一種多取代呋喃并[2,3?b]吡咯衍生物的制備方法與流程

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種多取代呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物的制備方法。

背景技術：

呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物是一類在自然界中廣泛存在的雜環骨架化合物。很多呋喃并[2,3-b]吡咯及其衍生物具有廣泛藥理活性和抗菌、抗真菌活性，如抗類風濕性關節炎，高鈣血癥，癌性惡病質,castleman病等。

研究發現，多發性骨髓瘤與白介素-6(IL-6)和白介素-11(IL-11)的水平升高有關，而呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物可以特異性的抑制IL-6和IL-11，有望作為開發新型化學治療試劑的模板化合物，引起了人們的關注與研究(Biochemistry 2005,44,pp 10822–10827)。

此外，呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物在抗菌、抗真菌活性實驗中也表現出非常優秀的抑制活性，抗菌活性如對革蘭陰性菌(大腸桿菌)，革蘭陽性菌(葡萄球菌、藤黃微球菌等)抑制活性；抗真菌活性如對鐮刀菌、鏈格孢、枝孢菌等真菌的抑制活性(Med Chem Res 2013,22,pp 4223–4227)。

呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物在眾多領域具有廣泛用途，因此這些化合物的合成具有特別重要的意義。

呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物的制備方法有：

1)Werz合成法：以吡咯為起始原料，在銠或銅催化下環丙烷化，隨后利用Weinreb酰胺羰基化，最后在對甲苯磺酸的條件下合成呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物。

2)Miyata合成法：以肟為起始原料，在三乙基硼作用下，得到烯胺中間體，隨后[3,3]單鍵重排得到呋喃環，最后經內酰胺化得到呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物。

3)Vincent合成法：首先，在三氯化鐵的作用下，氧化劑將苯酚氧化形成自由基中間體，進攻吲哚關環得到呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物。

4)Jeffrey合成法：α-鹵代酰胺與2-甲基呋喃在三乙胺，三氟乙醇的條件下，24小時關環得到呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物。

利用上述方法在實驗室中制備呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物，具有明顯的缺點：1)合成步驟多，需要過渡金屬的催化，不符合綠色化學的要求。2)反應使用三乙基硼，具有毒性、腐蝕性；3)反應時間長。

技術實現要素：

為了克服上述現有技術的不足，本發明提供了一種多取代呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物的制備方法。

一種多取代呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物的制備方法，所述多取代呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物具有式Ⅰ所示的結構：

式Ⅰ中，其中R¹、R²選自苯基和取代苯基，取代原子是氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基；R³選自苯基、取代苯基、環己基和芐基，取代苯基取代原子是氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基；其特征在于，由硫代酰胺、芳基乙二醛和氰乙酸乙酯，在二異丙基乙胺(DIPEA)的作用下，室溫攪拌至反應完畢，有大量固體析出，過濾，并用乙醇洗滌，干燥得到目標化合物；其化學過程見反應式Ⅱ：

所述的硫代酰胺、芳基乙二醛、氰乙酸乙酯和DIPEA的摩爾比值為1:1:1:0.5，溶劑選自乙醇(分析純)，且在使用前無需進一步處理；反應時間為1.5h,反應溫度為室溫。

本發明的有益效果為：本發明提供的多取代呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物的合成方法科學合理，可以合成得到具有多種取代基的多取代呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物；而且還具有無金屬催化，合成方法簡單，產率較高、產品易于純化等特點。

附圖說明

圖1為實施例1制備的化合物4a的¹H NMR圖譜；

圖2為實施例1制備的化合物4a的¹³C NMR圖譜；

圖3為實施例4制備的化合物4d的¹H NMR圖譜；

圖4為實施例4制備的化合物4d的¹³C NMR圖譜；

圖5為實施例9制備的化合物4i的¹H NMR圖譜；

圖6為實施例9制備的化合物4i的¹³C NMR圖譜。

具體實施方式

下面結合附圖和具體的實施例對本發明進一步詳細的說明：

下述實施例中所述試驗方法，如無特殊說明，均為常規方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業途徑獲得。

實施例1

1)呋喃并[2,3-b]吡咯衍生物4a的制備

將β-苯甲酰硫代酰胺(0.6mmol,153mg)，苯基乙二醛(0.6mmol,80mg)，氰乙酸乙酯(0.6mmol,68mg)加入到25mL單口瓶中，加入堿DIPEA(0.3mmol,39mg)作催化劑，2mL乙醇作溶劑，室溫攪拌1.5h。體系析出固體，抽濾得到白色粉末狀固體，用乙醇溶液進行洗滌即可得到純凈的目標產物。經NMR,HRMS證實為苯并吡喃衍生物4a，其收率為79％。

譜圖解析數據4a:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.71(br,s,3H),3.90(br,s,2H),4.43(d,J＝3.35Hz,1H),5.40(d,J＝2.90Hz,1H),5.86(s,2H),7.11–7.13(m,2H),7.23–7.25(m,1H),7.27–7.32(m,3H),7.35(t,J＝7.50Hz,2H),7.54(t,J＝7.62Hz,2H),7.63(t,J＝7.32Hz,1H),7.75(d,J＝7.32Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.8,53.9,59.1,68.4,77.9,110.9,126.4,128.4,128.6,128.7,128.9,129.2,130.1,133.6,136.8,137.1,137.5,164.1,166.5,197.4,202.9；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₈H₂₅N₂O₄S,485.1535,found 485.1545.

實施例2

用1b代替實例1中的1a,其他條件同實例1,實驗結果見表1。

譜圖解析數據4b:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.76(br,s,3H),3.93(br,s,2H),4.44(d,J＝3.15Hz,1H),5.34(br,s,1H),5.87(s,2H),7.10–7.11(m,2H),7.21(t,J＝8.48Hz,3H),7.26–7.32(m,3H),7.35(t,J＝7.35Hz,2H),7.73(d,J＝7.50Hz,2H),8.26(dd,J₁＝8.20Hz,J₂＝5.30Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.9,53.9,59.1,68.4,77.8,110.9,115.7(d,²J_C-F＝21.9Hz),126.4,128.5,128.7,128.9,129.3,132.9(d,³J_C-F＝8.0Hz),133.1,137.1,137.4,164.2,166.2(d,¹J_C-F＝256.3Hz),166.4,195.6,202.5；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₈H₂₄FN₂O₄S,503.1441,found 503.1449.

實施例3

用1c代替實例1中的1a,其他條件同實例1,實驗結果見表1。

譜圖解析數據4c:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.78(br,s,3H),3.90(s,3H),3.94(br,s,2H),4.45(d,J＝3.10Hz,1H),5.34(d,J＝2.20Hz,1H),5.87(s,2H),7.01(d,J＝8.70Hz,2H),7.11–7.12(m,2H),7.23–7.24(m,1H),7.26–7.30(m,3H),7.34(t,J＝7.45Hz,2H),7.76(d,J＝7.55Hz,2H),8.20(d,J＝8.65Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ14.0,53.8,55.5,58.4,59.1,68.1,78.0,111.0,113.8,126.5,128.4,128.6,128.8,129.2,129.7,132.5,137.3,137.6,164.1,166.5,195.5,203.2；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₉H₂₇N₂O₅S,515.1641,found 515.1648.

實施例4

用1d代替實例1中的1a,其他條件同實例1,實驗結果見表1。

譜圖解析數據4d:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.71(br,s,3H),3.90(br,s,2H),4.42(d,J＝3.25Hz,1H),5.38(d,J＝2.30Hz,1H),5.86(s,2H),7.08(d,J＝8.60Hz,2H),7.24(d,J＝8.55Hz,2H),7.24(d,J＝8.55Hz,2H),7.31–7.34(m,1H),7.37(t,J＝7.45Hz,2H),7.54(t,J＝7.62Hz,2H),7.64(t,J＝7.30Hz,1H),7.73(d,J＝7.60Hz,2H),8.20(d,J＝7.65Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.8,54.0,59.2,68.4,77.9,110.9,126.4,128.6,129.2,129.4,130.0,133.7,134.7,135.6,136.6,137.3,164.0,166.4,197.2,203.0；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₈H24ClN2O4S,519.1145,found 519.1156.

實施例5

用1e代替實例1中的1a,其他條件同實例1,實驗結果見表1。

譜圖解析數據4e:

¹H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.71(br,s,3H),2.26(s,3H),3.90(br,s,2H),4.40(d,J＝3.30Hz,1H),5.39(d,J＝2.80Hz,1H),5.86(s,2H),7.00(d,J＝8.20Hz,2H),7.07(d,J＝8.20Hz,2H),7.29–7.32(m,1H),7.36(t,J＝7.50Hz,2H),7.53(t,J＝7.60Hz,2H),7.62(t,J＝7.30Hz,1H),7.75(d,J＝7.60Hz,2H),8.22(d,J＝7.70Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.8,21.2,53.9,59.1,68.4,77.9,111.0,126.5,128.4,128.5,129.2,129.6,130.1,133.6,134.5,136.8,137.6,138.7,164.2,166.5,197.4,202.9；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₉H₂₇N₂O₄S,499.1692,found 499.1691.

實施例6

用1f代替實例1中的1a,其他條件同實例1,實驗結果見表1。

譜圖解析數據4f:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.70(br,s,3H),3.72(s,3H),3.90(br,s,2H),4.40(d,J＝3.30Hz,1H),5.39(d,J＝2.35Hz,1H),5.87(s,2H),6.77(d,J＝8.85Hz,2H),7.02(d,J＝8.75Hz,2H),7.31(t,J＝7.20Hz,1H),7.37(t,J＝7.48Hz,2H),7.54(t,J＝7.63Hz,2H),7.63(t,J＝7.28Hz,1H),7.74(d,J＝7.60Hz,2H),8.22(d,J＝7.65Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.8,53.7,55.2,59.1,68.2,77.9,111.0,114.1,126.4,128.5,128.6,129.2,129.8,129.8,130.0,133.6,136.7,137.6,159.3,164.1,166.5,197.4,203.0；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₉H₂₇N₂O₅S,515.1641,found 515.1645.

實施例7

用1g代替實例1中的1a,其他條件同實例1,實驗結果見表1。

譜圖解析數據4g:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.73(br,s,3H),3.91(br,s,2H),4.13(d,J＝2.70Hz,1H),4.46(d,J＝15.2Hz,1H),5.29(d,J＝15.2Hz,1H),5.38(br,s,1H),5.61(s,2H),7.16–7.22(m,5H),7.38–7.45(m,3H),7.52(m,J＝7.68Hz,2H),7.60–7.64(m,3H),8.19(d,J＝7.65Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.9,48.8,53.4,59.1,67.7,77.7,111.0,126.5,127.1,127.8,128.1,128.5,128.8,129.5,130.1,133.6,135.7,136.7,137.0,164.0,166.5,197.0,201.2；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₉H₂₇N₂O₄S,499.1692,found 499.1695.

實施例8

用1h代替實例1中的1a,其他條件同實例1,實驗結果見表1。

譜圖解析數據4h:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.67(br,s,3H),0.92–1.20(m,3H),1.48–1.58(m,1H),1.58–1.66(m,4H),1.84–1.86(m,1H),2.14(br,s,1H),3.85(br,s,2H),3.98(d,J＝3.10Hz,1H),4.10(br,s,1H),5.22(d,J＝2.55Hz,1H),5.80(s,2H),7.42(t,J＝7.12Hz,1H),7.46–7.52(m,4H),7.60(t,J＝7.28Hz,1H),7.77(d,J＝7.55Hz,2H),8.16(d,J＝7.75Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.8,25.1,26.1,28.9,29.2,48.8,54.5,59.0,60.1,68.6,77.7,112.0,126.4,128.4,129.3,130.0,133.4,137.0,138.8,164.0,166.5,197.7,200.6；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₈H₃₁N₂O₄S,491.2005,found 491.2008.

實施例9

用2b代替實例1中的2a,其他條件同實例1,實驗結果見表1。

譜圖解析數據4i:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.72(br,s,3H),3.92(br,s,2H),4.37(d,J＝3.10Hz,1H),5.40(d,J＝2.10Hz,1H),5.86(s,2H),7.10–7.12(m,2H),7.28–7.33(m,5H),7.54(t,J＝7.63Hz,2H),7.64(t,J＝7.30Hz,1H),7.71(d,J＝8.50Hz,2H),8.21(d,J＝7.65Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.8,54.0,59.2,68.3,77.8,110.5,128.0,128.7,128.9,129.1,130.1,133.8,135.3,136.1,136.6,136.9,163.8,166.3,197.4,202.7；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₈H₂₄ClN₂O₄S,519.1145,found 519.1136.

實施例10

用2c代替實例1中的2a,其他條件同實例1,實驗結果見表1。

譜圖解析數據4j:

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ0.71(br,s,3H),3.78(s,3H),3.90(br,s,2H),4.38(d,J＝3.25Hz,1H),5.39(br,s,1H),5.87(s,2H),6.86(d,J＝8.85Hz,2H),7.10–7.11(m,2H),7.27–7.30(m,3H),7.53(t,J＝7.65Hz,2H),7.62(d,J＝7.30Hz,1H),7.66(d,J＝8.85Hz,2H),8.21(d,J＝7.60Hz,2H)；¹³C NMR(125MHz,CDCl₃):δ13.9,53.9,55.2,59.1,68.4,77.9,111.1,113.7,127.9,128.5,128.7,128.8,128.9,129.6,130.1,133.6,136.8,137.2,160.1,164.1,166.5,197.5,202.6；HRMS(ESI-TOF,[M+H]⁺):calcd for C₂₉H₂₇N₂O₅S,515.1641；found 515.1649.

表1