一種呋塞米的制備方法與流程

本發明涉及藥物合成
技術領域：
中的一種高收率、高質量的呋塞米的制備方法。
背景技術：
：呋塞米是1963年由前西德赫司特開發的利尿劑，也稱速尿，臨床上用于治療心臟性水腫、腎性水腫、肝硬化腹水、機能障礙或血管障礙所引起的周圍性水腫，并可促使上部尿道結石的排出。其利尿作用迅速、強大，多用于其它利尿藥無效的嚴重病例。在呋塞米的合成中，目前，有文獻報道其合成方法，但都存在一定的缺陷。德國專利DE1806581、DE1220436及DE1213846中：以2-氟-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸系列化合物和糠胺為原料反應得到呋塞米，此類工藝路線反應條件溫和(90℃左右)，反應收率高(90％左右)，但原料不易得，2-氟-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸系列化合物的合成路線長，需要使用價格貴且腐蝕性強的四氟硼酸，造成成本高、設備要求高、污染嚴重，故此類工藝路線不適合大規模工業化生產。德國專利DE1277860中：以2-氨基-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸和2-氯甲基呋喃為原料反應得到呋塞米，該工藝反應收率為90％，但原料2-氨基-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸沒有供應，合成困難，2-氯甲基呋喃不穩定，需現制現用且合成成本高，所以此類工藝路線同樣不適用于大規模工業化生產。英國專利GB1306574和美國專利US3780067中：以2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺為原料，反應中加入碳酸氫鈉，反應完后反應液倒入水中加入氯化鈉和碳酸氫鈉析出呋塞米鈉鹽，再經處理得到呋塞米成品，收率50-55％。但反應中加入碳酸氫鈉時產生大量氣泡，加料困難，2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺形成復合物固體，攪拌攪不動，需要加熱到120℃以上待物料熔化后才能開攪拌，還會產生2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺反應生成的酰胺副產物，造成產品質量差，而且后處理過程中會產生大量高鹽水和廢異丙醇，環境污染較大，環保成本高。《全國原料藥工藝匯編》1980年版，第989-991頁：以2,4-二氨基甲苯為起始原料，經過重氮化、置換、氧化、氯磺化、胺化、酸化和縮合七步反應，得到目標產物呋塞米。此法路線長，總收率偏低，14％-19.2％，最后一步2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺縮合反應收率只有40％，糠胺配比大，成本高。重氮化過程使用的濃鹽酸和氯磺化過程使用的氯磺酸對設備腐蝕、環境污染嚴重。目前，國內廠家大多采用此條路線生產呋塞米。因此，研制開發一種高收率、高質量的制備呋塞米的方法一直是亟待解決的新課題。技術實現要素：本發明的目的是提供一種呋塞米的制備方法，該制備方法具有原料便宜易得，成本低，反應步驟短，操作簡單，產品質量好，收率高，對環境污染小等優點，適合工業化生產。本發明的目的是這樣實現的：一種呋塞米的制備方法，該制備方法包括如下步驟：(1)在有機溶劑存在下，2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和堿反應得到反應液，經后處理得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽；(2)在有機溶劑存在下，所述2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽和糠胺反應；反應完畢后，減壓蒸餾回收糠胺和溶劑，得到反應液，將所述反應液和異丙醇混合后，攪拌，析晶，過濾得到呋塞米鈉鹽；(3)將所述呋塞米鈉鹽，加水溶解，活性炭脫色，冰醋酸酸化，得呋塞米成品。在步驟(1)中，所述反應的反應溫度為30-70℃，優選反應溫度為40℃；所述反應的反應時間為1-3小時，優選的反應時間為2小時；所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇中的一種或幾種，所述有機溶劑為無水有機溶劑；在步驟(1)中，所述2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和堿的摩爾比為1:1-1.2，優選摩爾比為1:1.05；所述2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的質量與有機溶劑的體積比例為27:150-300，優選的比例為27:200，所述質量的單位為克，所述體積的單位為毫升；在步驟(1)中所述的堿選自乙醇鈉、甲醇鈉中的一種或幾種；所述后處理為將所述反應液于15-35℃進行攪拌、過濾、洗滌、干燥，所述反應液優選于20-30℃進行攪拌；在步驟(2)中，所述2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽和糠胺的摩爾比為1:2.5-3.5，優選的摩爾比為1:3；所述的有機溶劑選自乙二醇、二乙二醇二乙醚、二乙二醇乙醚、二乙二醇二甲醚中的一種或幾種；所述2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽的質量與有機溶劑的體積比為29.2:5-10，所述質量的單位為克，所述體積的單位為毫升；在步驟(2)中，所述反應的反應時間為2.5-6小時，優選的反應時間為3小時；所述反應的反應溫度為130-135℃；所述攪拌的時間為30-40分鐘，所述析晶的溫度為0-5℃，所述析晶的時間為4-5小時；所述呋塞米鈉鹽為呋塞米鈉鹽濕品；在步驟(2)中，所述蒸餾回收的糠胺和溶劑可回收套用；所述異丙醇的體積與2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的質量比為5-10：1，優選體積質量比為7.4:1，所述體積的單位為毫升，所述質量的單位為克；所述過濾得到呋塞米鈉鹽后的異丙醇母液可回收套用；在步驟(3)中，所述水的溫度為50-100℃，優選溫度為65℃；所述2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽的質量與水的體積比為29.2:200，所述體積的單位為毫升，所述質量的單位為克；所述冰醋酸酸化后的pH值為3.5-4。本發明的要點在于它的制備方法和反應后處理方法。其原理是：(1)在制備呋塞米工藝中，先將2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸用堿制成2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽，避免了下步反應產生大量氣泡，且因反應中無水產生縮短了加熱時間，使反應條件更為簡單，可操作性好；(2)后處理中減壓蒸餾回收溶劑與糠胺，降低了大量原料成本，并用異丙醇代替高鹽水，將析晶和脫色合一，減少了操作步驟，同時異丙醇可以套用，降低了環保壓力。(3)另外利用本發明的方法制得的呋塞米收率可達75％，且產品質量達到藥典標準，適合工業化生產。一種高收率、高質量的制備呋塞米的方法與現有技術相比，具有該制備方法原料便宜易得，成本低，耗時少，反應步驟短，操作簡單，產品質量好，收率高，溶媒可回收套用，對環境污染小等優點，適合工業化生產。附圖說明下面結合附圖及實例對本發明進行詳細說明。圖1是呋塞米的結構式圖。圖2是2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的結構式圖。圖3是2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽的結構式圖。圖4是呋塞米鈉鹽的結構式圖。圖5是本發明制備呋塞米的合成路線。具體實施方式本發明的具體制備方法，由下列實施例舉例說明，但本發明的保護范圍不局限于此。實施例一采用不同的堿及用量對反應收率的影響：向帶有溫度計的500mL四口瓶中加入200ml無水乙醇和堿，所述堿的選擇情況見表1，攪拌溶解后加入27g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸，升溫到40℃攪拌反應2小時。將反應液降到20-30℃攪拌0.5小時，過濾，用30ml無水乙醇洗滌，干燥，得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽。向100ml四口瓶中加入29.2g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉，5ml乙二醇，30g(0.3mol)糠胺，加熱到130—135℃攪拌3小時。反應完畢后，減壓蒸餾出溶劑和糠胺，反應液倒入500ml燒杯中，加入200ml異丙醇，攪拌30分鐘，0-5℃析晶5小時，過濾，得到呋塞米鈉鹽濕品。向250ml四口瓶中加入呋塞米鈉鹽濕品，再加入200ml65℃的水和0.5g活性炭，攪拌30分鐘，過濾，用50ml65℃的水洗炭餅，濾液用冰醋酸調PH值在3.5—4之間，降到0—5℃攪拌3小時，過濾，水洗，干燥得到呋塞米成品，得量及收率情況見表1：表1：堿的選擇情況及呋塞米的得量與收率序號堿用量得量g摩爾收率％1乙醇鈉7.14g(0.105mol)24.774.82乙醇鈉7.48(0.11mol)24.574.23乙醇鈉8.16g(0.12mol)24.273.34甲醇鈉5.4(0.10mol)24.273.35甲醇鈉5.67g(0.105mol)24.574.2實施例二采用不同的溶劑對反應收率的影響：向帶有溫度計的500mL四口瓶中加入200ml無水乙醇和7.14g(0.105mol)乙醇鈉，攪拌溶解后加入27g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸，升溫到40℃攪拌反應2小時。將反應液降到20-30℃攪拌0.5小時，過濾，用30ml無水乙醇洗滌，干燥，得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽，收率100％。向100ml四口瓶中加入29.2g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉，5ml溶劑，30g(0.3mol)糠胺，所述溶劑的選擇情況見表2，加熱到130—135℃攪拌3小時。反應完畢后，減壓蒸餾出所述溶劑和糠胺，反應液倒入500ml燒杯中，加入200ml異丙醇，攪拌30分鐘，0-5℃析晶5小時，過濾，得到呋塞米鈉鹽濕品。向250ml四口瓶中加入呋塞米鈉鹽濕品，再加入200ml65℃的水和0.5g活性炭，攪拌30分鐘，過濾，用50ml65℃的水洗炭餅，濾液用冰醋酸調PH值在3.5—4之間，降到0—5℃攪拌3小時，過濾，水洗，干燥得到呋塞米成品，得量及收率情況見表2：表2：溶劑的選擇情況及呋塞米的得量與收率序號溶劑得量g摩爾收率％1乙二醇24.774.82二乙二醇二乙醚24.373.63二乙二醇乙醚24.072.74二乙二醇二甲醚24.173.0實施例三采用不同的異丙醇用量對反應收率的影響：向帶有溫度計的500mL四口瓶中加入200ml無水乙醇和7.14g(0.105mol)乙醇鈉，攪拌溶解后加入27g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸，升溫到40℃攪拌反應2小時。將反應液降到20-30℃攪拌0.5小時，過濾，用30ml無水乙醇洗滌，干燥，得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽。向100ml四口瓶中加入29.2g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉，5ml乙二醇，30g(0.3mol)糠胺，加熱到130—135℃攪拌3小時。反應完畢后，減壓蒸餾出溶劑和糠胺，反應液倒入500ml燒杯中，加入一定量異丙醇，所述異丙醇的用量情況見表3，攪拌30分鐘，0-5℃析晶5小時，過濾，得到呋塞米鈉鹽濕品。向250ml四口瓶中加入呋塞米鈉鹽濕品，再加入200ml65℃的水和0.5g活性炭，攪拌30分鐘，過濾，用50ml65℃的水洗炭餅，濾液用冰醋酸調PH值在3.5—4之間，降到0—5℃攪拌3小時，過濾，水洗，干燥得到呋塞米成品，得量及收率情況見表3：表3：異丙醇的用量及呋塞米的得量與收率序號用量得量g摩爾收率％1150ml23.3g70.62180ml23.872.13200ml24.774.84240ml24.574.25270ml24.674.5實施例四采用不同的反應時間對反應收率的影響：向帶有溫度計的500mL四口瓶中加入200ml無水乙醇和7.14g(0.105mol)乙醇鈉，攪拌溶解后加入27g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸，升溫到40℃攪拌進行反應，所述反應的反應時間的選擇情況見表4。將反應液降到20-30℃攪拌0.5小時，過濾，用30ml無水乙醇洗滌，干燥，得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽。向100ml四口瓶中加入29.2g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉，5ml乙二醇，30g(0.3mol)糠胺，加熱到130—135℃攪拌3小時。反應完畢后，減壓蒸餾出溶劑和糠胺，反應液倒入500ml燒杯中，加入200ml異丙醇，攪拌30分鐘，0-5℃析晶5小時，過濾，得到呋塞米鈉鹽濕品。向250ml四口瓶中加入呋塞米鈉鹽濕品，再加入200ml65℃的水和0.5g活性炭，攪拌30分鐘，過濾，用50ml65℃的水洗炭餅，濾液用冰醋酸調PH值在3.5—4之間，降到0—5℃攪拌3小時，過濾，水洗，干燥得到呋塞米成品，得量及收率情況見表4：表4：反應時間的選擇情況及呋塞米的得量與收率實施例五采用不同的反應溫度對反應收率的影響：向帶有溫度計的500mL四口瓶中加入200ml無水乙醇和7.14g(0.105mol)乙醇鈉，攪拌溶解后加入27g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸，升溫到反應溫度，所述反應溫度的選擇情況見表5，攪拌反應2小時。將反應液降到20-30℃攪拌0.5小時，過濾，用30ml無水乙醇洗滌，干燥，得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉鹽。向100ml四口瓶中加入29.2g(0.1mol)2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸鈉，5ml乙二醇，30g(0.3mol)糠胺，加熱到130—135℃攪拌3小時。反應完畢后，減壓蒸餾出溶劑和糠胺，反應液倒入500ml燒杯中，加入200ml異丙醇，攪拌30分鐘，0-5℃析晶5小時，過濾，得到呋塞米鈉鹽濕品。向250ml四口瓶中加入呋塞米鈉鹽濕品，再加入200ml65℃的水和0.5g活性炭，攪拌30分鐘，過濾，用50ml65℃的水洗炭餅，濾液用冰醋酸調PH值在3.5—4之間，降到0—5℃攪拌3小時，過濾，水洗，干燥得到呋塞米成品，得量及收率情況見表5：表5：反應溫度的選擇情況及呋塞米的得量與收率序號反應溫度℃得量g摩爾收率％13024.273.324024.774.835024.473.946024.674.557024.072.7當前第1頁1 2 3