S1P調節劑的制作方法

優先權主張

本申請主張2011年2月7日申請的美國臨時專利申請61/440,254的優先權，將所述專利申請的全部內容并入本文作為參考。

技術領域

本發明涉及作為S1P調節劑的化合物以及制備及使用所述化合物的方法。

背景技術：

鞘氨醇1-磷酸酯(S1P)為通過刺激內皮細胞分化基因(EDG)受體家族的五個成員而引起多種細胞應答的溶血磷脂介體。EDG受體為G蛋白偶聯受體(GPCR)，且在刺激后，通過激活異源三聚G蛋白α(G_α)亞基及β-γ(G_βγ)二聚體來傳播第二信使信號。最終，這種由S1P驅動的信號傳導導致細胞存活、細胞遷移增加且常引起有絲分裂發生。靶向S1P受體的激動劑的新近發展已提供關于此信號傳導系統在生理穩態方面的作用的理解。例如，免疫調節劑FTY720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷1,3-二醇)在磷酸化后為5種S1P受體中的4種S1P受體的激動劑，且披露影響S1P受體活性會影響淋巴細胞移行。此外，S1P第1型受體(S1P₁)拮抗劑引起肺毛細血管內皮滲漏，表示S1P可能涉及在一些組織床中維持內皮屏障的完整性。S1P第4型受體(S1P₄)主要表達于白細胞中，且具體地，S1P₄通過抑制效應細胞因子增殖及分泌，同時增強抑制性細胞因子IL-10分泌來介導S1P的免疫抑制作用。參見例如Wang,W.等人,(2005)FASEB J.19(12):1731-3，將其全部內容并入本文作為參考。S1P第5型受體(S1P₅)僅表達于少突膠質細胞及少突膠質細胞前體細胞(OPC)中，且對于細胞遷移而言為重要的。刺激S1P₅可抑制OPC遷移，OPC在腦發育期間通常遷移相當長的距離。參見例如Novgorodov,A.等人,(2007)FASEB J,21:1503-1514，將其全部內容并入本文作為參考。

S1P已經表明可誘導許多細胞過程，包括引起血小板聚集、細胞增殖、細胞形態、腫瘤細胞浸潤、內皮細胞趨化性及血管生成的細胞過程。出于這些原因，S1P受體為治療性應用(諸如傷口愈合、腫瘤生長抑制及自身免疫疾病)的良好標靶。

鞘氨醇-1-磷酸酯部分地通過一組稱為S1P₁、S1P₂、S1P₃、S1P₄及S1P₅(以前稱為EDG1、EDG5、EDG3、EDG6及EDG8)的G蛋白偶聯受體對細胞進行信號傳導。EDG受體為G蛋白偶聯受體(GPCR)，且在刺激后，通過激活異源三聚G蛋白α(G_α)亞基及β-γ(G_βγ)二聚體來傳播第二信使信號。這些受體共享50％至55％氨基酸序列一致性且與結構上相關的溶血磷脂酸(LPA)的其它三種受體(LPA₁、LPA₂及LPA₃(以前稱為EDG2、EDG4及EDG7))簇集。

當配體結合至G蛋白偶聯受體(GPCR)時，誘導所述受體出現構象轉變，使得在締合的G蛋白的α亞基上GDP由GTP置換，且繼而將G蛋白釋放至細胞質中。α亞基接著與βγ亞基解離且各亞基接著可與活化第二信使的效應蛋白締合，引起細胞應答。最終，G蛋白上的GTP水解成GDP且G蛋白的亞基與彼此再締合且接著與受體再締合。放大作用在一般GPCR路徑中起主要作用。一個配體結合至一個受體會引起許多G蛋白活化，所述G蛋白各自能夠與許多效應蛋白締合，引起放大的細胞應答。

由于各個S1P受體具有組織特異性及應答特異性，所以S1P受體成為良好的藥物標靶。S1P受體的組織特異性合乎需要，因為針對一種受體具有選擇性的激動劑或拮抗劑的研發可將細胞應答局限于含有所述受體的組織，從而限制不需要的副作用。S1P受體的應答特異性也為重要的，因為其使得研發引發或抑制某些細胞應答而不影響其它應答的激動劑或拮抗劑成為可能。例如，S1P受體的應答特異性使得引發血小板聚集而不影響細胞形態的S1P模擬劑成為可能。

鞘氨醇-1-磷酸酯在它與鞘氨醇激酶反應中作為鞘氨醇代謝物形成，且豐富地儲存于存在高含量的鞘氨醇激酶且缺乏鞘氨醇裂解酶的血小板聚集物中。S1P在血小板聚集期間釋放，積聚于血清中且也見于惡性腹水中。S1P的可逆生物降解最可能通過外磷酸水解酶(ectophosphohydrolase)，具體地，鞘氨醇-1-磷酸酯磷酸水解酶導致的水解而進行。S1P的不可逆降解由S1P裂解酶催化，得到磷酸乙醇胺及十六碳烯醛。

技術實現要素：

在一方面中，化合物可具有式(I)：

其中：

A¹可為-CH＝或-N＝；A²可為-CH＝或-N＝；A³可為-CH₂-、-CH＝或-N＝；A⁴可為-CH₂-、-CH＝或-N＝；A⁵可為-CH₂-、-CH＝或-N＝；且A⁶可為-CH＝或-N＝。

W可為-O-、＝CR⁵-或-CHR⁵-。

R⁵可為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基。

Cy可為4元至7元環烷基、4元至7元環烯基，或Cy可為具有1個可為O的雜原子的雜環烷基；其中Cy可任選經1至4個R¹取代。各R¹可獨立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、三烷基甲硅烷基、烷氧基、環烷氧基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基或芳基。或兩個R¹一起可為C₁至C₅亞烷基。

L¹可為-C(O)-或-C(R³)₂-。各R³可獨立地為氫、烷基或鹵代烷基。

x可為0、1、2、3、4或5；y可為0、1、2、3、4或5；其中x與y的和為4或5。

各R^a及各R^b可獨立地為氫、鹵素、羥基、-CO₂R^c、烷基或芳基。

R²可為-(CH₂)_n-CO₂R^c，其中n為0或1。R^c可為氫、烷基、鹵代烷基、環烷基或芳基。

式(I)不包括以下化合物：1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸、1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3R-甲酸及1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3S-甲酸。

化合物可呈藥學上可接受的鹽形式。

在一些實施方案中，Cy可為4元至7元環烷基或Cy可為具有1個可為O的雜原子的雜環烷基；其中Cy可任選經1至4個R¹取代，其中各R¹可獨立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基或芳基，或兩個R¹一起為C₂至C₅亞烷基；各R^a及各R^b可獨立地為氫、鹵素、羥基、烷基或芳基。

在一些實施方案中，A¹、A²、A³、A⁴、A⁵及A⁶中的不多于兩個可為-N＝。

當A¹為-CH＝時，A²可為-CH＝且A⁵可為-CH＝。在一些實施方案中，A¹、A²、A³、A⁴、A⁵及A⁶可為-CH＝。當A³為-CH＝時，A⁴可為-CH＝且A⁵可為-CH＝；或當A³為-N＝時，A⁴可為-CH＝且A⁵可為-CH＝；或當A³為-N＝時，A⁴可為-N＝且A⁵可為-CH＝；或當A²為-N＝時，A⁶可為-N＝；或當A¹為-N＝時，A⁶可為-N＝；或當A³為-CH₂-時，A⁴可為-CH₂-且A⁵可為-CH₂-。

x與y的和可為4。x可為2且y可為2。

Cy可為二環或螺二環。Cy可具有下式：

一個R¹可為氫且其它R¹可為乙基、異丙基、正丁基或叔丁基；或兩個R¹一起可為C₂至C₅亞烷基。Cy可具有下式：

L¹可為-C(R³)₂-，其中至少一個R³為氫。L¹可為-CH₂-。

W可為-O-。

在一些情況下，A¹可為-CH＝，A²可為-CH＝，A³可為-CH＝，A⁴可為-CH＝，A⁵可為-CH＝，且A⁶可為-CH＝；L¹可為-C(R³)₂-，其中至少一個R³可為氫；x與y的和可為4；Cy具有下式：

且

W可為-O-。

在另一方面中，化合物或其藥學上可接受的鹽可選自：1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(順式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(4-(三氟甲基)環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(4-丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(順式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(反式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)-萘-2-甲酰基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-叔丁基亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹啉-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-全氫-氮雜-4-甲酸；1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-羥基-哌啶-4-甲酸；{1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸；1-[7-(反式-4-叔丁基-環己基氧基)-異喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸；1-((6-(環戊基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(環庚基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-2-甲酸；1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順式-4-(叔戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸；1-((6-(((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-環丁氧基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-(1-(6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-(叔丁基)環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((四氫呋喃-3-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-(叔戊基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順式-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3,3,5-三甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順式-4-異丙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-(叔戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順式-4-(乙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((八氫-1H-茚-5-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順式-4-(甲氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順式-4-(叔丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順式-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-(叔丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((2-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-苯基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-(異丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((順式-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸；1-((6-((4,4-二氟環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((2-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((4-(2-羥基丙-2-基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((3-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-(二環[3.1.0]己-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-異丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4,4-二甲酸；2-(1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸；1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-乙基哌啶-4-甲酸；1-[6-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[6-(1,3,3-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹喔啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹唑啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸；1-[7-(4-叔丁基-環己基氧基)-[1,8]二氮雜萘-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；及1-((6-(((反式-4-(三甲基甲硅烷基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸。

化合物可對S1P受體(例如S1P4受體、S1P1受體或S1P5受體)具有選擇性。化合物對S1P4受體的親和力可為對S1P1受體、S1P2受體、S1P3受體或S1P5受體的親和力的至少5倍。化合物可對一種或多種S1P受體具有作為受體激動劑或受體拮抗劑的活性。

在另一方面中，一種藥物組合物可包括式(I)或(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑或載體。

在另一方面中，提供一種預防或治療哺乳動物的涉及S1P受體活性的病理性病癥或癥狀的方法，其包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)或(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽。

在另一方面中，式(I)或(II)化合物或其藥學上可接受的鹽可促進髓鞘形成或髓鞘再生。治療方法可包括給予細胞式(I)或(II)的化合物以促進髓鞘形成或髓鞘再生。

在另一方面中，預防或治療以下疾病的方法可包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)或(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽：多發性硬化、自身免疫疾病、慢性炎癥性障礙、哮喘、炎癥性神經病、關節炎、移植排斥、克羅恩病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、銀屑病、缺血再灌注損傷、實體瘤、瘤轉移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒性疾病、炎癥性腸病、胰島素依賴型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病。

在另一方面中，預防或治療哺乳動物的神經病的方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)或(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽。所述神經病可為阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、亨廷頓病(Huntington's disease)、運動神經元病、肌萎縮側索硬化、多發性硬化、神經元創傷或腦缺血癥。病理性病癥的預防或治療可包括多發性硬化的髓鞘再生及軸突再生、阻斷星形膠質化(astrogliosis)或神經炎癥相關疾病的微神經膠質活化。

在另一方面中，預防或治療哺乳動物的神經性疼痛的方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)或(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽。

在另一方面中，預防或治療哺乳動物的自身免疫疾病的方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)或(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽。

在另一方面中，提供式(I)或(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療或預防多發性硬化、自身免疫疾病、慢性炎癥性障礙、哮喘、炎癥性神經病、關節炎、移植排斥、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、銀屑病、缺血再灌注損傷、實體瘤、瘤轉移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒性疾病、炎癥性腸病、胰島素依賴型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病。

在另一方面中，提供式(I)或(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防多發性硬化、自身免疫疾病、慢性炎癥性障礙、哮喘、炎癥性神經病、關節炎、移植排斥、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、銀屑病、缺血再灌注損傷、實體瘤、瘤轉移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒性疾病、炎癥性腸病、胰島素依賴型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病。

根據以下對若干實施方案的詳細說明以及所附權利要求，其它特征或優點將為顯而易見的。

具體實施方式

所披露的化合物可對一種或多種S1P受體具有作為受體激動劑或受體拮抗劑的活性。具體地，所述化合物可為S1P₄拮抗劑。

化合物可具有式(I)：

其中：

A¹可為-CH＝或-N＝，A²可為-CH＝或-N＝，A³可為-CH₂-、-CH＝或-N＝，A⁴可為-CH₂-、-CH＝或-N＝，A⁵可為-CH₂-、-CH＝或-N＝，且A⁶可為-CH＝或-N＝。W可為-O-、＝CR⁵-或-CHR⁵-。R⁵可為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基。

Cy可為4元至7元環烷基、4元至7元環烯基或具有1個為O的雜原子的4元至7元雜環烷基；其中Cy任選經1至4個R¹取代，其中各R¹可獨立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、三烷基甲硅烷基、烷氧基、環烷氧基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基或芳基，或兩個R¹一起可為C₁至C₅亞烷基。

L¹可為-C(O)-或-C(R³)₂-。各R³可獨立地為氫、烷基或鹵代烷基。x可為0、1、2、3、4或5，且y可為0、1、2、3、4或5，其中x與y的和為4或5。

各R^a及各R^b可獨立地為氫、鹵素、羥基、-CO₂R^c、烷基或芳基。

R²可為-(CH₂)_nCO₂R^c，其中n為0或1。R^c可為氫、烷基、鹵代烷基、環烷基或芳基。

式(I)不包括以下化合物：1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸；1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3R-甲酸；及1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3S-甲酸。

化合物可呈藥學上可接受的鹽形式。

在一些狀況下，各R¹獨立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基或芳基，或兩個R¹一起為C₂至C₅亞烷基；各R^a及各R^b獨立地為氫、鹵素、羥基、烷基或芳基；且R²為-(CH₂)_n-CO₂R^c。

在一些狀況下，A¹、A²、A³、A⁴、A⁵及A⁶中的不多于兩個為-N＝。在一些狀況下，A¹、A²、A³、A⁴、A⁵及A⁶為-CH＝。在某些化合物中，A¹為-CH＝，A²為-CH＝且A⁵為-CH＝。在一些化合物中，A¹、A²、A³、A⁴、A⁵及A⁶為-CH＝。在一些化合物中，以下中的一個適用：A³為-CH＝，A⁴為-CH＝且A⁵為-CH＝；或A³為-N＝，A⁴為-CH＝且A⁵為-CH＝；或A³為-N＝，A⁴為-N＝且A⁵為-CH＝；或A²為-N＝且A⁶為-N＝；或A¹為-N＝且A⁶為-N＝；或A³為-CH₂-，A⁴為-CH₂-且A⁵為-CH₂-。

x與y的和可為4，例如當x為2且y為2時。

Cy可為二環或螺二環，例如當兩個R¹一起為C₂至C₅亞烷基時。在此狀況下，若兩個R¹連接至不同原子，則Cy為二環；若兩個R¹連接至同一原子，則Cy為螺二環。Cy可具有下式：

在一些狀況下，一個R¹可為氫且其它R¹可為乙基、異丙基、正丁基或叔丁基，或兩個R¹一起可為C₂至C₅亞烷基。

L¹可為-C(R³)₂-，其中至少一個R³為氫。L¹可為-CH₂-。

W可為-O-。

在一些實施方案中，W為-O-且Cy具有下式：

在一些實施方案中，A¹、A²、A³、A⁴、A⁵及A⁶各自為-CH＝；L¹為-C(R³)₂-，其中至少一個R³為氫；x與y的和為4；Cy具有下式：

且

W為-O-。

在一些狀況下，Cy可具有下式：

化合物可具有式(II)：

其中：

A³、A⁴及A⁶各自獨立地為-CH＝或-N＝；

W為-O-、＝CR⁵-或-CHR⁵-；

R⁵為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；

Cy為4元至7元環烷基或具有1個為O的雜原子的4元至7元雜環烷基；其中Cy任選經1至4個R¹取代；

各R¹獨立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基或芳基，或兩個R¹一起為C₂至C₅亞烷基；

R³為氫、烷基或鹵代烷基；

Cy²為6元或7元環烷基；

各R^a獨立地為氫、鹵素、羥基、烷基或芳基；

R²為-(CH₂)_n-CO₂R^c，其中n為0或1；R^c為氫、烷基、鹵代烷基、環烷基或芳基；

前提條件為：所述化合物不為1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸、1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3R-甲酸或1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3S-甲酸；

或其藥學上可接受的鹽。

在一些狀況下，A³、A⁴及A⁶中的不多于兩個為-N＝。例如，在某些實施方案中，當A³為-N＝時，A⁴可為-N＝或-CH＝且A⁶可為-CH＝；當A⁴為-N＝時，A³可為-N＝或-CH＝，且A⁶可為-CH＝；或當A⁶為-N＝時，A³可為-CH且A⁴可為-CH＝。

Cy可具有下式：

在一些狀況下，一個R¹可為氫且其它R¹可為乙基、異丙基、正丁基或叔丁基，或兩個R¹一起可為C₂至C₅亞烷基。

在一些實施方案中，W為-O-且Cy具有下式：

在一實施方案中，本發明提供式II化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：

A³、A⁴及A⁶各自獨立地為-CH＝；

W為-O-；

Cy為

R¹為鹵素、烷基、鹵代烷基或環烷基；

R³為氫；

Cy²為哌啶基；

各R^a獨立地為氫、鹵素、羥基、烷基或芳基；

R²為-(CH₂)_n-CO₂R^c，其中n為0或1；R^c為氫或烷基。

所述化合物可為：

1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-(1-(6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(順式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(4-(三氟甲基)環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(4-丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(順式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(反式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-(6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)-萘-2-甲酰基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((4-叔丁基亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹啉-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸；

1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；

1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸；

1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸；

1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-全氫-氮雜-4-甲酸；

1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-羥基-哌啶-4-甲酸；

{1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸；

1-[7-(反式-4-叔丁基-環己基氧基)-異喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；

1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸；

1-((6-(環戊基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(環庚基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-2-甲酸；

1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-(叔戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸；

1-((6-(((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((4-丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-環丁氧基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-(1-(6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((4-(叔丁基)環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((四氫呋喃-3-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(叔戊基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((3,3,5-三甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-異丙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((3-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((4-(叔戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-(乙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((八氫-1H-茚-5-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((3,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-(甲氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-(叔丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(叔丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((2-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-苯基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(異丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸；

1-((6-((4,4-二氟環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((2-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((4-(2-羥基丙-2-基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((3-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(二環[3.1.0]己-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-異丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4,4-二甲酸；

2-(1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸；

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸；

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸；

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-乙基哌啶-4-甲酸；

1-[6-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；

1-[6-(1,3,3-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；

1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹喔啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸；

1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹唑啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸；

1-[7-(4-叔丁基-環己基氧基)-[1,8]二氮雜萘-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；或

1-((6-(((反式-4-(三甲基甲硅烷基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

或其藥學上可接受的鹽。

本申請使用的術語“烷基”是指完全飽和的支鏈的或無支鏈的烴部分。烷基優選包含1至20個碳原子，更優選包含1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子。烷基的代表性實例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。

“亞烷基”是指二價烷基。亞烷基的實例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞正丁基等。亞烷基通過單鍵連接至分子其余部分且通過單鍵連接至基團。亞烷基與分子其余部分和與基團的連接點可通過碳鏈內的一個碳或任何兩個碳。

本申請使用的術語“鹵代烷基”是指經如本文所定義的一個或多個鹵素取代的如本文所定義的烷基。鹵代烷基優選可為單鹵代烷基、二鹵代烷基或多鹵代烷基(包括全鹵代烷基)。單鹵代烷基可具有一個碘、溴、氯或氟取代基。二鹵代烷基及多鹵代烷基可經兩個或兩個以上相同鹵素原子或不同鹵素的組合取代。鹵代烷基的非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵代烷基是指所有氫原子全部經鹵素原子置換的烷基。優選的鹵代烷基為三氟甲基及二氟甲基。

“鹵素”或“鹵代”可為氟、氯、溴或碘。

本申請使用的術語“羥烷基”是指經一個或多個羥基(也即-OH)取代的烷基。

本申請使用的術語“烯基”是指具有至少一個雙鍵的烯屬不飽和支鏈或直鏈基團。烯基包括(但不限于)1-丙烯基、2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等。

本申請使用的術語“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基定義于上文中。烷氧基的代表性實例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基-、環己基氧基-等。烷氧基優選具有約1至6個碳原子，更優選具有約1至4個碳原子。

本申請使用的術語“鹵代烷氧基”是指鹵代烷基-O-，其中鹵代烷基定義于上文中。鹵代烷氧基的代表性實例為三氟甲氧基、二氟甲氧基及1,2-二氯乙氧基。優選地，鹵代烷氧基具有約1至6個碳原子，更優選具有約1至4個碳原子。

本申請使用的術語“烷氧基烷基”是指經一個或多個如本文所定義的烷氧基取代的如本文所定義的烷基。

本申請使用的術語“碳環基”是指飽和或部分不飽和(而非芳族)的單環、二環或三環烴基，其具有3至14個碳原子，優選具有3至9個碳原子，或更優選具有3至8個碳原子。碳環基包括稠合、橋連或螺環系統。術語“碳環基”涵蓋環烷基。術語“環烷基”是指完全飽和的單環、二環或三環烴基，其具有3至12個碳原子，優選具有3至9個碳原子，或更優選具有3至8個碳原子。示例性單環碳環基包括(但不限于)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基或環己烯基。示例性二環碳環基包括冰片基、十氫萘基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二環[3.1.1]庚基或二環[2.2.2]辛基。示例性三環碳環基包括金剛烷基。

本申請使用的術語“鹵代環烷基”是指經一個或多個如本文所定義的鹵素取代的如本文所定義的環烷基。鹵代環烷基優選可為單鹵代環烷基、二鹵代環烷基或多鹵代環烷基(包括全鹵代環烷基)。單鹵代環烷基可具有一個碘、溴、氯或氟取代基。二鹵代環烷基及多鹵代環烷基可經兩個或兩個以上相同鹵素原子或不同鹵素的組合取代。

本申請使用的術語“環烯基”是指烯屬不飽和單環、二環或三環烴基，其具有3至12個碳原子，優選具有3至9個碳原子，或更優選具有3至8個碳原子且具有一個或多個雙鍵。示例性單環環烯基包括(但不限于)環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基等。示例性二環環烯基包括(但不限于)二環[2.2.1]庚-5-烯基及二環[2.2.2]辛-2-烯基。

本申請使用的術語“環烷氧基”是指環烷基-O-，其中環烷基定義于上文中。

本申請使用的術語“鹵代環烷氧基”是指鹵代環烷基-O-，其中鹵代環烷基定義于上文中。

本申請使用的術語“環烷氧基烷基”是指經一個或多個如本文所定義的環烷氧基取代的如本文所定義的烷基。

本申請使用的術語“二環”或“二環系統”可包括稠環系統、橋環系統或螺環系統。

本申請使用的術語“稠環系統”為具有兩個或三個共享一側的獨立地選自碳環基、雜環基、芳基或雜芳基環的環(優選兩個環)的環系統。稠環系統可具有4至15個環成員，優選具有5至10個環成員。稠環系統的實例包括八氫異喹啉-2(1H)-基、2,3-二氫-1H-茚基、八氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基及十氫異喹啉基。

本申請使用的術語“橋環系統”為具有碳環基或雜環基環的環系統，其中所述環的兩個不相鄰原子由一個或多個(優選一個至三個)原子連接(橋連)。橋環系統在環系統內可具有一個以上橋鍵(例如金剛烷基)。橋環系統可具有6至10個環成員，優選具有7至10個環成員。橋環系統的實例包括金剛烷基、9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛基、3-氮雜二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.1]庚基、(1R,5S)-二環[3.2.1]辛基、3-氮雜二環[3.3.1]壬基及二環[2.2.1]庚基。更優選地，橋環系統選自：9-氮雜二環[3.3.1]壬-9-基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基及二環[2.2.2]辛基。

本申請使用的術語“螺環系統”為具有兩個各自獨立地選自碳環基或雜環基的環的環系統，其中所述兩個環結構共同具有一個原子。螺環系統具有5至14個環成員。螺環系統的實例包括2-氮雜螺[3.3]庚基、螺戊基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、6-氧雜-9-氮雜螺[4.5]癸基、6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基、5-氮雜螺[2.3]己基及2,8-二氮雜螺[4.5]癸基。

術語“芳基”是指在環部分中具有6至14個碳原子的單環、二環或三環芳族烴基。在一實施方案中，術語芳基是指具有6至10個碳原子的單環及二環芳族烴基。芳基的代表性實例包括苯基、萘基、芴基及蒽基。

術語“芳基”也指至少一個環為芳環且稠合至一或兩個非芳族烴環的二環或三環基團。非限制性實例包括四氫萘、二氫萘基及茚滿基。

本申請使用的術語“雜環基”是指飽和或不飽和的非芳族單環、二環或三環系統，其具有3至15個環成員，其中至少一個環成員為雜原子，且其中至多10個環成員可為雜原子，其中所述雜原子獨立地選自O、S及N，且其中N及S可任選氧化成各種氧化態。在一實施方案中，雜環基為3元至8元單環雜環基。在另一實施方案中，雜環基為6元至12元二環雜環基。在另一實施方案中，雜環基為10元至15元三環系統。雜環基可在雜原子或碳原子上連接。雜環基包括稠環或橋環系統。術語“雜環基”涵蓋雜環烷基。術語“雜環烷基”是指包含3至15個環成員的完全飽和的單環、二環或三環雜環基，其中至少一個環成員為雜原子，且其中至多10個環成員可為雜原子，其中所述雜原子獨立地選自O、S及N，且其中N及S可任選氧化成各種氧化態。雜環基的實例包括二氫呋喃基、[1,3]二氧雜環戊烷、1,4-二噁烷、1,4-二噻烷、哌嗪基、1,3-二氧雜環戊烷、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯烷、二氫吡喃、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷基、氧硫雜環己烷基、硫代嗎啉基、環氧乙基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氮雜基、氧雜基、氧氮雜基及二氮雜基。

本申請使用的術語“螺雜環烷基”為與所連接的基團共同具有一個環原子的雜環烷基。螺雜環烷基可具有3至15個環成員。在一優選實施方案中，螺雜環烷基具有3至8個選自碳、氮、硫及氧的環原子且為單環螺雜環烷基。

本申請使用的術語“雜芳基”是指5元至14元單環、二環或三環系統，其具有1至10個獨立地選自N、O或S的雜原子，其中N及S可任選氧化成各種氧化態且其中環系統中的至少一個環為芳環。在一實施方案中，雜芳基為單環雜芳基且具有5或6個環成員。單環雜芳基的實例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基及四唑基。在另一實施方案中，雜芳基為二環雜芳基且具有8至10個環成員。二環雜芳基的實例包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、吲哚啉基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉及6,7-二氫-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶。

氨基為具有式NH₂-的基團。術語N-烷基氨基為一個氫原子經烷基置換的氨基。術語N,N-二烷基氨基為各氫原子經可能相同或不同的烷基置換的氨基。

術語“三烷基甲硅烷基”是指(烷基)₃-Si-，其中各烷基可能相同或不同。

基團中的碳原子數目在本文中由前綴“C_x-xx”說明，其中x及xx為整數。例如，“C_1-4烷基”為具有1至4個碳原子的烷基；C_1-6烷氧基為具有1至6個碳原子的烷氧基；C_6-10芳基為具有6至10個碳原子的芳基；且C_1-4鹵代烷基為具有1至4個碳原子的鹵代烷基。

所披露的化合物在分子中可含有一個或多個不對稱中心。根據本發明，未指定立體化學的任何結構應理解為涵蓋呈純或實質上純形式的所有各種光學異構體(例如非對映異構體及對映異構體)，以及其混合物(諸如外消旋混合物或對映異構富集混合物)。在本領域中熟知如何制備所述光學活性形式(例如，通過重結晶技術拆分外消旋形式、自光學活性起始物質合成、通過手性合成或使用手性固定相色譜分離)。化合物可為同位素標記化合物，例如包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘或氯的各種同位素的化合物。所披露的化合物可以互變異構形式及混合物形式存在且涵蓋分離的各個互變異構體。另外，一些化合物可展現多態現象。

式(I)或(II)化合物可調節S1P受體的活性。式(I)或(II)化合物可具有S1P受體激動劑或拮抗劑活性。化合物對S1P4受體可具有選擇性。化合物可為選擇性S1P4拮抗劑。具有選擇性可意味著化合物結合至復雜混合物中的受體(或相對小的相關分子或蛋白質群組)，或換句話說，當暴露于多種密切相關的受體類型時，化合物可僅優先地結合至一種受體類型。化合物對S1P4受體的親和力可為對S1P1受體、S1P2受體、S1P3受體或S1P5受體的親和力的至少100倍、至少50倍、至少10倍、至少5倍或至少2倍。

具有S1P4介導的活性的抑制劑可阻斷S1P與S1P4受體相互作用。例如，所述抑制劑可為S1P4受體拮抗劑。拮抗劑可為對受體具親和力但不誘導受體的活性或特異性活性的分子。拮抗劑可以小于1μM、小于750nM、小于500nM、小于250nM或小于100nM的IC₅₀值與S1P4受體結合。拮抗劑可以1nM至1μM、1nM至500nM、10nM至250nM、25nm至100nM或50nM至100nM范圍內的IC₅₀值與S1P4受體結合。

所述化合物也可促進少突膠質細胞祖細胞分化。所述化合物可促進髓鞘形成或髓鞘再生。

“S1P調節劑”是指能夠體內或體外誘導S1P受體活性出現可檢測改變的化合物或組合物(例如，S1P活性增加或降低至少10％，如由給定分析如實施例中所述且在本領域中已知的生物分析所測量)。除非指示特定亞型，否則“S1P受體”是指所有S1P受體亞型(例如S1P受體S1P₁、S1P₂、S1P₃、S1P₄或S1P₅)。在本領域中熟知如何使用本文所述的標準測試或使用在本領域中熟知的其它類似測試測定S1P激動劑或拮抗劑活性。在一些狀況下，視所用細胞類型及條件而定，S1P調節劑可具有激動劑或拮抗劑活性，甚至對同一受體亞型。

S1P調節劑的生物作用可視化合物具有S1P受體激動劑或者拮抗劑活性而不同。S1P調節劑的潛在用途包括(但不限于)預防或治療哺乳動物的病理性病癥或癥狀。例如，病癥可包括哮喘、炎癥性神經病、關節炎、紅斑狼瘡、銀屑病、缺血再灌注損傷、實體瘤、瘤轉移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒性疾病或胰島素依賴型糖尿病及非胰島素依賴型糖尿病。作為治療神經性疼痛、炎癥誘發性疼痛(例如其中涉及前列腺素)或治療自身免疫病理學(諸如葡萄膜炎、I型糖尿病、類風濕性關節炎、慢性炎癥性障礙、炎性腸病(例如克羅恩病及潰瘍性結腸炎)、多發性硬化)的方法以及在藥物洗脫支架中，所述化合物可改變淋巴細胞移行。其它用途可包括治療腦退化性疾病、心臟病、癌癥或丙型肝炎。參見例如WO 2005/085295、WO 2004/010987、WO 03/097028及WO 2006/072562，將其全部內容并入本文作為參考。一類S1P受體激動劑描述于2007年8月15日申請的美國臨時申請60/956,111及2008年8月15日申請的PCT/US2008/073378中，將其全部內容并入本文作為參考。也參見2009年8月5日申請的美國臨時申請61/231,539及2010年8月5日申請的PCT/US2010/44607中，將其全部內容并入本文作為參考。

S1P調節劑的其它潛在用途包括(但不限于)預防或治療哺乳動物的病理性病癥或癥狀。例如，病癥可包括少突膠質細胞前體細胞(OPC)的細胞遷移受抑制。S1P受體拮抗劑及S1P₄受體型選擇性拮抗劑的潛在用途尤其包括(但不限于)預防或治療哺乳動物的病理性病癥或癥狀。

“治療”多發性硬化包括治療所述疾病的各種形式，包括復發-緩解型多發性硬化、慢性進行性多發性硬化，且S1P受體激動劑/拮抗劑可單獨使用或連同其它減輕所述疾病的體征及癥狀以及預防所述疾病的藥劑一起使用。

另外，作為延長同種異體移植存活期(例如移植，包括實體器官移植)、治療移植物抗宿主疾病、骨髓移植等方法，所披露的化合物可用于改變淋巴細胞移行。

另外，所披露的化合物可適用于抑制S1P裂解酶。S1P裂解酶為一種不可逆地降解S1P的細胞內酶。抑制S1P裂解酶會干擾淋巴細胞移行，同時伴隨淋巴細胞減少。因此，S1P裂解酶抑制劑可適用于調節免疫系統功能。因此，所披露的化合物可用于抑制S1P裂解酶。此抑制作用可與對S1P受體的活性協作或與對任何S1P受體的活性無關。

另外，所披露的化合物可適用作大麻類CB₁受體的拮抗劑。拮抗CB₁與體重減輕及血液脂質概況改善有關。拮抗CB₁可與對S1P受體的活性協作或與對任何S1P受體的活性無關。

另外，所披露的化合物可適用于抑制IVA群組胞溶質PLA₂(cPLA₂)。cPLA₂催化花生酸(例如花生四烯酸)釋放。花生酸轉化成促炎性類花生酸(諸如前列腺素及白細胞三烯)。因此，所披露的化合物可用作消炎劑。此抑制作用可與對S1P受體的活性協作或與對任何S1P受體的活性無關。

另外，所披露的化合物可適用于抑制多底物脂質激酶(MuLK)。MuLK高表達于許多人類腫瘤細胞中，且因此對它進行抑制可能減緩腫瘤生長或擴散。

藥物組合物可包括式(I)或(II)的化合物。更具體地，所述化合物可使用為本領域技術人員所知的藥學上可接受的標準載體、填充劑、增溶劑及穩定劑配制成藥物組合物。例如，使用包括如本文所述的式(I)或(II)化合物或其鹽、類似物、衍生物或修飾物的藥物組合物給予受試者適當化合物。

式(I)或(II)的化合物適用于治療疾病或障礙，包括給予有需要的受試者治療學上可接受的量的式(I)或(II)化合物，或包含治療有效量的式(I)或(II)化合物及藥學上可接受的載體的藥物組合物。

式(I)或(II)的化合物可與至少一種其它活性成分組合使用，諸如用于治療多發性硬化的藥物，諸如反丁烯二酸二甲酯、干擾素(諸如聚乙二醇化或非聚乙二醇化干擾素，優選為干擾素β-1a或聚乙二醇化干擾素β-1a)、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、改善血管功能的化合物、免疫調節劑(諸如芬戈莫德(Fingolimod)、環孢素(cyclosporin)、雷帕霉素(rapamycin)或子囊霉素(ascomycin)，或其免疫抑制類似物，例如環孢素A、環孢素G、FK-506、ABT-281、ASM981、雷帕霉素、40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素等)；皮質類固醇；環磷酰胺(cyclophosphamide)；硫唑嘌呤(azathioprine)；米托蒽醌(mitoxanthrone)、甲胺喋呤(methotrexate)；來氟米特(leflunomide)；咪唑立賓(mizoribine)；霉酚酸(mycophenolic add)；霉酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil)；15-脫氧司加林(15-deoxyspergualine)；戊酸二氟米松(diflucortolone valerate)；二氟潑尼酯(difluprednate)；二丙酸阿氯米松(Alclometasone dipropionate)；安西奈德(amcinonide)；安吖啶(amsacrine)；天冬酰胺酶；硫唑嘌呤；巴利昔單抗(basiliximab)；二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)；倍他米松(betamethasone)；二丙酸倍他米松；磷酸倍他米松鈉鹽；戊酸倍他米松；布地奈德(budesonide)；卡托普利(captopril)；鹽酸氮芥(chlormethine chlorhydrate)；丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)；醋酸可的松(cortisone acetate)；可的伐唑(cortivazol)；環磷酰胺；阿糖胞苷(cytarabine)；達珠單抗(daclizumab)；放線菌素(dactinomycine)；地奈德(desonide)；去羥米松(desoximetasone)；地塞米松(dexamethasone)；醋酸地塞米松；異煙酸地塞米松；間磺基苯甲酸地塞米松鈉鹽；磷酸地塞米松；叔丁乙酸地塞米松；醋酸二氯松(dichlorisone acetate)；鹽酸多柔比星(doxorubicinee chlorhydrate)；鹽酸表柔比星(epirubicine chlorhydrate)；氟氯奈德(fluclorolone acetonide)；醋酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)；氟氫縮松(fludroxycortide)；特戊酸氟米松(flumetasone pivalate)；氟尼縮松(flunisolide)；氟輕松(fluocinolone acetonide)；醋酸氟輕松(fluocinonide)；氟可龍(fluocortolone)；己酸氟可龍；特戊酸氟可龍；氟米龍(fluorometholone)；乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)；丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)；鹽酸吉西他濱(gemcitabine chlorhydrate)；哈西奈德(halcinonide)；氫化可的松(hydrocortisone)；醋酸氫化可的松；丁酸氫化可的松；半丁二酸氫化可的松；美法侖(melphalan)；甲潑尼松(meprednisone)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲潑尼龍(methylprednisolone)；乙酸甲潑尼龍；半丁二酸甲潑尼龍；米索前列醇(misoprostol)；莫羅單抗(muromonab)-cd3；霉酚酸嗎乙酯；乙酸帕拉米松(paramethansone acetate)；潑那唑啉(prednazoline)、潑尼龍(prednisolone)；醋酸潑尼龍；己酸潑尼龍；間磺基苯甲酸潑尼龍鈉鹽；磷酸潑尼龍鈉鹽；強的松(prednisone)；潑尼立定(prednylidene)；利福平(rifampicine)；利福平鈉鹽；他克莫司(tacrolimus)；特立氟胺(teriflunomide)；沙立度胺(thalidomide)；硫替派(thiotepa)；特戊酸替可的松(tixocortol pivalate)；曲安西龍(triamcinolone)；半丁二酸曲安奈德(triamcinolone acetonide hemisuccinate)；苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)；二乙酸曲安西龍；己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)；免疫抑制性單克隆抗體，例如針對白細胞受體的單克隆抗體，例如針對MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD20(例如利妥昔單抗(rituximab)及奧克麗珠單抗(ocrelizumab))、CD25、CD28、B7、CD40、CD45、CD56(例如達珠單抗)或CD58或其配體的單克隆抗體；或其它免疫調節化合物，例如CTLA41g，或其它粘附分子抑制劑，例如mAb或低分子量抑制劑，包括選擇素拮抗劑及VLA-4拮抗劑(諸如)；髓鞘再生劑，諸如BIIB033。式(I)或式(II)的化合物也可與治療多發性硬化的癥狀的藥劑(諸如胺吡啶(fampridine))組合使用。

軸突及樹突可自神經元延伸。延伸的軸突或神經突的遠端頂部可包括稱為生長錐的特定區域。生長錐可感測局部環境且可導引軸突朝向神經元目標細胞生長。生長錐可對環境線索(例如表面粘附性、生長因子、神經遞質及電場)起反應。生長錐可以每天1至2毫米的速率前進。生長錐可借助于分類為片狀偽足(lamellipodia)及外肉偽足(filopodia)的伸長段探索其前方及兩側的區域。當伸長段接觸不利表面時，其可退回。當伸長段接觸有利生長表面時，其可繼續延伸且沿所述方向導引生長錐。當生長錐到達適當目標細胞時，可建立突觸連接。

神經細胞功能可受神經元與其臨近環境中的其它細胞之間的接觸影響(Rutishauser等人,1988,Physiol.Rev.68:819，將其全部內容并入本文作為參考)。這些細胞可包括特定膠質細胞、中樞神經系統(CNS)中的少突膠質細胞以及周圍神經系統(PNS)中的許旺細胞(Schwann cell)，其可用髓鞘覆蓋神經元軸突(Lemke,1992,An Introduction to Molecular Neurobiology,Z.Hall編,第281頁,Sinauer，將其各自全部內容并入本文作為參考)。

CNS神經元可具有在損傷后再生的固有潛能，但髓鞘中存在的抑制性蛋白可抑制其進行再生(Brittis等人,2001,Neuron 30:11-14；Jones等人,2002,J.Neurosci.22:2792-2803；Grimpe等人,2002,J.Neurosci.:22:3144-3160，將其各自全部內容并入本文作為參考)。

少突膠質細胞上發現的若干髓鞘抑制性蛋白已經表征。髓鞘抑制性蛋白的已知實例可包括NogoA(Chen等人,Nature,2000,403,434-439；Grandpre等人,Nature 2000,403,439-444，將其各自全部內容并入本文作為參考)、髓鞘相關糖蛋白(MAG)(McKerracher等人,1994,Neuron 13:805-811；Mukhopadhyay等人,1994,Neuron 13:757-767，將其各自全部內容并入本文作為參考)或少突膠質細胞糖蛋白(OM-gp)(Mikol等人,1988,J.Cell.Biol.106:1273-1279，將其各自全部內容并入本文作為參考)。這些蛋白質各自可為神經元Nogo受體-1(NgR1)的配體(Wang等人,Nature 2002,417,941-944；Grandpre等人,Nature 2000,403,439-444；Chen等人,Nature,2000,403,434-439；Domeniconi等人,Neuron 2002,2002年6月28日在線發表，將其各自全部內容并入本文作為參考)。

Nogo受體-1(NgR1)可為GPI錨定膜蛋白，其含有8個富含亮氨酸的重復單位(Fournier等人,2001,Nature 409:341-346，將其全部內容并入本文作為參考)。在與抑制性蛋白(例如NogoA、MAG及OM-gp)相互作用時，NgR1復合物可轉導引起生長錐塌陷及抑制神經突長出的信號。

需要抑制NgR1介導的生長錐塌陷及所引起的神經突長出抑制的分子及方法。另外，需要增強神經元存活及軸突再生，尤其用于治療涉及軸突損傷、神經元或少突膠質細胞死亡、脫髓鞘或髓鞘形成障礙或一般涉及神經系統的疾病、障礙或損傷的分子。

所述疾病、障礙或損傷可包括(但不限于)多發性硬化(MS)、進行性多病灶腦白質病(PML)、腦脊髓炎(EPL)、中央腦橋髓鞘分解(CPM)、腎上腺腦白質營養不良、亞歷山大病(Alexander's disease)、佩-梅二氏病(PMZ)、球形細胞腦白質病(球形細胞腦白質營養不良(Krabbe's disease))及Waller變性(Wallerian Degeneration)、視神經炎、橫貫性脊髓炎、肌萎縮側索硬化(ALS)、亨廷頓病、阿爾茨海默病、帕金森病、脊髓損傷、創傷性腦損傷、輻射后損傷、化學療法的神經系統并發癥、中風、急性缺血性視神經病變、維生素E缺乏、孤立性維生素E缺乏綜合征、AR、巴-科綜合征(Bassen-Kornzweig syndrome)、馬-比二氏綜合征(Marchiafava-Bignami syndrome)、異染性腦白質營養不良、三叉神經痛或貝爾麻痹(Bell's palsy)。在這些疾病中，MS可為最廣泛的，全世界約250萬人患有此病。

MS可始于牽涉神經系統的復發-緩解模式，其接著可隨神經損害增強而發展至慢性階段。MS可與定位于慢性損害的髓鞘、少突膠質細胞或軸突破壞有關。在MS中所觀測到的脫髓鞘未必總是永久的且已經證明在疾病早期階段有髓鞘再生。神經元髓鞘再生可能需要少突膠質細胞。

各種疾病改善治療(disease-modifying treatment)可用于MS，包括使用皮質類固醇及免疫調節劑，諸如干擾素β或另外，由于少突膠質細胞及髓鞘形成在MS中的重要作用，所以試圖研發增加少突膠質細胞數目或增強髓鞘形成的療法。參見例如Cohen等人,美國專利第5,574,009號；Chang等人,N.Engl.J.Med.346:165-73(2002)，將其各自全部內容并入本文作為參考。然而，急需研發其它用于MS及其它脫髓鞘及髓鞘形成障礙的障礙的療法。

式(I)或(II)的化合物可促進髓鞘形成或髓鞘再生。方法可包括給予細胞式(I)或(II)的化合物。促進少突膠質細胞祖細胞分化的方法可包括給予細胞式(I)或(II)的化合物。治療多發性硬化的方法可包括給予受試者式(I)或(II)的化合物。

給予受試者的式(I)或(II)的化合物的劑量可為10μg以下、25μg以下、50μg以下、75μg以下、0.10mg以下、0.25mg以下、0.5mg以下、1mg以下、2.5mg以下、5mg以下、10mg以下、15mg以下、20mg以下、50mg以下、75mg以下、100mg以下或500mg以下。

給藥可包括通過局部、腸內、腸胃外、經皮、經粘膜、吸入、腦池內、硬膜外、陰道內、靜脈內、肌內、皮下、真皮內或玻璃體內給藥來給予。

給藥的持續時間可為30秒以內、1分鐘以內、約1分鐘、1分鐘至5分鐘、5分鐘至10分鐘、10分鐘至20分鐘、20分鐘至30分鐘、30分鐘至1小時、1小時至3小時、3小時至6小時、6小時至12小時、12小時至24小時或24小時以上。

給予抑制劑或化合物可包括多次給予。各次給予之間的持續時間可為30秒以內、1分鐘以內、約1分鐘、1分鐘至5分鐘、5分鐘至10分鐘、10分鐘至20分鐘、20分鐘至30分鐘、30分鐘至1小時、1小時至3小時、3小時至6小時、6小時至12小時、12小時至24小時或24小時以上。

依序給予之間的持續時間可為30秒以內、1分鐘以內、約1分鐘、1分鐘至5分鐘、5分鐘至10分鐘、10分鐘至20分鐘、20分鐘至30分鐘、30分鐘至1小時、1小時至3小時、3小時至6小時、6小時至12小時、12小時至24小時、24小時至48小時、48小時至72小時、72小時至1周或1周至2周。

給予細胞抑制劑或化合物可包括體外或體內系統或模型的細胞。細胞可為細胞系的一部分。細胞系可為初級細胞系或次級細胞系。細胞系可為無限增殖細胞系。細胞可破裂且呈細胞裂解物形式。細胞可為活有機體(也即受試者，例如哺乳動物)的一部分。哺乳動物可包括大鼠、小鼠、沙鼠、倉鼠、兔或人類。人類可為受試者或患者。

方法可進一步包括監測樣品或受試者的特性。樣品可自受試者移出。例如，樣品可包括受試者的細胞或組織樣品。樣品可包括血液、血漿或神經元組織(包括神經元或膠質細胞)。樣品也可保留于受試者體內。例如，樣品可為在患者體內觀測到的組織或細胞。

方法可進一步包括提供未經處理的對照細胞、樣品或受試者及測量未經處理的對照細胞樣品、樣品或受試者的特性。

特性可包括存在或不存在分子、分子的濃度，例如髓鞘堿性蛋白、髓鞘相關糖蛋白或髓鞘少突膠質細胞糖蛋白。在一些實施方案中，確定分子的存在可包括測定所述分子的濃度、測定所述分子的純度或測定所述分子的量。

特性可為組織或細胞的傳導率。特性可為發射，例如電磁輻射。

監測特性可包括觀測樣品或受試者單獨的特性。監測特性可包括在給予樣品或受試者式(I)或(II)的化合物之前監測特性。監測特性可包括在給予樣品或受試者化合物之后監測特性。監測特性可包括在給予樣品或受試者已知濃度的化合物之后監測特性。

監測樣品或受試者的特性可包括通過顯微鏡觀測特性。監測組合物的特性可包括使用顯微鏡測量特性。監測組合物的特性可包括使用靜態照片或電影監測特性。照片或電影可呈薄膜媒體(film media)或數字形式。監測特性可包括進行掃描，例如MRI或CT掃描。

促進髓鞘形成、髓鞘再生或少突膠質細胞祖細胞分化可預防或可治療哺乳動物的病理性病癥或癥狀。病理性病癥可為多發性硬化、自身免疫疾病、慢性炎癥性障礙、哮喘、炎癥性神經病、關節炎、移植排斥、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、銀屑病、缺血再灌注損傷、實體瘤及瘤轉移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒性疾病、炎癥性腸病、胰島素依賴型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病。

化合物可以藥物組合物形式給予。藥物組合物可包括式(I)或(II)的化合物。更具體地，可將式(I)或(II)的化合物使用為本領域技術人員所知的藥學上可接受的標準載體、填充劑、增溶劑及穩定劑配制成藥物組合物。例如，包括如本文所述的式(I)或(II)化合物或其鹽、類似物、衍生物或修飾物的藥物組合物可用于給予受試者適當化合物。

式(I)或(II)的化合物可用于例如在包括以下的方法中治療疾病或障礙：給予有需要的受試者治療學上可接受的量的式(I)或(II)化合物，或包含治療有效量的式(I)或(II)化合物及藥學上可接受的載體的藥物組合物。

在式(I)或(II)的化合物呈足夠堿性或酸性以形成穩定無毒酸式鹽或堿式鹽的狀況下，以藥學上可接受的鹽形式制備及給予化合物可為適合的。藥學上可接受的鹽的實例可為與形成生理學上可接受的陰離子的酸形成的有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽或α-甘油磷酸鹽。也可形成無機鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。

藥學上可接受的鹽可使用在本領域中熟知的標準操作獲得，例如通過使足夠堿性化合物(諸如胺)與提供生理學上可接受的陰離子的適合酸反應。也可制成羧酸的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。

藥學上可接受的堿加成鹽可由無機堿及有機堿制備。無機堿的鹽可包括(但不限于)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽或鎂鹽。源自有機堿的鹽可包括(但不限于)伯、仲或叔胺鹽，諸如烷基胺鹽、二烷基胺鹽、三烷基胺鹽、經取代的烷基胺鹽、二(經取代的烷基)胺鹽、三(經取代的烷基)胺鹽、烯基胺鹽、二烯基胺鹽、三烯基胺鹽、經取代的烯基胺鹽、二(經取代的烯基)胺鹽、三(經取代的烯基)胺鹽、環烷基胺鹽、二(環烷基)胺鹽、三(環烷基)胺鹽、經取代的環烷基胺鹽、二取代的環烷基胺鹽、三取代的環烷基胺鹽、環烯基胺鹽、二(環烯基)胺鹽、三(環烯基)胺鹽、經取代的環烯基胺鹽、二取代的環烯基胺鹽、三取代的環烯基胺鹽、芳基胺鹽、二芳基胺鹽、三芳基胺鹽、雜芳基胺鹽、二雜芳基胺鹽、三雜芳基胺鹽、雜環胺鹽、二雜環胺鹽、三雜環胺鹽，或混合的二胺鹽及三胺鹽，其中胺上至少兩個取代基可不同且可為烷基、經取代的烷基、烯基、經取代的烯基、環烷基、經取代的環烷基、環烯基、經取代的環烯基、芳基、雜芳基或雜環等。也包括兩個或三個取代基與氨基氮一起形成雜環基或雜芳基的胺。胺的非限制性實例可包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨丁三醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、N-烷基還原葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉或N-乙基哌啶等。其它羧酸衍生物可適用，例如羧酸酰胺，包括羧酰胺、低級烷基羧酰胺或二烷基羧酰胺等。

式(I)或(II)的化合物可配制成藥物組合物且以多種適合于所選給藥途徑(例如，口服或腸胃外，以滴眼劑形式，通過靜脈內、肌內、局部或皮下途徑)的形式給予哺乳動物宿主，諸如人類患者。

因此，式(I)或(II)的化合物可與藥學上可接受的媒介物(諸如惰性稀釋劑或可同化可食用載體)組合全身(例如口服)給予。其可封閉于硬殼或軟殼明膠膠囊劑中，可壓成片劑，或可直接混入患者膳食的食物中。對于口服治療性給藥，活性化合物可與一種或多種賦形劑組合且以可攝取片劑、口含片劑、糖錠、膠囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑或粉片等形式使用。所述組合物及制劑應含有至少約0.1％的活性化合物。占組合物及制劑的百分比當然可變化且可適宜介于給定單位劑型的約2重量％至約60重量％之間。所述治療可用的組合物中活性化合物的量可為獲得有效劑量水平的量。

片劑、糖錠、丸劑、膠囊劑等可包括以下：粘合劑，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；或甜味劑，諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或可添加矯味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃矯味劑。當單位劑型為膠囊劑時，其除上述類型的物質之外也可含有液體載體，諸如植物油或聚乙二醇。各種其它物質可以包衣形式存在或以其它方式改變固體單位劑型的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可以明膠、蠟、蟲膠或糖等包衣。糖漿劑或酏劑可含有活性化合物、作為甜味劑的蔗糖或果糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、染料及矯味劑如櫻桃味或橙味香料。當然，任何用于制備任何單位劑型的物質應為藥學上可接受的且在所用量下基本上無毒。另外，活性化合物可混入持續釋放制劑及裝置中。

活性化合物也可通過靜脈內或腹膜內輸注或注射來給予。活性化合物或其鹽的溶液可在水中制備，任選與無毒表面活性劑混合。分散液也可在甘油、液體聚乙二醇、三醋汀及其混合物中及在油中制備。在一般儲存及使用條件下，這些制劑可含有防腐劑以防止微生物生長。

用于注射或輸注的示例性藥物劑型可包括無菌水溶液或分散液或任選包封于脂質體中的包含活性成分的適于臨時制備無菌可注射或可輸注溶液或分散液的無菌粉末。在所有狀況下，最終劑型在制造及儲存條件下應為無菌的、流動的且穩定的。液體載體或媒介物可為溶劑或液體分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油或無毒甘油酯及其混合物。適當流動性可例如通過形成脂質體、在分散液的狀況下通過維持所需粒度或通過使用表面活性劑來維持。可通過各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸或硫柳汞等)來防止微生物作用。在許多狀況下，優選包括等張劑，例如糖、緩沖劑或氯化鈉。可通過在組合物中使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁或明膠來延長可注射組合物的吸收。

無菌可注射溶液可通過以下方法來制備：將所需量的活性化合物必要時連同上文所列舉的各種其它成分一起混入適當溶劑中，然后過濾器殺菌。在用于制備無菌可注射溶液的無菌粉末的狀況下，優選制備方法可為真空干燥及冷凍干燥技術，這些技術可得到先前經無菌過濾的溶液中存在的活性成分連同任何其它所需成分的粉末。

對于局部給予，式(I)或(II)的化合物可以純形式施用，例如當其為液體時。然而，一般需要以組合物或制劑形式將其與皮膚學上可接受的載體組合給予皮膚，所述載體可為固體或液體。

示例性固體載體可包括細粉狀固體，諸如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等。適用的液體載體包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中本發明化合物可任選在無毒表面活性劑輔助下以有效程度溶解或分散。可添加助劑(諸如芳香劑及其它抗微生物劑)以優化特性以用于給定用途。所得液體組合物可從吸收墊施用，用于浸漬繃帶及其它敷料，或使用泵型或氣溶膠噴霧器噴至患處。

增稠劑(諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽或酯、脂肪醇、改性纖維素或改性礦物物質)也可與液體載體一起用于形成可鋪展糊劑、凝膠劑、軟膏劑、皂等，以直接涂覆至使用者的皮膚。

可用于遞送式(I)或(II)的化合物至皮膚的適用皮膚組合物的實例在本領域中為已知的；例如，參見Jacquet等人(美國專利4,608,392)、Geria(美國專利4,992,478)、Smith等人(美國專利4,559,157)及Wortzman(美國專利4,820,508)，將其各自全部內容并入本文作為參考。

式(I)或(II)化合物的適用劑量可通過比較其體外活性及對動物模型的體內活性來確定。自小鼠及其它動物的有效劑量外推人類的有效劑量的方法在本領域中為已知的；例如參見美國專利4,938,949，將其全部內容并入本文作為參考。

一般而言，液體組合物(諸如洗劑)中式(I)或(II)的化合物的濃度可為約0.1重量％至約25重量％，優選為約0.5重量％至10重量％。半固體或固體組合物(諸如凝膠或粉劑)中的濃度可為以組合物的總重量計約0.1重量％至5重量％，優選為約0.5重量％至2.5重量％。

用于治療所需的化合物或其活性鹽或衍生物的量可不僅隨所選的特定鹽且也隨給藥途徑、所治療病癥的性質及患者的年齡及病癥而變化，且可最終由主治醫師或臨床醫生酌情處理。然而，一般而言，劑量可處于每天每公斤體重約0.1mg至約10mg范圍內。

化合物可便利地以單位劑型給予；例如，每單位劑型含有0.01mg至10mg，或0.05mg至1mg活性成分。在一些實施方案中，5mg/kg或5mg/kg以下的劑量可為適合的。

活性成分可經給予以實現活性化合物的所需峰值血漿濃度。所需峰值血漿濃度可為約0.5μM至約75μM，優選為約1μM至50μM，或約2μM至約30μM。這可例如通過以下方法實現：靜脈內注射任選在鹽水中的0.05％至5％的活性成分溶液，或以含有約1mg至約100mg活性成分的大丸劑(bolus)形式口服給予。

所需劑量可便利地每天以單次劑量或分次劑量形式提供，所述分次劑量是以適當時間間隔例如以兩次、三次、四次或四次以上亞劑量形式給予。亞劑量本身可進一步劃分，例如分成多次離散的間隔寬松的給藥；諸如自吹入器多次吸入或通過施加復數滴至眼睛中。

所披露的方法可包括一種試劑盒，其包含式(I)或(II)的化合物及說明材料，所述說明材料可描述給予細胞或受試者化合物或包含所述化合物的組合物。這應視作包括為本領域技術人員所知的試劑盒的其它實施方案，諸如包含用于在給予細胞或受試者化合物或組合物之前溶解或懸浮化合物或組合物的溶劑(優選無菌)的試劑盒。優選地，受試者可為人類。

根據所披露的方法，如上文所述或如以下實施例中所論述，可使用為本領域技術人員所知的常規化學、細胞、組織化學、生物化學、分子生物學、微生物學及體內技術。所述技術在文獻中得到充分闡明。

實施例

實施例1：甲烷磺酸順式-4-叔丁基環己酯

將順式-4-叔丁基環己醇(6.0g，38.5mmol，1.0當量)溶解于二氯甲烷(10mL)中。接著在0℃將甲烷磺酸酐(8.03g，46.2mmol，1.1當量(eq))緩慢添加至混合物中。接著將三乙胺(6.4mL，46.2mmol，1.5當量)添加至混合物中且在室溫攪拌混合物3小時(h)。用二氯甲烷萃取混合物且濃縮有機層，得到呈白色粉末狀的產物(8.0g，產率：90％)。產物未經進一步純化即用于下一步。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.99-4.98(m,1H),3.02(s,3H),2.14-2.12(m,2H),1.65-1.28(m,7H),0.84(s,9H)。

實施例2：2-溴-6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘

將6-溴萘-2-醇(CAS編號15231-91-1)(3.0g，14.8mmol，1.0當量)溶解于叔丁醇/2-丁酮(4mL/2mL)的混合物中。接著將碳酸銫(12g，37.2mmol，2.5當量)添加至混合物中且在110℃攪拌混合物10分鐘。接著將甲烷磺酸反式-4-叔丁基環己酯(3.48g，16.2mmol，1.1當量)添加至混合物中。在110℃于氮氣氣氛下攪拌懸浮液15小時。用乙酸乙酯萃取反應混合物且通過硅膠柱色譜使用石油醚作為洗脫劑純化有機層，得到呈微黃色固體狀的2-溴-6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘(1.7g，產率：32％)。ESI-MS:361.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89(s,1H),7.63(d,1H),7.56(d,1H),7.47(d,1H),7.15-7.11(m,2H),4.26-4.24(m,1H),2.27-2.25(m,2H),1.89-1.87(m,2H),1.45-1.09(m,5H),0.89(s,9H)。

實施例3：6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)-2-萘醛

在氮氣氣氛下將2-溴-6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘(2.249g，6.25mmol，1.0當量)溶解于THF(10mL)中。接著將混合物冷卻至-78℃且將n-BuLi(正丁基鋰)的THF溶液(2.5M，7.5mL，18.8mmol，3.0當量)逐滴添加至混合物中。在-78℃攪拌混合物15分鐘。接著將DMF(2.4mL，31.2mmol，5.0當量)添加至混合物中且在-78℃攪拌1小時。當反應完成時，添加1M HCl以將pH值調節至6。用EtOAc萃取混合物且濃縮有機層且通過硅膠色譜使用石油醚/乙酸乙酯(10/1)作為洗脫劑純化，得到呈白色固體狀的6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)-2-萘醛(1.16g，60％)。EDI-MS:311.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.08(s,1H),8.24(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.77(d,1H),7.22-7.19(m,2H),4.42-4.30(m,1H),2.30-2.28(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.48-1.11(m,5H),0.82(s,9H)。

實施例4：6-溴-2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)-1-碘萘

在氬氣氣氛下吹洗2-溴-6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘(160.0g，444.4mmol)于二氯甲烷(2.5L)中的溶液。添加N-碘代丁二酰亞胺(202.1g，888.8mmol)及四氯化鋯(20.4g，88.9mmol)且在室溫(r.t.)于氬氣氣氛下攪拌反應混合物。通過¹H NMR監測反應且在30分鐘后顯示完全轉化成產物。接著在減壓下濃縮混合物，得到約250g呈棕色固體狀的粗物質。通過硅膠色譜用己烷純化粗物質，得到200g呈棕色固體狀的所需產物(產率：92.6％)。EDI-MS:487.1(M+H)⁺。

實施例7：(5-甲氧基-2-硝基苯基)甲醇

在0℃向5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(20g，1.0mol)于THF(100mL)中的溶液中添加BH₃(1.0M THF溶液，30.4mL，3.0當量)。使混合物回流3小時，用水(200mL)稀釋且用DCM(100ml×3)萃取。經MgSO₄干燥合并的有機層，蒸發，得到呈白色固體狀的(5-甲氧基-2-硝基苯基)甲醇(18g，產率：97％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.13(d,J＝6.4Hz,1H),7.34(d,J＝6.4Hz,1H),7.02(s,1H),5.60～5.58(m,1H),4.84(d,J＝8.0Hz,2H),3.89(s,3H)；ESI-MS:m/z 184.1([M+1]⁺)。

實施例8：5-甲氧基-2-硝基苯甲醛

向(5-甲氧基-2-硝基苯基)甲醇(18g，0.098mol)于無水DCM(0.2L)中的溶液中逐份添加PDC(11.5g，0.147mol，1.5當量)及4A MS(120g)。在室溫攪拌混合物16小時，經硅藻土(Celite)墊過濾。在真空中將濾液蒸發至干燥，得到呈淡黃色固體狀的5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(10g，產率：57％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.24(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.20(d,J＝3.2Hz,1H),3.89(s,3H)；ESI-MS:m/z182.0([M+1]⁺)。

實施例9：乙酸2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基氨基)-2-氧代乙酯

向5-甲氧基-2-硝基苯甲醛(6g，0.33mol)于EtOAc(100mL)中的溶液中添加20％PtO₂/C(1.2g，20％)及NaOAc(1.2g，20％)。在氫氣下于室溫攪拌反應混合物0.5小時。經硅藻土墊過濾混合物，且經無水Na₂SO₄干燥濾液。過濾后，將溶液冷卻至-78℃，且向其中添加DIPEA(6.4g，0.5mol，1.5當量)及乙酸2-氯-2-氧代乙酯(4.5g，0.33mol，1.0當量)。使所得混合物逐漸升溫至室溫且攪拌過夜。用水洗滌反應混合物兩次，經Na₂SO₄干燥且在真空中蒸發大部分溶劑。接著通過過濾收集分離出的固體，得到呈淡黃色固體狀的乙酸2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基氨基)-2-氧代乙酯(5.6g，產率：71％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.95(s,1H),9.95(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),7.30(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.69(s,2H),3.81(s,3H),2.22(s,3H)；ESI-MS:m/z 252.1([M+1]⁺)。

實施例10：(6-甲氧基喹唑啉-2-基)甲醇

在高壓(30psi)下于135℃使乙酸2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯基氨基)-2-氧代乙酯(5g，0.02mol)及氨(6.8g，0.4mol，20當量)于EtOH(30mL)中的溶液反應5小時。冷卻至室溫后，在真空中蒸發溶劑。用DCM(100mL×3)萃取殘余水溶液。經無水Na₂SO₄干燥合并的萃取物且在真空中蒸發至干燥。通過色譜(用DCM/MeOH＝100/1洗脫)純化粗產物，得到呈白色固體狀的(6-甲氧基喹唑啉-2-基)甲醇(4.1g，產率：90％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.46(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),5.34(t,J＝6.4Hz,1H),4.72(d,J＝6.4Hz,2H),3.91(m,3H)；ESI-MS:m/z 191.1([M+1]⁺)。

實施例11：6-甲氧基喹唑啉-2-甲醛

向(6-甲氧基喹唑啉-2-基)甲醇(4g，0.21mol)于EA(30mL)中的溶液中添加IBX(11.6g，4.2mol，2當量)。在80℃攪拌反應混合物16小時。過濾后，在真空中蒸發溶液，得到呈白色固體狀的6-甲氧基喹唑啉-2-甲醛(3.8g，產率：95％)。ESI-MS:m/z 189.2([M+1]⁺)。

實施例12：1-((6-甲氧基喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯

向化合物6-甲氧基喹唑啉-2-甲醛(3.8g，0.019mol)及哌啶-4-甲酸甲酯(2.8g，0.021mmol，1.1當量)于CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中添加乙酸(3.4g，0.057mol，3當量)及NaBH(OAc)₃(8g，0.038mol，2當量)。在室溫攪拌所得混合物16小時。通過添加50mL飽和Na₂CO₃水溶液淬滅反應，用DCM(100mL×3)萃取。經Na₂SO₄干燥合并的有機層且濃縮。通過硅膠柱(洗脫：PE/EA＝3/1)純化殘余物，得到呈淺棕色固體狀的1-((6-甲氧基喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(3.8g，產率：60％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.45(s,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),7.51(d,J＝2.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.78(s,2H),3.57(s,3H),2.88～2.85(m,2H),2.28(m,1H),2.17(m,2H),1.78～1.77(m,2H),1.54(m,2H)；ESI-MS:m/z 316.2([M+1]⁺)。

實施例13：1-((6-羥基喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯

在0℃于N₂下向1-((6-甲氧基喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(3.0g，9.5mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加BBr₃(9.5mmol，1.0當量)。在室溫攪拌反應混合物16小時。移除溶劑后，在0℃添加SOCl₂(2.8g，0.238mol，1.5當量)及MeOH(20mL)。在80℃使混合物回流3小時，傾注于NaHCO₃水溶液中且用DCM(100mL×3)萃取。經無水Na₂SO₄干燥合并的萃取物且在真空中蒸發至干燥。通過色譜(用DCM/MeOH＝25/1洗脫)純化粗產物，得到呈黃色固體狀的1-((6-羥基喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.7g，產率：77％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.36(s,1H),9.35(s,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),3.74(s,2H),3.57(s,3H),2.86～2.84(m,2H),2.27(m,1H),2.16(m,2H),1.77(m,2H),1.56(m,2H)；ESI-MS:m/z 302.1([M+1]⁺)。

實施例14：1-((6-((反式-4-叔丁基環己基氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯

在N₂氣氛下，向25mL圓底燒瓶中添加1-((6-羥基喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(0.5g，1.6mmol)、順式-4-叔丁基環己醇(0.38g，0.24mmol，1.5當量)、PPh₃(0.87g，3.3mmol，2當量)及無水THF(0.5mL)。接著在室溫一次性快速添加DIAD(0.53g，0.33mmol，2當量)。在室溫攪拌反應混合物0.5小時，用水(20mL)稀釋且用DCM(20ml×3)萃取。經MgSO₄干燥合并的有機層且濃縮。通過制備性TLC(DCM/MeOH＝15/1)純化殘余物，得到呈棕色油狀的1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(300mg，產率：20％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.27(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.07(d,J＝2.8Hz,1H),4.30～4.20(m,1H),3.94(s,2H),3.59(s,3H),3.00～2.98(m,2H),2.28～2.18(m,4H),1.85-1.82(m,6H),1.40～1.34(m,2H),1.18～1.03(m,4H),0.86(s,9H)；ESI-MS:m/z 440.1(M+1)⁺。

實施例15：1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

在80℃攪拌1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(150mg，0.34mmol)及NaOH(27mg，0.68mmol，2.0當量)于EtOH(5mL)中的混合物16小時。冷卻至室溫后，添加1N HCl(5mL)水溶液以調節pH值＝3-4。在真空中蒸發溶劑。通過制備性HPLC(30％至95％v/v的在0.05％TFA/H₂O中的MeOH作為移動相)純化殘余物，得到呈淺黃色固體狀的1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(105mg，產率：75％)。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ:9.45(s,1H),7.96(d,J＝9.6Hz,1H),7.64(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),4.69(s,2H),4.47～4.39(m,1H),3.81～3.80(m,2H),3.31～3.27(m,1H),2.70～2.69(m,1H),2.30～2.26(m,5H),2.08～2.07(m,2H),1.92～1.89(m,2H),1.46～1.42(m,2H)1.29～1.26(m,2H)1.12～1.11(m,1H),0.81(s,9H)；ESI-MS:m/z 426([M+1]⁺)。

實施例16：1-((6-羥基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

在室溫攪拌分子篩(Ms)、6-羥基-2-萘醛(1.0g，5.81mmol)、哌啶-4-甲酸乙酯(0.91g，5.81mmol)、NaBH(OAc)₃(3.76g，17.43mmol)及TsOH(0.1g，0.581mmol)的混合物2小時且接著用水(5mL)淬滅。用DCM(20mL×2)萃取混合物。用飽和鹽水(20mL×3)洗滌合并的有機物且接著濃縮。過濾白色沉淀物且將其溶解于水(10mL)及EtOAc(10mL)中，添加NaHCO₃以調節pH值＝8至9。用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。用飽和鹽水(20ml×2)洗滌合并的有機物，經Na₂SO₄干燥，濃縮且用EtOAc使其重結晶，得到呈白色固體狀的1-((6-羥基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(0.83g，產率：41％)，ESI-MS:314.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.65(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.61-7.63(m,2H),7.32-7.35(m,1H),7.03-7.08(m,2H),4.02-4.03(q,J＝7.2Hz,2H),3.52(s,2H),2.72-2.75(m,2H),2.25-2.32(m,2H),1.98-2.03(m,1H),1.77-1.79(m,2H),1.51-1.61(m,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例17：2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙醇

在室溫攪拌2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙酮(1g，3.9mmol)及NaBH₄(312mg，7.8mmol，2當量)于DCM(20mL)中的混合物5小時。用水(5mL)淬滅反應混合物，用鹽水(10mL×2)洗滌，經Na₂SO₄干燥且濃縮，得到呈白色固體狀的2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙醇(800mg，產率：80％)。ESI-MS(M+1)⁺:255.1。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.80(s,1H),7.72-7.68(m,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),5.09(q,J＝6.4Hz,1H),3.85(s,3H)。

實施例18：甲烷磺酸2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙酯

在0℃向2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙醇(500mg，2mmol)及TEA(610mg，6mmol，3當量)于DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(680mg，6mmol，2當量)。在室溫攪拌反應混合物3小時。用飽和NaHCO₃(5mL)淬滅反應混合物，用鹽水(5mL×3)洗滌，經Na₂SO₄干燥且濃縮，得到呈白色固體狀的甲烷磺酸2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙酯(420mg，產率：65％)。ESI-MS(M+1)⁺:335.1。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.90(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.16(s,1H),5.90(q,J＝6.4Hz,1H),3.94(s,3H),2.93(s,3H)。

實施例19：1-(2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸甲酯

在130℃于微波下攪拌甲烷磺酸2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙酯(500mg，1.5mmol)、哌啶-4-甲酸甲酯(330mg，2.3mmol，1.5當量)及TEA(450mg，4.5mmol，3當量)于CH₃CN(4mL)中的溶液1小時。在室溫攪拌反應混合物12小時。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，用鹽水(5mL×3)洗滌，經Na₂SO₄干燥且濃縮，得到粗產物。通過硅膠柱色譜(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀的1-(2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(340mg，產率：60％)。ESI-MS(M+1)⁺:382.1。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.76-7.73(m,3H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.19-7.14(m,2H),4.20(q,J＝8.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.65(s,3H),3.04-2.97(m,2H),2.46-2.44(m,1H),2.26-2.22(m,2H),1.87-1.73(m,4H)。

實施例20：1-(2,2,2-三氟-1-(6-羥基萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸甲酯

在0℃向1-(2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(500mg，1.3mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加BBr₃(3N DCM溶液，0.9mL，2.6mmol，2當量)。接著在0℃攪拌反應混合物5小時。將甲醇(5mL)添加至混合物中。在室溫再攪拌反應混合物2小時，且接著將其傾注于NaHCO₃水溶液中，用DCM(10mL×3)萃取。用水(5mL×3)洗滌合并的有機層且濃縮，得到粗產物，將其通過色譜(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)純化，得到呈黃色固體狀的1-(2,2,2-三氟-1-(6-羥基萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(230mg，產率：47％)。ESI-MS(M+1)⁺:368.1。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.69-7.67(m,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.09-7.05(m,2H),4.13(q,J＝8.8Hz,1H),3.59(s,3H),2.97-2.90(m,2H),2.39-2.37(m,1H),2.19-2.17(m,2H),1.72-1.59(m,4H)。

實施例21：1-(1-(6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸甲酯

在室溫于N₂氣氛下向1-(2,2,2-三氟-1-(6-羥基萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(300mg，0.8mmol)、順式-4-(叔丁基)環己醇(245mg，1.6mmol，2當量)及PPh₃(420mg，1.6mmol，2當量)于THF(3mL)中的經攪拌混合物中添加DIAD(323g，1.6mmol，2當量)。在80℃攪拌混合物2小時，用乙酸乙酯(10mL)稀釋且用水(5mL×3)洗滌。在真空中移除有機溶劑且通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)純化殘余物，得到呈黃色固體狀的1-(1-(6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(130mg，產率：31％)。ESI-MS(M+1)⁺:506.1。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.86～7.80(m,3H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),4.68～4.66(m,1H),4.39～4.36(m,1H),3.56(s,3H),3.32～3.30(m,2H),2.65-2.64(m,1H),2.44-2.43(m,1H),2.30-2.27(m,3H),1.93-1.90(m,3H),1.80-1.79(m,2H),1.44～1.41(m,2H),1.29～1.27(m,3H),1.14～1.13(m,1H),0.90(s,9H)。

實施例22：1-(1-(6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸

向1-(1-(6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(100mg，0.2mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(32mg，0.8mmol，4.0當量)及H₂O(0.5mL)。在85℃攪拌反應混合物2小時。接著將反應混合物冷卻至0℃，且用3N HCl將溶液的pH值調節至6。過濾混合物，且黃色固體為所需產物1-(1-(6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸(78mg，產率：80％)。ESI-MS(M+1)⁺:492.1。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.82～7.78(m,3H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.16(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),4.68～4.67(m,1H),4.38～4.36(m,1H),3.32～3.30(m,2H),2.65-2.64(m,1H),2.44-2.43(m,1H),2.30-2.28(m,3H),1.93-1.90(m,3H),1.80-1.79(m,2H),1.44～1.41(m,2H),1.29～1.26(m,3H),1.13～1.12(m,1H),0.92(s,9H)。HPLC：100.00％。

實施例23：1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

在N₂下，向25mL圓底燒瓶中添加1-((6-羥基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(313mg，0.1mmol，2當量)、4-異丙基環己醇(284mg，0.2mmol，2當量)、PPh₃(562mg，0.2mmol，2當量)及無水甲苯(0.5mL)。接著在室溫一次性快速添加DIAD(404mg，0.2mmol，2當量)。在室溫攪拌反應混合物0.5小時。在減壓下移除溶劑且通過硅膠柱色譜(PE:EA＝4:1)純化殘余物，得到呈微黃色油狀的1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(213mg，產率：51％)。ESI-MS(M+1)⁺:438.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.64-7.57(m,3H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.08(m,2H),4.60-4.58(m,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(s,2H),2.85-2.81(m,2H),2.07-2.04(m,1H),2.01-1.97(m,2H),1.83-1.71(m,4H),1.51-1.40(m,6H),1.24-1.15(m,6H),1.11-1.06(m,1H),0.83(d,J＝6.4Hz,6H)。

實施例24：1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

將1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(120mg，0.27mmol)溶解于EtOH(5mL)中。在室溫一次性添加NaOH(55mg，1.4mmol，5當量)。在80℃攪拌混合物16小時。移除溶劑且將殘余物溶解于H₂O(3mL)中。添加1M HCl水溶液以調節pH值＝7。過濾混合物，得到呈白色固體狀的1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(85mg，產率：61％)。ESI-MS(M+1)⁺:410.3。HPLC：100.00％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.24(s,1H),7.96(s,1H),7.86-7.84(m,2H),7.62-7.60(m,1H),7.39(s,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),4.77-4.76(m,1H),4.42-4.36(m,2H),3.40(s,2H),2.95-2.93(m,2H),2.50-2.49(m,1H),2.03-2.00(m,4H),1.85-1.75(m,2H),1.62-1.34(m,7H),1.19-1.12(m,1H),0.88(d,J＝6.8Hz,6H)。

實施例25：1-((6-(順式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

合成與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的合成相同。重量：120mg，黃色固體，產率：30％。ESI-MS(M+1)⁺:452.1。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.75～7.73(m,3H),7.48(br,1H),7.18～7.15(m,2H),4.80～4.76(m,1H),4.40(s,2H),4.05(q,J＝6.8Hz,2H),3.60(br,2H),2.90(br,2H),2.62-2.60(m,1H),2.20-2.16(m,4H),1.80(br,2H),1.63-1.45(m,5H),1.30-1.17(m,5H),0.92(s,9H)。

實施例26：1-((6-(順式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

合成與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的合成相同。重量：80mg，黃色固體，產率：70％。ESI-MS(M+1)⁺:424.3。1HNMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.91(s,1H),7.87～7.83(m,2H),7.48(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.24(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),4.77(br,1H),4.43(s,2H),3.59～3.56(m,2H),3.08-3.07(m,2H),2.62-2.61(m,1H),2.22-2.16(m,4H),1.85-1.77(m,2H),1.63-1.47(m,5H),1.29-1.16(m,2H),0.92(s,9H)。HPLC：100.00％。

實施例27：1-((6-(4-(三氟甲基)環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(4-(三氟甲基)環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。80mg，黃色固體，產率：11％，ESI-MS(M+H)⁺:464.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃),7.66(m,3H),7.59(d,J＝7.6Hz 1H),7.19-7.08(m,2H),4.60-4.58(m,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.54(s,2H),2.86-2.83(m,2H),2.23-2.15(m,6H),1.78-1.70(m,8H),1.34-1.25(m，2H)1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例28：1-((6-(4-(三氟甲基)環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(4-(三氟甲基)環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。40mg，黃色固體，產率：70％。ESI-MS(M+H)⁺:436.1，HPLC：97.77％。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD.)7.93(s,1H),7.88-7.81(m,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.81-4.80(m,0.45H),4.50-4.46(m,0.55H),4.42(s,2H),3.46-3.45(m,2H),3.15-3.14(m,2H),2.65-2.64(m,1H),2.32-2.03(m,6H),1.77-1.27(m,7H)。

實施例29：1-((6-(4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。淺黃色固體，75mg，產率：37％，ESI-MS(M+H)⁺:424.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃7.64-7.56(m,3H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.09-7.07(m,2H),4.58-4.56(m,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.53(s,2H),2.83-2.81(m,2H),2.24-1.98(m,2H),1.89-1.69(m,6H),1.56-1.48(m,7H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.12-1.10(m,2H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。

實施例30：1-((6-(4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。黃色油狀物，70mg，產率：89％。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD.)7.89(s,1H),7.84(dd,J＝8.4,3.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,2.4Hz 1H),4.75-4.74(m,1H),4.33(s,2H),3.41-3.32(m,2H),3.03-2.98(m,2H),2.44-2.42(m,1H),2.09-2.06(m,4H),1.91-1.88(m,2H),1.66-1.59(m,4H),1.43-1.41(m,2H),1.34-1.29(m,3H),0.95(t,J＝8.0Hz,3H)。ESI-MS(M+H)⁺:396.1。HPLC：100.00％。

實施例31：1-((6-(4-丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(4-丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。170mg，黃色油狀物，產率：30％。ESI-MS(M+H)⁺:452.1。¹H NMR(400MHz,CDCl_3.)(順式異構體與反式異構體的混合物.)7.70-7.62(m,3H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.07-7.05(m,2H),4.59-4.56(m,0.45H),4.42-4.34(m,0.55H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),3.52(s,2H),2.80-2.79(m,2H),2.23-1.98(m,5H),1.82-1.80(m,5H),1.78-1.52(m,8H),1.18(t,J＝6.8Hz,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),1.12-1.10(m,4H)。

實施例32：1-((6-(4-丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(4-丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。120mg，黃色油狀物，產率：86％。ESI-MS(M+H)⁺:424.1。HPLC：100.00％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD.)(順式異構體與反式異構體的混合物.)7.89(s,1H),7.85-7.79(m,2H),7.49(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.81-4.80(m,0.45H),4.42-4.34(m,0.55H),4.33(s,2H),3.42-3.39(m,2H),3.02-3.01(m,2H),2.48-2.47(m,1H),2.20-1.90(m,4H),1.89-1.80(m,3H),1.66-1.58(m,4H),1.34-1.16(m,8H),0.92(t,J＝5.6Hz,3H)。

實施例33：1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。1.01g，無色油狀物，產率：76％，ESI-MS(M+H)⁺:450.1。

實施例34：1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。62mg，黃色固體，產率：7％，ESI-MS(M+H)⁺:422.0，HPLC：95％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD.)1.37-2.08(m,18H),2.25(d,J＝15.94Hz,2H),2.55-2.72(m,1H),3.09(td,J＝12.74,1.76Hz,2H),3.55-3.67(m,2H),4.44(s,2H),4.54(雙五重峰,J＝8.09,3.86,3.86,3.86,3.86Hz,1H),7.23(dd,J＝8.91,2.38Hz,1H),7.31(s,1H),7.50(dd,J＝8.47,1.76Hz,1H),7.84(d,J＝9.04Hz,1H),7.88(d,J＝8.47Hz,1H),7.93(s,1H)。

實施例35：1-((6-(順式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

向1-((6-羥基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.43g，8mmol，1.0當量)于共溶劑叔丁醇/丁-2-酮(40mL/20mL)中的溶液中添加碳酸銫(5.0g，16mmol，2.0當量)。在80℃攪拌混合物10分鐘且接著引入甲烷磺酸反式-4-乙基環己酯(3.2g，16mmol，2.0當量)。在80℃于N₂下攪拌懸浮液15小時。接著濃縮反應混合物且通過硅膠柱色譜(EtOAc/PE＝1:5)純化殘余物，得到呈微黃色固體狀的1-((6-(順式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.6g，產率：46％)。ESI-MS(M+H)⁺:424.3。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.63-7.56(m,3H),7.30(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.68-4.66(m,1H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.66(s,2H),2.85-2.80(m,2H),2.25-2.22(m,1H),2.11-2.08(m,2H),1.96-1.92(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.65-1.45(m,6H),1.33-1.30(m,2H),1.22-1.12(m,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例36：1-((6-(順式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

使1-((6-(順式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.6g，0.004mol，1.0當量)及NaOH(0.48g，0.012mol，3.0當量)于乙醇(10mL)及水(2mL)中的混合物回流2小時。在真空中移除溶劑后，將殘余物溶解于水(20mL)中且用1N HCl酸化至pH值＝7。用二氯甲烷(50mL×3)萃取混合物且用鹽水(30mL)洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥，濃縮且使其于乙酸乙酯中重結晶，得到呈白色固體狀的1-((6-(順式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(1.1g，產率：71％)。ESI-MS(M+H)⁺:396.3。HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H)7.63(s,1H),7.39(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.71-4.69(m,1H),3.54(s,2H),2.78-2.74(m,2H),2.16-2.15(m,1H),2.01-1.93(m,4H),1.77-1.75(m,2H),1.63-1.50(m,6H),1.34-1.24(m,5H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例37：1-((6-(反式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(反式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的合成與1-((6-(順式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的合成相似。

得到呈微黃色固體狀的1-((6-(反式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(產率：55％)。ESI-MS(M+H)⁺:424.3。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.71(dd,J＝8.8,3.2Hz,2H),7.66(s,1H),7.42(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.42-4.20(m,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,2H),2.90-2.87(m,2H),2.38-2.35(m,1H),2.24-2.02(m,4H),1.88-1.85(m,4H),1.76-1.72(m,2H),1.34-1.29(m,4H),1.27-1.11(m,6H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例38：1-((6-(反式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(反式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的合成與1-((6-(順式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的合成相似。

得到呈白色固體狀的1-((6-(反式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(產率：70％)。ESI-MS(M+H)⁺:396.3。HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H)7.68(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.42-4.40(m,1H),3.57(s,2H),2.78-2.75(m,2H),2.21-2.15(m,3H),2.03-2.02(m,2H),1.84-1.82(m,4H),1.58-1.56(m,2H),1.40-1.37(m,2H),1.29-1.25(m,3H),1.17-1.10(m,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例39：6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)-2-甲基喹啉

向在冰浴中冷卻的2-甲基-喹啉-6-醇(4.13g，0.0259mol)、順式-4-叔丁基-環己醇(4.86g，0.0311mol)及三苯基膦(9.53g，0.0363mol)于四氫呋喃(100mL，1mol)中的溶液中添加四氫呋喃(10mL，0.1mol)中的偶氮二甲酸二異丙酯(7.61mL，0.0363mol)。在室溫攪拌反應混合物72小時。在減壓下移除溶劑且將殘余物吸收于二氯甲烷中，使其吸附至硅膠上且通過快速色譜(0％至30％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(56％產率)。ESI-MS(M+H+):298.3。

實施例40：6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹啉-2-甲醛

將過氧化二叔丁基(1.93mL，10.5mmol)添加至二氧化硒(2.68g，24.1mmol)于1,4-二噁烷(24.00mL，307.5mmol)中的懸浮液中。攪拌混合物30分鐘，接著添加6-(反式-4-叔丁基-環己基氧基)-2-甲基-喹啉(3.12g，10.5mmol)于1,4-二噁烷中的溶液且在50℃加熱混合物過夜。接著將反應混合物冷卻至室溫，在氯仿中稀釋且經硅藻土墊過濾。用水洗滌濾液。分離各層且經MgSO₄干燥合并的有機相，過濾，在減壓下濃縮，使其吸附至硅膠上且通過快速色譜(0％至30％EtOAc/己烷)純化，得到呈淺黃色固體狀的標題化合物(20％產率)。ESI-MS(M+H+):312.27。

實施例41：1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯

在室溫攪拌6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹啉-2-甲醛(490mg，1.58mmol)、AcOH(283mg，4.7mmol，3.0當量)及哌啶-4-甲酸甲酯(389mg，2.36mmol，1.5當量)于DCM(5mL)中的溶液10分鐘。接著添加NaBH(OAc)₃(100mg，4.7mmol，3.0當量)。在室溫攪拌反應混合物1小時。用水(5mL)淬滅反應混合物。接著用DCM(3×10mL)萃取混合物。用鹽水(10mL)洗滌合并的有機層，經Na₂SO₄干燥且濃縮，得到粗產物。通過硅膠柱色譜(DCM:MeOH＝40:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀的1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(480mg，產率：30％)。ESI-MS(M+1)⁺:439.2。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.98(d,1H),7.94(d,1H),7.56(d,1H),7.32(d,1H),7.08(s,1H),4.30～4.20(m,1H),3.77(s,2H),3.67(s,3H),2.91～2.88(m,2H),2.33～2.14(m,5H),1.91～1.79(m,5H),1.47～1.43(m,2H),1.98～1.10(m,4H),0.89(s,9H)。

實施例42：1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

向1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(150mg，0.34mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(68mg，1.7mmol，5.0當量)及H₂O(0.5mL)。在85℃攪拌反應混合物2小時。接著將反應混合物冷卻至0℃，用3N HCl將溶液的pH值調節至6。過濾混合物，且黃色固體為所需產物1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(90mg，產率：46％)。ESI-MS(M+1)⁺:425.3，HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.32(d,1H),7.93(d,1H),7.70(d,1H),7.48(s,1H),7.41(d,1H),4.53(br,1H),4.44～4.40(m,1H),3.33(br,3H),3.14(br,2H),2.49(br,1H),2.22～2.20(m,2H),2.04～1.80(m,6H),1.37～1.32(m,2H),1.25～1.20(m,2H),1.10～1.08(m,1H),0.87(s,9H)。

實施例45：1-(6-乙酰氧基-萘-2-甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯

在室溫攪拌6-乙酰氧基-2-萘甲酸(1g，4.34mmol，1.0當量)、哌啶-4-甲酸甲酯(684mg，4.78mmol，1.1當量)、HBTU(2.47g，6.51mmol，1.5當量)及TEA(658mg，6.51mmol，1.5當量)于DCM(20mL)中的混合物16小時。用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應混合物。用水(100mL×2)及鹽水(100mL)洗滌合并的有機層，經Na₂SO₄干燥且濃縮，得到呈黃色油狀的1-(6-乙酰氧基-萘-2-甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(2g，產率：100％)。ESI-MS:356.0(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.05(d,1H),8.01-7.96(m,2H),7.73(s,1H),7.53-7.51(m,1H),7.40-7.37(m,1H),3.63(s,3H),3.18-2.95(m,2H),2.71-2.65(m,3H),2.34(s,3H),1.97-1.76(m,2H),1.61-1.50(m,2H)。

實施例46：1-(6-羥基-萘-2-甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯

在室溫攪拌1-(6-乙酰氧基-萘-2-甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(1g，2.814mmol，1.0當量)、K₂CO₃(1.94g，14.07mmol，5.0當量)于MeOH(20mL)中的混合物2小時。過濾反應混合物。濃縮濾液且通過制備性HPLC(MeOH:0.05％TFA/H₂O＝0％-95％)純化殘余物，得到呈白色固體狀的1-(6-羥基-萘-2-甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(350mg，產率：40％)。ESI-MS:314.0(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.94(s,1H),7.86-7.84(m,2H),7.73(d,1H),7.38(d,1H),7.16-7.12(m,2H),3.63(s,3H),3.16-2.97(m,2H),2.69-2.63(m,3H),1.96-1.79(m,2H),1.61-1.51(m,2H)。

實施例47：1-(6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)-萘-2-甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯

在室溫于N₂氣氛下向1-(6-羥基-萘-2-甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(500mg，1.59mmol)、順式-4-(叔丁基)環己醇(487mg，3.18mmol，2當量)及PPh₃(833mg，3.18mmol，2當量)于THF(5mL)中的經攪拌混合物中添加DIAD(642g，3.18mmol，2當量)，接著在80℃攪拌混合物12小時。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物且用水(5mL×3)洗滌。在真空中移除有機溶劑且通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)純化殘余物，得到呈黃色固體狀的1-(6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)-萘-2-甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(230mg，產率：32％)。ESI-MS(M+1)⁺:453.2。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.76-7.70(m,3H),7.43(d,1H),7.18(d,1H),7.16(s,1H),4.32-4.26(m,1H),3.71(s,3H),3.08-3.06(m,2H),2.60-2.58(m,1H),2.28-2.26(m,2H),1.91-1.88(m,4H),1.67-1.65(m,4H),1.29-1.26(m,2H),1.12-1.11(m,3H),0.88(s,9H)。

實施例48：1-(6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)-萘-2-甲酰基)哌啶-4-甲酸

向1-(6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)-萘-2-甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(150mg，0.33mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(68mg，1.7mmol，5.0當量)及H₂O(0.5mL)。在85℃攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻至0℃后，用3N HCl將溶液的pH值調節至6。過濾混合物且黃色固體為所需產物1-(6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)-萘-2-甲酰基)哌啶-4-甲酸(90mg，產率：70％)。ESI-MS(M+1)⁺:438.3。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.83～7.81(m,3H),7.41(d,1H),7.28(s,1H),,7.16(d,1H),4.44～4.37(m,1H),3.30(br,2H),2.65～2.60(m,1H),2.29～2.27(m,2H),1.93～1.90(m,4H),1.44～1.41(m,3H),1.32～1.31(m,2H),1.28～1.25(m,3H),1.15～1.12(m,1H),0.92(s,9H)。HPLC：98.45％。

實施例49：1-叔丁基-4-亞甲基環己烷

在-78℃向溴化甲基三苯基鏻(5.36g，15mmol，1.5當量)于無水THF(40mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M)(6mL，15mmol，1.5當量)。在室溫攪拌混合物1小時。在-78℃將4-叔丁基環己酮(1.54g，10mmol)于THF(10mL)中的溶液添加至反應混合物中。在70℃攪拌混合物12小時。移除溶劑且將殘余物懸浮于己烷中。過濾混合物且濃縮濾液，得到呈黃色油狀的1-叔丁基-4-亞甲基環己烷(0.80g，產率：50％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:4.58(s,2H),2.34-2.31(m,2H),2.01-1.95(m,2H),1.88-1.84(m,2H),1.14-1.06(m,3H),0.86(s,9H)。

實施例50：1-((6-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

在0℃向1-((6-羥基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(1g，3.19mmol)及TEA(0.64g，6.38mmol，2當量)于DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加Tf₂O(1.8g，6.38mmol，2當量)。在室溫攪拌混合物12小時。在0℃用水淬滅反應，用飽和NaHCO₃(10mL)及鹽水(5mL×3)洗滌。經Na₂SO₄干燥有機層且濃縮，得到呈棕色固體狀的1-((6-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(350mg，產率：90％)。ESI-MS:446.1(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.84-7.82(m,2H),7.79(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),4.13(q,J＝7.6Hz,2H),3.66(s,2H),2.89-2.86(m,2H),2.32-2.28(m,1H),2.11-2.07(m,2H),1.88-1.78(m,4H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。

實施例51：1-((6-((4-叔丁基亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

向密封管中添加1-((6-(三氟甲基磺酰氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(500mg，1.12mmol)、1-叔丁基-4-亞甲基環己烷(340mg，2.24mmol，2當量)、K₂CO₃(309mg，2.24mmol，2當量)、Xantphos(130mg，0.22mmol，0.2當量)、Pd(OAc)₂(25mg，0.11mmol，0.1當量)及NMP(2mL)。用N₂吹洗混合物5分鐘。接著在120℃攪拌反應混合物12小時。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物且用水(5mL×3)洗滌。在真空中移除有機溶劑且通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)純化殘余物，得到呈黃色固體狀的1-((6-((4-叔丁基亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(180mg，產率：35％)。ESI-MS(M+1)⁺:448.3。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.76-7.73(m,2H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.34(s,1H),4.13(q,J＝8.8Hz,2H),3.64(s,2H),2.92-2.89(m,2H),2.30-2.25(m,2H),2.08-2.05(m,2H),1.94-1.77(m,8H),1.60(br,2H),1.26-1.23(m,5H),0.87(s,9H)。

實施例52：1-((6-((4-叔丁基亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

向1-((6-((4-叔丁基亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(50mg，0.11mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加NaOH(22mg，0.55mmol，5.0當量)及H₂O(0.5mL)。在80℃攪拌反應混合物4小時。用3N HCl將溶液的pH值調節至6。過濾混合物且黃色固體為所需產物1-((6-((4-叔丁基亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(35mg，產率：81％)。ESI-MS(M+1)⁺:420.1。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.86(s,1H),7.83～7.80(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.60(br,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.35～7.32(m,1H),6.30(s,1H),4.29(s,2H),3.33(br,2H),2.97-2.94(m,3H),2.42-2.38(m,2H),2.20-2.03(m,1H),2.03-2.00(m,2H),1.89-1.80(m,5H),1.22-1.12(m,3H),0.80(s,9H)。HPLC：100％。

實施例53：6-溴-2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹啉

按照2-溴-6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘，使用6-溴-喹啉-2-醇作為起始物質來合成。ESI-MS(M+H+):362.1/364.10)。

實施例54：2-(反式-4-叔丁基-環己基氧基)-喹啉-6-甲醛

在-78℃向四氫呋喃(24mL)中的6-溴-2-(反式-4-叔丁基-環己基氧基)-喹啉(1.0933g，3.0176mmol)中添加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(5.6mL，9.0mmol)且攪拌反應混合物15分鐘。添加N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL)且攪拌反應混合物30分鐘。添加1M HCl且使反應混合物升溫至室溫。添加飽和碳酸氫鈉溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化鈉洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，過濾且蒸發。通過硅膠色譜使用己烷/乙酸乙酯(0％-50％)作為洗脫劑純化殘余物，得到產物(603mg，產率64％)。ESI-MS(M+H+):312.20。

實施例55：1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹啉-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸

將2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹啉-6-甲醛(350mg，1.1mmol)及哌啶-4-甲酸(145mg，1.12mmol)于乙醇(8mL，100mmol)中的溶液加熱至回流并維持2小時。將黃色溶液冷卻至室溫且添加氰基硼氫化鈉(84.8mg，1.35mmol)且加熱至回流并維持1小時。冷卻至室溫后，添加檸檬酸且濃縮。將固體懸浮于水中且過濾，且用水充分洗滌收集的固體。HPLC純化固體，得到產物。77mg，產率：16％。ESI-MS(M+1)⁺:425.00。¹HNMR(400MHz,d-MeOD)δ:0.93(s,9H),1.02-1.57(m,10H),1.70-2.01(m,2H),2.30(br.s.,2H),3.03-3.16(m,2H),3.53-3.68(m,2H),4.46(s,2H),5.10-5.27(m,1H),6.97(d,J＝8.85Hz,1H),7.71(dd,J＝8.63,2.04Hz,1H),7.89(d,J＝8.60Hz,1H),7.93(d,J＝2.01Hz,1H),8.15(d,J＝8.97Hz,1H)。

實施例56：1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸

將4-乙基哌啶-4-甲酸(0.184g，1.17mmol)與6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-甲醛(0.3g，0.9mmol)、乙酸(0.19mL，3.4mmol)在甲醇(1.9mL，48mmol)中組合且攪拌30分鐘。接著將反應混合物經冰浴冷卻至0℃且添加氰基硼氫化鈉(90.9mg，1.4mmol)。接著使反應混合物升溫至室溫，同時攪拌過夜。接著將反應混合物濃縮至約4mL至5mL，接著通過反相色譜(5％-95％CH₃CN/水(0.1％TFA)，C18，150mm)直接純化。接著將產物凍干至干燥，得到7mg呈白色固體狀的1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸(2％)。ESI-MS:452(M+1)⁺。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ(ppm)7.75-8.00(m,3H),7.47-7.61(m,1H),7.43(s,1H),7.07-7.28(m,1H),4.44(m,3H),3.29-3.54(m,2H),2.74-3.03(m,2H),2.20(s,3H),1.64-1.98(m,3H),1.02-1.65(m,9H),0.89(s,9H),0.76-0.83(m,3H)。

實施例57：1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸

以與1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸相似的方式，使用甲醇(1.8mL，44mmol)中的4-丙基-哌啶-4-甲酸(0.185g，1.08mmol)、6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-甲醛(0.3g，0.9mmol)及乙酸(0.18mL，3.1mmol)以及氰基硼氫化鈉(84.101mg，1.3383mmol)制備化合物，得到16mg 1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸(4％)。ESI-LCMS 466(M+H)。¹H NMR(甲醇-d₄,400MHz):δ(ppm)7.54-7.88(m,3H),7.31-7.43(m,1H),7.14-7.25(m,1H),6.98-7.12(m,1H),4.12-4.40(m,2H),3.33-3.50(m,2H),2.82-3.08(m,2H),2.05-2.42(m,3H),1.74-1.95(m,2H),0.94-1.64(m,12H),0.82(s,13H)。

實施例58：1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸

以與對于1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸所述的方式相似的方式，使用甲醇(1.8mL，44mmol)中的3-甲基-哌啶-4-甲酸(0.154g，1.08mmol)、6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-甲醛(0.3g，0.9mmol)及乙酸(0.18mL，3.1mmol)以及氰基硼氫化鈉(84.101mg，1.3383mmol)制備化合物，得到6mg 1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸(2％)。ESI-LCMS 438(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ(ppm)7.73-8.05(m,3H),7.50-7.67(m,1H),7.44(s,1H),7.12-7.30(m,1H),4.45(br.s.,3H),2.99-3.49(m,3H),2.59-2.74(m,1H),1.70-2.28(m,7H),1.03-1.48(m,6H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(s,9H)。

實施例59：1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸

以與對于1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸所述的方式相似的方式，使用4-苯基-哌啶-4-甲酸(0.198g，0.967mmol)、6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-甲醛(0.250g，0.805mmol)、乙酸(0.16mL，2.8mmol)、甲醇(1.6mL，4.0E1mmol)及氰基硼氫化鈉(75.314mg，1.1985mmol)制備化合物，得到21mg呈白色固體狀的標題化合物(5％)。ESI-LCMS(500M+H)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):位移(ppm)7.80-7.98(m,3H),7.16-7.63(m,8H),4.51(br.s.,3H),3.45-3.64(m,2H),2.96-3.18(m,2H),2.68(m,2H),2.13-2.31(m,2H),1.74-2.09(m,4H),1.00-1.53(m,5H),0.89(s,9H)。

實施例60：1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-全氫-氮雜-4-甲酸

步驟1：全氫-氮雜-4-甲酸鹽酸鹽

將全氫-氮雜-1,4-二甲酸1-叔丁酯(1g，4mmol)溶解于4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(10mL，40mmol)中且在室溫攪拌1小時。將粗反應混合物濃縮至干燥且未經另外純化即供使用。

步驟2：1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-全氫-氮雜-4-甲酸

以與對于1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸所述的方式相似的方式，使用全氫-氮雜-4-甲酸鹽酸鹽(0.138g，0.967mmol)、250mg固體負載型碳酸酯樹脂(1.34mmol/g)、甲醇(1.6mL，4.0E1mmol)、6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-甲醛(0.250g，0.805mmol)及乙酸(0.16mL，2.8mmol)制備化合物，得到86mg呈白色固體狀的標題化合物(24％)。ESI-LCMS 438(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ(ppm)7.96(s,1H),7.81-7.91(m,2H),7.51-7.65(m,1H),7.43(d,J＝1.8Hz,1H),7.14-7.26(m,1H),4.45(br.s.,3H),3.00-3.57(m,4H),2.63-2.75(m,1H),1.58-2.33(m,10H),1.00-1.51(m,6H),0.89(s,9H)。

實施例61：1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-羥基-哌啶-4-甲酸

以與對于1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸所述的方式相似的方式，使用4-羥基-哌啶-4-甲酸(0.0561g，0.387mmol)、6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-甲醛(0.100g，0.322mmol)、乙酸(0.064mL，1.1mmol)及氰基硼氫化鈉(30.126mg，0.47939mmol)制備化合物，得到51mg1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-羥基-哌啶-4-甲酸(36％)。ESI-LCMS 440(M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ(ppm)9.37-9.69(m,1H),7.75-8.07(m,4H),7.50-7.64(m,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.13-7.27(m,1H),4.47(d,J＝3.8Hz,3H),3.05-3.47(m,4H),1.97-2.29(m,4H),1.83(d,J＝13.3Hz,4H),1.02-1.45(m,5H),0.89(s,9H)。

實施例62：{1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸

以與對于1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸所述的方式相似的方式，使用哌啶-4-基-乙酸(0.0554g，0.387mmol)、6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-甲醛(0.100g，0.322mmol)及三乙酰氧基硼氫化鈉(0.212g，0.9mol)制備化合物，得到85mg{1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸(60％)。ESI-LCMS(438M+H)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):位移(ppm)7.71-8.01(m,3H),7.43(d,J＝2.0Hz,2H),7.10-7.30(m,1H),4.38(d,J＝4.8Hz,3H),3.28-3.55(m,2H),2.82-3.14(m,2H),2.20(d,J＝6.3Hz,4H),1.85(br.s.,5H),1.38(br.s.,7H),0.89(s,9H)。

實施例69：1,1-二甲氧基-N-(3-甲氧基苯甲基)丙-2-胺

將(3-甲氧基苯基)甲胺(100g，730mmol，1當量)及1,1-二甲氧基丙-2-酮(172.2g，1.46mol，2當量)溶解于乙酸(1.8L)中。添加無水硫酸鈉(207g，1.46mol，2當量)。在室溫攪拌混合物1.5小時。經40分鐘逐份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(463g，2.19mmol，3當量)。再攪拌混合物2小時。在減壓下移除大部分乙酸。將所得黑色油狀物溶解于乙酸乙酯(2L)中且緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)，繼而添加固體碳酸鉀以將pH值調節至7。分離有機層，經硫酸鈉干燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到黑色油狀物，將其通過硅膠色譜純化，得到標題化合物(120g，約85％純度(通過LC/MS測定)，68％產率)。

實施例70：7-甲氧基-3-甲基異喹啉

將1,1-二甲氧基-N-(3-甲氧基苯甲基)丙-2-胺(92.1g，385mmol)溶解于三氟乙酸(500mL)中。在氮氣氣氛下于55℃加熱此溶液過夜。在減壓下移除三氟乙酸，得到棕色油狀物(約150g)。將此油狀物溶解于異丙醇(800mL)中且添加催化性CuI(8g)。在55℃在對空氣開放下攪拌此混合物6小時，接著在室溫攪拌2天。經硅藻土墊過濾此混合物。用甲醇(100mL)洗滌硅藻土濾餅。在減壓下濃縮濾液，得到棕色油狀物。添加二氯甲烷(1.2L)以溶解油狀物且用10％氫氧化銨水溶液(2×300mL)及飽和鹽水洗滌溶液。經硫酸鈉干燥有機相，且過濾。用硅膠處理濾液且在減壓下濃縮至干燥。通過硅膠色譜完成純化，得到標題化合物(約10g)。合并混合的級份且通過硅膠柱再純化。分離總共15g(15％產率)產物。

實施例71：3-甲基異喹啉-7-醇

將7-甲氧基-3-甲基異喹啉(15g，89mmol，1當量)溶解于二氯甲烷(150mL)中。在室溫，將1.0M BBr₃的二氯甲烷溶液(240mL，240mmol，2.7當量)緩慢添加至此溶液中，同時觀測到輕微放熱。在室溫攪拌此溶液2.5小時。冷卻至0℃后，緩慢添加甲醇(150mL)以淬滅反應。再攪拌溶液15分鐘。在減壓下濃縮溶液且用甲醇(150mL)處理且在減壓下濃縮。在攪拌下用飽和碳酸氫鈉水溶液緩慢處理所得油狀物直至實現pH約7至8為止。在真空過濾下收集所得固體且用水(300mL)及二氯甲烷(200mL)洗滌，得到棕褐色固體，將其在真空烘箱中于50℃干燥過夜，得到3-甲基異喹啉-7-醇(13.1g，92％產率)。

實施例72：7-(反式-4-叔丁基環己基氧基)-3-甲基異喹啉

將三苯基膦(5.14g，19.6mmol)添加至3-甲基異喹啉-7-醇(2.08g，13.1mmol)及順式-4-叔丁基環己醇(3.06g，19.6mmol)于甲苯(60mL，600mmol)中的溶液中。攪拌混合物15分鐘，接著添加偶氮二甲酸二異丙酯(3.86mL，19.6mmol)。接著在室溫攪拌混合物過夜。在真空下移除溶劑。將粗產物溶解于二氯甲烷中，使其吸附至硅膠上且通過快速色譜純化，得到標題化合物(2.01g，52％產率)。ESI-MS(M+H+):298.46。

實施例73：7-(反式-4-叔丁基環己基氧基)異喹啉-3-甲醛

將二氧化硒(2.25g，20.3mmol)添加至7-(反式-4-叔丁基-環己基氧基)-3-甲基-異喹啉(2.01g，6.76mmol)于二苯醚(50mL，300mmol)中的溶液中且在200℃于密封管中加熱混合物4小時。接著將反應混合物冷卻至室溫。添加硅膠且將燒瓶置放于冷水浴中以使二苯醚溶劑凝固。通過快速色譜純化此含有粗產物的固體混合物，得到標題化合物(1.04g，49％產率)。ESI-MS(M+H+):312.27。

實施例74：1-[7-(反式-4-叔丁基-環己基氧基)-異喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯

將三乙胺(65μL，0.47mmol)添加至7-(反式-4-叔丁基-環己基氧基)-異喹啉-3-甲醛(0.106g，0.340mmol)及哌啶-4-甲酸乙酯(79mg，0.50mmol)于1,2-二氯乙烷(5.00mL)中的溶液中且在室溫攪拌混合物1小時。接著添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.101g，0.476mmol)且繼續攪拌2小時。在二氯甲烷中稀釋反應混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂干燥有機相，過濾，蒸發。將殘余物吸收于二氯甲烷中且添加硅膠。通過蒸發移除溶劑且通過硅膠色譜純化殘余物。分離出101mg(66％)。ESI-MS(M+H+):453.10。

實施例75：1-[7-(反式-4-叔丁基-環己基氧基)-異喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸

將2M氫氧化鋰水溶液(1.00mL，2.00mmol)添加至1-[7-(反式-4-叔丁基-環己基氧基)-異喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(0.101g，0.223mmol)于四氫呋喃(1.00mL)及甲醇(1.00mL)中的溶液中。在室溫攪拌混合物。1小時后，在真空下濃縮溶劑。將殘余物吸收于DMSO中且濃縮。添加HCl(250μL)以增溶。通過制備性HPLC進行純化，得到呈二TFA鹽形式的產物(13.2mg，產率9％)。ESI-MS(M+H+):425.0。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.49(br.s.,1H),9.24(s,1H),7.87(d,J＝9.04Hz,1H),7.83(s,1H),7.61(d,J＝1.76Hz,1H),7.40(dd,J＝2.26,8.78Hz,1H),4.33-4.49(m,3H),3.04(br.s.,1H),2.16(d,J＝10.29Hz,2H),1.95(d,J＝11.80Hz,2H),1.71-1.86(m,4H),1.24-1.38(m,2H),1.09-1.23(m,2H),0.96-1.08(m,1H),0.82(s,9H)。

實施例76：1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯

在室溫攪拌6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)-2-萘醛(500mg，1.6mmol)、AcOH(288mg，4.8mmol，3.0當量)及4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(410mg，2.4mmol，1.5當量)于DCM(5mL)中的溶液10分鐘。接著添加NaBH₃CN(300mg，4.8mmol，3.0當量)。在室溫攪拌反應混合物12小時，用水(5mL)淬滅且用DCM(3×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合并的有機層，經Na₂SO₄干燥且濃縮。通過硅膠柱色譜(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)純化殘余物，得到呈黃色油狀的1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(480mg，產率：30％)。ESI-MS(M+1)⁺:466.2。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.75～7.73(m,3H),7.48(d,1H),7.18～7.15(m,2H),4.28～4.26(m,1H),4.19～4.12(q,2H),4.01(s,2H),3.17～3.15(m,2H),2.59(br,2H),2.29～2.17(m,4H),1.91～1.82(m,4H),1.46～1.43(m,3H),1.30～1.18(m,8H),0.88(s,9H)。

實施例77：1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

向1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(150mg，0.3mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(60mg，1.5mmol，5.0當量)及H₂O(0.5mL)。在85℃攪拌反應混合物2小時。用3N HCl將溶液的pH值調節至6。過濾混合物且黃色固體為所需產物1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(100mg，產率：80％)。ESI-MS(M+1)⁺:438.3，HPLC：100％。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.21(s,1H),8.02(br,1H),7.93～7.88(m,2H),7.67(br,1H),7.48(s,1H),7.26(d,1H),4.51～4.45(m,2H),3.35(s,2H),3.32(br,1H),2.92(br,1H),2.29～2.14(m,4H),1.92～1.76(m,4H),1.47～1.12(m,9H),0.93(s,9H)。

實施例78：1-((6-(環戊基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(環戊基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。140mg，黃色油狀物，產率：15％。ESI-MS(M+H)⁺:382.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.62-7.55(m,3H),7.34(d,J＝10Hz,1H),7.02-7.01(m,2H),4.82-4.81(m,1H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),3.52(s,2H),2.83-2.80(m,2H),2.21-2.17(m,1H),1.97-1.72(m,12H),1.58-1.56(m,2H),1.18-1.14(m,3H)。

實施例79：1-((6-(環戊基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(環戊基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。100mg，黃色固體，產率：90％。ESI-MS(M+H)⁺:354.2，HPLC：97.41％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD),δ:7.94(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.11(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.00-4.98(m,1H),4.43(s,2H),3.48-3.46(m,2H),3.15-3.12(m,2H),2.63-2.61(m,1H),2.19-2.15(m,2H),2.03-2.00(m,3H),1.91-1.87(m,5H),1.72-1.68(m,2H)。

實施例80：1-((6-(環庚基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(環庚基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。200mg，無色油狀物，產率：60％。ESI-MS(M+H)⁺:410.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ:7.78-7.71(m,2H),7.66(s,1H),7.38(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.66-4.62(m,1H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),3.54(s,2H),2.79-2.75(m,2H),2.31-2.56(m,1H),2.04-1.98(m,4H),1.79-1.71(m,6H),1.59-1.45(m,11H)。

實施例81：1-((6-(環庚基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(環庚基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。60mg，白色固體，產率：64％。ESI-MS(M+H)⁺:382.1。HPLC：100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.78-7.71(m,2H),7.66(s,1H),7.38(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),4.65-4.61(m,1H),3.53(s,2H),2.76-2.73(m,2H),2.16-2.13(m,1H),2.06-1.95(m,4H),1.79-1.66(m,6H),1.59-1.49(m,8H)。

實施例82：1-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。120mg，黃色油狀物，產率：13％。ESI-MS(M+H)⁺:398.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.60-7.58(m,2H),7.38(d,J＝9.6Hz,1H),7.07-7.06(m,2H),4.58-4.54(m,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H,),3.97-3.92(m,2H),3.58-3.52(m,4H),2.83-2.80(m,2H),2.23-2.17(m,1H),2.04-1.99(m,4H),1.83-1.72(m,6H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例83：1-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。90mg，微黃色固體，產率：90％。ESI-MS(M+H)⁺:370.1，HPLC：97.18％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.85(s,1H),7.78-7.74(m,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.14(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),4.69-4.65(m,1H),4.32(s,2H),3.91-3.82(m,2H),3.58-3.52(m,2H),3.37-3.35(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.54-2.52(m,1H),2.07-1.99(m,4H),1.87-1.86(m,2H),1.73-1.64(m,2H)。

實施例84：1-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。1.03g，黃色油狀物，產率：74％。ESI-MS(M+H)⁺:464.10。

實施例85：1-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。14mg，微黃色固體，產率：5％。ESI-MS(M+H)⁺:436.0，HPLC：95％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.92(s,1H),7.88(d,J＝8.47Hz,1H),7.84(d,J＝9.04Hz,1H),7.50(dd,J＝8.47,1.76Hz,1H),7.30(s,1H),7.22(dd,J＝8.97,2.38Hz,1H),4.53(雙五重峰,J＝8.07,4.18,4.18,4.18,4.18Hz,1H),4.44(s,2H),3.59(d,J＝12.74Hz,2H),3.09(td,J＝13.13,2.85Hz,2H),2.57-2.70(m,1H),2.17-2.32(m,2H),1.21-2.01(m,20H)。

實施例86：1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。977mg，黃色油狀物，產率：76％。ESI-MS(M+H)⁺:436.0。

實施例87：1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。14mg，微黃色固體，產率：2％。ESI-MS(M+H)⁺:408.0，HPLC：95％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:1.43-2.06(m,16H),2.25(d,J＝16.82Hz,2H),2.64(tt,J＝12.44,3.78Hz,1H),3.00-3.14(m,2H),3.59(d,J＝13.68Hz,2H),4.44(s,2H)4.46-4.56(m,1H),7.22(dd,J＝8.88,2.48Hz,1H),7.30(s,1H),7.50(dd,J＝8.53,1.76Hz,1H),7.84(d,J＝9.04Hz,1H),7.88(d,J＝8.66Hz,1H),7.92(s,1H)。

實施例88：1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-2-甲酸

將呈HCl鹽形式的哌啶-2-甲酸(0.125g，0.967mmol)與6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-甲醛(0.250g，0.805mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL，60mmol)及乙酸(0.500mL，8.79mmol)中組合。將混合物加熱至回流，同時攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫且接著逐小份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(546mg，2.58mmol)。接著攪拌反應混合物過夜。接著通過反相色譜(5％-95％CH₃CN/水(0.1％TFA)，C18，150mm)直接純化反應混合物。接著將產物凍干至干燥，得到3mg呈黃色固體狀的1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-2-甲酸(0.8％)。ESI-LCMS(424M+H)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ(ppm)12.34-12.58(m,1H),11.20-11.53(m,1H),8.01(s,1H),7.68-7.93(m,3H),7.41(s,1H),7.02-7.22(m,1H),4.35(br.s.,3H),3.23-3.43(m,2H),2.86-3.09(m,2H),1.74-2.30(m,8H),1.00-1.52(m,5H),0.87(s,9H)。

實施例89：6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸甲酯

向6-羥基-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸(0.5g，3mmol)于甲醇(6mL，200mmol)中的溶液中添加硫酸(0.05g，0.5mmol)且歷經周末攪拌。濃縮后，將殘余物溶解于EtOAc中且用水、鹽水洗滌且經Na₂SO₄干燥，得到呈白色固體狀的純產物(0.55g，100％)。LCMS：Rt＝1.17分鐘，m/z＝207.00[M+]，100％。

實施例90：6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸甲酯

攪拌6-羥基-1,2,3,4-四氫-萘-2-甲酸甲酯(0.280g，1.36mmol)、反式-4-叔丁基環己醇(0.2338g，1.496mmol)及三苯基膦(0.7122g，2.715mmol)于甲苯(5mL，50mmol)中的混合物20分鐘，接著在0℃逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.34mL，1.6mmol)。在回流下攪拌溶液過夜。向反應混合物中添加硅膠且濃縮溶劑。用硅膠(用0％至20％EtOAc/己烷洗脫)純化殘余物，得到呈白色沉淀物狀的產物(73mg，16％)。LCMS Rt＝1.50分鐘，m/z＝450.10[M+H]。

實施例91：(6-(((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)甲醇

向四氫呋喃(0.86mL，1.0E1mmol)中的6-(反式-4-叔丁基-環己基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-2-甲酸甲酯(73mg，0.21mmol)中添加1.00M四氫鋁酸鋰的四氫呋喃溶液(0.64mL，0.64mmol)。在室溫攪拌1小時后，添加EtOAc及羅謝爾鹽溶液(Rochele's salt solution)且攪拌30分鐘。用EtOAc萃取混合物且用硅膠純化，得到產物(73mg，100％)。LCMS：Rf＝2.24分鐘，m/z＝317.10。

實施例92：6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-甲醛

向[6-(反式-4-叔丁基-環己基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-2-基]-甲醇(73mg，0.23mmol)于二氯甲烷(1.478mL，23.07mmol)中的溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(0.1468g，0.3460mmol)且在室溫攪拌1小時。通過硅膠塞后，濃縮溶劑，得到產物(27mg，37％)。LCMS：Rf＝2.39分鐘，m/z＝315.00。

實施例93：1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

將6-(反式-4-叔丁基-環己基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-2-甲醛(34.5mg，0.110mmol)及哌啶-4-甲酸(14.2mg，0.110mmol)于乙醇(0.8mL，10mmol)中的溶液加熱至回流并維持2小時。將黃色溶液冷卻至室溫且添加氰基硼氫化鈉(8.27mg，0.132mmol)且加熱至回流并維持1小時。冷卻至室溫后，添加檸檬酸且濃縮。將固體懸浮于水中且過濾且用水充分洗滌收集的固體。HPLC純化固體，得到產物(1.6mg，3.4％)。LCMS Rt＝1.76分鐘，m/z＝428.42[M+1]。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.91(s,9H),1.02-1.48(m,10H),1.80-2.47(m,11H),2.47-3.01(m,3H),3.66-3.96(m,3H),4.07-4.26(m,1H),6.67-6.83(m,2H),6.99-7.15(m,1H)。

實施例94：1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

攪拌1-(6-羥基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.400g，1.28mmol)、4-苯基-環己醇(0.2479g，1.406mmol)及三苯基膦(0.6695g，2.553mmol)于甲苯(5mL，40mmol)中的混合物20分鐘，接著在0℃逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.32mL，1.5mmol)。在回流下攪拌溶液過夜。向反應混合物中添加硅膠且濃縮溶劑。用硅膠(用0％至20％EtOAc/己烷洗脫)純化殘余物，得到呈油狀的產物(0.3g，50％)。LCMS：Rt＝1.75分鐘，m/z＝472.45[M+H]。

實施例95：1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

在室溫攪拌1-[6-(順式-4-苯基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(0.9g，2mmol)及氫氧化鋰(457mg，19.1mmol)于四氫呋喃(7.74mL，95.4mmol)及水(1.72mL，95.4mmol)中的溶液過夜。LCMS顯示單一所需產物峰Rt＝1.60分鐘，m/z＝444.35,[M+1]，100％。濃縮溶劑且用濃HCl中和且濃縮且經HPLC純化，得到產物(245mg，30％)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.59-2.17(m,13H),2.26(d,J＝10.35Hz,2H),2.59-2.73(m,1H),2.93(d,J＝11.61Hz,2H),3.64(s,2H),4.84(br.s.,1H),7.19(s,1H),7.23(d,J＝11.36Hz,1H),7.28(s,5H),7.45(d,J＝8.41Hz,1H),7.65-7.74(m,2H),7.77(d,J＝8.97Hz,1H)。

實施例96：1-((6-((順式-4-(叔戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

攪拌1-(6-羥基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.400g，1.28mmol)、反式-4-(1,1-二甲基-丙基)-環己醇(0.2395g，1.406mmol)及三苯基膦(0.6695g，2.553mmol)于甲苯(5mL，40mmol)中的混合物20分鐘，接著在0℃逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.32mL，1.5mmol)。在回流下攪拌溶液過夜。將反應混合物添加至硅膠中且濃縮溶劑。用硅膠(用0％至20％EtOAc/己烷洗脫)純化殘余物，得到呈油狀的產物(0.6g，100％)。LCMS：Rt＝1.95分鐘，m/z＝466.49[M+H]。

實施例97：1-((6-((順式-4-(叔戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

在室溫攪拌1-{6-[順式-4-(1,1-二甲基-丙基)-環己基氧基]-萘-2-基甲基}-哌啶-4-甲酸乙酯(0.382g，0.820mmol)及氫氧化鋰(196mg，8.20mmol)于四氫呋喃(3.32mL，41.0mmol)及水(0.738mL，41.0mmol)中的溶液過夜。LCMS顯示單一所需產物峰Rt＝1.78分鐘，m/z＝438.40[M+1]，100％。濃縮溶劑且用濃HCl中和。用水使固體懸浮且過濾且用水及乙醚充分洗滌，接著干燥，得到白色固體(86.9mg，24％)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.81-0.90(m,9H),1.19-1.70(m,10H),2.19(d,J＝13.99Hz,2H),2.67(s,2H),4.45(s,2H),4.78(t,J＝2.45Hz,1H),7.26(dd,J＝8.91,2.45Hz,1H),7.31(d,J＝2.26Hz,1H),7.53(dd,J＝8.50,1.73Hz,1H),7.86(dd,J＝8.69,3.42Hz,2H),7.96(s,1H)。

實施例98：合成3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽：

在回流下攪拌3-甲基哌啶-4-甲酸鹽酸鹽(3.3g，18.4mmol，1.0當量)及SOCl₂(6.6g，55.3mmol，3.0當量)于EtOH(30mL)中的混合物3小時，且接著通過真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀的化合物3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽，其供下一步用。ESI-MS(M+H)⁺:172.2。

實施例99：合成1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯:

在50℃攪拌6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)-2-萘醛(6.85g，22.10mmol，1.2當量)及3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(3.15g，18.42mmol，1.0當量)于無水DCE(30mL)中的混合物3小時，且接著冷卻至室溫，添加NaBH(OAc)₃(7.81g，36.84mmol，2.0當量)。在室溫攪拌所得混合物4小時。用Na₂CO₃水溶液將反應混合物調節至pH值＝7。接著用水(20mL)稀釋混合物且用DCM(30mL×3)萃取。經無水Na₂SO₄干燥合并的有機層且在真空中濃縮，得到殘余物，將其通過硅膠柱色譜(PE/EA＝5:1)純化，得到呈黃色油狀的1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(5.0g，產率：58％(兩個步驟))。ESI-MS(M+H)⁺:466.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)(異構體的混合物)δppm 7.63-7.56(m,3H),7.38-7.37(m,1H),7.07-7.03(m,2H),4.21-4.16(m,1H),4.09-4.03(m,2H),3.58-3.41(m,2H),2.82-2.78(m,1H),2.62-2.59(m,1H),2.44-2.38(m,1H),2.22-1.80(m,8H),1.64-1.52(m,1H),1.40-1.31(m,2H),1.17(t,J＝6.8Hz,3H),1.13-1.02(m,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.82(s,9H)。

實施例100：1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸

向1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(750mg，1.62mmol，1.0當量)于THF/H₂O(8/1，9.0mL)中的溶液中添加NaOH(130mg，3.24mmol，2.0當量)。將混合物加熱至60℃且攪拌16小時。冷卻至室溫后，用HCl水溶液將反應混合物調節至pH值＝7。在真空中移除溶劑，得到殘余物，將其通過硅膠(DCM/MeOH＝15:1)純化，得到呈白色固體狀的1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸(620mg，產率：88％)。ESI-MS(M+H)⁺:438.3。HPLC：100.00％；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 10.82(br,1H),7.65-7.54(m,3H),7.41-7.40(m,1H),7.04-7.02(m,2H),4.20-4.14(m,1H),3.85(s,2H),3.15-3.07(m,2H),2.77-2.71(m,1H),2.50-2.46(m,1H),2.18-2.16(m,3H),1.96-1.92(m,2H),1.81-1.78(m,2H),1.36-0.96(m,9H),0.82(s,9H)。

在IC(2×15cm)上在20％乙醇(0.2％DEA)/CO₂(100巴，60毫升/分鐘，220nm，注射體積：1mL，3mg/mL 1:2DCM:甲醇)下用SFC分離1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸(2.8g，6.4mmol)，得到1.4g異構體-1(化學純度>95％，ee>99％)及1.4g異構體2(化學純度>99％，ee>99％)。異構體-1：LCMS Rt＝1.66分鐘，m/z＝438.20。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.75(d,J＝6.53Hz,3H),7.47(d,J＝8.53Hz,1H),7.25(s,1H),7.13(d,J＝8.78Hz,1H),4.36(t,J＝11.42Hz,1H),3.62(q,J＝7.19Hz,4H),2.84-3.06(m,4H),1.10-2.46(m,22H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(s,12H)；

異構體-2：LCMS Rt＝1.66分鐘，m/z＝438.20。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.75(d,J＝6.53Hz,3H),7.47(d,J＝8.53Hz,1H),7.25(s,1H),7.13(d,J＝8.78Hz,1H),4.36(t,J＝11.42Hz,1H),3.62(q,J＝7.19Hz,4H),2.84-3.06(m,4H),1.10-2.46(m,22H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(s,12H)。

實施例101：1-((6-(((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。82mg，微黃色油狀物，產率：38％。ESI-MS(M+1)⁺:452.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.66-7.63(m,3H),7.40-7.39(m,1H),7.08-7.05(m,2H),4.12-4.03(m,3H),3.54(s,2H),2.84-2.80(m,1H),2.25-2.15(m,2H),1.81-1.69(m,1H),1.70-1.66(m,2H),1.25-1.15(m,11H),1.10-0.91(m,4H),0.87(d,J＝6.8Hz,6H),0.71(d,J＝6.8Hz,3H)。

實施例102：1-((6-(((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。62mg，微黃色固體，產率：51％。ESI-MS(M+1)+:424.4，HPLC：98.67％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.80-7.73(m,3H),7.44-7.37(m,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),4.30(t,J＝6.4Hz,1H),3.44(s,2H),2.86-2.81(m,2H),2.19-2.12(m,3H),1.84-1.81(m,2H),1.73-1.47(m,6H),1.26-1.12(m,3H),1.02-0.96(m,2H),0.90(d,J＝6.8Hz,6H),0.75(d,J＝7.2Hz,3H)。

實施例103：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。400mg，黃色油狀物，產率：75％。ESI-MS(M+H)⁺:424.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.45-7.38(m,3H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.89-6.82(m,2H),4.14-4.09(m,1H),3.87(q,J＝7.6Hz,2H),3.35-3.25(m,3H),2.63-2.57(m,2H),2.58-2.54(m,1H),2.09-1.72(m,7H),1.00-0.93(m,6H),0.74-0.72(m,6H),0.68-0.65(m,3H)。

實施例104：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。150mg，微黃色固體，產率：40％。ESI-MS(M+H)⁺:396.3，HPLC：100.00％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.94(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H)，7.30(d,J＝2.0Hz,1H)，7.22(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),4.56-4.51(m,1H),4.44(s,2H),3.58-3.55(m,2H),3.09-3.04(m,2H),2.63-2.60(m,1H),2.23-2.21(m,2H),1.98-1.74(m,6H),1.59-1.54(m,2H),1.41-1.37(m,2H),1.01(d,J＝3.6Hz,6H)。

實施例105：1-((6-((4-丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((4-丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。370mg，黃色固體，產率：53％，ESI-MS(M+1)⁺:438.2。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)(順式異構體與反式異構體的混合物)δ:7.92(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),4.58-4.55(m,0.4H),4.22-4.20(m,0.4H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.55-3.54(m,1H),3.12-3.00(m,2H),2.66-2.60(m,2H),2.25-2.23(m,3H),2.08-2.01(m,2H),1.93-1.90(m,3H),1.57-1.52(m,1H),1.44-1.15(m,13H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例106：1-((6-((4-丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((4-丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。120mg，產率：85％。ESI-MS(M+1)⁺:410.3。HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)(順式異構體與反式異構體的混合物)δ:7.92(s,1H),7.89-7.81(m,2H),7.50(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),4.82-4.80(m,0.4H),4.44(s,2H),4.43-4.40(m,0.6H),3.55-3.52(m,1H),3.10-3.09(m,2H),2.64-2.62(m,1H),2.24-2.22(m,3H),2.08-2.02(m,1H),1.91-1.88(m,3H),1.59-1.50(m,1H),1.44-1.13(m,10H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例107：1-((6-環丁氧基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-環丁氧基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。100mg，黃色油狀物，產率：20％。ESI-MS(M+H)⁺:368.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.71-7.67(m,3H),7.43(d,J＝10Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(s,1H),4.81-4.76(m,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.92(t,J＝6.4Hz,1H),3.61(s,2H),2.90-2.87(m,2H),2.55-2.52(m,1H),2.27-2.20(m,2H),2.05-2.02(m,3H),1.80-1.76(m,5H),1.26-1.23(m,5H)。

實施例108：1-((6-環丁氧基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-環丁氧基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。80mg，黃色油狀物，產率：85％。ESI-MS(M+H)⁺:340.3，HPLC：97.37％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.93(s,1H),7.87-7.81(m,2H),7.51(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.19-7.15(m,2H),4.86-4.83(m,1H),4.42(s,2H),3.48(br,2H),3.15(br,2H),2.58-2.55(m,3H),2.21-2.16(m,4H),1.81-1.78(m,4H)。

實施例109：1-(1-(6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸乙酯

在室溫攪拌1-(6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙酮(200mg，0.62mmol)及4-哌啶甲酸乙酯(146mg，0.93mmol，1.5當量)于無水EtOH(5mL)中的混合物15分鐘，接著添加Ti(OEt)₄(356mg，1.23mmol，2當量)。在回流下于N₂下攪拌反應混合物16小時。冷卻至室溫后，濃縮混合物且將殘余物溶解于EtOH(3mL)中且添加NaBH₃CN(125mg，1.85mmol，3當量)。在室溫攪拌反應混合物2小時。濃縮混合物且通過硅膠(PE/EA＝4/1)純化，得到呈黃色油狀的1-(1-(6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(140mg，產率：53％)。ESI-MS(M+H⁺):466.4。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.71-7.65(m,2H),7.60(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.11(m,2H),4.29-4.24(m,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(br,1H),3.07(br,1H),2.84(br,1H),2.29-2.20(m,3H),2.08-2.01(m,4H),1.90-1.81(m,5H),1.45-1.38(m,5H),1.26-1.09(m,6H),0.89(s,9H)。

實施例110：1-(1-(6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸

將1-(1-(6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(100mg，0.22mmol)溶解于EtOH(5mL)中。接著添加水(0.5mL)中的氫氧化鈉(44mg，1.1mmol，5.0當量)。在85℃攪拌混合物2小時。移除溶劑且將殘余物溶解于H₂O(3mL)中。添加1M HCl水溶液以調節pH值＝7。過濾混合物，得到呈白色固體狀的1-(1-(6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸(50mg，50％)。ESI-MS(M+H⁺):438.3。HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.80-7.78(m,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.37-4.28(m,2H),3.24-3.17(m,2H),2.82-2.76(m,2H),2.23-2.19(m,3H),1.97-1.84(m,5H),1.71(d,J＝6.8Hz,3H),1.41-1.32(m,2H),1.26-1.16(m,3H),1.10-1.04(m,1H),0.86(s,9H)。

實施例111：1-(叔丁基)-4-亞甲基環己烷

在-78℃向溴化甲基三苯基鏻(5.36g，15mmol，1.5當量)于無水THF(40mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M)(6mL，15mmol，1.5當量)。在室溫攪拌混合物1小時。在-78℃將4-(叔丁基)環己酮(1.54g，10mmol)于THF(10mL)中的溶液添加至反應混合物中。在70℃攪拌混合物12小時。移除溶劑且將殘余物懸浮于己烷中。過濾混合物且濃縮濾液，得到呈黃色油狀的1-(叔丁基)-4-亞甲基環己烷(0.80g，產率：50％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:4.58(s,2H),2.34-2.31(m,2H),2.01-1.95(m,2H),1.88-1.84(m,2H),1.14-1.06(m,3H),0.86(s,9H)。

實施例112：1-((6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

在0℃向1-((6-羥基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(1g，3.19mmol)及TEA(0.64g，6.38mmol，2當量)于DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加Tf₂O(1.8g，6.38mmol，2當量)。在室溫攪拌混合物12小時。在0℃用水淬滅反應，用飽和NaHCO₃(10mL)及鹽水(5mL×3)洗滌。經Na₂SO₄干燥有機層且濃縮，得到呈棕色固體狀的1-((6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(350mg，產率：90％)。ESI-MS:446.1(M+H)⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.84-7.82(m,2H),7.79(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),4.13(q,J＝7.6Hz,2H),3.66(s,2H),2.89-2.86(m,2H),2.32-2.28(m,1H),2.11-2.07(m,2H),1.88-1.78(m,4H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。

實施例113：1-((6-((4-(叔丁基)亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

向密封管中添加1-((6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(500mg，1.12mmol)、1-(叔丁基)-4-亞甲基環己烷(340mg，2.24mmol，2當量)、K₂CO₃(309mg，2.24mmol，2當量)、Xantphos(130mg，0.22mmol，0.2當量)、Pd(OAc)₂(25mg，0.11mmol，0.1當量)及NMP(2mL)。用N₂吹洗混合物5分鐘。接著在120℃攪拌反應混合物12小時。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物且用水(5mL×3)洗滌。在真空中移除有機溶劑且通過硅膠色譜(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)純化殘余物，得到呈黃色固體狀的1-((6-((4-(叔丁基)亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(180mg，產率：35％)。ESI-MS(M+1)⁺:448.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.76-7.73(m,2H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.34(s,1H),4.13(q,J＝8.8Hz,2H),3.64(s,2H),2.92-2.89(m,2H),2.30-2.25(m,2H),2.08-2.05(m,2H),1.94-1.77(m,8H),1.60(br,2H),1.26-1.23(m,5H),0.87(s,9H)。

實施例114：1-((6-((4-(叔丁基)環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

向100mL圓底燒瓶中添加1-((6-((4-(叔丁基)亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.45mmol)、Pd/C(20％，20mg)及THF(30mL)。用氫氣吹洗反應混合物3次且在H₂氣氛下攪拌48小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液，得到呈紫色油狀的所需化合物1-((6-((4-(叔丁基)環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(150mg，產率：30％)。ESI-MS(M+1)⁺:450.3。

實施例115：1-((6-((4-(叔丁基)環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

向1-((6-((4-(叔丁基)環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(150mg，0.33mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(68mg，1.7mmol，5.0當量)及H₂O(0.5mL)。在80℃攪拌反應混合物4小時。用3N HCl將溶液的pH值調節至6。過濾混合物且通過制備性HPLC(CH₃CN:H₂O/0.05％TFA＝0％-95％)純化黃色固體，得到所需產物1-((6-((4-(叔丁基)環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(120mg，85％)。ESI-MS(M+1)⁺:422.3。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.89(s,1H),7.84～7.81(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.58(d,J＝10Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.35～7.32(m,1H),4.36(s,2H),3.50～3.46(m,2H),3.22-3.20(m,2H),2.77-2.75(m,1H),2.58-2.56(m,2H),2.15-2.11(m,2H),1.91(br,1H),1.75-1.66(m,3H),1.56-1.25(m,6H),1.00-0.88(m,2H),0.81(s,9H)。HPLC：96.20％。

實施例116：1-((6-((四氫呋喃-3-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((四氫呋喃-3-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。150mg，黃色油狀物，產率：40％。ESI-MS(M+H)⁺:384.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.65-7.60(m,3H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.97(s,1H),4.93-4.91(m,1H),4.89-4.85(m,2H),4.03-3.98(m,5H),3.87-3.84(m,1H),3.55(s,2H),2.84-2.81(m,2H),2.22-2.15(m,3H),2.02-1.98(m,3H),1.80-1.70(m,4H)。

實施例117：1-((6-((四氫呋喃-3-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((四氫呋喃-3-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。100mg，微黃色固體，產率：85％。ESI-MS(M+H)⁺:356.1，HPLC：100.0％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.94(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.43(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.17-5.14(m,1H),4.43(s,2H),4.04-3.99(m,3H),3.92-3.89(m,1H),3.52-3.50(m,2H),3.15-3.12(m,2H),2.68-2.65(m,1H),2.34-2.30(m,1H),2.18-2.14(m,3H),2.00-1.94(m,2H)。

實施例118：1-((6-(環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。200mg，黃色固體，產率：55％。ESI-MS(M+H)⁺:396.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.72-7.65(m,3H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.13(m,2H),4.41-4.39(m,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.62(s,2H),2.92-2.89(m,2H),2.31-2.29(m,2H),2.09-2.06(m,4H),1.91-1.78(m,7H),1.64-1.56(m,4H),1.27-1.25(m,3H)。

實施例119：1-((6-(環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。130mg，微黃色固體，產率：80％。ESI-MS(M+H)⁺:368.3，HPLC：99.06％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.92(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.50(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.30(s,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.52-4.51(m,1H),4.43(s,2H),3.57-3.55(m,2H),3.12-3.09(m,2H),2.67-2.64(m,1H),2.22-2.19(m,2H),2.08-2.04(m,2H),1.86-1.84(m,3H),1.57-1.37(m,7H)。

實施例120：6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基喹啉

在0℃向2-甲基喹啉-6-醇(6.36g，40mmol)及咪唑(5.44g，80mmol，2當量)于DMF(100mL)中的溶液中添加TBSCl(9g，60mmol，1.5當量)。接著使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應混合物，用H₂O(2×200mL)及鹽水(200mL)洗滌。干燥(Na₂SO₄)合并的有機層且濃縮，得到呈黃色固體狀的粗6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基喹啉(14g，產率：100％)。ESI-MS(M+H)⁺:274.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.94-7.92(m,2H),7.26(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),2.73(s,3H),1.05(s,9H),0.28(s,6H)。

實施例121：6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹啉-2-甲醛

在回流下于N₂下攪拌6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基喹啉(6.5g，23.8mmol)及SeO₂(11g，95.2mmol，4當量)于甲苯(100mL)中的混合物2小時。冷卻至室溫后，過濾混合物且濃縮濾液，得到呈黃色固體狀的6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹啉-2-甲醛(5.3g，產率：78％)，其未經進一步純化即用于下一步。ESI-MS(M+H)⁺:288.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:10.19(s,1H),8.15-8.13(m,2H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.20(d,J＝2.8Hz,1H),1.03(s,9H),0.30(s,6H)。

實施例122：1-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

在室溫攪拌DCE(100mL)中的6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹啉-2-甲醛(5.74g，20mmol)、AcOH(3.6g，60mmol，3當量)及4-哌啶甲酸乙酯(6.28g，40mmol，2當量)30分鐘。接著在室溫將NaBH(OAc)₃(12.7g，60mmol，3當量)添加至混合物中且攪拌3小時。用水(300mL)淬滅反應混合物，且用濃NH₃水溶液調節至pH值＝8。接著用DCM(3×400mL)萃取混合物。通過鹽水(300mL)洗滌合并的有機層，干燥(Na₂SO₄)且濃縮。通過硅膠色譜(PE:EA＝4:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀的1-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(6.65g，產率：77％)。ESI-MS(M+H)⁺:429.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.8Hz,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,2H),2.92-2.89(m,2H),2.30-2.25(m,1H),2.20-2.15(m,2H),1.91-1.79(m,4H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(s,9H),0.25(s,6H)。

實施例123：1-((6-羥基喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

在0℃向1-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(6.5g，15.2mmol)于乙醇(100mL)中的溶液中逐滴添加濃HCl(13mL)。在室溫攪拌反應混合物3小時。通過飽和NaHCO₃中和混合物且移除溶劑。接著用DCM(3×30mL)萃取混合物。通過鹽水(30mL)洗滌合并的有機層，經Na₂SO₄干燥且濃縮，得到呈白色固體狀的粗產物1-((6-羥基喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(3.9g，產率：80％)。ESI-MS(M+H)⁺:315.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.04(s,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.80(s,2H),2.93-2.90(m,2H),2.28-2.16(m,3H),1.89-1.76(m,4H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例124：合成1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

在N₂下，向25mL圓底燒瓶中添加1-((6-羥基喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(314mg，0.1mmol)、環己醇(200mg，0.2mmol，2當量)、PPh₃(562mg，0.2mmol，2當量)及無水甲苯(0.5mL)。接著在室溫一次性快速添加DIAD(404mg，0.2mmol，2當量)。在30℃攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下移除溶劑且通過硅膠柱色譜(PE:EA＝4:1)純化殘余物，得到呈微黃色油狀的1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(168mg，產率：43％)。ESI-MS(M+H)⁺:397.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.33(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),4.43-4.37(m,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,2H),2.93-2.89(m,2H),2.08-2.03(m,3H),1.87-1.82(m,4H),1.63-1.55(m,5H),1.46-1.26(m,5H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例125：1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

將1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(117mg，0.30mmol)溶解于EtOH(5mL)中。在室溫一次性添加NaOH(24mg，0.60mmol，2當量)。在回流下攪拌混合物2小時。移除溶劑，且將殘余物溶解于H₂O(3mL)中且用HCl(1M)調節至pH值＝7。收集沉淀物且在真空下干燥，得到呈白色固體狀的1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸(40mg，產率：58％)。ESI-MS(M+H)⁺:369.2，HPLC：97.89％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),4.51(s,2H),4.45-4.40(m,1H),3.56-3.52(m,2H),3.23-3.20(m,2H),2.65-2.62(m,1H),2.16-2.11(m,2H),2.00-1.93(m,4H),1.75-1.71(m,2H),1.53-1.23(m,6H)。

實施例126：1-((6-((反式-4-甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((反式-4-甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，175mg，白色固體。產率：26％，ESI-MS(M+H+):411.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.83(d,J＝2.8Hz,1H),4.09-4.01(m,1H),3.87(q,J＝7.2Hz,2H),3.51(s,2H),2.65-2.63(m,2H),2.09-2.02(m,1H),1.96-1.88(m,4H),1.65-1.54(m,6H),1.25-1.19(m,3H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.86-0.83(m,2H),0.68(d,J＝6.4Hz,3H)。

實施例127：1-((6-((反式-4-甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((反式-4-甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，80mg，黃色固體。產率：49％，ESI-MS(M+H)⁺:383.2，HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),4.62(s,2H),4.47-4.39(m,1H),3.66-3.63(m,2H),3.34-3.28(m,2H),2.77-2.72(m,1H),2.27-2.20(m,4H),2.11-2.08(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.51-1.44(m,3H),1.24-1.14(m,2H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H)。

實施例128：1-((6-((反式-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((反式-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，270mg，黃色固體。產率：28％，ESI-MS(M+H+):425.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),6.83(d,J＝2.8Hz,1H),4.06-3.99(m,1H),3.87(q,J＝7.2Hz,2H),3.51(s,2H),2.66-2.63(m,2H),2.09-1.87(m,5H),1.65-1.50(m,6H),1.26-1.16(m,2H),1.04-0.96(m,6H),0.85-0.75(m,2H),0.65(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例129：1-((6-((反式-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((反式-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，19mg，白色固體。產率：14％，ESI-MS(M+H)⁺:397.2，HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.27(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),4.78-4.76(m,1H),4.63(s,2H),3.66-3.63(m,2H),3.34-3.31(m,2H),2.76-2.74(m,1H),2.27-2.22(m,2H),2.10-2.06(m,4H),1.71-1.59(m,4H),1.43-1.40(m,2H),1.32-1.30(m,3H),0.93(t,J＝6.8Hz,3H)。

實施例130：1-((6-((反式-4-(叔戊基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((反式-4-(叔戊基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，180mg，呈黃色油狀。產率：38％。ESI-MS(M+H)⁺:467.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.25(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.01(d,J＝2.8Hz,1H),4.23-4.15(m,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.70(s,2H),2.85-2.82(m,2H),2.22-2.19(m,3H),2.10-2.06(m,1H),1.79-1.75(m,5H),1.58-1.55(m,1H),1.39-1.36(m,2H),1.22-1.17(m,9H),0.77-0.75(m,9H)。

實施例131：1-((6-((反式-4-(叔戊基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((反式-4-(叔戊基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，130mg，呈黃色固體狀。產率：80％。ESI-MS(M+H)⁺:439.4，HPLC：99.08％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),7.29(s,1H),4.39-4.36(m,1H),4.15(s,2H),3.25-3.22(m,2H),2.71-2.66(m,2H),2.32-2.26(m,3H),2.01-1.96(m,2H),1.91-1.84(m,5H),1.31-1.24(m,6H),0.85-0.84(m,9H)。

實施例132：1-((6-((反式-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((反式-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，150mg，黃色固體。產率：35％，ESI-MS(M+H)⁺:465.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.02(d,J＝2.8Hz,1H),4.26-4.25(m,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,2H),2.84-2.83(m,2H),2.28-2.27(m,3H),2.10-2.04(m,6H),1.81-1.74(m,4H),1.47-1.43(m,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例133：1-((6-((反式-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((反式-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，100mg，呈黃色固體狀。產率：78％，ESI-MS(M+H)⁺:437.3，HPLC：98.94％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),4.48-4.44(m,1H),4.07(s,2H),3.18-3.15(m,2H),2.60-2.55(m,2H),2.33-2.29(m,4H),2.06-2.02(m,4H),1.90-1.85(m,2H),1.59-1.48(m,4H)。

實施例134：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，170mg，黃色固體。產率：30％，ESI-MS(M+H)⁺:425.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.01(d,J＝2.8Hz,1H),4.33-4.29(m,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,2H),2.85-2.82(m,2H),2.24-2.22(m,1H),2.11-2.09(m,2H),1.85-1.66(m,8H),1.50-1.47(m,2H),1.28-1.24(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(s,3H),0.90(s,3H)。

實施例135：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，100mg，黃色固體。產率：60％，ESI-MS(M+H)⁺:397.3，HPLC：98.99％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),4.52(s,2H),4.52-4.40(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.22-3.18(m,2H),2.67-2.61(m,1H),2.17-2.12(m,2H),2.03-1.98(m,2H),1.89-1.85(m,2H),1.67-1.62(m,2H),1.49-1.45(m,2H),1.31-1.28(m,2H),0.91(s,3H),0.90(s,3H)。

實施例136：1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，200mg，白色固體。產率：38％。ESI-MS(M+H)⁺:437.2。

實施例137：1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，75mg，微黃色固體，產率：40％。ESI-MS(M+H)⁺:409.3，HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.51-4.49(m,1H),3.65-3.62(m,2H),3.31-3.28(m,2H),2.73-2.71(m,1H),2.25-2.07(m,4H),1.91-1.80(m,10H),1.64-1.54(m,2H),1.52-1.49(m,2H)。

實施例138：1-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，300mg，微黃色油狀物。產率：65％。ESI-MS(M+1)⁺:464.3。

實施例139：1-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，60mg，白色固體。產率：64％。ESI-MS(M+H)⁺:437.2，HPLC：98.17％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),4.70(s,2H),4.65-4.60(m,1H),3.75-3.71(m,2H),3.46-3.42(m,2H),2.89-2.84(m,1H),2.41-2.37(m,2H),2.29-2.21(m,2H),2.10-2.04(m,2H),1.90-1.83(m,4H),1.60-1.56(m,8H),1.48-1.42(m,4H)。

實施例140：1-((6-((順式-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((順式-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，129mg，微黃色油狀物。產率：32％。ESI-MS(M+1)⁺:425.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.93-7.86(m,2H),7.50-7.49(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),4.60-4.58(m,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.70(s,2H),2.84-2.82(m,2H),2.24-2.23(m,1H),2.10-1.97(m,4H),1.81-1.72(m,3H),1.58-1.47(m,5H),1.40-1.33(m,2H),1.30-1.20(m,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例141：1-((6-((順式-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((順式-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，69mg，白色固體。產率：57％。ESI-MS(M+H)⁺:397.2，HPLC：99.65％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),4.78-4.76(m,1H),4.30(s,2H),3.39-3.35(m,2H),2.89-2.87(m,2H),2.44-2.38(m,1H),2.11-2.04(m,4H),1.99-1.91(m,2H),1.72-1.60(m,4H),1.47-1.42(m,2H),1.39-1.30(m,3H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例142：1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。黃色油狀物，550mg，產率：40％。ESI-MS(M+1)⁺:422.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.73-7.61(m,3H),7.34-7.28(m,2H),7.09(d,J＝11.2Hz,1H),4.55-4.51(m,1H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),3.48(s,2H),2.73-2.70(m,2H),2.27-2.20(m,1H),1.98-1.92(m,4H),1.74-1.71(m,2H),1.63-1.45(m,6H),1.30-1.21(m,5H),0.28-0.18(m,4H)。

實施例143：1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。黃色油狀物，550mg，產率：17.6％。ESI-MS(M+1)⁺:394.1，HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.77-7.72(m,2H),7.66(s,1H),7.39(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.61-4.57(m,1H),3.52(s,2H),2.76-2.73(m,2H),2.01-1.92(m,5H),1.73-1.50(m,8H),1.30-1.27(m,2H),0.34-0.23(m,4H)。

實施例144：1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，380mg，白色固體。產率：75％。ESI-MS(M+H)⁺:451.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),7.09(d,J＝2.8Hz,1H),4.42-4.37(m,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,2H),2.91-2.88(m,2H),2.33-2.28(m,1H),2.19-2.14(m,2H),2.00-1.79(m,6H),1.71-1.60(m,7H),1.50-1.38(m,6H),1.26-1.24(m,4H)。

實施例145：1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，138mg，白色固體。產率：39％。ESI-MS(M+H)⁺:423.1。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.21(d,J＝2.8Hz,1H),4.45-4.40(m,1H),4.16(s,2H),3.24-3.21(m,2H),2.73(m,2H),2.32-2.25(m,1H),1.97-1.79(m,6H),1.65-1.51(m,8H),1.44-1.32(m,6H)。

實施例146：1-((6-((3,3,5-三甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((3,3,5-三甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，122mg，呈黃色油狀，產率：28％。ESI-MS(M+H)⁺:438.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.72-7.67(m,3H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.10(m,2H),4.56-4.51(m,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,2H),2.92-2.90(m,2H),2.30-2.20(m,2H),2.07-1.79(m,8H),1.64-1.61(m,3H),1.44-1.40(m,3H),1.05(s,3H),1.00(s,3H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H),0.96-0.86(m,1H)。

實施例147：1-((6-((3,3,5-三甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((3,3,5-三甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，32mg，呈黃色固體狀，產率：29％。ESI-MS(M+H)⁺:410.3，HPLC：98.56％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.90(s,1H),7.85-7.79(m,2H),7.48(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.65-4.60(m,1H),4.39(s,2H),3.47-3.44(m,2H),3.14-3.10(m,2H),2.63-2.61(m,1H),2.21-2.13(m,3H),1.95-1.82(m,4H),1.43-1.40(m,1H),1.23-1.20(m,1H),1.06(s,3H),0.98(s,3H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H),0.93-0.84(m,2H)。

實施例148：1-((6-((順式-4-異丙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((順式-4-異丙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，180mg，白色固體。產率：35％，ESI-MS(M+H)⁺:439.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.83(d,J＝2.8Hz,1H),4.42-4.38(m,1H),3.87(q,J＝7.2Hz,2H),3.51(s,2H),2.65-2.62(m,2H),2.09-2.02(m,1H),1.93-1.88(m,4H),1.62-1.53(m,4H),1.31-1.21(m,7H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H),0.89-0.77(m,1H),0.64(d,J＝6.8Hz,6H)。

實施例149：1-((6-((順式-4-異丙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((順式-4-異丙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，130mg，白色固體。產率：77％，ESI-MS(M+H)⁺:411.3，HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),4.77-4.76(m,1H),4.58(s,2H),3.63-3.60(m,2H),3.28-3.20(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.24-2.06(m,6H),1.69-1.44(m,7H),1.24-1.16(m,1H),0.91(d,J＝6.8Hz,6H)。

實施例150：1-((6-((3-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((3-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，30mg，米色固體，產率：40％。ESI-MS(M+H)⁺:410.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)(異構體的混合物)δ:7.70-7.62(m,3H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.13(m,2H),4.79-4.76(m,0.6H),4.46-4.38(m,0.4H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.59(s,2H),2.90-2.87(m,2H),2.30-2.18(m,2H),2.06-2.01(m,3H),1.89-1.67(m,7H),1.57-1.34(m,3H),1.25-1.23(m,4H),0.97-0.88(m,3H)。

實施例151：1-((6-((3-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((3-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，10mg，白色固體，產率：80％。ESI-MS(M+H)⁺:382.3，HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)(異構體的混合物)δ:7.79-7.70(m,2H),7.66(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.15-7.09(m,1H),4.82-4.76(m,0.6H),4.45-4-38(m,0.4H),3.53(s,2H),2.77-2.74(m,2H),2.16-2.11(m,2H),2.01-1.90(m,3H),1.85-1.39(m,9H),1.30-1.23(m,1H),1.06-0.97(m,1H),0.94-0.86(m,3H)。

實施例152：1-((6-((4-(叔戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((4-(叔戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，45mg，呈黃色油狀，產率：58％。ESI-MS(M+H)⁺:466.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.75-7.65(m,3H),7.45-7.42(m,1H),7.18-7.11(m,2H),4.70-4.68(m,0.6H),4.30-4.23(m,0.4H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,2H),2.92-2.89(m,2H),2.30-2.20(m,3H),2.03-2.00(m,2H),1.74-1.71(m,2H),1.52-1.50(m,2H),1.28-1.20(m,9H),0.83-0.77(m,12H)。

實施例153：1-((6-((4-(叔戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((4-(叔戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，30mg，呈白色固體狀，產率：71％。ESI-MS(M+H)⁺:438.2。HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)(異構體的混合物)δ:12.17(s,1H),7.78-7.66(m,3H),7.39-7.28(m,2H),7.16-7.08(m,1H),4.74-4.72(m,0.7H),4.37-4.35(m,0.3H),3.53(s,2H),2.77-2.75(m,2H),2.21-1.97(m,5H),1.78-1.75(m,2H),1.59-1.18(m,11H),0.81-0.78(m,9H)。

實施例154：1-((6-((順式-4-(乙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((順式-4-(乙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，110mg，呈黃色油狀，產率：23％。ESI-MS(M+H)⁺:454.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.72-7.64(m,3H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.17-7.14(m,2H),4.69-4.67(m,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.62(s,2H),3.49(q,J＝6.8Hz,2H),3.30(d,J＝6.0Hz,2H),2.91-2.89(m,2H),2.11-2.07(m,4H),1.86-1.65(m,6H),1.59-1.49(m,4H),1.48-1.43(m,2H),1.23-1.18(m,6H)。

實施例155：1-((6-((順式-4-(乙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((順式-4-(乙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，45mg，黃色固體，產率：57％。ESI-MS(M+H)⁺:426.2，HPLC：95.42％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:12.20(s,1H),7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.39(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.73-4.72(m,1H),3.54(s,2H),3.41(q,J＝6.8Hz,2H),3.23(d,J＝6.4Hz,2H),2.78-2.75(m,2H),2.21-2.16(m,1H),2.02-1.94(m,4H),1.78-1.76(m,2H),1.65-1.53(m,7H),1.41-1.32(m,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例156：1-((6-((八氫-1H-茚-5-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((八氫-1H-茚-5-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。170mg，黃色油狀物，產率：25％。ESI-MS(M+H)⁺:436.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.72-7.65(m,3H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.11(m,2H),4.61-4.55(m,0.4H),4.37-4.30(m,0.6H),4.13(q,J＝6.8Hz,2H),3.63(s,2H),2.92-2.90(m,2H),2.29-2.23(m,1H),2.05-1.88(m,8H),1.82-1.58(m,12H),1.25(t,J＝6.8Hz,3H)。

實施例157：1-((6-((八氫-1H-茚-5-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((八氫-1H-茚-5-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。80mg，微黃色固體，產率：50％。ESI-MS(M+H)⁺:408.3，HPLC：100.00％。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ:7.81(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),4.61-4.57(m,0.4H),4.38-4.36(0.6H),4.32(s,2H),3.43-3.38(m,2H),3.07-3.00(m,2H),2.57-2.53(m,1H),2.07-1.82(m,8H),1.71-1.53(m,4H),1.42-1.26(m,6H)。

實施例158：1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，330mg，白色固體。產率：52％。ESI-MS(M+H)⁺:423.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),4.45-4.41(m,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,2H),2.85-2.82(m,2H),2.27-1.95(m,5H),1.84-1.68(m,6H),1.48-1.29(m,4H),1.21-1.19(m,3H),0.29-0.20(m,4H)。

實施例159：1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，22mg，白色固體。產率：23％。ESI-MS(M+H)⁺:395.2。HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:11.91(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),4.58-4.54(m,1H),3.71(s,2H),2.85-2.82(m,2H),2.22-2.01(m,5H),1.85-1.62(m,6H),1.55-1.50(m,2H),1.38-1.34(m,2H),0.35-0.27(m,4H)。

實施例160：1-((6-((3,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((3,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，144mg，呈黃色油狀，產率：68％。ESI-MS(M+H)⁺:424.3。

實施例161：1-((6-((3,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((3,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，75mg，呈黃色固體狀，產率：81％。ESI-MS(M+H)⁺:396.3，HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)(異構體的混合物)δ:12.05(s,1H),7.89-7.71(m,2H),7.66(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),7.16-7.10(m,1H),4.80-4.76(m,0.6H),4.66-4.62(m,0.1H),4.44-4.40(m,0.3H),3.54(s,2H),2.78-2.75(m,2H),2.22-2.16(m,1H),2.02-1.95(m,3H),1.79-1.76(m,3H),1.61-1.25(m,7H),1.12-1.04(m,1H),0.93-0.85(m,6H)。

實施例162：1-((6-((順式-4-(甲氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((順式-4-(甲氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，110mg，呈黃色固體狀，產率：33％。ESI-MS(M+H)⁺:440.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.65-7.62(m,3H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.07(m,2H),4.62-4.60(m,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.57(s,2H),3.28(s,3H),3.20(d,J＝6.8Hz,2H),2.84-2.82(m,2H),2.24-2.22(m,1H),2.04-2.01(m,3H),1.94-1.91(m,1H),1.81-1.73(m,4H),1.57-1.39(m,7H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。

實施例163：1-((6-((順式-4-(甲氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((順式-4-(甲氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，50mg，呈黃色固體狀，產率：50％。ESI-MS(M+H)⁺:412.2，HPLC：100.00％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.67-7.63(m,3H),7.35(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.66-4.65(m,1H),3.84(s,2H),3.23(s,3H),3.17(d,J＝6.4Hz,2H),3.04-3.01(m,2H),2.43-2.38(m,2H),2.15-2.09(m,1H),2.00-1.96(m,2H),1.87-1.83(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.59-1.48(m,5H),1.42-1.36(m,2H)。

實施例164：1-((6-((順式-4-(叔丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((順式-4-(叔丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，20mg，白色固體，產率：4％，ESI-MS(M+H)⁺:482.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.64-7.56(m,3H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.09-7.07(m,2H),4.62-4.57(m,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.53(s,2H),3.14(d,J＝6.4Hz,2H),2.83-2.80(m,2H),2.23-2.18(m,1H),2.01-1.97(m,4H),1.82-1.69(m,4H),1.58-1.52(m,5H),1.41-1.35(m,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H),1.11(s,9H)。

實施例165：1-((6-((順式-4-(叔丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((順式-4-(叔丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。17mg，白色固體，產率：90％，ESI-MS(M+H)⁺:454.2，HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.85(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.67-4.65(m,1H),4.33(s,2H),3.38-3.35(m,2H),3.15(d,J＝6.4Hz,2H),3.06-3.04(m,2H),2.57-2.54(m,1H),2.09-2.05(m,2H),1.98-1.88(m,4H),1.60-1.48(m,5H),1.39-1.18(m,2H),1.09(s,9H)。

實施例166：1-((6-((順式-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((順式-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。190mg，白色固體，產率：37％。ESI-MS(M+H)⁺:482.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.71-7.64(m,3H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.14(m,2H),4.68-4.65(m,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,2H),3.28(d,J＝6.8Hz,2H),3.18(d,J＝6.8Hz,2H),2.91-2.87(m,2H),2.31-2.25(m,1H),2.11-2.02(m,4H),1.88-1.78(m,6H),1.71-1.61(m,3H),1.31-1.22(m,6H),0.90(d,J＝6.8Hz,6H)。

實施例167：1-((6-((順式-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((順式-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。94mg，白色固體，產率：53％。ESI-MS(M+H)⁺:454.1，HPLC：98.62％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.77(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.68-4.66(m,1H),4.17(s,2H),3.27-3.20(m,3H),3.10(d,J＝6.4Hz,2H),2.84-2.82(m,2H),2.29-2.22(m,1H),2.01-1.93(m,4H),1.84-1.70(m,3H),1.67-1.51(m,6H),1.44-1.34(m,2H),0.81(d,J＝6.8Hz,6H)。

實施例168：1-((6-((反式-4-(叔丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((反式-4-(叔丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。110mg，白色固體，產率：20％。ESI-MS(M+H)⁺:482.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.65-7.57(m,3H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.09-7.05(m,2H),4.26-4.22(m,1H),4.07(q,J＝7.2Hz,2H),3.54(s,2H),3.14(d,J＝6.4Hz,2H),2.85-2.82(m,2H),2.21-2.19(m,3H),2.04-2.01(m,4H),1.99-1.71(m,6H),1.51-1.39(m,3H),1.22-1.17(m,3H),1.14(s,9H)。

實施例169：1-((6-((反式-4-(叔丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((反式-4-(叔丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。70mg，微黃色固體，產率：68％。ESI-MS(M+H)⁺:454.3，HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.86(s,1H),7.80-7.74(m,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.12(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H)，4.37-4.32(m,3H),3.48-3.41(m,2H),3.18(d,J＝6.4Hz,2H)，3.08-3.04(m,2H),2.71-2.58(m,1H),2.18-2.12(m,4H),1.87-1.84(m,4H),1.46-1.34(m,3H),1.18-0.84(m,11H)。

實施例170：合成1-((6-((反式-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((反式-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。50mg，白色固體，產率：10％。ESI-MS(M+H)⁺:482.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.70-7.63(m,3H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.10(m,2H),4.32-4.27(m,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.60(s,2H),3.28(d,J＝6.4Hz,2H),3.17(d,J＝6.8Hz,2H),2.90-2.87(m,2H),2.30-2.24(m,2H),2.07-2.02(m,2H),1.95-1.76(m,6H),1.67-1.62(m,2H),1.54-1.44(m,2H),1.32-1.27(m,6H),0.91(d,J＝6.4Hz,6H)。

實施例171：1-((6-((反式-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((反式-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。30mg，白色固體，產率：64％。ESI-MS(M+H)⁺:454.1，HPLC：99.28％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.78-7.71(m,3H),7.40(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),4.15(s,2H),3.27-3.21(m,3H),3.12(d,J＝6.4Hz,2H),2.82-2.80(m,2H),2.29-2.24(m,1H),2.18-2.15(m,2H),1.98-1.94(m,2H),1.86-1.79(m,6H),1.64-1.53(m,1H),1.44-1.34(m,2H),1.21-1.09(m,2H),0.84(d,J＝6.8Hz,6H)。

實施例172：1-((6-((反式-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((反式-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。190mg，白色固體，產率：44％。ESI-MS(M+H)⁺:468.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.70-7.64(m,3H),7.42(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.17-7.09(m,2H),4.34-4.26(m,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.63(s,2H),3.38(t,J＝6.8Hz,2H),3.27(d,J＝6.4Hz,2H),2.90-2.87(m,2H),2.32-2.25(m,3H),2.07-2.02(m,2H),1.95-1.78(m,4H),1.50-1.32(m,2H),1.31-1.17(m,10H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例173：1-((6-((反式-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((反式-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。30mg，白色固體，產率：17％。ESI-MS(M+H)⁺:440.1，HPLC：97.18％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.81(s,1H),7.74-7.69(m,2H),7.42(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.32-4.27(m,1H),4.26(s,2H),3.32-3.27(m,3H),3.21-3.17(m,3H),2.97-2.90(m,2H),2.41-2.39(m,1H),2.14-2.10(m,2H),2.02-1.98(m,2H),1.89-1.78(m,4H),1.54-1.45(m,3H),1.38-1.29(m,2H),1.15-1.07(m,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例174：1-((6-((2-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((2-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，61mg，呈黃色油狀，產率：10％。ESI-MS(M+H)⁺:410.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)(異構體的混合物)δ:7.76(s,1H),7.72-7.69(m,2H),7.40-7.38(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.13(s,1H),4.48-4.46(m,0.6H),4.28-4.25(m,2H),4.18-4.06(m,2H),3.69-3.58(m,0.4H),3.44-3.31(m,2H),2.91-2.65(m,2H),2.24-2.03(m,5H),1.88-1.32(m,7H),1.24-1.17(m,5H),0.99-0.88(m,3H)。

實施例175：1-((6-((2-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((2-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，45mg，呈白色固體狀，產率：79％。ESI-MS:382.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)(異構體的混合物)δ:7.82(s,1H),7.72-7.69(m,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.11-7.06(m,1H),4.46-4.44(m,0.6H),3.93-3.87(m,0.4H),3.30-3.25(m,2H),2.96-2.91(m,2H),2.39-2.31(m,1H),2.18-1.90(m,3H),1.80-1.15(m,12H),0.92-0.88(m,3H)。

實施例176：1-((6-((反式-4-苯基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((反式-4-苯基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，35mg，黃色油狀物。產率：7.4％，ESI-MS(M+H)⁺:473.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),7.25-7.22(m,3H),7.13(d,J＝2.8Hz,1H),4.46-4.38(m,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,2H),2.92-2.89(m,2H),2.65-2.59(m,1H),2.37-2.31(m,3H),2.19-2.16(m,2H),2.08-2.03(m,2H),1.90-1.79(m,5H),1.69-1.64(m,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例177：1-((6-((反式-4-苯基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((反式-4-苯基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，20mg，黃色油狀物。產率：80％，ESI-MS(M+H)⁺:445.2，HPLC：100.00％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.33-7.28(m,4H),7.21-7.17(m,1H),4.61-4.54(m,1H),4.07(s,2H),3.19-3.16(m,2H),2.68-2.54(m,3H),2.40-2.27(m,3H),2.03-1.97(m,4H),1.94-1.87(m,2H),1.83-1.68(m,4H)。

實施例178：1-((6-((反式-4-(異丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((反式-4-(異丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。80mg，黃色油狀物，產率：15％，ESI-MS(M+H)⁺:468.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.71-7.64(m,3H),7.44(d,J＝6.8Hz,1H),7.15-7.11(m,2H),4.34-4.28(m,1H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),3.61(s,2H),3.58-3.52(m,1H),3.28(d,J＝6.4Hz,2H),2.91-2.89(m,2H),2.28-2.25(m,3H),2.09-2.04(m,2H),1.97-1.74(m,8H),1.64-1.61(m,1H),1.55-1.45(m,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.17(d,J＝6.4Hz,6H)。

實施例179：1-((6-((反式-4-(異丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((反式-4-(異丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。18mg，白色固體，產率：45％，ESI-MS(M+H)⁺:440.2，HPLC：96.86％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.82(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.35-4.29(m,1H),4.28(s,2H),3.51-3.45(m,1H),3.39-3.35(m,2H),3.05-3.01(m,2H),2.59-2.50(m,1H),2.15-2.04(m,4H),1.84-1.81(m,4H),1.52-1.46(m,1H),1.41-1.31(m,2H),1.18-1.06(m,3H),0.93(d,J＝6.4Hz,6H),0.81-0.75(m,1H)。

實施例180：1-((6-((順式-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((順式-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，80mg，白色固體，產率：12％，ESI-MS(M+H)⁺:468.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.64-7.58(m,3H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.08(m,2H),4.56-4.54(m,1H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),3.48(s,2H),3.26(t,J＝6.4Hz,2H),3.17(d,J＝6.4Hz,2H),2.78-2.75(m,2H),2.17-2.15(m,1H),1.99-1.90(m,4H),1.77-1.58(m,6H),1.53-1.45(m,5H),1.39-1.33(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H)。

實施例181：1-((6-((順式-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((順式-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。15mg，黃色固體，產率：20％，ESI-MS(M+H)⁺:440.2，HPLC：100.00％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.83(s,1H),7.76-7.73(m,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),4.67-4.65(m,1H),4.32(s,2H),3.36(d,J＝7.2Hz,2H),3.28(t,J＝7.6Hz,2H),3.04-3.02(m,2H),2.59-2.53(m,1H),2.08-1.87(m,6H),1.65-1.35(m,10H),1.19-1.17(m,1H),0.83(t,J＝7.6Hz,3H)。

實施例182：2-(哌啶-3-基)乙酸

向2-(吡啶-3-基)乙酸(274mg，2.0mmol，1.0當量)于AcOH(2mL)中的溶液中添加PtO₂(226mg，1.0mmol，0.5當量)。在室溫于H₂下攪拌混合物16小時。濾出催化劑且濃縮濾液，得到呈微黃色固體狀的2-(哌啶-3-基)乙酸(300mg，產率：81％)。ESI-MS(M+H)⁺:143.1。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:3.34-3.31(m,1H),2.84-2.77(m,1H),2.64-2.57(m,3H),2.18-2.10(m,3H),1.86-1.83(m,2H),1.71-1.67(m,1H),1.24-1.22(m,1H)。

實施例183：2-(1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸

2-(1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙酸的制備與1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹啉-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。30mg，呈白色固體狀，產率：28％。ESI-MS(M+H)⁺:438.1。HPLC：100.00％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.82(s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.33(s,2H),4.32-4.25(m,1H),3.51-3.39(m,2H),2.88-2.79(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.29-2.17(m,5H),1.90-1.81(m,4H),1.73-1.63(m,1H),1.39-1.29(m,2H),1.23-1.13(m,3H),1.04-0.98(m,1H),0.83(s,9H)。

實施例184：1-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯

1-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯的制備與1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，270mg，呈黃色油狀，產率：60％，ESI-MS(M+H)⁺:429.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.8Hz,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.83-3.80(m,2H),3.01-3.00(m,1H),2.77-2.64(m,2H),2.43-2.39(m,1H),2.22-2.20(m,1H),1.95-1.92(m,1H),1.74-1.51(m,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(s,9H),0.25(s,6H)。

實施例185：1-((6-羥基喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯

在0℃向1-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯(240mg，0.56mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中逐滴添加HCl(3N，1mL)。在室溫攪拌反應混合物2小時。用飽和NaHCO₃中和混合物且移除有機溶劑。接著用DCM(3×10mL)萃取混合物。用鹽水(10mL)洗滌合并的有機層，干燥(Na₂SO₄)且濃縮，得到呈白色固體狀的1-((6-羥基喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯，120mg，產率：60％，ESI-MS(M+H)⁺:315.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),4.09(q,J＝6.4Hz,2H),3.90(ABq,J＝21.6,13.6Hz,2H),3.12-3.09(m,1H),2.89-2.86(m,1H),2.70-2.68(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.31-2.26(m,1H),1.95-1.92(m,1H),1.75-1.70(m,2H),1.50-1.48(m,1H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例186：1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯

1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯的制備與2-溴-6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘的制備相同，58mg，呈黃色油狀，產率：44％。ESI-MS(M+H)⁺:453.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.38-8.35(m,1H),8.15-8.11(m,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.36-4.29(m,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.71-3.69(m,1H),3.50-3.39(m,1H),3.15-3.06(m,3H),2.29-1.91(m,7H),1.63-1.46(m,3H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H),1.17-1.09(m,3H),0.91(s,9H)。

實施例187：1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸

1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，20mg，呈黃色固體狀，產率：28％。ESI-MS(M+H)⁺:425.3，HPLC：100.00％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),4.32(s,2H),4.29-4.24(m,1H),3.07-3.05(m,2H),2.63-2.61(m,1H),2.19-2.16(m,2H),1.90-1.71(m,6H),1.38-1.28(m,2H),1.24-1.12(m,4H),1.06-1.00(m,1H),0.82(s,9H)。

實施例188：1-((6-((4,4-二氟環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((4,4-二氟環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。50mg，呈白色固體狀，產率：23％。ESI-MS(M+H)⁺:432.1。

實施例189：1-((6-((4,4-二氟環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((4,4-二氟環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。15mg，呈白色固體狀，產率：32％。ESI-MS(M+H)⁺:404.1，HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.94(s,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.79-4.76(m,1H),4.43(s,2H),3.49-3.46(m,2H),3.16-3.13(m,2H),2.65-2.60(m,1H),2.20-2.12(m,4H),2.06-1.94(m,8H)。

實施例190：1-((6-((2-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((2-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。220mg，呈無色油狀，產率：55％。ESI-MS(M+H)⁺:396.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.69-7.63(m,3H),7.43-7.41(m,1H),7.13-7.07(m,2H),4.68-4.65(m,0.6H),4.40-4.36(m,0.4H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.60(s,2H),2.31-2.24(m,1H),2.15-1.98(m,4H),1.93-1.76(m,7H),1.66-1.57(m,2H),1.29-1.22(m,5H),1.11-1.08(m,3H)。

實施例191：1-((6-((2-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((2-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。80mg，呈白色固體狀，產率：60％。ESI-MS(M+H)⁺:368.2，HPLC：97.19％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.93(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.23-7.19(m,1H),4.91-4.89(m,0.6H),4.49-4.47(m,0.4H),4.44(s,2H),3.60-3.43(m,2H),3.22-3.05(m,2H),2.86-2.43(m,1H),2.26-1.99(m,5H),1.90-1.58(m,5.5H),1.35-1.30(m,0.5H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。

實施例192：1-((6-((4-(2-羥基丙-2-基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((4-(2-羥基丙-2-基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。170mg，呈白色固體狀，產率：24％。ESI-MS(M+H)⁺:454.2。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.42(dd,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),4.33-4.24(m,1H),4.12(q,J＝6.8Hz,2H),3.60(s,2H),2.90-2.88(m,2H),2.32-2.28(m,3H),2.08-1.96(m,4H),1.86-1.76(m,5H),1.49-1.29(m,3H),1.27-1.22(m,4H),1.20(s,6H)。

實施例193：1-((6-((4-(2-羥基丙-2-基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((4-(2-羥基丙-2-基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同，40mg，呈白色固體狀，產率：32％。ESI-MS(M+H)⁺:426.2，HPLC：98.86％。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.77(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.31-4.28(m,1H),4.17(s,2H),3.26-3.23(m,1H),2.85-2.82(m,2H),2.25-2.17(m,3H),1.93-1.79(m,6H),1.33-1.21(m,6H),1.18(s,6H)。

實施例194：1-((6-((3-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((3-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。180mg，呈黃色油狀，產率：45％。ESI-MS(M+H)⁺:396.2。

實施例195：1-((6-((3-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((3-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。60mg，呈白色固體狀，產率：50％。ESI-MS(M+H)⁺:368.2，HPLC：95.36％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.88(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),4.99-4.97(m,1H),4.29(s,2H),3.39-3.36(m,2H),2.98-2.93(m,2H),2.41-2.37(m,1H),2.30-2.24(m,1H),2.10-1.82(m,7H),1.59-1.53(m,1H),1.45-1.38(m,1H),1.28-1.21(m,1H),1.12-1.06(m,3H)。

實施例196：1-((6-(二環[3.1.0]己-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-(二環[3.1.0]己-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。90mg，呈黃色油狀，產率：36％。ESI-MS(M+H)⁺:394.2。¹H MR(400MHz,CDCl₃)δ:7.68-7.63(m,3H),7.44-7.42(m,1H),7.09-7.07(m,2H),4.58-4.51(m,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,2H),2.90-2.88(m,2H)2.46-2.41(m,2H),2.32-2.23(m,1H),2.08-2.03(m,2H),2.01-1.95(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.82-1.76(m,2H),1.40-1.38(m,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),0.51-0.46(m,1H),0.13-0.10(m,1H)。

實施例197：1-((6-(二環[3.1.0]己-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(二環[3.1.0]己-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。40mg，呈白色固體狀，產率：45％。ESI-MS(M+H)⁺:366.2。HPLC：100.00％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.89(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz,1H),7.23(s,1H),7.16(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),4.68-4.61(m,1H),4.41(s,2H),3.57-3.41(m,2H),3.19-3.03(m,2H),2.84-2.58(m,1H),2.47-2.42(m,2H),2.32-2.20(m,2H),2.01-1.85(m,4H),1.40-1.39(m,2H),0.51-0.46(m,1H),0.20-0.17(m,1H)。

實施例198：1-((6-((反式-4-異丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((反式-4-異丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。275mg，呈黃色油狀，產率：63％。ESI-MS(M+H)⁺:438.3。

實施例199：1-((6-((反式-4-異丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-((反式-4-異丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。60mg，呈黃色固體狀，產率：49％。ESI-MS(M+H-56)⁺:410.3。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.98(s,1H),7.94(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.42-4.39(m,3H),3.45-3.42(m,2H),3.00-2.98(m,2H),2.51-2.46(m,1H),2.26-1.64(m,8H),1.53-1.06(m,6H),0.88(d,J＝6.8Hz,6H)。

實施例200：哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯

向哌啶-4-甲酸甲酯(3.0g，21.0mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(70mL)中的溶液中添加Et₃N(3.18g，31.5mmol，1.5當量)及(Boc)₂O(5.04g，23.1mmol，1.1當量)。接著在室溫攪拌反應混合物16小時。濃縮后，通過硅膠柱(PE:EA＝3:1)純化殘余物，得到呈無色膠狀的哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(3.8g，產率：75％)。ESI-MS(M+H)⁺:244.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:4.03-4.00(m,2H),3.67(s,3H),2.86-2.79(m,2H),2.48-2.42(m,1H),1.89-1.85(m,2H),1.67-1.57(m,2H),1.45(s,9H)。

實施例201：哌啶-1,4,4-三甲酸1-叔丁酯4,4-二甲酯

在-78℃于N₂下向哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(1.3g，5.35mmol，1.0當量)于無水THF(35mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2N，3.25mL，6.42mmol，1.2當量)。接著在-78℃攪拌混合物1小時。接著將氯甲酸甲酯(0.55g，5.89mmol，1.1當量)逐滴添加至此混合物中。使所得混合物緩慢升溫至室溫并維持4小時。將飽和NH₄Cl溶液添加至此混合物中，用EtOAc(75mL×2)萃取，用鹽水(20mL)洗滌，經Na₂SO₄干燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀的哌啶-1,4,4-三甲酸1-叔丁酯4,4-二甲酯(1.25g，產率：78％)。

實施例202：哌啶-4,4-二甲酸二甲酯

在室溫向哌啶-1,4,4-三甲酸1-叔丁酯4,4-二甲酯(1.2g，3.98mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(30.0mL)中的溶液中小心地添加TFA(6.0mL)。在室溫攪拌反應溶液16小時。移除溶劑，得到呈黃色油狀的粗產物哌啶-4,4-二甲酸二甲酯(0.72g，產率：90％)，其未經進一步純化即直接用于下一步。ESI-MS(M+H)⁺:202.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.74(s,6H),2.86-2.83(m,2H),2.08-2.04(m,4H),1.26-1.19(m,2H)。

實施例203：1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4,4-二甲酸二甲酯

1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4,4-二甲酸二甲酯的制備與1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同，180mg，呈黃色固體狀，產率：75％。ESI-MS(M+H)⁺:496.3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.10(m,2H),4.28-4.23(m,1H),3.73(s,6H),3.57(s,2H),2.48-2.45(m,3H),2.29-2.26(m,2H),2.17-2.14(m,3H),1.91-1.87(m,4H),1.47-1.39(m,2H),1.19-1.09(m,3H),0.89(s,9H)。

實施例204：1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4,4-二甲酸

1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4,4-二甲酸的制備與1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。120mg，呈白色固體狀，產率：75％。ESI-MS(M+H)⁺:468.3，HPLC：99.33％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.82-7.77(m,3H),7.51-7.48(m,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.39-4.36(m,1H),3.94(s,2H),3.11-2.79(m,4H),2.22-2.18(m,2H),2.02-2.00(m,4H),1.83-1.80(m,2H),1.36-1.07(m,5H),0.88(s,9H)。

實施例205：2-(1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸甲酯

2-(1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸甲酯的制備與2-(((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯的制備相同。100mg，呈白色固體狀，產率：44％。ESI-MS(M+H)⁺:452.3。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.42(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.60(s,1H),4.36-4.31(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.68(s,3H),3.51-3.48(m,1H),2.97-2.95(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.77-2.71(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.29-2.22(m,3H),1.93-1.90(m,2H),1.79-1.66(m,2H),1.56-1.49(m,3H),1.43-1.37(m,2H),1.32-1.22(m,2H),1.17-1.13(m,1H),0.93(s,9H)。

實施例206：2-(1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸

2-(1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸的制備與2-(((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基丙酸的制備相同。36mg，呈白色固體狀，產率：52％。ESI-MS(M+H)⁺:438.3，HPLC：100.00％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.80(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.38(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),4.61-4.58(m,1H),4.25-4.21(m,2H),3.60-3.57(m,1H),3.15-3.13(m,1H),2.85-2.97(m,3H),2.17-2.12(m,2H),1.98-1.92(m,1H),1.79-1.71(m,5H),1.53-1.50(m,1H),1.31-1.28(m,2H),1.20-1.11(m,3H),1.05-0.96(m,1H),0.80(s,9H)。

實施例207：2-溴-6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘

2-溴-6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘的制備與2-溴-6-((順式-4-乙基環己基)氧基)萘的制備相同。6.27g，呈白色固體狀，產率：82％。ESI-MS(M+H)⁺:333.1。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.93(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.22(d,J＝1.2Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.48-4.44(m,1H),1.98-1.91(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.59-1.53(m,2H),1.39-1.32(m,2H),1.00(s,3H),0.99(s,3H)。

實施例208：6-((4,4-二甲基環己基)氧基)-2-萘醛

6-((4,4-二甲基環己基)氧基)-2-萘醛的制備與2-(反式-4-叔丁基-環己基氧基)-喹啉-6-甲醛的制備相同。2.7g，呈黃色固體狀，產率：78％。ESI-MS(M+H)⁺:283.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:10.08(s,1H),8.23(s,1H),7.91-7.87(m,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),4.48-4.42(m,1H),1.99-1.92(m,2H),1.81-1.72(m,2H),1.59-1.54(m,2H),1.37-1.30(m,2H),1.00(s,3H),0.98(s,3H)。

實施例209：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸乙酯的制備與1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。140mg，呈白色固體狀，產率：52％。ESI-MS(M+H)⁺:424.3。

實施例210：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸的制備與2-(((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基丙酸的制備相同。80mg，呈白色固體狀，產率：61％。ESI-MS(M+H)⁺:396.2，HPLC：100.00％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.82(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.41-4.35(m,3H),3.59-3.38(m,2H),2.96-2.73(m,3H),2.10-2.06(m,1H),1.90-1.58(m,7H),1.47-1.41(m,2H),1.29-1.21(m,2H),0.88(s,3H),0.87(s,3H)。

實施例211：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯的制備與1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。187mg，呈白色固體狀，產率：66％。ESI-MS(M+H)⁺:424.2。

實施例212：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸的制備與2-(((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基丙酸的制備相同。90mg，呈白色固體狀，產率：63％。ESI-MS(M+H)⁺:410.2，HPLC：100.00％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.80(s,1H),7.74-7.69(m,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝1.2Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.41-4.36(m,1H),4.29(s,2H),3.37-3.27(m,2H),3.13-2.91(m,2H),2.25-2.04(m,2H),1.85-1.81(m,2H),1.66-1.55(m,2H),1.47-1.41(m,3H),1.27-1.21(m,3H),1.14(s,3H),0.88(s,3H),0.87(s,3H)。

實施例213：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-乙基哌啶-4-甲酸甲酯

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-乙基哌啶-4-甲酸甲酯的制備與1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。50mg，呈白色固體狀，產率：24％。ESI-MS(M+H)⁺:438.3。

實施例214：1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-乙基哌啶-4-甲酸

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-乙基哌啶-4-甲酸的制備與2-(((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)(甲基)氨基)-2-甲基丙酸的制備相同。31mg，呈白色固體狀，產率：66％。ESI-MS(M+H)⁺:424.3，HPLC：100.00％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.80(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),4.42-4.36(m,1H),4.31(s,2H),3.36-3.33(m,2H),3.01-2.98(m,2H),2.25-2.22(m,2H),1.88-1.81(m,2H),1.68-1.43(m,8H),1.29-1.18(m,2H),0.90(s,3H),0.89(s,3H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)。

實施例215：1-[6-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯

將三苯基膦添加至1-(6-羥基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.4319g，0.001378mol)及二環[2.2.1]庚-5-烯-2-醇(0.243g，0.00220mol)于甲苯(0.881mL，0.00827mol)中的溶液中且攪拌混合物幾分鐘。接著逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.434mL，0.00220mol)且在室溫攪拌混合物72小時。接著在乙酸乙酯中稀釋反應混合物且用水洗滌，接著用鹽水洗滌。經MgSO₄干燥有機相，過濾，在減壓下濃縮，且通過快速色譜(0％至40％EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物(8％產率)。ESI-MS(M+H+):406.2。

實施例216：1-[6-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸

將2M單水合氫氧化鋰的水溶液(0.5mL，1mmol)添加至1-[6-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(0.047g，0.12mmol)于THF及甲醇(1.00mL，24.7mmol)中的溶液中且在室溫攪拌混合物2小時。接著在減壓下將混合物濃縮至干燥。將所得殘余物溶解于二氯甲烷中且用1M HCl水溶液(3mL，3mmol)洗滌。分離各層且將有機相濃縮至干燥且通過制備性HPLC純化，得到呈TFA鹽形式的所需產物。ESI-MS(M+H⁺):378.3。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 1.18-1.37(m,1H)1.53-1.60(m,1H)1.64-1.70(m,1H)1.79-1.96(m,4H)2.21-2.31(m,2H)2.60-2.69(m,1H)2.92-2.97(m,1H)3.05-3.12(m,2H)3.56-3.64(m,2H)4.44-4.50(m,3H)6.12-6.16(m,1H)6.36-6.41(m,1H)7.20-7.25(m,1H)7.26-7.29(m,1H)7.49-7.54(m,1H)7.83-7.87(m,1H)7.88-7.92(m,1H)7.93-7.96(m,1H)。

實施例217：1-[6-(1,3,3-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸

使用1-(6-羥基-萘-2-基甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯(0.4510g，0.001439mol)，如1-[6-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸來合成1-[6-(1,3,3-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸。ESI-MS(M+H⁺):422.4。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δppm 0.95(s,3H)1.06(s,3H)1.13(s,3H)1.21-1.34(m,2H)1.66-1.75(m,1H)1.78-1.92(m,5H)2.01-2.10(m,1H)2.21-2.30(m,2H)2.59-2.69(m,1H)3.04-3.15(m,2H)3.56-3.63(m,2H)4.28-4.32(m,1H)4.44(s,2H)5.50(s,1H)7.16-7.21(m,1H)7.23-7.26(m,1H)7.48-7.53(m,1H)7.81-7.86(m,1H)7.87-7.91(m,1H)7.92-7.94(m,1H)。

實施例218：6-溴-2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹喔啉

將三苯基膦(0.6988g，0.002664mol)添加至6-溴-喹喔啉-2-醇(0.4283g，0.001903mol)及(1s,4s)-4-(叔丁基)環己醇(0.4164g，0.002664mol)于四氫呋喃(20mL，0.2mol)中的溶液中。在冰/水浴中冷卻混合物且緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.5246mL，0.002664mol)。攪拌混合物96小時，同時使其達到室溫。接著在乙酸乙酯中稀釋反應混合物且用水洗滌，接著用鹽水洗滌。經MgSO₄干燥有機層，過濾，在減壓下濃縮，且通過快速色譜(24g SiO₂柱；0％至20％乙酸乙酯/庚烷洗脫劑)純化，得到標題化合物。ESI-MS(M+H⁺):365。

實施例219：1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹喔啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯

將6-溴-2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹喔啉(0.2879g，0.0007925mol)、((4-(乙氧羰基)哌啶-1-基)甲基)三氟硼酸鉀(0.4392g，0.001585mol)、乙酸鈀(0.01068g，4.755E-5mol)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯(0.06800g，0.0001426mol)及碳酸銫(0.7746g，0.002377mol)添加至裝備有磁性攪拌子的加蓋的40mL小瓶中。將小瓶脫氣且用氬氣吹洗。添加四氫呋喃(7.713mL，0.09510mol)及水(1.142mL，0.06340mol)且將反應混合物脫氣，用氬氣吹洗，接著在60℃攪拌24小時。再添加1當量((4-(乙氧羰基)哌啶-1-基)甲基)三氟硼酸鉀；0.03當量乙酸鈀；0.09當量2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯及1.5當量碳酸銫。將混合物脫氣，用氬氣吹洗且在60℃加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌，接著用鹽水洗滌。分離各層且經MgSO₄干燥有機層，過濾，在減壓下濃縮且通過快速色譜(24g SiO₂柱；0％至10％MeOH/二氯甲烷)純化，得到標題化合物。ESI-MS(M+H⁺):454.1。

實施例220：1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹喔啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸

向1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹喔啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(0.2255g，0.4971mmol)于四氫呋喃(6.00mL，74.0mmol)及甲醇(2.00mL，49.4mmol)中的溶液中添加2.00mL的2M單水合氫氧化鋰水溶液(4.00mmol)且攪拌混合物過夜。在減壓下將混合物濃縮至干燥。將殘余物溶解于二氯甲烷中且用1N HCl洗滌。分離各層且在減壓下將有機層濃縮至干燥。將粗產物溶解于DMSO中且通過制備性HPLC純化，得到呈TFA鹽形式的標題化合物。ESI-MS(M+H⁺):426.34。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.95(s,9H)1.12-1.23(m,1H)1.24-1.37(m,2H)1.47-1.61(m,2H)1.80-2.01(m,3H)2.22-2.38(m,4H)3.08-3.20(m,2H)3.58-3.66(m,1H)4.54(br.s.,2H)5.15-5.25(m,1H)7.82(dd,J＝8.66,2.13Hz,1H)7.96(d,J＝8.53Hz,1H)8.16(d,J＝2.01Hz,1H)8.48(s,1H)。

實施例221：甲烷磺酸4-叔丁基-環己酯

在0℃將甲烷磺酰氯(2.840mL，36.70mmol)逐滴添加至(1s,4s)-4-(叔丁基)環己醇(5.120g，32.76mmol)及三乙胺(5.115mL，36.70mmol)于二氯甲烷(42.00mL，655.3mmol)中的溶液中。注意到白色沉淀物形成。攪拌溶液過夜，同時使其達到室溫。用檸檬酸(5％水溶液)、碳酸氫鈉水溶液及接著水依序洗滌所得漿料。經MgSO₄干燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀的所需化合物。

實施例222：6-溴-2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹唑啉

將碳酸銫(3.1308g，9.6089mmol)添加至6-溴喹唑啉-2-醇(1.0812g，4.8044mmol)于叔丁醇(15mL，160mmol)、甲苯(25mL，230mmol)及2-丁酮(10mL，100mmol)中的混合物中。在密封管中于110℃加熱混合物1小時，接著冷卻至室溫且添加甲烷磺酸4-叔丁基-環己酯(2.2519g，9.6089mmol)。接著在110℃加熱反應混合物過夜。將反應混合物冷卻至室溫，接著經硅藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液，使其吸附至硅膠上且通過快速色譜(80g SiO₂柱；0％至40％EtOAc/庚烷洗脫劑)純化，得到標題化合物(20％產率)。ESI-MS(M+H⁺):365.1。

實施例223：1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹唑啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯

類似于1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹喔啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯來合成1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹唑啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯。ESI-MS(M+H⁺):454.1。

實施例224：1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹唑啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸

類似于1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹喔啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸來合成1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹唑啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸。ESI-MS(M+H⁺):426.3。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.92(s,9H)1.06-1.20(m,1H)1.20-1.34(m,2H)1.45-1.59(m,2H)1.76-1.98(m,3H)2.19-2.36(m,4H)3.04-3.18(m,1H)3.55-3.66(m,1H)4.50(s,2H)5.08-5.18(m,1H)7.89(s,1H)7.94-7.99(m,1H)8.15(d,J＝1.51Hz,1H)9.37(s,1H)。

實施例225：6-溴-2-(4-叔丁基-環己基氧基)-1,8-二氮雜萘

類似于6-溴-2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹喔啉來合成6-溴-2-(4-叔丁基-環己基氧基)-1,8-二氮雜萘。請注意，通過快速色譜分離所需化合物。ESI-MS(M+H⁺):365.5。

實施例226：1-[7-(4-叔丁基-環己基氧基)-[1,8]二氮雜萘-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯

類似于1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹喔啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯來合成1-[7-(4-叔丁基-環己基氧基)-[1,8]二氮雜萘-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯。ESI-MS(M+H⁺):454.1。

實施例227：1-[7-(4-叔丁基-環己基氧基)-[1,8]二氮雜萘-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸

類似于1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹喔啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸來合成1-[7-(4-叔丁基-環己基氧基)-[1,8]二氮雜萘-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸。ESI-MS(M+H⁺):426.2。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.94(s,9H)1.11-1.22(m,1H)1.24-1.38(m,2H)1.45-1.58(m,2H)1.90-2.00(m,2H)2.19-2.38(m,3H)3.09-3.25(m,1H)3.57-3.72(m,1H)4.57(s,2H)5.27-5.37(m,1H)7.14(d,J＝9.04Hz,1H)8.30(d,J＝8.78Hz,1H)8.54(d,J＝2.51Hz,1H)8.97(d,J＝2.51Hz,1H)。

實施例228：(4-甲氧基苯基)三甲基甲硅烷

將4-溴苯甲醚(9.35g，50.0mmol，1.0當量)溶解于無水THF(200mL)中。在0℃添加Me₃SiCl(12.7mL，100.0mmol，2.0當量)，繼而添加n-BuLi(2.5M己烷溶液，40mL，100.0mmol，2.0當量)。在室溫攪拌反應混合物1小時。接著添加水(150mL)，分離有機層且用Et₂O(150mL×2)萃取水層。經無水Na₂SO₄干燥合并的有機萃取物，過濾且在真空中濃縮，得到呈淡黃色油狀的(4-甲氧基苯基)三甲基硅烷(8.1g，90％產率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.48(d,J＝11.2Hz,2H),6.95(d,J＝11.2Hz,2H),3.84(s,3H),0.27(s,9H)。

實施例229：4-(三甲基甲硅烷基)環己酮

在-78℃液化氨(100mL)。添加無水Et₂O(110mL)中的(4-甲氧基苯基)三甲基硅烷(18.0g，0.1mol，1.0當量)，繼而在-33℃逐份添加EtOH(80mL)及鈉(23.0g，1.0mol，10.0當量)。再添加EtOH(50mL)且經16小時蒸發氨。接著將水(250mL)添加至殘余物中且用Et₂O(250mL×3)萃取混合物。經無水Na₂SO₄干燥合并的有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。將粗產物溶解于EtOH(20mL)及H₂O(20mL)中且接著添加乙二酸(2.71g，0.03mol，0.3當量)。在室溫攪拌所得無色溶液2小時。接著添加水(100mL)且用Et₂O(100mL×3)萃取混合物。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，經無水Na₂SO₄干燥，過濾且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜(石油醚/EtOAc＝10:1)純化殘余物，得到呈淡黃色油狀的4-(三甲基甲硅烷基)環己酮(14.0g，72％產率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:2.44-2.39(m,2H),2.33-2.22(m,2H),2.11-2.05(m,2H),1.53-1.47(m,2H),0.96-0.87(m,1H),0.00(s,9H)。

實施例230：順式-4-(三甲基甲硅烷基)環己醇

在-78℃向三仲丁基硼氫化鋰(L-selectride)(165mL，0.165mol，1.5當量)于無水THF(200mL)中的溶液中逐滴添加4-(三甲基甲硅烷基)環己酮(20g，0.11mol，1.0當量)于無水THF(100mL)中的溶液。維持溫度3小時，且接著在室溫攪拌反應混合物16小時。接著將混合物冷卻至0℃，之后用水淬滅。使所得混合物升溫至室溫，且接著添加氫氧化鈉水溶液(80mL，3M)，繼而添加過氧化氫(80mL，30％)。攪拌3小時后，用EtOAc(300mL×3)萃取混合物，且用H₂O及鹽水洗滌合并的有機層，經Na₂SO₄干燥，濃縮，得到殘余物，將其通過硅膠柱色譜(石油醚/EtOAc＝10:1)純化，得到呈白色固體狀的產物順式-4-(三甲基甲硅烷基)環己醇(10.0g，51％產率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:4.05(s,1H),1.75(bs,2H),1.58-1.43(m,7H),0.55(bs,1H),0.00(s,9H)。

實施例231：1-((6-((反式-4-(三甲基甲硅烷基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯

1-((6-((反式-4-(三甲基甲硅烷基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸乙酯的制備相同。黃色油狀物(130mg，40％產率)。LCMS m/z 468.3[M+H]⁺。

實施例232：1-((6-(((反式-4-(三甲基甲硅烷基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸

1-((6-(((反式-4-(三甲基甲硅烷基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備與1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸的制備相同。用反相制備性HPLC(乙腈及含0.05％TFA的H₂O作為移動相)純化粗產物化合物，得到呈黃色油狀的標題化合物(40mg，35％產率)。LCMS m/z 440.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:7.91(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.18(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),4.42(s,2H),4.40-4.35(m,1H),3.65-3.40(m,2H),3.26-3.07(m,2H),2.85-2.62(m,1H),2.29-2.21(m,4H),2.02-1.83(m,4H),1.41-1.29(m,4H),0.60-0.55(m,1H),0.00(s,9H)。

實施例233：活性測量

S1P受體活性分析

通過分析樣品化合物且參考圖表化(profiled)的各受體E_max對照來獲得激動劑活化百分比測定結果。通過分析樣品化合物且參考圖表化的各受體對照EC₈₀孔來獲得拮抗劑抑制百分比測定結果。對于激動劑及拮抗劑分析操作，使用“單一添加”分析規程操作樣品。規程設計如下：

化合物制備

母儲備溶液：除非另外說明，否則在100％無水DMSO中稀釋所有樣品化合物，包括所有連續稀釋。所有對照孔所含的溶劑最終濃度與樣品化合物孔所含的溶劑最終濃度相同。

用于分析的化合物培養板：將樣品化合物自母儲備溶液轉移至用于分析的子培養板中。將各樣品化合物以適當濃度在分析緩沖液(1×含20mM HEPES及2.5mM丙磺舒(Probenecid)的HBSS)中稀釋以獲得最終濃度。

鈣通量分析：激動劑分析形式

將樣品化合物以八點，四倍連續稀釋一式兩份涂板，其中最高濃度為10μM。此處所述的濃度反映在拮抗劑分析期間化合物的最終濃度。在激動劑分析期間，化合物濃度為最終所需濃度的1.25倍，以允許在通過拮抗劑分析期間的參照激動劑的EC₈₀進一步稀釋的情況下實現最終所需濃度。

如上所述處理參照激動劑用作分析對照。如上文對于E_max所述處理參照激動劑。

使用FLIPR^TETRA讀取分析180秒(此分析操作將樣品化合物及參照激動劑添加至相應的孔中)。在第一“單一添加”分析操作完成時，自FLIPR^TETRA中移出分析培養板且置放于25℃七(7)分鐘。

鈣通量分析：拮抗劑分析形式

使用在激動劑分析期間測定的EC₈₀值，以參照激動劑的EC₈₀刺激所有預先孵育的樣品化合物孔及參照拮抗劑孔(適當時)。使用FLIPR^TETRA讀取180秒(此分析將參照激動劑添加至相應的孔中，接著收集熒光測量值以計算抑制百分比值)。

數據處理

對所有培養板進行適當基線校正。在處理基線校正后，輸出最大熒光值且處理數據以計算活化百分比、抑制百分比及Z'。

對于S1P1激動劑活性，實施例32、34、42、56、58、60、61、75、77、100、106、131、139、145、153、171、177、179、183、187、204及232的化合物的EC₅₀值處于50nM至10μM的范圍內。對于S1P4拮抗劑活性，實施例15、26、28、30、32、34、36、38、42、56、57、58、60、61、75、77、100、104、106、131、133、137、139、141、143、145、147、149、153、155、163、171、177、179、183、187、191、192、195、197、199、204、210、212、214及232的化合物的IC₅₀值處于10nM至10μM范圍內。對于S1P5拮抗劑活性，實施例28、32、34、38、42、104、106、131、137、139、141、143、145、149、155、161、171、177、179、183、191、192、195、197、199及204的化合物的IC₅₀值處于100nM至5μM的范圍內。

OPC分化分析

富集的少突膠質細胞群體從出生后第2天(P2)的雌性斯普拉格-道利鼠(Sprague Dawley rat)生長。解剖出前腦且置放于漢克緩沖鹽水溶液(Hank's buffered saline solution，HBSS；Invitrogen,Grand Island,NY)中。將組織切成1mm片段且在37℃于0.01％胰蛋白酶及10μg/mL脫氧核糖核酸酶中孵育15分鐘。將解離的細胞接種在涂有聚L-賴氨酸的T75組織培養燒瓶上且在37℃于含20％胎牛血清(Invitrogen)的達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium，DMEM)中生長10天。通過在200rpm及37℃振蕩燒瓶過夜來收集A2B5⁺OPC，產生95％純群體。

對于分化分析，將2μM及20μM拮抗劑或相同濃度的媒介物(DMSO)施加于在含CNTF/T3的培養基中培養的OPC中。孵育3天后，裂解細胞且接著進行MSD(Meso Scale Discovery-R)分析。通過Prism使用非線性S型劑量-應答曲線計算EC₅₀。或者，在4℃于80μL裂解緩沖液(50mM HEPES[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸](pH 7.5)、150mM NaCl、1.5mM MgCl₂、1mM乙二醇四乙酸[EGTA]、1％Triton X-100及10％甘油)中裂解細胞30分鐘。以14,000g離心15分鐘后，將上清液在Laemmli樣品緩沖液中煮沸，進行4％至20％SDS-PAGE，且通過western印跡法用抗MBP抗體、抗髓鞘相關糖蛋白(MAG)抗體或抗β肌動蛋白抗體分析。所用二次抗體分別為抗小鼠IgG-HRP(辣根過氧化酶)及抗兔IgG-HRP。

實施例22、26、30、32、34、36、38、42、48、52、57、58、61、62、75、77、81、83、85及87的化合物在OPC分析中以20微摩爾濃度顯示+至++++范圍內的活性。實施例15、22、30、32、36、42、48、55、56、57、58、59、60、61、62、75、77、83、85、88的化合物在OPC分析中以2微摩爾濃度顯示+至++++范圍內的活性。實施例22、24、26、30、32、42、58、60、61及77的化合物的EC₅₀值<10μM。

OPC少突膠質細胞髓鞘形成分析

從胚胎期第18天(E18)的斯普拉格-道利鼠解剖胚胎腦新皮層神經元，且接著接種于涂有聚D-賴氨酸(100μg/mL)的蓋玻片上且在補充有B27(Invitrogen)的神經基礎培養基中生長1周。如上所述制備A2B5⁺OPC且接著將其添加至培養的腦新皮層神經元中。一天后，將不同濃度的S1P4受體拮抗劑及對照試劑施加于共培養物中。每三天一次提供含有不同濃度的S1P4受體拮抗劑或對照化合物的新鮮培養基。十天后，對共培養物進行十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)/western印跡分析以定量MAG、MBP及MOG。

腦切片培養物的髓鞘再生分析

從出生后第17天的斯普拉格-道利鼠(Charles River,Willmington,MA)的胼胝體與海馬的接合點獲取約三至四個連續300μm切片。在補充有25％馬血清的基礎DMEM中培養切片三天，之后用6mg/mL LPC(Sigma L-4129)再處理三天。接著更換培養基，且用含有S1P4受體拮抗劑或媒介物對照的培養基孵育切片最后三天時段，之后通過遵循制造商規程的黑金(black gold)染色(Millipore,Bedford,MA)使髓鞘形成顯現。使用Leica M420顯微鏡(Bannockburn,IL)獲得影像且使用Metamorph軟件(Molecular Devices,Downingtown,PA)分析胼胝體的染色強度。每個處理組使用三或四個腦切片。

溶血卵磷脂脫髓鞘模型

通過腹膜內注射由氯胺酮(Ketamine)(35mg/kg)、賽拉嗪(Xylazine)(6mg/kg)及乙酰丙嗪(Acepromazine)(1mg/kg)組成的混合液使成年斯普拉格-道利鼠(220g-260g)麻醉。自下胸廓至腰區對動物背部進行剃毛，然后用70％異丙醇、貝他汀擦洗溶液(Betadine Scrub solution)消毒且再用70％異丙醇消毒。接著將動物置于立體定位框架上。

在確保足夠麻醉度后，在胸廓區域上沿中線切割皮膚。切割背部筋膜且使脊旁肌肉與胸椎T-9至T-11的棘狀突起分離。破壞T-10椎骨，且用小咬骨鉗移出椎板。暴露背部脊髓區域后，將微毛細管玻璃針插入脊柱中達0.6mm的深度。以由微型泵(World Precision Instrument編號micro4)控制的2奈升/秒的輸注速率注射脫髓鞘試劑(1.5μL于鹽水中的1％溶血卵磷脂(LPC，Sigma編號L1381))。注射完成后，再置放針1分鐘，之后移除。用縫合線(第5號，絲線)閉合脊旁肌肉及腰筋膜。用創傷夾閉合皮膚切口。允許動物自麻醉恢復知覺且在加濕的孵育器中觀測。

在手術后，每天兩次皮下(s.c.)給予丁基原啡因(buprenorphine)(0.05mg/kg)，歷時2天。

在初次手術后第3天，在初次注射區域處以如上文所示的相同輸注速度注射1.5μL體積的S1P4受體拮抗劑(30pmol)、LPA(30pmol)或對照物(含0.1％DMSO的鹽水)進行處理。在初次手術后第九天，使動物麻醉且經賁門灌注鹽水中的肝素(10iu/mL)，繼而灌注PBS中的4％PFA。移出脊髓且之后在PFA中固定過夜。接著將脊髓縱向切成100μM厚度且接著用1％羅克沙爾固藍(loxuol fast blue)進行染色且在顯微鏡下評定對髓鞘再生及修復的組織學評估。

對于全身性治療，在初次手術后每日一次腹膜內給予動物S1P4受體拮抗劑(10mg/kg)或對照物(15％HPCD(羥基丙基-β-環糊精))2天。初次手術后第九天，處死動物且如上文所示處理脊髓。

鈣動員

對特定S1P受體不具特異性的化合物可能引起不合需要的副作用。因此，測試化合物以識別具特異性的化合物。因此，在鈣動員分析中測試測試化合物。操作基本上如Davis等人(2005)Journal of Biological Chemistry,第280卷,第9833-9841頁中所述，所述文獻的全部內容并入本文作為參考，并進行以下修改。在購自Millipore(Billerica,MA)的表達人類S1P₁、S1P₂、S1P₃、S1P₄或S1P₅的重組CHEM細胞中進行鈣動員分析。為檢測游離細胞內鈣，使S1P₁、S1P₂、S1P₃、S1P₄或S1P₅細胞裝載有來自Molecular Devices(Sunnyvale,CA)的FLIPR鈣4染料。使用裝備有96孔分配頭的FLIPR^TETRA獲得細胞的鈣動員的影像。

體內篩選分析

測量循環淋巴細胞：將化合物溶解于30％HPCD中。通過口服管飼給予小鼠(C57bl/6雄性，6至10周齡)0.5mg/kg及5mg/kg化合物。包括30％HPCD作為陰性對照。

在短暫異氟烷(isoflurane)麻醉下，在給予藥物后第5小時及第24小時自后眼眶竇采集血液。對全血樣品進行血液學分析。使用自動分析器(HEMAVET^TM 3700)測定周圍淋巴細胞計數。通過熒光染料結合特異性抗體對周圍血淋巴細胞的子群進行染色且使用熒光活化細胞分選儀(FACSCALIBUR^TM)分析。使用三只小鼠評定所篩選的各化合物的淋巴細胞消耗活性。

式(I)化合物可在短至4小時或4小時以內至長達48小時或48小時以上；例如4小時至36小時或5小時至24小時的時間內誘導完全淋巴細胞減少。在一些狀況下，式I的化合物可在5小時誘導完全淋巴細胞減少且在24小時誘導部分淋巴細胞減少。誘導淋巴細胞減少所需的劑量可在例如0.001mg/kg至100mg/kg；或0.01mg/kg至10mg/kg范圍的內。劑量可為10mg/kg或10mg/kg以下，諸如5mg/kg或5mg/kg以下、1mg/kg或1mg/kg以下或0.1mg/kg或0.1mg/kg以下。

其它實施方案在以下權利要求的范圍內。

總而言之，本發明涉及以下方面：

1.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中：

A¹為-CH＝或-N＝；

A²為-CH＝或-N＝；

A³為-CH₂-、-CH＝或-N＝；

A⁴為-CH₂-、-CH＝或-N＝；

A⁵為-CH₂-、-CH＝或-N＝；

A⁶為-CH＝或-N＝；

W為-O-、＝CR⁵-或-CHR⁵-；

R⁵為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；

Cy為4元至7元環烷基、4元至7元環烯基，或Cy為具有1個為O的雜原子的4元至7元雜環烷基；其中Cy任選經1至4個R¹取代；

各R¹獨立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、羥烷基、環烷基、三烷基甲硅烷基、烷氧基、環烷氧基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基或芳基，或兩個R¹一起為C₁至C₅亞烷基；

L¹為-C(O)-或-C(R³)₂-；

各R³獨立地為氫、烷基或鹵代烷基；

x為0、1、2、3、4或5；

y為0、1、2、3、4或5；

其中x與y的和為4或5；

各R^a及各R^b獨立地為氫、鹵素、羥基、-CO₂R^c、烷基或芳基；

R²為-(CH₂)_nCO₂R^c，其中n為0或1；

R^c為氫、烷基、鹵代烷基、環烷基或芳基；

前提條件為：所述化合物不為1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸、1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3R-甲酸或1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-6-基)甲基)哌啶-3S-甲酸。

2.如項1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：

Cy可為4元至7元環烷基或Cy可為具有1個可為O的雜原子的雜環烷基；其中Cy可任選經1至4個R¹取代，

各R¹獨立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、烷氧基烷基、環烷氧基烷基或芳基，或兩個R¹一起為C₂至C₅亞烷基；

各R^a及各R^b獨立地為氫、鹵素、羥基、烷基或芳基。

3.如前述項中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A¹、A²、A³、A⁴、A⁵及A⁶中的不多于兩個為-N＝。

4.如前述項中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A¹、A²、A³、A⁴、A⁵及A⁶為-CH＝。

5.如前述項中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A¹為-CH＝，A²為-CH＝且A⁵為-CH＝。

6.如項1至3中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：

A³為-CH＝，A⁴為-CH＝，且A⁵為-CH＝；或

A³為-N＝，A⁴為-CH＝，且A⁵為-CH＝；或

A³為-N＝，A⁴為-N＝，且A⁵為-CH＝；或

A²為-N＝且A⁶為-N＝；或

A¹為-N＝且A⁶為-N＝；或

A³為-CH₂-，A⁴為-CH₂-，且A⁵為-CH₂-。

7.如前述項中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中x與y的和為4。

8.如前述項中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中x為2且y為2。

9.如前述項中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Cy為二環或螺二環。

10.如前述項中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Cy具有下式：

11.如前述項中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中一個R¹為氫且其它R¹為乙基、異丙基、正丁基或叔丁基；或兩個R¹一起為C₂至C₅亞烷基。

12.如前述項中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L¹為-C(R³)₂-，其中至少一個R³為氫。

13.如前述項中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L¹為-CH₂-。

14.如前述項中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W為-O-。

15.如項1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：

A¹為-CH＝，A²為-CH＝，A³為-CH＝，A⁴為-CH＝，A⁵為-CH＝，且A⁶為-CH＝；

L¹為-C(R³)₂-，其中至少一個R³為氫；

x與y的和為4；

Cy具有下式：

且

W為-O-。

16.如項15的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Cy具有下式：

17.一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自：

1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹唑啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-(1-(6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)-2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(4-異丙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(順式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(4-(三氟甲基)環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(4-丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(順式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(反式-4-乙基環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-(6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)-萘-2-甲酰基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((4-叔丁基亞環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((2-(反式-4-叔丁基環己基氧基)喹啉-6-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸；

1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；

1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-3-甲基-哌啶-4-甲酸；

1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸；

1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-全氫-氮雜-4-甲酸；

1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-4-羥基-哌啶-4-甲酸；

{1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸；

1-[7-(反式-4-叔丁基-環己基氧基)-異喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；

1-((6-(反式-4-叔丁基環己基氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸；

1-((6-(環戊基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(環庚基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-[6-(4-叔丁基-環己基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-2-甲酸；

1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-苯基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-(叔戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-4-甲酸；

1-((6-(((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((4-丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-環丁氧基萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-(1-(6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)乙基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((4-(叔丁基)環己基)甲基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((四氫呋喃-3-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(環己基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(環己基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(叔戊基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(三氟甲基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(螺[3.5]壬-7-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(螺[5.5]十一烷-3-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-乙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(螺[4.5]癸-8-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((3,3,5-三甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-異丙基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((3-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((4-(叔戊基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-(乙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((八氫-1H-茚-5-基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(螺[2.5]辛-6-基氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((3,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-(甲氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-(叔丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(叔丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(異丁氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((2-甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-苯基環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(異丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((順式-4-(丙氧基甲基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)喹啉-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸；

1-((6-((4,4-二氟環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((2-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((4-(2-羥基丙-2-基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((3-甲基環戊基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-(二環[3.1.0]己-3-基氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-異丙基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸；

1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4,4-二甲酸；

2-(1-((6-((反式-4-(叔丁基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-2-基)乙酸；

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-3-甲酸；

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-甲酸；

1-((6-((4,4-二甲基環己基)氧基)萘-2-基)甲基)-4-乙基哌啶-4-甲酸；

1-[6-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；

1-[6-(1,3,3-三甲基-二環[2.2.1]庚-2-基氧基)-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；

1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹喔啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸；

1-[2-(4-叔丁基-環己基氧基)-喹唑啉-6-基甲基]-哌啶-4-甲酸；

1-[7-(4-叔丁基-環己基氧基)-[1,8]二氮雜萘-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；及

1-((6-(((反式-4-(三甲基甲硅烷基)環己基)氧基)萘-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸。

18.如前述項中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物對S1P4受體具有選擇性。

19.如前述項中任意項的化合物，其中所述化合物對所述S1P4受體的親和力為對S1P1受體、S1P2受體、S1P3受體或S1P5受體的親和力的至少5倍。

20.一種藥物組合物，其包含如項1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑或載體。

21.一種預防或治療哺乳動物的涉及S1P受體活性的病理性病癥或癥狀的方法，其包括給予所述哺乳動物有效量的如項1至19中任意項的化合物或其藥學上可接受的鹽。

22.一種預防或治療哺乳動物的以下疾病的方法：多發性硬化、自身免疫疾病、慢性炎癥性障礙、哮喘、炎癥性神經病、關節炎、移植排斥、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、銀屑病、缺血再灌注損傷、實體瘤、瘤轉移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒性疾病、炎癥性腸病、胰島素依賴型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病，其包括給予所述哺乳動物有效量的如項1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。

23.一種預防或治療哺乳動物的神經病的方法，其包括給予所述哺乳動物有效量的如項1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。

24.如項23的方法，其中所述神經病為阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、運動神經元病、肌萎縮側索硬化、多發性硬化、神經元創傷或腦缺血癥。

25.如項21的方法，其中所述病理性病癥的預防或治療包括針對多發性硬化的髓鞘再生及軸突再生、阻斷星形膠質化或針對神經炎癥相關疾病的微神經膠質活化。

26.一種預防或治療哺乳動物的神經性疼痛的方法，其包括給予所述哺乳動物有效量的如項1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。

27.一種預防或治療哺乳動物的自身免疫疾病的方法，其包括給予所述哺乳動物有效量的如項1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。

28.如項27的方法，其中所述自身免疫疾病為多發性硬化。

29.一種促進髓鞘形成或髓鞘再生的方法，其包括給予細胞如項1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。

30.一種促進有需要的哺乳動物髓鞘形成或髓鞘再生的方法，其包括給予細胞如項1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。

31.如項1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療或預防多發性硬化、自身免疫疾病、慢性炎癥性障礙、哮喘、炎癥性神經病、關節炎、移植排斥、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、銀屑病、缺血再灌注損傷、實體瘤、瘤轉移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒性疾病、炎癥性腸病、胰島素依賴型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病。

32.一種如項1至19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防：多發性硬化、自身免疫疾病、慢性炎癥性障礙、哮喘、炎癥性神經病、關節炎、移植排斥、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、紅斑狼瘡、銀屑病、缺血再灌注損傷、實體瘤、瘤轉移、與血管生成有關的疾病、血管疾病、疼痛病癥、急性病毒性疾病、炎癥性腸病、胰島素依賴型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病。