一種利用微反應裝置實現5?甲基?4,5,6,7?四氫噻唑并[5,4?c]吡啶的重氮化的方法與流程

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本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種利用微反應裝置實現5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶的重氮化的方法。

背景技術：

芳香伯胺與亞硝酸作用生產重氮化合物的反應稱為重氮化反應，重氮化反應是很多有機反應的中間過程。重氮化合物作為有機合成的重要試劑和中間體，在生物醫藥、顯色反應、定量分析、材料表面改性和微電子工業等領域有著廣泛的應用。重氮化反應為放熱反應，且反應速度快；重氮鹽的化學性質非常活潑，可發生多種反應，因此重氮化反應的重點在于實現溫度的精確控制。傳統工藝中，為了達到這個目的，通常使用過量較多的無機酸，并始終保持亞硝酸鈉微過量。

5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶的反應為雜環類的重氮化反應，在工業路線中需要對酸的用量，亞硝酸量及反應溫度進行精確控制。工業生產中難解決重氮化反應溫度浮動，易產生其他副反應的問題,致使收率和純度較低。

微反應器是一種借助于特殊微加工技術以固體基質制造的可用于進行化學反應的三維結構元件。微反應器通常含有小的通道尺寸(當量直徑小于要求在10μm-1000μm)和通道多樣性例如，鋸齒形，心形等，流體在這些通道中流動，并要求在這些通道中發生所要求的反應。這樣就導致了在微構造的化學設備中具有非常大的表面積/體積比率，由此產生了巨大的傳質傳熱效果，是常規反應的千倍甚至是萬倍,這就避免了局部過熱，混合不勻等常規缺陷。G.WieBmeier等人在微反應技術國際會議上描述了用于多相催化反應的微通道反應器。之后，大量文獻報道了微反應器在氧化、取代、加成、聚合等方面的應用。

技術實現要素：

本發明要解決的技術問題是提供一種利用微反應裝置實現5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶的重氮化的方法，以解決現有技術存在的易產生其他副反應，收率和純度較低等問題。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

一種利用微反應裝置實現5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶的重氮化的方法，包括如下步驟：

(1)在0～20℃下，將硫酸水溶液、次磷酸水溶液和水混合后，得到均相溶液A；

(2)在-15～15℃下，將步驟(1)中制備得到的均相溶液A和硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺混合后，得到均相溶液B；

(3)在-15～15℃下，將亞硝酸鈉溶于水中，得到均相溶液C；

(4)將步驟(2)中制備得到的均相溶液B和步驟(3)中制備得到的均相溶液C同時分別泵入微反應裝置中，經預冷管道預冷后泵入微反應裝置中的微混合器中，充分混合后泵入微反應裝置中的微反應器進行反應，反應完成后，反應液經過濾和萃取后，即得。

步驟(1)中，優選反應溫度為0～15℃。

步驟(1)中，硫酸水溶液的濃度不低于95wt％，次磷酸水溶液的濃度不低于40wt％；所得均相溶液A中，溶質硫酸的濃度優選為0.001～1mol/mL，溶質次磷酸的濃度優選為0.001～1mol/mL。

步驟(2)中，優選反應溫度為-5～5℃。

步驟(2)中，均相溶液B中，溶質硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺的濃度為0.0001～0.1mol/mL，優選為0.0003～0.03mol/mL。

步驟(3)中，優選反應溫度為-5～5℃。

步驟(3)中，均相溶液C中，溶質亞硝酸鈉的濃度為0.001～1mol/mL，優選為0.001～0.1mol/mL。

硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺、硫酸水溶液中溶質硫酸、次磷酸水溶液中溶質次磷酸和亞硝酸鈉的摩爾比為1：2～7：3～9：0.5～4。

步驟(4)中，步驟(2)中制備得到的均相溶液B在微反應裝置中的流速為0.05～3ml/min，步驟(3)中制備得到的均相溶液C在微反應裝置中的流速為0.05～3ml/min。

步驟(4)中，預冷管道中，預冷溫度為-20～15℃，優選-10℃～10℃；微反應器中，反應溫度為-15～15℃，優選5～5℃，停留時間為1～50min，優選8～24min。

步驟(4)中，所述的過濾的方法為：向反應液中加入氫氧化鈉水溶液，5～40℃下充分混合，直至混合體系的pH為10～14后(優選pH＝13)，過濾，取濾液。

其中，氫氧化鈉水溶液的濃度為5～50wt％，優選濃度為12mol/L。

其中，硫酸合5-甲基-4,5,6,7-四氫[1,3]噻唑并[5,4-C]吡啶-2-胺和氫氧化鈉的摩爾比為1：2。

步驟(4)中，所述的萃取的方法為：以甲苯與乙酸乙酯為萃取劑(優選甲苯)，用萃取劑洗滌過濾所得固體，洗滌液和過濾過濾所得濾液混合后進行萃取，取上層有機相，即得。

其中，所述的微反應裝置包括通過連接管相連的微混合器和微反應器；其中，微混合器的進料口連接有兩個預冷管道，預冷管道的進料口分別連接有一個物料進口。

其中，

預冷管道的內徑為0.1～5mm，體積為0.1～2mL；

微反應器中，反應管道內徑為0.1～5mm，體積為2～50mL。

其中，微混合器優選T型混合閥門，微反應器優選型號為vapourtac R，購于德祥國際科技公司。

本發明的反應式如下：

有益效果：

本反應利用微流場技術精確控制反應溫度，整個工藝反應時間短，毒性和污染小，副反應小，選擇性比常規工藝好，5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶產率可達65％以上。

與現有技術相比，本發明具有如下優勢：、

1、微反應裝置具有比表面積大、傳遞速率高、接觸時間短、副產物少、傳熱傳質能力強、安全性高、操作性好和可以直接快速直接放大等優勢。微反應裝置系統是呈模塊結構的并行系統，具有便攜性好特點，可實現在產品使用地分散建設并就地生產、供貨,真正實現將化工廠便攜化，并可根據市場情況增減通道數和更換模塊來調節生產，具有很高的操作彈性。

2、本發明在微反應裝置上實現了5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶的重氮化，具有工藝簡單、可連續生產、反應體積小、時間短，對設備腐蝕較小和較高的操作安全性以及較高的選擇性等優勢。同時，本發明利用微通道反應器的高效熱傳質能力以及易于直接放大的特征，轉化率高，為75％以上，產品質量好、能耗低，是一種綠色環保高效的合成5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶的方法，適于工業化應用。

附圖說明

圖1為本發明所用微反應裝置的結構示意圖。

具體實施方式

根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的內容僅用于說明本發明，而不應當也不會限制權利要求書中所詳細描述的本發明。

下述實施例中，所用微反應裝置的結構見圖1；其中，微混合器為T型混合閥門，微通道反應器型號為vapourtac R系列，購于德祥國際科技公司。

下述實施例中，所用濃硫酸均為98wt％的硫酸水溶液，所用次磷酸均為40wt％的次磷酸水溶液。

實施例1：