脫氫苯基阿夕斯丁類化合物的多晶型及其制備方法與流程

本發明屬于藥物化學技術領域，涉及藥物多晶型及其制備方法，具體涉及脫氫苯基阿夕斯丁類化合物的多晶型及其制備方法。

背景技術：

(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮屬于脫氫苯基阿夕斯丁類化合物，其結構式為：

該化合物又稱為plinabulin(kpu-2，npi-2358)，由美國nereus制藥公司研制，是源自海洋曲霉菌的低分子環二肽phenylahistin或halimide的合成衍生物，是一種微管蛋白結合劑。plinabulin可結合到微管蛋白的秋水仙素結合位點附近，作用于細胞，使細胞停在有絲分裂早期，而誘導細胞死亡。同時，它也抑制微管形成，及內皮細胞和mm細胞的遷移，使腫瘤脈管系統功能失常。目前該候選藥物已在美國完成臨床ii期，正在中國及美國開展臨床iii期實驗。

目前申報臨床的劑型只有添加促溶劑的注射用濃溶液，這一因素嚴重制約了其在臨床藥物中的應用。而藥物多晶型是藥物研發中的常見現象，同一藥物分子的不同晶型在外觀、熔點、溶解度、溶出度、生物有效性等性質方面可能會有顯著差異，從而直接影響藥物的穩定性、生物利用度及療效。因此，對藥品多晶型的研究篩選很有必要。

技術實現要素：

本發明提供了脫氫苯基阿夕斯丁類化合物的多晶型及其制備方法。本發明對按報道工藝制得的plinabulin進行了x射線粉末衍射測試，并將此晶型定義為(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的α晶型，本發明在此基礎上對(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的多晶型進行了研究。

為實現上述發明目的，本發明采用以下技術方案予以實現：

一種(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型，x射線粉末衍射譜圖中，2θ衍射角特征吸收峰有7.365°、7.670°、8.097°、9.069°、12.032°、12.500°、13.063°、15.383°、16.241°、16.668°、17.468°、18.109°、18.694°、19.960°、23.307°、23.836°、24.462°、28.046°、28.827°、30.226°，2θ衍射角的誤差為±0.2°。

所述β晶型的x射線粉末衍射譜圖與圖2一致。

本發明提供了所述的β晶型的制備方法，包括以下步驟：使用體積比為v水：v有機溶劑＝1：1000至3：100的水和有機溶劑為混合溶劑，所述有機溶劑為烷烴飽和醇、不飽和醇、烷烴飽和胺或不飽和胺，將(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮加入到所述混合溶劑中在40℃-100℃加熱條件下完全溶解，達到飽和，在避光條件下，經靜置冷卻至15℃-30℃、自然揮發獲得(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型。

進一步的，所述混合溶劑水和甲醇的v水：v甲醇＝1：10000至1：100；完全溶解的溫度為60℃-80℃。

進一步的，所制備的β晶型為單晶，其中一分子(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮結合一分子甲醇，晶體外觀為立方體狀，經x射線單晶衍射分析屬單斜晶系、空間群為p2(1)/n、解析結構式與圖3一致，熔點為264.0℃-264.9℃。

一種(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的γ晶型，x射線粉末衍射譜圖中，2θ衍射角特征吸收峰有7.918°、9.168°、9.905°、12.014°、12.985°、14.970°、15.873°、18.382°、18.616°、19.081°、19.881°、22.862°、23.367°、23.719°、24.073°、25.203°、26.447°、27.771°、37.787°，2θ衍射角誤差為±0.2°。

所述晶型的x射線粉末衍射譜圖與圖4一致。

本發明還提供了所述的γ晶型的制備方法，包括以下步驟：使用體積比為v水：v有機溶劑＝3：100至1：5的水和有機溶劑的混合溶劑，所述有機溶劑為烷烴飽和醇、不飽和醇、烷烴飽和胺或不飽和胺，將(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮加入混合溶劑中在60℃-100℃下完全溶解，在避光條件下，經靜置冷卻至15℃-30℃，自然揮發獲得(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型。

進一步的，所述混合溶劑中水和甲醇的體積比為v水：v甲醇＝3：100至1：20。

進一步的，所制備的γ晶型為單晶，其中一分子(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮結合一分子甲醇，晶體外觀為針柱狀，經x射線單晶衍射分析屬于單斜晶系、空間群為p2(1)/n、解析結構式與圖5一致，熔點為263.2℃-264.0℃。

一種(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型，x射線粉末衍射譜圖中，2θ衍射角特征吸收峰有8.073°、9.146°、13.005°、14.740°、16.184°、17.544°、18.382°、19.082°、19.707°、22.766°、23.759°、24.438°、25.277°、26.486°、27.883°、29.234°，2θ衍射角誤差為±0.2°。

所述晶型的x射線粉末衍射譜圖與圖6一致。

本發明還提供了所述δ晶型的制備方法，包括以下步驟：使用水和有機溶劑的混合溶劑，所述有機溶劑為烷烴飽和醇、不飽和醇、烷烴飽和胺或不飽和胺，將(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮進行重結晶，冷卻攪拌析晶得(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型，此晶型為一水合物，熔點為：263.5-266.5℃。

進一步的，所述混合溶劑中水和異丙醇的體積比為v水：v異丙醇＝1：100至99：100。

本發明還提供了(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的δ晶型的單晶制備方法，包括以下步驟：使用甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、水的單一溶劑或至少兩種混合的溶劑，在25-100℃加熱條件下將(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮完全溶解，達到飽和，在避光條件下，經靜置冷卻至10-50℃、自然揮發獲得(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型。

進一步的，所用溶劑為水和異丙醇的體積比為v水：v異丙醇＝1：200至7：20。

進一步的，所用溶劑為水和乙醇的體積比為v水：v乙醇＝1：200至1：2。

進一步的，制得的所述δ晶型為單晶，其中一分子(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮結合一分子水，外觀為長柱狀或針柱狀，經x射線單晶衍射分析為單斜晶系單晶、空間群為p2(1)/n、解析結構式與圖8一致，熔點為263-267℃。

本發明的優點和技術效果是：針對(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮臨床劑型單一的缺陷，本發明對(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的多晶型進行研究，在α晶型的基礎上開發了β、γ和δ三種晶型，其中β、γ和δ三種晶型可制備成單晶，三種晶型具有構象分明、純度高、方法重現性好的優點，這對于開展plinabulin生物有效性研究、劑型的多樣化開發具有重要的指導意義。

附圖說明

圖1是本發明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮α晶型的x射線粉末衍射譜圖。

圖2是本發明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮β晶型的x射線粉末衍射譜圖。

圖3是本發明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮β晶型的x射線單晶衍射結構解析圖。

圖4是本發明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型的x射線粉末衍射譜圖。

圖5是本發明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型的x射線單晶衍射結構解析圖。

圖6是本發明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的x射線粉末衍射譜圖。

圖7是本發明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的熱重分析譜圖。

圖8是本發明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的x射線單晶衍射結構解析圖。

具體實施方式

以下結合具體實施例對本發明的技術方案做進一步詳細的說明。

實施例1

(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮α晶型的制備

其具體制備過程工藝包括以下步驟：

1)5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯的制備

將90g(796mmol)異氰基乙酸乙酯加入到1000ml四氫呋喃,緩慢滴加145g(955mmol)dbu，然后滴加178g(955mmol)三甲基乙酸酐，滴畢室溫下攪拌反應48h。反應畢，減壓濃縮。萃取，加適量1500ml二氯甲烷，依次用800ml10％碳酸鈉、800ml10％檸檬酸、800ml飽和食鹽水洗，1000ml二氯甲烷反萃水相兩次。合并有機相，無水硫酸鈉干燥，半小時后抽濾，減壓濃縮。過硅膠(200～300目)柱(ea:pe＝1:10、1:8、1:5)，得黃色液體177g為所述5-(叔丁基)噁唑-4-甲酸乙酯，收率113％。

2)5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯的制備

將157g(796mmol)5-(叔丁基)-1h-噁唑-4-甲酸乙酯加到717g(15.914mmol)甲酰胺，油浴180℃攪拌回流反應30h。冷卻到室溫，萃取，加入800ml10％碳酸鈉，加入500ml石油醚萃取并棄掉有機層，再用乙酸乙酯(1000ml*3)萃取三次，合并有機相并用飽和食鹽水(800ml*2)洗兩次，水相用乙酸乙酯(500ml*2)反萃兩次，合并有機相無水硫酸鈉干燥。抽濾，減壓濃縮。打漿，加入1000ml水攪拌，抽濾，濾餅水洗，50℃真空干燥。得土黃色固體71g為所述5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯，收率45％。

3)5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲醇的制備

在-10℃冷肼中，將40g(1054mmol)氫化鋁鋰加到干燥的300ml四氫呋喃中，將用200ml四氫呋喃溶解的70g(357mmol)5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯緩慢滴加到氫化鋁鋰的混濁液中，滴畢移至室溫下攪拌反應3h。冰水淬滅反應，用量杯量取適量的冰，將反應液逐滴滴入。抽濾，濾餅依次用水(1000ml*2)洗兩次、四氫呋喃(500ml*2)洗兩次，無水乙醇(500ml*2)洗兩次，減壓濃縮，無水乙醇帶水。得淡黃色固體51g為所述5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲醇，收率93％。

4)5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲醛的制備

將50g(324mmol)5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲醇加到500ml二氯甲烷中，再加入282g(3242mmol)二氧化錳，室溫下攪拌反應24h。抽濾，加硅藻土，濾餅用無水乙醇(500ml*3)洗三次，減壓濃縮。得淡黃色固體43g為所述5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲醛，收率87％。

5)n,n-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮的制備

將50g(438mmol)甘氨酸酐加入到179g(1753mmol)的乙酸酐中，至于155℃油浴下攪拌回流反應30h，減壓濃縮。再用二氯甲烷溶解，鋪硅藻土及硅膠溶過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，減壓濃縮，70℃用乙酸乙酯溶解重結晶，得褐色固體74g為所述n,n-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮，收率85％。

6)(z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的制備

將1g(6.5mmol)5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-甲醛加入到7mldmf，再加入2.59g(13mmol)n,n-二乙酰基哌嗪-2,5-二酮氮氣保護排三次氣，加入3.19g(9.8mmol)碳酸銫，氮氣保護排三次氣，室溫下避光攪拌反應20h。將反應液傾入(100ml)冰水中，抽濾，濾餅依次用水(100ml*2)、石油醚：乙酸乙酯＝8:1(90ml)洗，濾餅用乙醇和二氯甲烷超聲分散，濾去不溶物，減壓濃縮，無水乙醇帶水。再用乙酸乙酯(50ml)打漿。得棕黃色固體0.89g為所述(z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮，收率46.9％。

7)(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的制備

將0.85g(2.9mmol)(z)-1-乙酰基-3-((5-(叔丁基)-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮加入到dmf，再加入0.56g(5.25mmol)苯甲醛氮氣保護排三次氣，加入碳酸銫0.95g(2.9mmol)氮氣保護排三次氣，程序升溫到80℃避光攪拌反應24h。將反應液傾入冰水(100ml)中，抽濾，濾餅依次用100ml*2水、90ml石油醚：乙酸乙酯＝8:1洗，濾餅用乙醇(30ml)和乙酸乙酯(100ml)超聲分散，濾去不溶物，減壓濃縮，無水乙醇帶水。50ml用乙酸乙酯分散，靜置于-30℃過夜。抽濾，濾餅用冰乙酸乙酯(5ml)洗滌，得黃色粉末狀固體0.59g，此晶型為(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的α晶型，收率60.1％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.31(s,1h),12.22(s,1h),10.00(s,1h),7.84(s,1h),7.52(d,j＝8hz,2h),7.39(t,j＝8hz,2h),7.32(t,j＝8hz,1h),6.86(s,1h)，6.73(s,1h),1.37(s,9h)；ms(esi)m/z338.1715(m+h)⁺(calcdforc19h21n4o2338.1722)。如圖1所示，α晶型的x射線粉末2θ角衍射峰主要特征峰有：8.446°，11.546°，12.285°，13.161°，14.855°，16.043°，16.647°，17.136°，17.639°，18.130°，18.459°，19.473°，19.804°，20.742°，21.343°，22.338°，23.235°，24.868°，25.145°，27.596°。

實施例2

(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型的制備

具體制備過程包括以下步驟：稱取所述(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮(200mg，0.59mmol)，用20ml甲醇和0.1ml水的混合溶液作溶劑，在70℃下溶解，過濾到結晶皿中，用保鮮膜覆蓋結晶皿瓶口，在保鮮膜上用外徑0.5mm的毛細管扎16個孔，室溫下避光靜置揮發，72小時后有β晶型晶體析出，過濾，干燥，得立方狀固體148mg，收率為74％。所得β晶型經x射線粉末衍射測試，2θ衍射角特征吸收峰有7.365°、7.670°、8.097°、9.069°、12.032°、12.500°、13.063°、15.383°、16.241°、16.668°、17.468°、18.109°、18.694°、19.960°、23.307°、23.836°、24.462°、28.046°、28.827°、30.226°，2θ衍射角誤差為±0.2°，具體的x射線粉末衍射譜圖如圖2所示。所得β晶型的熔點為264.0-264.9℃。

所得β晶型經檢測為單晶，其中一分子(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮結合一分子甲醇，x射線單晶衍射測試條件：使用brukerx-射線單晶衍射儀，選取化合物尺寸為0.45mm×0.43mm×0.32mm，測試溫度293k，采用cu-kα射線(λ＝1.54178a)輻射，θ角數據收集范圍4.05-66.40度。晶體學參數的測試結果如下表1，解析結構式見圖3所示。

表1晶體學參數

實施例3

(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮γ晶型的制備

具體制備過程包括以下步驟：稱取所述(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮(200mg，0.59mmol)，用20ml甲醇和0.8ml水的混合溶液作溶劑，在68℃下溶解，過濾到結晶皿中，加入晶種，用保鮮膜覆蓋結晶皿瓶口，在保鮮膜上用外徑0.5mm的毛細管扎16個孔，室溫下避光靜置揮發，72小時后有γ晶型晶體析出，過濾，干燥，得針柱狀固體98mg，收率為49％。所得γ晶型經x射線粉末衍射測試，2θ衍射角特征吸收峰有7.918°、9.168°、9.905°、12.014°、12.985°、14.970°、15.873°、18.382°、18.616°、19.081°、19.881°、22.862°、23.367°、23.719°、24.073°、25.203°、26.447°、27.771°、37.787°，2θ衍射角誤差為±0.2°，具體的x射線粉末衍射譜圖見圖4所示，所得γ晶型的熔點為263.2-264.0℃。

所得γ晶型為單晶，其中一分子(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮結合一分子甲醇，x射線單晶衍射測試條件：使用brukerx-射線單晶衍射儀，選取化合物尺寸為0.45mm×0.30mm×0.23mm，測試溫度293k，采用cu-kα射線(λ＝1.54178a)輻射，θ角數據收集范圍4.05-66.40度。晶體學參數的測試結果如下表2，解析結構式見圖5所示。

表2晶體學參數表

本發明所得(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的β晶型構象(如圖2)和γ晶型構象(如圖4)中的氫鍵溶劑分子不限于甲醇，包括其他烷烴飽和醇，不飽和醇，烷烴飽和胺，不飽和胺等易與羰基氫鍵結合的分子。

實施例4

(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型的制備

具體制備過程包括以下步驟：稱取所述(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮固體(1.00g，2.96mmol)，用60ml異丙醇在80℃條件下溶解，趁熱過濾，將濾液置于80℃氛圍下，滴加12ml水，將澄清的溶液置于室溫下攪拌析晶6小時，過濾，干燥，得黃色粉末狀結晶固體0.96g，收率為91.61％。所得δ晶型經x射線粉末衍射測試，2θ衍射角特征吸收峰有8.073°、9.146°、13.005°、14.740°、16.184°、17.544°、18.382°、19.082°、19.707°、22.766°、23.759°、24.438°、25.277°、26.486°、27.883°、29.234°，2θ衍射角誤差為±0.2°，具體的x射線粉末衍射譜圖見圖6所示，所得δ晶型的熔點為264.5-266.3℃。

所得δ晶型為(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的一水合物，測試水分含量為5.326％，圖7是熱重分析譜圖的支持數據。

表3為本發明(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮的α、β、γ和δ晶型xrd粉末衍射數據。

表3α、β、γ和δ晶型的xrd粉末衍射數據

實施例5

(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮δ晶型單晶的制備

具體制備過程包括以下步驟：稱取(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮(100mg，0.30mmol)，用15ml無水乙醇和1ml水的混合溶劑于65℃下溶解，過濾到結晶皿中，用保鮮膜覆蓋結晶皿瓶口，在保鮮膜上用外徑0.5mm的毛細管扎16個孔，25℃下避光靜置揮發，72小時后由δ晶型晶體析出，過濾，干燥，得長柱狀固體52mg，收率為49.5％，所得δ晶型的熔點為264.2-265.3℃。

δ晶型經檢測為單晶，其中個一分子(3z,6z)-3-苯亞甲基-6-((5-叔丁基-1h-咪唑-4-基)亞甲基)哌嗪-2,5-二酮結合一分子水，x射線單晶衍射測試條件：使用brukerx-射線單晶衍射儀，選取化合物尺寸為0.41mm×0.40mm×0.30mm，測試溫度293k，采用cu-kα射線(λ＝1.54178a)輻射，θ角數據收集范圍4.06-66.19度。晶體學參數的測試結果如下表4，解析結構式見圖8所示。

表4晶體學參數

以上實施例僅用以說明本發明的技術方案，而非對其進行限制；盡管參照前述實施例對本發明進行了詳細的說明，對于本領域的普通技術人員來說，依然可以對前述實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特征進行等同替換；而這些修改或替換，并不使相應技術方案的本質脫離本發明所要求保護的技術方案的精神和范圍。