一種鹽酸布比卡因的制備工藝的制作方法

本發明涉及一種鹽酸布比卡因的生產技術領域。

背景技術：

鹽酸布比卡因是酰胺型局部麻醉藥，一般用于神經阻滯麻醉、局部浸潤麻醉和硬膜外麻醉。其作用機制與酰胺型局麻藥相似，即藥物先與血漿蛋白結合,經肝臟代謝,再經腎臟從小便排出。其特點是:(1)麻醉力較強(約為卡波卡因的4倍)；(2)持續時間較長(一般達5小時左右，最長可達10小時以上)；(3)對呼吸系統和循環系統影響較少；(4)孕婦使用本品不易擴散而影響胎兒。

在國外本品已是一種比較成熟的產品(已收入1973年版英國藥典)，關于其合成的文獻報道也比較豐富，在國內的許多文獻報道中也詳細的介紹了其的合成路線。本發明主要涉及到其最后一步烴化反應和成鹽的反應，據文獻報道的烴化反應大部分是在溶劑DMF中進行，反應完成后加入到冰水中，得到布比卡因堿，成鹽反應都是將布比卡因堿溶于異丙醇中，然后通氯化氫氣體，過濾得到鹽酸布比卡因。或者在DMF中反應完畢直接加稀鹽酸，降溫結晶得到鹽酸布比卡因。現有的文獻報道的制備方法的缺點是DMF使用量大，回收困難，造成生產成本偏高。

技術實現要素：

針對現有技術存在的問題，本發明的目的是提供一種鹽酸布比卡因生產新工藝，反應的路徑為：

一種鹽酸布比卡因的制備工藝，包括如下步驟：

(1)N-烴基化：

以N-(2,6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺為起始原料，將其加入到甲苯中，攪拌溶解；再加入脫酸劑，相轉移催化劑和溴代正丁烷，常溫加料完畢，升溫至80～85℃保溫反應5～10h，反應結束，降至室溫過濾，得布比卡因溶液；

(2)成鹽反應：將步驟(1)得到的布比卡因溶液經酸化劑酸化，后處理，干燥得到鹽酸布比卡因。

步驟(1)中，所述甲苯的用量為起始原料N-(2,6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺質量的5倍。

步驟(1)中，所述脫酸劑為無水碳酸鉀、無水碳酸鈉或氫氧化鈉，所述脫酸劑的量為起始原料的1.01～1.05倍當量；

步驟(1)中，所述相轉移催化劑為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨或四丁基硫酸氫銨，所述相轉移催化劑的用量為起始原料質量的2～6％；

步驟(1)中，所述溴代正丁烷的量為起始原料的1.1～1.3倍當量；

步驟(2)中，所述酸化劑為氯化氫氣體或10％鹽酸水溶液。

當酸化劑為氯化氫氣體時，后處理為直接過濾；

當酸化劑為10％鹽酸水溶液時，后處理為80～85℃高溫酸化、保溫分層、5～10℃水相降溫析晶、過濾。

本發明的有益效果：

本發明提供的一種鹽酸布比卡因的生產工藝，以實現溶劑的可重復利用，降低生產成本，減少環境污染，同時充分利用本公司其它產品的副產物，實現廢物再利用，減少三廢產生。

附圖說明：

圖1為本發明實施例1產物的HPLC譜圖；

圖2為本發明實施例2產物的HPLC譜圖；

圖3為本發明實施例1產物的核磁氫譜圖，B圖為A圖的局部放大圖；

圖4為本發明實施例1產物的核磁碳譜圖。

具體實施例：

下面結合附圖以及具體實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的保護范圍并不限于此。

實施例1：

向1L四口反應燒瓶中加入500g甲苯，再加入100g起始原料，再加入1.01～1.05倍當量的無水碳酸鉀，再加入2％～6％的四丁基溴化銨，再加入1.1～1.3倍當量的溴代正丁烷，慢慢升溫至80～85℃，保溫反應5小時，降至室溫，過濾，將濾液轉移至1L四口燒瓶中，向濾液中通入氯化氫氣體至不再吸收為止，過濾，濾餅用甲苯洗滌，干燥得鹽酸布比卡因132.84～141.70g，HPLC含量＞99％，收率90％～96％。

實施例2：

向1L四口反應燒瓶中加入500g甲苯，再加入100g起始原料，再加入1.01～1.05倍當量的無水碳酸鈉，再加入2％～6％的四丁基硫酸氫銨，再加入1.1～1.3倍當量的溴代正丁烷，慢慢升溫至80～85℃，保溫反應10小時，降至室溫，過濾，濾液轉移至1L四口燒瓶中，慢慢升溫至80～85℃，加入160g 10％的鹽酸溶液，攪拌成鹽，保溫80～85℃靜置分層，水層趁熱分入500ml四口燒瓶中，降溫至5～10度結晶，過濾，濾餅干燥得鹽酸布比卡因120.82～126.78g，HPLC含量＞99％，收率81％～85％。

從圖1可得出：實施例1直接得到的鹽酸布比卡因純度可達99.7％以上，純度較高。

從圖2可得出；實施例2直接得到的鹽酸布比卡因純度可達99.9％以上，且單一雜質限度均較低。

從圖3可得出：實施例所得產物核磁氫譜圖與目標化合物相符，結構確證。

從圖4可得出：實施例所得產物核磁碳譜圖與目標化合物相符，結構確證。

所述實施例為本發明的優選的實施方式，但本發明并不限于上述實施方式，在不背離本發明的實質內容的情況下，本領域技術人員能夠做出的任何顯而易見的改進、替換或變型均屬于本發明的保護范圍。