5?羥色胺受體激動劑及其制備方法和用途與流程

本發明涉及枸櫞酸坦度螺酮一水合物的新晶體及其制備方法和用途。屬于藥物化學領域。
背景技術：
：坦度螺酮是一種5-羥色胺受體激動劑，屬于第3代抗焦慮藥，主要用于治療焦慮或其他伴焦慮狀態的疾病。在腦內，它能與集中分布在情感中樞的海馬、中隔、腳間核、杏仁核等大腦邊緣系統以及縫腺核的5-HT1A受體選擇性地結合，通過激動5-HT1A自身受體，調節從中縫核投射至海馬的5-羥色胺，抑制行動抑制系統的5-羥色胺效應，發揮抗焦慮作用。相較于原形藥物氮雜螺酮和同類衍生物丁螺環酮，坦度螺酮具有更高的選擇性抗焦慮作用，這種作用與地西泮相近，但在神經運動性功能損害和藥物濫用等方面的毒副作用卻比地西泮小。由于作用機制的特異性，坦度螺酮在臨床上用于治療焦慮癥時，具有用藥安全性高、副反應少、無松弛肌肉和鎮靜作用、無依賴性和停藥戒斷現象、長期應用后在體內無蓄積等優點。除了抗焦慮作用外，坦度螺酮在其他神經系統疾病的治療或輔助性治療方面也具有相當好的應用。坦度螺酮具有一定的抗抑郁作用，對混合有焦慮和抑郁的病人療效十分顯著，并且可以通過抗焦慮和抗抑郁效應改善植物神經癥狀，如腸激惹綜合征、功能性消化不良、術后惡心和嘔吐等。它還是治療中樞性神經系統共濟失調的有效藥物，可以明顯改善患者小腦共濟失調的癥狀。對于患有神經衰弱、老年癡呆或者精神分裂的患者，它還能有效提高記憶力，治療增齡性記憶障礙，顯著改善精神分裂癥患者的陳述性記憶、邏輯記憶和口語成對聯想等。此外，坦度螺酮還具有降眼壓的活性，可以用于治療由于內皮細胞增殖、炎癥、血管滲透性提高或血管生成等引起的眼部疾病，例如糖尿病性視網膜病、年齡相關性黃斑變性、視網膜水腫、青光眼等等。目前，在臨床治療中，多使用坦度螺酮的檸檬酸鹽，又稱枸櫞酸鹽(即枸櫞酸坦度螺酮)進行治療：為了保證藥物的質量穩定并發揮良好的治療作用，需要藥物同時具有較高的穩定性和良好的溶解性，在現有技術中，通常使用枸櫞酸坦度螺酮的晶體，然而，現有技術的晶體中，枸櫞酸坦度螺酮晶型Ⅰ的溶解性雖然較好，但其穩定性相對較低(見：中國專利CN102344442A)。枸櫞酸坦度螺酮晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的穩定性雖然較高，但其溶解性相對較差(見：中國專利CN103641817A和CN103641818A)；可見，藥物的穩定性和溶解性(溶解度)是一對相互制約的矛盾，即：藥物的穩定性提高，通常會導致藥物的溶解性變差，這也是本領域的基本常識(見：呂揚杜冠華主編，《晶型藥物》第45頁第四節最后一段，人民衛生出版社，2009年)。對于枸櫞酸坦度螺酮，研究者一直希望找到穩定性高且溶解性好的產品，從而更好地保證其產品的質量穩定性并發揮良好的治療作用。因此，亟需開發一種穩定性高且溶解性好的枸櫞酸坦度螺酮新產品。技術實現要素：本發明的目的在于提供一種穩定性高且溶解性好的枸櫞酸坦度螺酮新晶體。本發明提供一種枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體，其特征在于其分子式為C21H29N5O2·C6H8O7·H2O；其中，C21H29N5O2為坦度螺酮，C6H8O7為枸櫞酸。所述的枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的結構式為：進一步的，所述晶體的X射線粉末衍射中，2θ衍射角在17.9±0.2、19.0±0.2、21.1±0.2、22.8±0.2、23.3±0.2、33.5±0.2、35.2±0.2和36.3±0.2度有特征吸收峰。進一步的，所述枸櫞酸坦度螺酮一水合物的晶體，其特征在于其TGA(熱重分析)或DSC(差示掃描量熱法)的譜圖上在90～120℃之間有吸收峰，或者在90～120℃之間失重約3.04％。進一步優選地，所述的枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體具有如下X射線粉末衍射特征：進一步優選地，所述晶體的熔點為166.0～167.5℃。進一步優選地，所述晶體具有基本如圖2所示的DSC圖譜。進一步優選地，所述晶體具有基本如圖3所示的TGA圖譜。本發明的枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體水溶性極大地優于現有的無水枸櫞酸坦度螺酮產品，為枸櫞酸坦度螺酮水溶性制劑的開發提供了有利條件，有利于藥物在人體內的吸收，提高了藥物的安全性和有效性。除此之外，發明人還研究發現，枸櫞酸坦度螺酮在高濕度條件下具有明顯的吸濕性，吸濕后的產品粉末流動性差，在制劑制備過程中容易粘沖，還會加速產品降解，產生雜質，進而影響藥物的安全性和有效性。而本發明晶體對濕穩定性良好，解決了上述問題，利于長期穩定儲存和運輸，且在制備制劑時無需特別控制濕度，更易于制成制劑。發明人還發現，現有產品對光、熱的穩定性較差，產品雜質增加明顯。而本發明晶體對強光、高溫穩定，減少了雜質的產生，減少了生產過程的限制條件，且利于長期穩定儲存和運輸，提高了藥物安全性和有效性。本發明還提供了一種制備所述晶體的方法，包括以下步驟：(1)制備枸櫞酸坦度螺酮溶液：將枸櫞酸坦度螺酮溶解于適量的四氫呋喃-乙腈-水的混合溶劑中；(2)析晶即得。進一步優選地，所述四氫呋喃與乙腈的體積之和與水的體積比為(1～20)：1，四氫呋喃和乙腈的體積比為(0.5～10)：1。進一步優選地，所述枸櫞酸坦度螺酮與混合溶劑的質量體積比為1:5～28(g/mL)。進一步優選地，所述步驟(1)的溶解為加熱溶解，所述步驟(2)的析晶為冷卻析晶。進一步優選地，所述加熱溫度為50℃至混合溶劑的沸點。進一步優選地，所述析晶過程為靜置析晶。進一步優選地，所述靜置的時間為6～20h。本發明提供的晶體制備方法，得到的晶體質量好，收率高，重現性好，制備工藝簡單，適于工業化生產。本發明還提供所述晶體在制備治療或預防5-羥色胺或/和去甲腎上腺素再攝取相關疾病的藥物中的用途。進一步優選地，所述的藥物為治療中樞神經系統疾病和眼部疾病的藥物，優選為治療焦慮癥、抑郁癥、神經衰弱、創傷后精神緊張性障礙、月經前焦慮障礙、注意力不集中癥、恐慌癥、孤獨癥、自閉癥、失眠癥、精神分裂癥、增齡性記憶障礙、老年癡呆、強迫觀念和行為綜合征、肥胖、神經性食欲過盛或缺乏、圖雷特綜合癥、慢性疲勞綜合征、血管舒縮性潮紅、可卡因或酒精成癮、性功能障礙、邊界人格障礙、雷諾綜合癥、尿失禁、疼痛癥、帕金森氏癥、癲癇、青光眼、糖尿病性視網膜病、年齡相關性黃斑變性或視網膜水腫等疾病的藥物。進一步優選地，所述用途為枸櫞酸坦度螺酮化合物在制備5-羥色胺調節劑中的用途。進一步優選地，所述5-羥色胺調節劑為治療焦慮癥、抑郁癥、失眠癥或神經衰弱的藥物。本發明還提供了一種藥物組合物，其包含上述枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體作為活性成分，還含有藥學上可接受的輔料或輔助性成分。本發明提供的枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體，制成的制劑溶出效果良好，可保證用藥效果，適于藥用。本發明所述藥學上可接受的輔料或輔助性成分，為本領域熟知的用于制備上述制劑的常用賦形劑或輔料。口服制劑或外用制劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于填充劑(稀釋劑)、潤滑劑(助流劑或抗粘著劑)、分散劑、潤濕劑、粘合劑、調節劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、崩解劑等。粘合劑如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、淀粉漿、聚維酮、纖維素類衍生物(如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素或羥丙甲基纖維素等)等等；填充劑如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纖維素類衍生物、無機鈣鹽(如硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、沉降碳酸鈣等)、甘露醇、瓊脂粉等等；潤滑劑如微粉硅膠、硬脂酸及其鹽類(如硬脂酸鎂等)、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類等等；崩解劑如淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉鈉、淀粉乙醇酸鈉、預膠化淀粉、改良淀粉、羥丙基淀粉、玉米淀粉等)、交聯聚維酮、纖維素類衍生物等等；潤濕劑如十二烷基硫酸鈉、水、醇類或其他有機溶劑等等。本發明所述注射劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于：抗氧劑如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、二丁基苯酸等等；抑菌劑如苯酚、苯甲醇、甲酚、羥丙甲酯、三氯叔丁醇等等；調節劑如鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鉀(鈉)、緩沖劑(包括磷酸二氧鈉和磷酸氫二鈉等)等等；乳化劑如聚山梨酯80、沒酸山梨坦、普流羅尼克F-68、卵磷脂、豆磷脂等等；增溶劑如吐溫80、膽汁、甘油等等。此外，還可將活性成分與藥學上可接受的緩控釋載體，按照本領域熟知的緩控釋制劑的制備方法制成緩控釋制劑。例如加入阻滯劑包衣或將活性成分微囊化后再制成微丸，包括緩釋微丸或控釋微丸等。所述的緩控釋載體包括但不僅限于油脂性摻入劑、親水膠體或包衣阻滯劑等，所述的油脂性摻入劑選自單硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、礦油、聚硅氧烷或二甲基硅氧烷的任一種或其組合；所述的親水膠體選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、PVP、阿拉伯膠、西黃芪膠或卡波普的任一種或其組合；所述的包衣阻滯劑選自乙基纖維素(EC)、羥丙甲基纖維素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、丙烯酸類樹脂的任一種或其組合。本發明所述組合物的制劑形式，可以是液體制劑、氣體制劑、固體制劑和半固體制劑，優選芳香水劑、溶液劑、注射劑、合劑、洗劑、搽劑、氣霧劑、噴霧劑、散劑、丸劑、片劑、膠囊劑、膜劑、軟膏劑、栓劑、糊劑等常用劑型。顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。附圖說明圖1實施例1制備的枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的X射線粉末衍射圖譜。圖2實施例1制備的枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的DSC圖譜。圖3實施例1制備的枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的TGA圖譜。圖4參照現有文獻CN101880274A實施例8公開的方法制備的枸櫞酸坦度螺酮的X射線粉末衍射圖譜。圖5參照現有文獻CN101880274A實施例8公開的方法制備的枸櫞酸坦度螺酮的DSC圖譜。圖6參照現有文獻CN101880274A實施例8公開的方法制備的枸櫞酸坦度螺酮的TGA圖譜。圖7實施例4制備的枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的X射線粉末衍射圖譜。圖8實施例4制備的枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的DSC圖譜。圖9實施例4制備的枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的TGA圖譜。具體實施方式本發明具體實施方式中使用的原料、設備均為已知產品，通過購買市售產品獲得。實施例1枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的制備及其理化性質1、枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的制備稱取60g枸櫞酸坦度螺酮，加入400mL四氫呋喃、100mL乙腈和50mL水，加熱升溫至溶劑回流，待溶解完全，繼續攪拌1小時后停止加熱，自然冷至室溫，靜置8h析晶，過濾，干燥，即得60.7g白色粉末狀枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體，收率為98.1％，純度為99.92％。2、枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的理化性質2.1質譜和熔點測定經檢測，所得晶體質譜為ESIm/z：383，熔點為166.0～167.5℃2.2水分測定取本發明產品在105℃干燥至恒重，干燥失重為3.02％；另按卡氏水分測定法測得水分含量為3.05％，兩種測試結果基本一致，表明樣品中只含有水。2.3元素分析元素分析結果如下，證明本晶體的分子式為C21H29N5O2·C6H8O7·H2O。元素N％C％H％C21H29N5O2·C6H8O7·H2O理論值11.8054.636.62實測值11.7954.606.652.4X射線粉末衍射采用CuKα輻射，測得本發明晶體的X射線粉末衍射圖譜見圖1，其相關衍射數據見表1(2θ測量誤差為±0.2)表1枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的XRPD粉末衍射數據其中，其主要的相關衍射數據見表2(2θ測量誤差為±0.2)。表2枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的X射線粉末衍射主要的相關衍射數據取本品進行DSC(差示掃描量熱法)和TGA(熱重分析)測試，所得結果如圖2和圖3所示。結果表明，本品在90～120℃之間有吸收峰，且在該區間內本品失重約3.04％，說明本樣品中含有結晶水或結晶溶劑。綜合上述幾種測試結果，可以證明本發明枸櫞酸坦度螺酮水合物中含有1個分子的結晶水。為了證明現有產品不含結晶水或結晶溶劑，現參照已有文獻CN101362751B實施例4、CN101880274A實施例8，提供下述實驗：對比產品1(CN101880274A實施例8)：將坦度螺酮堿100g，枸櫞酸55g，乙酸乙酯800mL加入反應釜內，室溫反應2小時，抽濾，乙酸乙酯洗滌，干燥，得枸櫞酸坦度螺酮143g。測得其熔點為169～171℃，成鹽產率為95％。對比產品2(CN101362751B實施例4)：將坦度螺酮堿300g，枸櫞酸164g，乙醇3600mL加入反應釜內，升溫到80℃，回流30分鐘，放冷至室溫，靜置，抽濾，用無水乙醇洗滌，干燥，得枸櫞酸坦度螺酮430g。測得其熔點為169～170℃，成鹽產率為95％。取上述對比產品1進行DSC(差示掃描量熱法)和TGA(熱重分析)測試，所得結果分別如圖5和圖6所示。結果表明，現有產品在150℃之前都沒有吸收峰和相應失重臺階，說明現有產品不含結晶水或結晶溶劑。對比產品1的X粉末衍射圖譜如圖4所示。對比產品2的測定結果也表明產品在150℃之前都沒有吸收峰和相應失重臺階，說明對比產品2也不含結晶水或結晶溶劑。實施例2枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的制備稱取120g枸櫞酸坦度螺酮，加入150mL四氫呋喃、150mL乙腈和300mL水，加熱升溫至50℃，待溶解完全，繼續攪拌1小時后停止加熱，自然冷至室溫靜置20h，過濾，干燥，即得121.0g白色粉末狀枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體，收率為97.8％，純度為99.91％。所得產品的結構分析結果和X射線粉末衍射圖譜與實施例1無明顯差異。實施例3枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的制備稱取60g枸櫞酸坦度螺酮，加入800mL四氫呋喃、800mL乙腈和80mL水，加熱升溫至65℃，待溶解完全，繼續攪拌1小時后停止加熱，自然冷至室溫靜置6h，過濾，干燥，即得60.9g白色粉末狀枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體，收率為98.4％，純度為99.93％。所得產品的結構分析結果和X射線粉末衍射圖譜與實施例1無明顯差異。實施例4枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的制備稱取120g枸櫞酸坦度螺酮，加入360mL四氫呋喃、720mL乙腈和180mL水，加熱升溫至75℃，待溶解完全，繼續攪拌1小時后停止加熱，自然冷至室溫靜置15h，過濾，干燥，即得121.3g白色粉末狀枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體，收率為98.0％，純度為99.92％。所得產品的結構分析結果如圖7-9所示，結果與實施例1的產品無明顯差異。實施例5枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體制備稱取120g枸櫞酸坦度螺酮，加入1200mL四氫呋喃、120mL乙腈和120mL水，加熱升溫至70℃，待溶解完全，繼續攪拌1小時后停止加熱，自然冷至室溫靜置10h，過濾，干燥，即得122.2g白色粉末狀枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體，收率為98.7％，純度為99.92％。所得產品的結構分析結果和X射線粉末衍射圖譜與實施例1無明顯差異。實施例6枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體膠囊的制備原料如下：將待制備量的枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體與淀粉通過等量遞增法混勻后，再與微晶纖維素混勻，制粒，裝膠囊即得。為了說明本發明的有益效果，本發明提供以下試驗例：下述試驗例表2～5中的水分是指由干燥失重法測定的水分，含量是指按無水物計量的枸櫞酸坦度螺酮的含量。試驗例1溶解性試驗試驗組：本發明實施例1制備得到的枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體；現有產品：參照現有文獻CN101880274A實施例8公開的方法制備得到的枸櫞酸坦度螺酮。稱取供試品2g，置于25℃±2℃的20mL水中，每隔1分鐘強力振搖10秒鐘；觀察3分鐘內的溶解情況。如無目視可見的溶質顆粒時，即視為完全溶解；若有目視可見的溶質顆粒，補加5倍量水，重復前述操作，直至完全溶解。記錄總用水量與時間。結果見表3。表3溶解性試驗表3中的溶解性試驗結果表明，與現有產品相比，本發明制備得到的枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的溶解時間短，總用水量少，水溶性有明顯改善，更利于制劑使用。試驗例2穩定性試驗試驗組：本發明實施例1制備得到的枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體；現有產品：參照現有文獻CN101880274A實施例8公開的方法制備得到的枸櫞酸坦度螺酮。(1)影響因素試驗考察條件為強光照射(4500±500lx)、高溫(60℃)、高濕(相對濕度92.5％，25℃)。將本發明產品與現有產品在不同考察條件下放置10天，分別于5、10天取樣測定，與0天同批樣品數據進行比較，結果見表4。表4影響因素試驗由表4試驗結果表明，現有產品對光、熱、濕的穩定性較差，產品雜質增加明顯。而本發明產品分別在強光、高溫、高濕條件下放置10天后，樣品含量無明顯變化，雜質量未見明顯增加，與0天同批樣品數據基本一致，說明本品對強光、高溫、高濕的穩定性顯著優于現有產品。(2)不同濕度條件下的穩定性考察將本發明產品與現有產品，于不同相對濕度條件(75％，92.5％)下放置10天，分別于5、10天取樣測定，與0天同批樣品數據進行比較，結果見表5。表5穩定性試驗由表5試驗結果表明，現有產品在上述條件下水分含量明顯增加，表明現有產品對濕不穩定，有吸濕性。而本品在相對濕度92.5％和75％的條件下放置10天，樣品水分含量無明顯變化，與0天同批樣品數據基本一致，說明本品對濕穩定性顯著優于現有產品，利于長期穩定儲存，便于運輸，且在制備制劑時無需特別控制濕度，更易于制成制劑。(3)加速試驗取供試品用鋁塑復合膜袋包裝，在加速條件(溫度40℃±2℃，相對濕度75±5％的恒溫恒濕培養箱中)下放置六個月，分別于1，2，3，6個月末取樣檢測，并與0月同批樣品的結果進行對照。試驗結果見表6。表6加速試驗由表6試驗結果表明，現有產品雜質總量逐漸增加。而本發明產品在加速條件下放置6個月，樣品含量和水分均無明顯變化，雜質量未見明顯增加，與0月同批樣品數據基本一致，說明本品在加速試驗條件下的穩定性顯著優于現有產品。綜上試驗結果，現有產品對光、熱、濕的穩定性較差，雜質增加明顯，尤其是在高濕條件下，水分含量明顯增加；在六個月內的加速試驗條件下，雜質明顯增加。而本發明制備的枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體在高溫、高濕、光照條件下，產品含量、水分和雜質量均無明顯變化，穩定性良好；在六個月內的加速試驗條件下，產品含量無明顯降低，水分含量無明顯變化，雜質量均未見明顯增加，穩定性良好，符合質量標準。由此可見，本發明提供的枸櫞酸坦度螺酮化合物質量穩定可控，顯著優于現有產品。試驗例3制劑溶出度試驗試驗組：本發明實施例6制備得到的枸櫞酸坦度螺酮一水合物晶體的膠囊；現有產品組：取上述對比例中制備得到的枸櫞酸坦度螺酮(即對比產品1)，根據實施例6所述方法制成膠囊，得到現有產品的膠囊。溶出度測定方法：按照溶出度測定法(中國藥典2010版二部附錄XC第三法)，以0.1mol/L鹽酸溶液為溶出介質，轉速100r/min，依法操作，經15分鐘時，取溶液5mL，濾過，加流動相稀釋成每1mL中含枸櫞酸坦度螺酮5μg的溶液，作為供試品溶液；另取枸櫞酸坦度螺酮適量，加流動相制成每1mL中含5μg的溶液，作為對照品溶液。照色譜含量測定項下的色譜條件測定，計算出每粒的溶出量。試驗結果如下，在0.1mol/L鹽酸溶液的溶出介質中，試驗組、現有產品組在15min時間內的溶出度分別為93％和70％。試驗結果表明，本發明產品的溶出效果較現有產品提高約三分之一，顯著優于現有產品。因此，本發明提供的枸櫞酸坦度螺酮化合物制成的制劑溶出效果良好，可保證用藥效果，更適合于藥用。綜上所述，本發明的新晶體，提高了現有產品的溶解性和穩定性，有利于產品的制劑和使用，提高了藥物的安全性和有效性。并且，本發明晶體制備工藝簡單，質量好，收率高，適用于工業化生產。由本發明晶體制成的制劑溶出效果良好，可保證用藥效果，適于藥用。當前第1頁1 2 3