一種3?正丁胺基?4?溴?N?苯基馬來酰亞胺的制備方法與流程

本發明屬于馬來酰亞胺類化合物的制備領域，特別涉及一種3-正丁胺基-4-溴-N-苯基馬來酰亞胺的制備方法。

背景技術：

3-胺基-4-溴馬來酰亞胺及其衍生物是重要的藥物合成中間體，利用該中間體可以合成3-胺基-4-芳基馬來酰亞胺類化合物，在抗菌、抗病毒以及抑制蛋白激酶等方面有著重要的應用(Budke,B.；Kalin,J.H.；Pawlowski,M.；Zelivianskaia,A.S.；Wu,M.；Kozikowski,A.P.；Connell,P.P.J.Med.Chem.,2013,56:254-263.和Awuah,E.；Capretta,A.J.Org.Chem.,2011,76:3122-3130.)。另外，近年來也有關研究其在熒光材料、熒光探針等方面的應用(Mabire,A.B.；Robin,M.P.；Quan,W.D.；Willcock,H.；Stavros,V.G.；O’Reilly,R.K.Chem.Commun.,2015,51:9733-9736.)。文獻報道3-胺基-4-溴馬來酰亞胺類化合物的合成方法主要包括兩種：方法一，馬來酰亞胺類化合物經液溴溴化，制得3,4-二溴基馬來酰亞胺類化合物，然后經脫溴化氫氧化、胺化，再與液溴反應，最終合成3-胺基-4-溴-馬來酰亞胺類化合物(Patil,N.S.；Deshmukh,G.B.；Makale,K.A.；Gosavi,K.S.；Patil,S.V.Indian.J.Chem.,2015,54B:272-278)；方法二，馬來酸酐為原料，在三氯化鋁和溴素的參與下，120℃回流反應16h，然后在苯胺的參與下在醋酸中125℃反應3h，最后再與正丁胺在室溫中反應1.5h，合成3-胺基-4-溴-馬來酰亞胺類化合物(Mabire,A.B.；Robin,M.P.；Quan,W.D.；Willcock,H.；Stavros,V.G.；O’Reilly,R.K.Chem.Commun.,2015,51:9733-9736.)。上述兩種合成方法中，方法一需要多次的溴化、氧化脫溴、胺化等過程，步驟多，反應時間長；方法二反應時間長，反應溫度高，醋酸的參與使原料容易聚合，副產物較多等。

綜上所述，上述方法存在反應路線長、收率低和反應條件要求苛刻等缺點，在大規模生產中成本相對較高。

合成方法一的反應式：

合成方法二的反應式：

技術實現要素：

本發明所要解決的技術問題是提供一種3-正丁胺基-4-溴-N-苯基馬來酰亞胺的制備方法，該方法以N-苯基馬來酰亞胺和正丁胺為原料，以溴化亞銅為溴化劑，反應得到3-正丁胺基-4-溴-N-苯基馬來酰亞胺，收率達90％。該方法制備工藝簡單、反應時間短、成本低、環境友好、純度和收率高、適合工業化生產。具體的制備反應式如下：

本發明的一種3-正丁胺基-4-溴-N-苯基馬來酰亞胺的制備方法，包括：

將N-苯基馬來酰亞胺、正丁胺和溴化劑加入到溶劑中，室溫～100℃下反應1～3小時，反應結束后，加水攪拌，乙酸乙酯萃取、無水硫酸鈉干燥、濃縮蒸去有機溶劑得黃棕色固體，而后經重結晶得到黃色固體3-正丁胺基-4-溴-N-苯基馬來酰亞胺。

所述N-苯基馬來酰亞胺、正丁胺和溴化劑摩爾比為1.0:1.0～1.2:1.0～2.0。

所述溴化劑為溴化銅。

所述N-苯基馬來酰亞胺與溶劑的比例為1克：1毫升～100毫升。

所述溶劑為1,4-二氧六環、DMF、DMSO或THF。

所述重結晶溶劑為95％(v/v)乙醇。

本發明的3-正丁胺基-4-溴-N-苯基馬來酰亞胺的結構式：

熔點：78～80℃；

性狀：黃色固體；

3-正丁胺基-4-溴-N-苯基馬來酰亞胺的核磁數據如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.98(t,J＝7.2Hz,3H),1.49–1.39(m,2H),1.68(p,J＝7.0Hz,2H),3.69(q,J＝6.7Hz,2H),5.62(s,1H),7.40–7.28(m,3H),7.44(t,J＝7.3Hz,2H)；

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ13.74,19.69,32.76,42.92,75.51,125.73(2C),127.67,129.03(2C),131.64,143.00,164.98,166.63。

有益效果

本發明在制備3-正丁胺基-4-溴-N-苯基馬來酰亞胺的過程中，以溴化銅作為催化劑和溴化劑，縮短了反應時間和反應步驟，反應收率達90％以上，產率高，降低了三廢處理，該方法同樣收率較高；該制備方法起始原料易得，成本低，反應操作簡單，反應路線短，易于工業化生產。

附圖說明

圖1為實施例1中化合物3-正丁胺基-4-溴-N-苯基馬來酰亞胺的核磁共振氫譜；

圖2為實施例1中化合物3-正丁胺基-4-溴-N-苯基馬來酰亞胺的核磁共振碳譜。

具體實施方式

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。

實施例1

取N-苯基馬來酰亞胺17.3g(0.1mol)、正丁胺8.0g(0.11mol)和溴化銅22.3g(0.1mol)加入至500mL圓底燒瓶中，加入1,4-二氧六環200mL，加熱100℃攪拌2h，反應畢，加水100mL，攪拌10分鐘，乙酸乙酯萃取(200mL×3)、無水硫酸鈉干燥有機相、濃縮蒸去有機溶劑得黃棕色固體，而后經95％(v/v)乙醇重結晶得到黃色固體27.1g，收率84％，mp:78～80℃。3-正丁胺基-4-溴-N-苯基馬來酰亞胺的核磁共振氫譜和碳譜如圖1和圖2所示。

實施例2

取N-苯基馬來酰亞胺1.73g(0.01mol)、正丁胺0.8g(0.011mol)和溴化銅3.35g(0.015mol)加入至250mL圓底燒瓶中，加入1,4-二氧六環80mL，加熱100℃攪拌2h，反應畢，加水100mL，攪拌10分鐘，乙酸乙酯萃取(100mL×3)、無水硫酸鈉干燥有機相、濃縮蒸去有機溶劑得黃棕色固體，而后經95％(v/v)乙醇重結晶得到黃色固體2.97g，收率92％，mp:78～80℃。

實施例3

取N-苯基馬來酰亞胺1.73g(0.01mol)、正丁胺0.8g(0.011mol)和溴化銅3.35g(0.015mol)加入至250mL圓底燒瓶中，加入1,4-二氧六環80mL，加熱60℃攪拌2h，反應畢，加水100mL，攪拌10分鐘，乙酸乙酯萃取(100mL×3)、無水硫酸鈉干燥有機相、濃縮蒸去有機溶劑得黃棕色固體，而后經95％(v/v)乙醇重結晶得到黃色固體2.74g，收率85％，mp:78～80℃。

實施例4

取N-苯基馬來酰亞胺3.46g(0.02mol)、正丁胺1.6g(0.022mol)和溴化銅6.7g(0.03mol)加入至250mL圓底燒瓶中，加入DMF 80mL，加熱100℃攪拌2h，反應畢，加水100mL，攪拌10分鐘，乙酸乙酯萃取(100mL×3)、無水硫酸鈉干燥有機相、濃縮蒸去有機溶劑得黃棕色固體，而后經95％(v/v)乙醇重結晶得到黃色固體5.36g，收率83％，mp:77～80℃。

實施例5

取N-苯基馬來酰亞胺8.65g(0.05mol)、正丁胺4.0g(0.055mol)和溴化銅16.75g(0.075mol)加入至500mL圓底燒瓶中，加入DMSO 200mL，加熱100℃攪拌2h，反應畢，加水100mL，攪拌10分鐘，乙酸乙酯萃取(200mL×3)、無水硫酸鈉干燥有機相、濃縮蒸去有機溶劑得黃棕色固體，而后經95％(v/v)乙醇重結晶得到黃色固體13.25g，收率82％，mp:78～80℃。

實施例6

取N-苯基馬來酰亞胺1.73g(0.01mol)、正丁胺0.8g(0.011mol)和溴化銅3.35g(0.015mol)加入至250mL圓底燒瓶中，加入THF 80mL，加熱100℃攪拌2h，反應畢，加水100mL，攪拌10分鐘，乙酸乙酯萃取(100mL×3)、無水硫酸鈉干燥有機相、濃縮蒸去有機溶劑得黃棕色固體，而后經95％(v/v)乙醇重結晶得到黃色固體2.42g，收率75％，mp:76～78℃。