技術領域
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種制備治療呼吸系統疾病的鹽酸氨溴索化合物的方法。
背景技術：
鹽酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride）又名沐舒痰，是一種呼吸道潤滑祛痰藥和粘液溶解藥，鹽酸氨溴索，化學名稱為反式-4-[（2-氨基－3，5-二溴芐基）氨基]環己醇鹽酸鹽，為白色至微黃色結晶性粉末；鹽酸氨溴索具有粘液排除促進作用及溶解分泌物的特性，它可促進呼吸道內粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進排痰，改善呼吸狀況。能促進肺表面活性物質的分泌、氣道液的分泌及纖毛運動。鹽酸氨溴索在臨床上廣泛用于各種急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難等。
目前，關于鹽酸氨溴索的多晶型已經公開了很多專利和文獻。
專利ZL201210513123.6公開了一種鹽酸氨溴索晶型以及由這種晶型制得的藥物組合物，該鹽酸氨溴索晶型在以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24°處顯示出特征衍射峰。
專利ZL201210231927.7涉及一種無定型鹽酸氨溴索化合物及其制備方法，該無定型粉末的X射線粉末衍射圖譜無明顯的特征峰。
專利申請201410071920.2涉及一種鹽酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本發明的鹽酸氨溴索使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。鹽酸氨溴索口腔崩解片中含有鹽酸氨溴索10～30重量份、填充劑50～80重量份、崩解劑10～15重量份、助流劑0.3～1.6重量份、潤滑劑0.4～1.6重量份、矯味劑8～16重量份。
鹽酸氨溴索難溶于水，對制劑的制備帶來很大困難，本發明提出了一種新的鹽酸氨溴化合物，進一步提高了其溶解性及穩定性。
技術實現要素：
本發明的發明目的在于提出一種制備治療呼吸系統疾病的鹽酸氨溴索化合物的方法。該方法制備的鹽酸氨溴索化合物為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
本發明鹽酸氨溴索化合物的制備方法為：
（1）將甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶劑；
（2）取鹽酸氨溴索原料藥，溶于步驟（1）的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶劑中，攪拌至全部溶解，得鹽酸氨溴索溶液；
（3）在溫度3-8℃、攪拌速度560-650r/min的條件下，將步驟（2）的鹽酸氨溴索溶液加入到80%乙醇中，混合，形成混懸液，降溫；
（4）進行抽濾，并用乙醇洗滌濾餅，然后將濾餅于35-40℃下真空干燥，得到結晶性粉末，即為所述的鹽酸氨溴索化合物。
其中，步驟（1）中，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的體積比為3.5:1；步驟（2）中甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的4-6倍；步驟（3）中所述降溫是指以5-10℃/min的速度降溫至-10—-5℃。
下面對本發明的發明內容進一步詳細說明：
選用混合溶劑甲醇和N,N—二甲基甲酰胺，優選甲醇和N,N—二甲基甲酰胺混合溶液的體積為鹽酸氨溴索重量的4-6倍，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的體積比為3.5:1。在這種比例的混合溶液將鹽酸氨溴索固體溶解以后，在溫度3-8℃、攪拌速度560-650r/min的條件下加入到80%乙醇中，以5-10℃/min的速度降溫至-10—-5℃，抽濾，洗滌，干燥后得到鹽酸氨溴索晶體化合物。該鹽酸氨溴索晶體化合物的水溶性相比現有技術的鹽酸氨溴索固體而言，其溶解性能有所提高，且穩定性以及其他性能也保持良好。
可以將所得的鹽酸氨溴索晶體制備成不同的劑型。可以為口服制劑或液體制劑，所述的口服制劑為普通片劑、膠囊劑、顆粒劑等，所述的液體制劑為口服液、凍干粉針、注射液等。各種劑型所用的輔料以及各組分之間的相對配比本領域技術人員可以根據實際需求去調整。
本發明提供的鹽酸氨溴索晶體的化學性質穩定，水溶性有很大的提高，且具有較高的穩定性，給各種制劑的制備帶來的方便。
附圖說明
圖1為本發明實施例1制備的鹽酸氨溴索化合物的X-射線粉末衍射圖。
具體實施方式
本發明的具體實施方式僅限于進一步解釋和說明本發明，并不對本發明的內容構成限制。
實施例1：鹽酸氨溴索化合物的制備
（1）將甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的體積比為3.5:1；
（2）取鹽酸氨溴索原料藥，溶于步驟（1）的體積為鹽酸氨溴索重量的4倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶劑中，攪拌至全部溶解，得鹽酸氨溴索溶液；
（3）在溫度3℃、攪拌速度560r/min的條件下，將步驟（2）的鹽酸氨溴索溶液加入到80%乙醇中，混合，形成混懸液，以5℃/min的速度降溫至-10℃；
（4）進行抽濾，并用乙醇洗滌濾餅，然后將濾餅于35℃下真空干燥，得到結晶性粉末，即為所述的鹽酸氨溴索化合物。
該化合物晶體經高效液相色譜檢測，純度為99.99%，收率99.1%；使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
實施例2：鹽酸氨溴索化合物的制備
（1）將甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的體積比為3.5:1；
（2）取鹽酸氨溴索原料藥，溶于步驟（1）的體積為鹽酸氨溴索重量的5倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶劑中，攪拌至全部溶解，得鹽酸氨溴索溶液；
（3）在溫度5.5℃、攪拌速度605r/min的條件下，將步驟（2）的鹽酸氨溴索溶液加入到80%乙醇中，混合，形成混懸液，以7.5℃/min的速度降溫至-7.5℃；
（4）進行抽濾，并用乙醇洗滌濾餅，然后將濾餅于37.5℃下真空干燥，得到結晶性粉末，即為所述的鹽酸氨溴索化合物。
該化合物晶體經高效液相色譜檢測，純度為99.99%，收率99.3%；使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
實施例3：鹽酸氨溴索化合物的制備
（1）將甲醇、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的體積比為3.5:1；
（2）取鹽酸氨溴索原料藥，溶于步驟（1）的體積為鹽酸氨溴索重量的6倍的甲醇、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶劑中，攪拌至全部溶解，得鹽酸氨溴索溶液；
（3）在溫度3-8℃、攪拌速度650r/min的條件下，將步驟（2）的鹽酸氨溴索溶液加入到80%乙醇中，混合，形成混懸液，以10℃/min的速度降溫至-5℃；
（4）進行抽濾，并用乙醇洗滌濾餅，然后將濾餅于40℃下真空干燥，得到結晶性粉末，即為所述的鹽酸氨溴索化合物。
該化合物晶體經高效液相色譜檢測，純度為99.99%，收率99.1%；使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
實驗例1：流動性實驗
本實驗例對本發明實施例1的鹽酸氨溴索化合物的流動性進行檢測，采用固定漏斗法，將漏斗置于坐標紙上的適宜高度，使鹽酸氨溴索化合物從漏斗口自由流下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測出鹽酸氨溴索化合物堆積層的斜邊與水平線的夾角（休止角θ）。實驗結果如表1所示。
表1：流動性實驗結果
從表1的實驗結果分析，本發明實施例1制備得到的鹽酸氨溴索化合物的流動性很好，對本發明其他實施例的鹽酸氨溴索化合物也進行了檢測，得到了相似的實驗結果。
實驗例2：溶解度對比試驗
將以下鹽酸氨溴索的溶解度進行檢測，
對比例1：市售鹽酸氨溴索（武漢英和制藥有限公司）；
對比例2：按照專利ZL201210513123.6的實施例1制備；
對比例3：按照專利ZL201210231927.7的實施例1制備；
對比例4：按照專利申請201410071920.2的實施例1制備；
1. 測定在20℃條件下100g水的飽和溶液中鹽酸氨溴索的質量；實驗結果如表2所示。
表2溶解度對比試驗結果
由表2可以看出，本發明鹽酸氨溴索的水溶性大大提高，給制劑制備帶來了方便。
實驗例3：影響因素實驗
1. 高溫試驗
取實施例1制備得到的鹽酸氨溴索化合物三個批次101、102、103，按照現有技術和方法制備成凍干粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于40±2℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，試驗結果與0天比較。
2.高濕度試驗
取實施例1制備得到的鹽酸氨溴索化合物三個批次101、102、103，按照現有技術和方法制備成凍干粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，在25±2℃相對濕度90%±5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，試驗結果與0天比較。
3.強光照射試驗
取實施例1制備得到的鹽酸氨溴索化合物三個批次101、102、103，按照現有技術和方法制備成凍干粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，置于照度為4500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，結果與0天比較。結果見表3：
表3影響因素試驗結果
試驗結果表明：本發明實施例1制備得到的鹽酸氨溴索化合物制備得到的凍干粉針劑，其穩定性能良好，在高溫、高濕、強光照條件下，均保持性能穩定。對本發明其他實施例制備得到的鹽酸氨溴索化合物進行影響因素實驗，得到了相同的實驗結果。
對本發明的鹽酸氨溴索化合物制備得到的粉針劑、水針進行影響因素實驗，得到了與本實施例相同的實驗結果。