4:1)結晶得到(S)-奧拉西坦7.00g，收率88.5％，HPLC純度92.89％(面積歸一法)；ee值97.96％。
實施例6
將7.9g甘氨酸(105mmol)、15.8g碳酸鉀及0.8g催化劑1,5,7-三氮雜二環[4.4.0]癸-5-烯(TBD)加入到250mL四氫呋喃中，于40-50℃攪拌下，緩慢加入溶于50mL四氫呋喃中的16.7g(100mol)(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯，滴加完畢后，保持于45℃反應1.0小時后，升溫至76℃繼續反應6小時，反應結束后將反應液冷卻至室溫，過濾除掉不溶物，減壓濃縮回收大部分有機溶劑，剩余物中加入水，氫氧化鈉溶液調節反應液pH至8.0，用二氯甲烷提取，水相用稀鹽酸調節pH至1.0，二氯甲烷提取，干燥，濃縮得白色固體(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸13.9g，收率87.4％(以(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯計算)，HPLC純度97.26％(面積歸一法)。
將7.96g(50mmol)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入100mL二氯甲烷中，加入0.16g碘，室溫下滴加溶于25mL二氯甲烷中的12g二碳酸二叔丁酯，滴加完畢后，溫室反應10-30min，然后加入4.3g碳酸氫銨，室溫攪拌7小時，反應完畢后，過濾除去不溶物，溶液用1mol/L的鹽酸調節pH為5.5，分離收集有機層，濃縮得到類白色固體。用甲醇/丙酮(4:1)結晶得到(S)-奧拉西坦7.00g，收率88.5％，HPLC純度96.40％(面積歸一法)；ee值99.26％。
對比實施例1：參照文獻《中國新藥雜志》，2011，20(19)，1920的操作進行
中間體(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的合成
將7.5g(100mmol)甘氨酸懸浮于17mL水中，加熱至65℃使甘氨酸溶解，滴加5mol/L氫氧化鈉溶液調節反應液pH至(8±0.5)。向上述反應液中緩慢滴加18.3g(110mmol)(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯，2h內加完，并用5mol/L氫氧化鈉溶液調節反應液pH至(8.0±0.5)。滴加完畢后控制反應溫度在70～75℃繼續反應8h，反應結束后將反應液冷卻至室溫，用濃鹽酸調節溶液pH至1.0后，用50mL氯仿抽提非水溶性物質，水層濃縮后得到油狀粗品21.2g。粗品經活性炭脫色，乙酸乙酯重結晶，得到白色固體(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸4.8g，收率30.2％。
中間體(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯的合成
將11.0g(69mmol)中間體(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸、140mL乙醇、2.6mL濃硫酸和200mL環己烷置于設有分水裝置的反應瓶中。加熱至回流反應7h后，趁熱過濾，將濾液濃縮，得到黏稠狀物質。加入水100mL，用氯仿(100mL×3)萃取，水層濃縮得11.3g淡黃色油狀(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯，收率87.3％。
(S)-奧拉西坦的合成
將11.3g(60mmol)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯加入45g 25％氨水中，室溫下反應6h，反應液濃縮，得到黏稠狀物。將稠狀物溶于15mL水中，經120mL 732強酸性陽離子交換樹脂柱處理，合并收集處理液，再用711強堿性陰離子交換樹脂中和，過濾，濾液濃縮，得到粗品10.6g。粗品用甲醇/丙酮結晶得到(S)-奧拉西坦6.5g，收率68.1％，HPLC純度90.58％。
對比實施例2中間體(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的合成
將7.9g甘氨酸(105mmol)、12.2g碳酸鈉加入到200mL四氫呋喃中，于40-50℃攪拌下，緩慢加入溶于50mL四氫呋喃中的16.7g(100mol)(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯，滴加完畢后，保持于40-50℃反應0.5-1.5小時后，升溫至75～80℃繼續反應3-8小時，反應結束后將反應液冷卻至室溫，過濾除掉不溶物，減壓濃縮回收大部分有機溶劑，剩余物中加入水，氫氧化鈉溶液調節反應液pH至8.0-9.0，用二氯甲烷提取，水相用稀鹽酸調節pH至1.0-2.0，二氯甲烷提取，干燥，濃縮后，檢測絕大部分為中間體產物，目標產物(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸僅有10.59％。
對比實施例3中間體(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的合成
將7.9g甘氨酸(105mmol)、13.2g碳酸鈉加入到200mL四氫呋喃中，于40-50℃攪拌下，緩慢加入溶于50mL四氫呋喃中的16.7g(100mol)(S)-3-羥基-4-氯丁酸乙酯，滴加完畢后，保持于40-50℃反應0.5-1.5小時后，升溫至75～80℃繼續反應3-8小時，反應結束后將反應液冷卻至室溫，過濾除掉不溶物，減壓濃縮回收大部分有機溶劑，剩余物中加入水，氫氧化鈉溶液調節反應液pH至8.0-9.0，用二氯甲烷提取，水相用稀鹽酸調節pH至1.0-2.0，二氯甲烷提取，干燥，濃縮后，檢測絕大部分為中間體產物，目標產物(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸僅有10.44％。
對比實施例4(S)-奧拉西坦的合成
將上述所得7.96g(50mmol)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入100mL二氯甲烷中，室溫下滴加溶于25mL二氯甲烷中的12g二碳酸二叔丁酯，滴加完畢后，溫室反應30min，然后加入4.3g碳酸氫銨，室溫攪拌7小時，反應完畢后，過濾除去不溶物，溶液用1mol/L的鹽酸調節pH為6.5，分離收集有機層，濃縮得到類白色固體5.5g，HPLC純度31.40％(面積歸一法)。
對比實施例5(S)-奧拉西坦的合成
將上述所得7.96g(50mmol)(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸加入100mL二氯甲烷中，室溫下滴加溶于25mL二氯甲烷中的12g二碳酸二叔丁酯，滴加完畢后，溫室反應5小時，然后加入4.3g碳酸氫銨，室溫攪拌7小時，反應完畢后，過濾除去不溶物，溶液用1mol/L的鹽酸調節pH為6.5，分離收集有機層，濃縮得到類白色固體6.3g，HPLC純度51.40％(面積歸一法)。