本發明涉及藥物合成的技術領域，更具體地說，本發明涉及一種氟苯尼考的制備方法。
背景技術：
氟苯尼考又稱氟甲砜霉素、氯砜尼可等，為新一代的動物專用廣譜抗菌藥，其結構類似于甲砜霉素，但其抗菌能力可達甲砜霉素的10倍之多，而且它抗菌譜廣，殺菌作用強大，安全高效，特別是無氯霉素類抗菌素的致再生障礙性貧血作用，故其被廣泛應用。目前，世界上已有20多個國家批準并允許其銷售使用。在國內氟苯尼考已被批準用于豬、禽、魚等多種動物。
1995年，US5382673A(Jon E.Clark)公開了一種氟苯尼考的合成工藝，其利用ishikawa試劑實現了一步伯羥基氟化的過程，具有制備工藝簡單、操作簡便的優點，但是氟化劑成本高，而且由于氟化反應的副反應較多導致后續的水解反應后會生成甲砜酶素等雜質，而且副產物顏色較深。經過溶劑回收、水洗分離、烘干、脫色以及結晶離心后顏色為黃色甚至褐色，需要經過進一步地精制才能夠得到純度較高的氟苯尼考產品。
技術實現要素：
為了解決現有技術中的上述技術問題，本發明的目的在于提供一種氟苯尼考的制備方法。
為了實現上述發明目的，本發明的第一方面采用了以下技術方案：
一種氟苯尼考的制備方法，其是以D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯為原料，經過還原反應、環合反應、氟化反應和水解反應制備得到。
其中，所述還原反應是以甲醇為溶劑，以D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯與硼氫化鉀為反應原料，所述D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯與硼氫化鉀的質量比優選為4.3～4.5∶1。
其中，所述還原反應在45～58℃進行。
其中，所述環合反應是以丙三醇為溶劑，以還原產物二氯乙腈和冰醋酸為原料，其中所述還原產物、二氯乙腈和冰醋酸的質量比為4.70～4.80∶1.90～1.95∶1。
其中，所述環合反應在47～48℃進行。
其中，所述氟化反應以二氯甲烷溶劑，以環合產物
氟化試劑為反應原料，其中所述環合產物與氟化試劑的質量比為1.25～1.30∶1。
其中，所述氟化反應在102～103℃進行。
其中，所述氟化試劑是以二氯甲烷為溶劑，在二乙胺冷卻至冰點以下通入六氟丙烯氣體制備得到，其中所述六氟丙烯與二乙胺的質量比為1.70～1.80∶1。
其中，所述氟化反應中還添加有2，2，3，3-四氟丙酸，所述氟化試劑與所述2，2，3，3-四氟丙酸的質量比為1∶0.03～0.05。
其中，所述水解反應是以氟化產物與水反應制備得到氟苯尼考
與現有技術相比，本發明的氟苯尼考的制備方法具有以下有益效果：
本發明的制備方法具有工藝操作簡單、成本低的優點，通過反應條件的控制和添加劑的使用減少了氟化反應的副產物，使得本發明的方法在工業化生產時僅經過一步脫色和精制步驟就可得到純度高、雜質少的氟苯尼考產品，有利于控制產品成本，提高生產效率。
附圖說明
圖1為本發明的氟苯尼考的制備工藝路線簡圖。
具體實施方式
以下將結合具體實施例對本發明所述的氟苯尼考的制備方法做進一步的闡述，以幫助本領域的技術人員對本發明的發明構思、技術方案有更完整、準確和深入的理解。
本發明的氟苯尼考的制備工藝路線如圖1所示：主要包括還原環合、氟化水解和精制步驟。還原環合反應的操作包括：在鍋內投入甲醇、開啟攪拌。然后投入D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯和硼氫化鉀。開啟夾套蒸汽，升溫回流。減壓回收甲醇至糖漿狀。加入甘油、冰乙酸和二氯乙腈，保溫。保溫結束，冷卻至常溫。離心，用異丙醇洗滌。甩干、出料、進烘，得環合物。氟化水解的操作包括：在鍋內投入二氯甲烷和二乙胺。開啟攪拌，用液N2冷卻物料(-10～-30℃)，通入六氟乙烯，得到氟化試劑。在氟化鍋內投入二氟甲烷和環合物。將氟化試劑壓入氟化鍋，并保溫。保溫結束后，將物料壓入水解鍋，回收二氯甲烷。到物料至糖漿狀，加入甲醇、醋酸鈉。回收甲醇，加入異丙醇回流。減壓回收異丙醇。冷卻、離心、水洗、進烘，得到氟苯尼考粗品。精制的操作包括：在脫色鍋內依次投入異丙醇、純化水和氟苯尼考粗品。開啟攪拌，加活性碳，升溫回流脫色，壓濾，除去碳渣。開啟夾套冰鹽水，將母液冷凍結晶。離心，純化水洗滌、出料、進烘，得到氟苯尼考成品。
實施例1
在反應釜內投入甲醇(溶劑)，開啟攪拌然后投入D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯(495.0kg)和硼氫化鉀(114.0kg)，開啟夾套蒸汽升溫(反應釜內50～58℃)回流。加入900kg甘油置換，然后減壓(水沖泵)回收甲醇至物料成糖漿狀，之后再加入冰醋酸(85kg)、二氯乙腈210kg保溫(47.-48℃，18h)。保溫結束冷卻至常溫，再減壓(水沖泵，氨氣進泵，冷凝后外排)。用乙醇(95％，1200kg)溶解，后降溫(20℃)離心過濾(加蓋，通廢氣裝置)，濾液主要為乙醇和甘油，再蒸餾回收乙醇套用，蒸餾殘液(廢甘油)。濾餅加水(1000kg)漂洗，甩干、出料，進烘房(沸騰干燥，鼓風，蒸汽加熱)烘干得環合物。所述還原反應的轉化率為95～96％，環合反應轉化率為92～93％。
在反應釜內投入二氯甲烷(罐裝，用泵打入高位槽)和二乙胺(108.9kg，桶裝，包裝空桶倉庫放置點，用泵打入高位槽，高位槽置換出的空氣用冷凝下來后用稀鹽酸吸收)。開啟攪拌，用液N2(盤管)冷卻物料(溫度為-10～-30℃)。通入六氟丙烯(氣態，188.1kg)，得氟化劑。在氟化鍋內投入二氟甲烷300kg和環合物346.5kg。將氟化劑壓入高壓釜內并保溫(102℃，二氯甲烷汽化加壓)。保溫結束，將所得氟化物壓入水解釜，回收二氯甲烷到物料至糖漿狀，再加入回收的醋酸鈉(調節pH至5.0)。回收甲醇和乙醇混合液，加入精制母液升溫70℃回流4h，減壓回收異丙醇。冷卻、離心、水洗，得氟苯尼考粗品離心液分層，水層主要為水和醋酸鈉，進入廢水進廢水處理站。氟化水解反應產得率為92～93％。
精制在脫色鍋內依次投入異丙醇、純化水和氟苯尼考粗品。開啟攪拌，加活性炭。升溫82℃異丙醇回流脫色，經過濾器除去碳渣。將濾液壓至結晶釜，開啟夾套鹽水，將濾液冷凍結晶、離心過濾、純化水洗滌(濾液和洗滌水回到上部水解)、出料，進烘房(沸騰干燥)烘干得氟苯尼考成品，采用HPLC對氟苯尼考進行檢測時，測得產品純度為94.8～96.0％，采用峰面積歸一法計算，可發現單個雜質峰的面積最高為0.5～1.0％。
實施例2
在反應釜內投入甲醇(溶劑)，開啟攪拌然后投入D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯(495.0kg)和硼氫化鉀(114.0kg)，開啟夾套蒸汽升溫(反應釜內50～58℃)回流。加入900kg甘油置換，然后減壓(水沖泵)回收甲醇至物料成糖漿狀，之后再加入冰醋酸(85kg)、二氯乙腈210kg保溫(47-48℃，18h)。保溫結束冷卻至常溫，再減壓(水沖泵，氨氣進泵，冷凝后外排)。用乙醇(95％，1200kg)溶解，后降溫(20℃)離心過濾(加蓋，通廢氣裝置)，濾液主要為乙醇和甘油，再蒸餾回收乙醇套用，蒸餾殘液(廢甘油)。濾餅加水(1000kg)漂洗，甩干、出料，進烘房(沸騰干燥，鼓風，蒸汽加熱)烘干得環合物。所述還原反應的轉化率為95～96％，環合反應轉化率為92～93％。
在反應釜內投入二氯甲烷(罐裝，用泵打入高位槽)和二乙胺(108.9kg，桶裝，包裝空桶倉庫放置點，用泵打入高位槽，高位槽置換出的空氣用冷凝下來后用稀鹽酸吸收)。開啟攪拌，用液N2(盤管)冷卻物料(溫度為-10～-30℃)。通入六氟丙烯(氣態，188.1kg)，得氟化劑。在氟化鍋內投入二氟甲烷300kg、2，2，3，3-四氟丙酸11.2kg和環合物346.5kg。將氟化劑壓入高壓釜內并保溫(102℃，二氯甲烷汽化加壓)。保溫結束，將所得氟化物壓入水解釜，回收二氯甲烷到物料至糖漿狀，再加入回收的醋酸鈉(調節pH至5.0)。回收甲醇和乙醇混合液，加入精制母液升溫70℃回流4h，減壓回收異丙醇。冷卻、離心、水洗，得氟苯尼考粗品離心液分層，水層主要為水和醋酸鈉，進入廢水進廢水處理站。氟化水解反應產得率為94～96％。
精制在脫色鍋內依次投入異丙醇、純化水和氟苯尼考粗品。開啟攪拌，加活性炭。升溫82℃異丙醇回流脫色，經過濾器除去碳渣。將濾液壓至結晶釜，開啟夾套鹽水，將濾液冷凍結晶、離心過濾、純化水洗滌(濾液和洗滌水回到上部水解)、出料，進烘房(沸騰干燥)烘干得氟苯尼考成品，采用HPLC對氟苯尼考進行檢測時，測得產品純度為98.2～99.1％，采用峰面積歸一法計算，可發現單個雜質峰的面積不超過0.1％(實施例2采用的精制操作與實施例1相同)。
對于本領域的普通技術人員而言，具體實施例只是對本發明進行了示例性描述，顯然本發明具體實現并不受上述方式的限制，只要采用了本發明的方法構思和技術方案進行的各種非實質性的改進，或未經改進將本發明的構思和技術方案直接應用于其它場合的，均在本發明的保護范圍之內。