本發明屬于化學技術領域，尤其涉及一種N2,9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法。
背景技術：
N2,9-二乙酰鳥嘌呤是一種重要的有機及醫藥合成中間體，主要用于合成抗病毒性的藥物等，如阿昔洛韋。目前工業上合成N2,9-二乙酰鳥嘌呤主要采用醋酐為酰化劑，以鳥嘌呤為原料，以冰醋酸為溶劑合成。此方法具有低毒，操作簡單的優點，但反應需要18～23小時，溫度要求120℃，反應轉化率僅達到60％。
技術實現要素：
針對以上技術問題，本發明要解決的技術問題是提供一種產率高，反應時間短，能耗低的N2,9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法。
為了解決以上技術問題，本發明采用如下技術方案：一種N2,9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法，制備步驟如下：
A、將鳥嘌呤在攪拌情況下溶于吡啶，再把4-二甲氨基吡啶DMAP催化劑加入鳥嘌呤吡啶溶液中，冷卻至-5±1℃，緩慢滴加酰化劑乙酰氯，滴加過程控制溫度低于10℃；滴加完畢后，室溫反應2-4h，得到含X1反應液；
B、把X1反應液加熱，減壓蒸餾，除去物質X2和X3，析出含X1的固體；
C、用蒸餾水洗滌步驟B所得含X1的固體，過濾除去X4和X5；
D、將步驟C所得含X1的固體通過攪拌溶解于醋酸溶液中，過濾除去不溶物X6，得含X1的濾液；
E、將步驟D所得含X1的濾液，冷卻降溫，結晶純化得到X1目標產物；
其中，X1是N2,9-二乙酰鳥嘌呤，結構式為
X2是乙酰氯，結構式為
X3是吡啶，結構式為
X4是吡啶鹽酸鹽，結構式為
X5是4-二甲氨基吡啶，結構式為
X6是鳥嘌呤，結構式為
進一步:在上述N2,9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法中，步驟A中，所述的吡啶的量為鳥嘌呤重量的12-16倍，乙酰氯的量為鳥嘌呤摩爾量的4-6倍，所添加4-二甲氨基吡啶的量為鳥嘌呤重量的0.05-0.10倍。使用乙酰氯進行反應，縮短酰化時間約5～6小時，反應條件由高溫優化為室溫，減少能耗。
步驟B中，減壓蒸餾是指將X1反應液蒸餾濃縮析出固體，壓強控制在-0.09～0.11Mpa，當溫度上升至51～53℃時，把溜出液通入水中，除去物質乙酰氯，當溫度上升至92～95℃時，蒸餾除去溶劑吡啶，直至蒸餾至無溜出液，析出含N2,9-二乙酰鳥嘌呤的固體。
步驟C中，所述蒸餾水洗滌是指把步驟B所得固體X1加入蒸餾水中，攪拌0.5-1.5h，過濾得到含X1的固體，蒸餾水的量為鳥嘌呤重量的7-12倍。
步驟D中，醋酸溶液的摩爾濃度是0.05-0.1mol/L，用量是鳥嘌呤重量的8-14倍。
步驟E中，所述結晶純化是指X1晶體開始析出后，攪拌0.5-1h，攪拌速度50-100r/min，使晶體均勻生長，采用梯度降溫冷卻至-5℃。梯度降溫結晶有利于形成良好的晶型，進一步除去雜質。
與現有技術相比，本發明使鳥嘌呤溶于吡啶中，以液體反應取代現有技術的固液反應，以乙酰氯取代醋酐進行鳥嘌呤的酰化反應，加入DMAP催化劑，反應時間由原來的7-10h縮短至2～4h。反應條件為常溫，降低能耗。本發明酰化反應所需物質的量的比例是，n(鳥嘌呤)：n(酰化劑)為1：4～1：6，現有技術物質的量的比例n(鳥嘌呤)：n(酰化劑)為1:20，本發明有明顯降低酰化劑的用量。該方法增加了步驟E結晶純化，使得產品粒度好，質量高。本發明使得N2,9-二乙酰鳥嘌呤總收率達90.2％，產品的純度達到99.5％。
具體實施方式
下面通過實例進一步說明本發明。本發明實例是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明構思前提下有關N2,9-二乙酰鳥嘌呤的制備方法的簡單改進都屬于本發明保護的范圍。
實施例1
在500ml三口瓶中，依次加入吡啶240g，鳥嘌呤20g，DMAP(4-二甲氨基吡啶)1g，攪拌溶解，冰浴冷卻至-5℃。把42g乙酰氯加入分液漏斗中，邊攪拌，邊緩慢滴加，控制滴加過程為25～35min，溫度低于10℃。滴加完畢后，攪拌室溫反應2.5h得到X1反應液。
把反應液X1減壓蒸餾，控制壓強為-0.09Mpa。溫度上升至51℃時，把溜出液乙酰氯通入水中。溫度上升至92℃時，收集溜出液吡啶，回收套用。含X1固體析出。
將所得X1固體加入于裝有140g蒸餾水的燒瓶中，攪拌40min，常溫抽濾，得含X1的固體。
把含X1的固體加入0.05mol/L 160ml的醋酸溶液中，攪拌20min，常溫過濾，得到含X1的濾液。
把所得濾液放入250ml的燒瓶中，攪拌速度300r/min，冷卻降溫，從晶體析出至-5℃所用時間為0.5-1h。抽濾，產品于80℃烘干， 18.34g。單一收率為91.7％，純度＞99.5％
實施例2
在500ml三口瓶中，依次加入吡啶240g，鳥嘌呤20g，DMAP(4-二甲氨基吡啶)1g，攪拌溶解，冰浴冷卻至-5℃。把42g乙酰氯加入分液漏斗中，邊攪拌，邊緩慢滴加，控制滴加過程為25～35min，溫度低于10℃。滴加完畢后，攪拌室溫反應2.5h得到X1反應液。
把反應液X1減壓蒸餾，控制壓強為-0.09Mpa。溫度上升至51℃時，把溜出液乙酰氯通入水中。溫度上升至92℃時，收集溜出液吡啶，回收套用。含X1固體析出。
將所得X1固體加入于裝有140g蒸餾水的燒瓶中，攪拌40min，常溫抽濾，得含X1的固體。
把含X1的固體加入0.05mol/L 160ml的醋酸溶液中，攪拌20min，常溫過濾，得到含X1的濾液。
把所得濾液放入250ml的燒瓶中，攪拌速度300r/min，冷卻降溫，從晶體析出至-5℃所用時間為0.5-1h。抽濾，產品于80℃烘干，18.04g。單一收率為90.2％，純度＞99.5％
實施例3
在500ml三口瓶中，依次加入吡啶240g，鳥嘌呤20g，DMAP(4-二甲氨基吡啶)1g，攪拌溶解，冰浴冷卻至-5℃。把42g乙酰氯加入分液漏斗中，邊攪拌，邊緩慢滴加，控制滴加過程為25～35min，溫度低于10℃。滴加完畢后，攪拌室溫反應2.5h得到X1反應液。
把反應液X1減壓蒸餾，控制壓強為-0.09Mpa。溫度上升至51℃時，把溜出液乙酰氯通入水中。溫度上升至92℃時，收集溜出液吡啶，回收套用。含X1固體析出。
將所得X1固體加入于裝有140g蒸餾水的燒瓶中，攪拌40min，常溫抽濾，得含X1的固體。
把含X1的固體加入0.05mol/L 160ml的醋酸溶液中，攪拌20min，常溫過濾，得到含X1的濾液。
把所得濾液放入250ml的燒瓶中，攪拌速度300r/min，冷卻降溫，從晶體析出至-5℃所用時間為0.5-1h。抽濾，產品于80℃烘干，18.18g。單一收率為90.9％，純度＞99.5％。
在上述實施例中
烘干設備：電熱恒溫鼓風干燥箱DHG-9101-2SA
純度檢測設備：高效液相色譜儀色譜柱用十八烷基硅烷鍵合硅膠柱，流動相為乙酸銨緩沖液。
樣品處理：精確稱取干品0.015g于50ml容量瓶中，加入稀釋液稀釋液(冰醋酸：水＝5:95)溶解定溶至刻度線
從上述實施例得出，本發明制得的N2,9-二乙酰鳥嘌呤，其總收率達90.2％以上，產品的純度達到99.5％。