一種立體選擇性合成(Z)?2，4?二取代?2?丁烯腈類化合物的方法與流程

本發(fā)明涉及醫(yī)藥、材料與有機化工合成技術領域，具體涉及到由(雜)芳基乙炔和(雜)芳基乙腈在堿促進下反應立體選擇性地合成(Z)-2,4-二取代-2-丁烯腈類化合物的方法。

背景技術：

α，β-不飽和腈是一類重要的化合物，是天然產(chǎn)物與合成醫(yī)藥分子的重要骨架，一些分子具有重要的生物藥理活性，可用于高血壓、精神緊張、骨質(zhì)疏松等疾病的治療，也是抑制腫瘤和癌細胞生長的一類藥物分子(Fleming,F.F.Nat.Prod.Rep.,1999,16,597；Penthala,N.R.；Sonar,V.N.；Horn,J.；Leggas,M.；Yadlapalli,J.S.；Crooks,P.A.Med.Chem.Commun.2013,4,1073；Fleming,F.F.；Yao,L.；Ravikumar,P.C.；Funk,L.；Shook,B.C.J.Med.Chem.2010,53,7902)，如化合物rilpivirine(De Clercq,E.Expert Opin.Emerging Drugs 2005,10,241)和entacapone(Seeberger,L.C.；Hauser,R.A.Expert Rev.Neurother.2009,9,929)，分別用于治療艾滋病和帕金森病。另外，α，β-不飽和腈類化合物也是有機合成的重要中間體，除了可通過氰基的轉化合成不飽和羧酸、酯、酰胺和醛等化合物外，還廣泛用于構建各種復雜的功能分子(Fleming,F.F.；Wang,Q.Chem.Rev.2003,103,2035；Liu,R.S.H.；Matsumoto,H.；Asato,A.E.；Denny,M.；Shichidia,Y.；Yoshizawa,T.Dahlquist,F.W.J.Am.Chem.Soc.1981,103,7195；S.；Tokunaga,N.；Sasaki,K.；Okamoto,K.；Hayashi,T.Org.Lett.2008,10,589)。因此，發(fā)展α，β-不飽和腈類化合物的高效合成方法一直受到廣泛的關注。

傳統(tǒng)合成α，β-不飽和腈類化合物的方法是利用羰基化合物(醛、酮)與乙腈在各種堿的作用下發(fā)生Knoevenagel縮合反應得到，但是該方法存在很多缺陷，如參加反應的羰基化合物容易發(fā)生自身縮合反應、歧化反應，腈則容易發(fā)生自身的縮合反應等。為了克服這些問題，化學家近年來發(fā)展出很多種合成α，β-不飽和腈類化合物的方法，主要包括：(1)羰基化合物與乙腈基膦葉立德試劑的Witting-Horner反應(Ando,K.；Okumura,M.；Nagaya,S.Tetrahedron Lett.2013,54,2026；Zhang,T.Y.；O’Toole,J.C.；Dunigan,J.M.Tetrahedron Lett.1998,39,1461)；(2)羰基化合物與腈的Peterson反應(Kojima,S.；Fukuzaki,T.；Yamakawa,A.；Murai,Y.Org.Lett.2004,6,3917)；(3)過渡金屬催化的炔烴碳氰基化反應(Nakao,Y.；Yada,A.；Ebata,S.；Hiyama,T.J.Am.Chem.Soc.2007,129,2428；Nakao,Y.；Yukawa,T.；Hirata,Y.；Oda,S.；Satoh,J.；Hiyama,T.J.Am.Chem.Soc.,2006,128,7116；Nakao,Y.；Oda,S.；Hiyama,T.J.Am.Chem.Soc.2004,126,13904)；(4)銅催化/或促進的烯基金屬化合物的氰基化反應(Wang,Z.；Chang,S.Org.Lett.2013,15,1990；Okamoto,K.；Sakata,N.；Ohe,K.Org.Lett.2015,17,4670)；(5)銠催化的烯烴氰基化反應(Chaitanya,M.；Anbarasan,P.Org.Lett.2015,17,3766)；以及(6)鐵催化的烯烴氧化氰基化反應(Qin,C.；Jiao,N.J.Am.Chem.Soc.,2010,132,15893)等等。雖然，α，β-不飽和腈類化合物的構建取得了許多重要的進展，但是大多數(shù)方法還存在很多不足，如使用大量有毒有害的試劑、昂貴的金屬催化劑，產(chǎn)物的立體選擇性與產(chǎn)率低，以及原子經(jīng)濟性差等。因此，發(fā)展高原子經(jīng)濟性和立體選擇性的合成方法來構建α，β-不飽和腈類化合物仍然是一個引人注目但又極具挑戰(zhàn)性的課題。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種立體選擇性合成(Z)-2,4-二取代-2-丁烯腈類化合物的方法，該方法操作簡單，反應原料廉價易得，條件溫和，產(chǎn)率高，在有機合成中具有潛在的應用價值。

本發(fā)明的原理是(雜)芳基乙炔和作為原料，在堿的促進下，(雜)芳基乙腈和(雜)芳基乙炔發(fā)生親核加成形成氰基烯丙基負離子，再經(jīng)異構和質(zhì)子化過程最后立體選擇性地生成(Z)-2,4-二取代-2-丁烯腈類化合物。

本發(fā)明的目的通過以下技術方案實現(xiàn)：

一種立體選擇性合成(Z)-2,4-二取代-2-丁烯腈類化合物的方法，以反應物A和反應物B作為原料，加入促進劑，再加入添加劑，以有機溶劑作為溶劑，在惰性氛圍的保護下，升溫至60～100℃，攪拌8～24h，反應結束后冷卻至室溫，反應液經(jīng)水洗、乙酸乙酯萃取、無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾濃縮得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱層析提純得到所述的(Z)-2,4-二取代-2-丁烯腈類化合物；

上述反應如下所示：

其中，所述反應物A包括苯乙炔，鄰氟苯乙炔，鄰氯苯乙炔，鄰溴苯乙炔，鄰甲基苯乙炔，間氟苯乙炔，間氯苯乙炔，間溴苯乙炔，間甲氧基苯乙炔，間氨基苯乙炔，對氰基苯乙炔，對甲基苯乙炔，1,3,5-三甲基苯乙炔或3-乙炔基噻吩；

所述反應物B包括苯乙腈，對氯苯乙腈，對溴苯乙腈，對甲氧基苯乙腈，對氨基苯乙腈，對叔丁基苯乙腈，1-萘基乙腈，2-萘基乙腈，2-噻吩乙腈，3-苯并噻吩乙腈，3,5-二甲氧基苯基乙腈或3,4,5-三甲氧基苯基乙腈。

上述方法中，所述促進劑為堿。

上述方法中，所述惰性氛圍采用氮氣、氦氣或氬氣。

上述方法中，所述反應物A和反應物B的摩爾比為1～1.5:1。

上述方法中，所述促進劑為叔丁醇鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉或碳酸銫。

上述方法中，加入的促進劑與反應物A的摩爾比為1～3:1。

上述方法中，所述的添加劑為叔丁醇或碘化鉀。

上述方法中，加入的添加劑與反應物A的摩爾比為0～3:1。

上述方法中，所述的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中的一種。

上述方法中，反應結束后采用柱層析將產(chǎn)物分離純化；所述柱層析采用的洗脫液為石油醚或正己烷與乙酸乙酯的混合溶劑，其中石油醚或正己烷與乙酸乙酯之間的體積比為20～100：1。

本發(fā)明相對于現(xiàn)有的技術，具有以下優(yōu)點及效果：

本發(fā)明的(Z)-2,4-二取代-2-丁烯腈類化合物的合成方法操作簡單，反應原料廉價易得，底物適應范圍廣，立體專一，產(chǎn)率高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，在醫(yī)藥、材料和有機化工中具有潛在的應用價值。

附圖說明

圖1是實施例1-8所得產(chǎn)品的氫譜圖；

圖2是實施例1-8所得產(chǎn)品的碳譜圖；

圖3是實施例9所得產(chǎn)品的氫譜圖；

圖4是實施例9所得產(chǎn)品的碳譜圖；

圖5是實施例10所得產(chǎn)品的氫譜圖；

圖6是實施例10所得產(chǎn)品的碳譜圖；

圖7是實施例11所得產(chǎn)品的氫譜圖；

圖8是實施例11所得產(chǎn)品的碳譜圖；

圖9是實施例12所得產(chǎn)品的氫譜圖；

圖10是實施例12所得產(chǎn)品的碳譜圖；

圖11是實施例13所得產(chǎn)品的氫譜圖；

圖12是實施例13所得產(chǎn)品的碳譜圖；

圖13是實施例14所得產(chǎn)品的氫譜圖；

圖14是實施例14所得產(chǎn)品的碳譜圖；

圖15是實施例15所得產(chǎn)品的氫譜圖；

圖16是實施例15所得產(chǎn)品的碳譜圖；

圖17是實施例16所得產(chǎn)品的氫譜圖；

圖18是實施例16所得產(chǎn)品的碳譜圖；

圖19是實施例17所得產(chǎn)品的氫譜圖；

圖20是實施例17所得產(chǎn)品的碳譜圖；

圖21是實施例18所得產(chǎn)品的氫譜圖；

圖22是實施例18所得產(chǎn)品的碳譜圖；

具體實施方式

下面結合具體實施例和附圖，對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但本發(fā)明的實施方式和適應的底物不限于此。

實施例1

在反應瓶中加入0.3毫摩爾鄰氟苯乙炔，0.3毫摩爾苯乙腈，0.3毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升二甲基亞砜，在80℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率56％。

實施例2

在反應瓶中加入0.3毫摩爾鄰氟苯乙炔，0.3毫摩爾苯乙腈，0.3毫摩爾叔丁醇鉀，0.3毫摩爾叔丁醇，1毫升二甲基亞砜，在80℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率83％。

實施例3

在反應瓶中加入0.3毫摩爾鄰氟苯乙炔，0.3毫摩爾苯乙腈，0.3毫摩爾叔丁醇鉀，0.3毫摩爾叔丁醇，1毫升二甲基亞砜，在100℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率41％。

實施例4

在反應瓶中加入0.3毫摩爾鄰氟苯乙炔，0.3毫摩爾苯乙腈，0.3毫摩爾叔丁醇鉀，0.3毫摩爾叔丁醇，1毫升二甲基亞砜，在60℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率70％。

實施例5

在反應瓶中加入0.3毫摩爾鄰氟苯乙炔，0.3毫摩爾苯乙腈，0.9毫摩爾甲醇鈉，0.06毫摩爾碘化鉀，1毫升二甲基亞砜，在80℃氮氣的保護下攪拌12小時后，停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率81％。

實施例6

在反應瓶中加入0.3毫摩爾鄰氟苯乙炔，0.3毫摩爾苯乙腈，0.3毫摩爾乙醇鈉，0.3毫摩爾叔丁醇，1毫升二甲基亞砜，在80℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率38％。

實施例7

在反應瓶中加入0.3毫摩爾鄰氟苯乙炔，0.3毫摩爾苯乙腈，0.3毫摩爾氫氧化鉀，0.3毫摩爾叔丁醇，1毫升二甲基亞砜，在80℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率82％。

實施例8

在反應瓶中加入0.3毫摩爾鄰氟苯乙炔，0.3毫摩爾苯乙腈，0.9毫摩爾叔丁醇鉀，1毫升N，N-二甲基乙酰胺，在80℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率24％。

實施例1-8所得產(chǎn)物的結構表征數(shù)據(jù)如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.54(d,J＝7.5Hz,2H),7.42–7.32(m,3H),7.32–7.22(m,2H),7.16–7.01(m,2H),6.91(t,J＝7.8Hz,1H),3.93(d,J＝7.8Hz,2H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝161.0(d,J＝122.4Hz),142.9,132.9,130.7(d,J＝2.2Hz),129.2,129.0,128.9,125.8,124.6(d,J＝1.8Hz),124.4(d,J＝7.8Hz),116.9,116.4,115.6(d,J＝10.8Hz),31.8(d,J＝1.4Hz).

IR(KBr):3061,2926,2855,2221,1586,1493,1233,1105,759,637cm^-1.

HRMS-EI(m/z):calcd for C₁₆H₁₂FNNa[M+Na]⁺:260.0846；found 260.0844.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結構如下所示：

實施例9

在反應瓶中加入0.3毫摩爾鄰甲基苯乙炔，0.3毫摩爾苯乙腈，0.3毫摩爾叔丁醇鉀，0.3毫摩爾叔丁醇，毫升二甲基亞砜，在80℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率90％。

實施例9所得產(chǎn)物的結構表征數(shù)據(jù)如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.56(d,J＝7.5Hz,2H),7.42–7.32(m,3H),7.24–7.19(m,4H),6.88(t,J＝7.7Hz,1H),3.92(d,J＝7.7Hz,2H),2.40(s,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝144.3,136.4,135.8,133.0,130.6,129.2,129.1,129.00,127.3,126.6,125.8,116.6,116.4,36.2,19.6.

IR(KBr):3027,2925,2220,1603,1492,1451,757,693cm^-1.

HRMS-EI(m/z):calcd for C₁₇H₁₅NNa[M+Na]⁺:256.1097；found 256.1100.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結構如下所示：

實施例10

在反應瓶中加入0.3毫摩爾間甲氧基苯乙炔，0.3毫摩爾苯乙腈，0.3毫摩爾叔丁醇鉀，0.3毫摩爾叔丁醇，1毫升二甲基亞砜，在80℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率82％。

實施例10所得產(chǎn)物的結構表征數(shù)據(jù)如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.59(d,J＝6.8Hz,2H),7.45–7.37(m,3H),7.32–7.28(m,1H),6.96(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.86–6.85(m,2H),3.92(d,J＝7.8Hz,2H),3.85(s,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝160.1,144.4,138.9,133.0,130.0,129.2,129.0,125.8,120.9,116.6,116.4,114.4,112.4,55.3,38.3.

IR(KBr):3036,2943,2839,2220,1597,1488,1448,768,692cm^-1.

HRMS-EI(m/z):calcd for C₁₇H₁₅NNaO[M+Na]⁺:272.1046；found 272.1051.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結構如下所示：

實施例11

在反應瓶中加入0.3毫摩爾對溴苯乙炔，0.3毫摩爾苯乙腈，0.3毫摩爾叔丁醇鉀，0.3毫摩爾叔丁醇，1毫升二甲基亞砜，在80℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率70％。

實施例11所得產(chǎn)物的結構表征數(shù)據(jù)如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.57–7.54(m,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.43–7.35(m,3H),7.15(d,J＝8.3Hz,2H),6.89(t,J＝7.9Hz,1H),3.87(d,J＝7.9Hz,2H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝143.6,136.4,132.8,132.1,130.3,129.3,129.1,125.8,121.0,116.8,116.5,37.6.

IR(KBr):3035,2924,2854,2220,1590,1488,1444,1072,1011,761,692cm^-1.

HRMS-EI(m/z):calcd for C₁₆H₁₂BrNNa[M+Na]⁺:320.0045；found 320.0040.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結構如下所示：

實施例12

在反應瓶中加入0.3毫摩爾對甲氧基苯乙炔，0.3毫摩爾苯乙腈，0.3毫摩爾叔丁醇鉀，0.3毫摩爾叔丁醇，1毫升二甲基亞砜，在80℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率75％。

實施例12所得產(chǎn)物的結構表征數(shù)據(jù)如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.56(d,J＝7.0Hz,2H),7.42–7.34(m,3H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),6.94–6.89(m,3H),3.87(d,J＝7.9Hz,2H),3.81(s,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝158.7,145.0,133.1,129.6,129.4,129.1,129.0,125.8,116.7,115.9,114.4,55.3,37.5.

IR(KBr):3033,2949,2837,2219,1608,1510,1451,1248,1033,759,692cm^-1.

HRMS-EI(m/z):calcd for C₁₇H₁₅NNaO[M+Na]⁺:272.1046；found 272.1050.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結構如下所示：

實施例13

在反應瓶中加入0.3毫摩爾3-噻吩乙炔，0.3毫摩爾苯乙腈，0.3毫摩爾叔丁醇鉀，0.3毫摩爾叔丁醇，1毫升二甲基亞砜，在80℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是正己烷，產(chǎn)率31％。

實施例13所得產(chǎn)物的結構表征數(shù)據(jù)如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.43–7.37(m,3H),7.35–7.32(m,1H),7.10(s,1H),7.03(d,J＝4.9Hz,1H),6.94(t,J＝7.8Hz,1H),3.94(d,J＝7.8Hz,2H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝143.8,137.2,132.9,129.2,129.0,127.9,126.4,125.8,121.9,116.5,116.4,32.9.

IR(KBr):3102,2923,2853,2220,1610,1533,1494,765,690cm^-1.

HRMS-EI(m/z):calcd for C₁₄H₁₁NNaS[M+Na]⁺:248.0504；found 248.0502.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結構如下所示：

實施例14

在反應瓶中加入0.3毫摩爾鄰甲基苯乙炔，0.3毫摩爾對氯苯乙腈，0.3毫摩爾叔丁醇鉀，0.3毫摩爾叔丁醇，1毫升二甲基亞砜，在80℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率72％。

實施例14所得產(chǎn)物的結構表征數(shù)據(jù)如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),7.2(s,4H),6.85(t,J＝7.7Hz,1H),3.91(d,J＝7.7Hz,2H),2.39(s,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝144.8,136.4,135.5,135.2,131.5,130.7,129.2,127.4,127.0,126.6,116.2,115.3,36.2,19.6.

IR(KBr):3024,2925,2221,1598,1492,1456,1097,828,747cm^-1.

HRMS-EI(m/z):calcd for C₁₇H₁₄ClNNa[M+Na]⁺:290.0707；found 290.0703.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結構如下所示：

實施例15

在反應瓶中加入0.3毫摩爾鄰甲基苯乙炔，0.3毫摩爾對甲基苯乙腈，0.3毫摩爾叔丁醇鉀，0.3毫摩爾叔丁醇，1毫升二甲基亞砜，在80℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率75％。

實施例15所得產(chǎn)物的結構表征數(shù)據(jù)如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.24–7.20(m,6H),6.83(t,J＝7.7Hz,1H),3.91(d,J＝7.7Hz,2H),2.40(m,3H),2.38(m,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝143.1,139.2,136.4,136.0,130.6,130.2,129.7,129.2,127.2,126.5,125.6,116.8,116.3,36.1,21.2,19.6.

IR(KBr):3026,2924,2219,1609,1505,1454,816,747cm^-1.

HRMS-EI(m/z):calcd for C₁₈H₁₇NNa[M+Na]⁺:270.1253；found 270.1257.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結構如下所示：

實施例16

在反應瓶中加入0.3毫摩爾鄰甲基苯乙炔，0.3毫摩爾對叔丁基苯乙腈，0.3毫摩爾叔丁醇鉀，0.3毫摩爾叔丁醇，1毫升二甲基亞砜，在80℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率78％。

實施例16所得產(chǎn)物的結構表征數(shù)據(jù)如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.6Hz,2H),7.25–7.19(m,4H),6.85(t,J＝7.7Hz,1H),3.92(d,J＝7.7Hz,2H),2.40(s,3H),1.35(s,9H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝152.5,143.3,136.5,136.0,130.6,130.2,129.2,127.2,126.5,126.0,125.5,116.7,116.2,36.1,34.7,31.2,19.6.

IR(KBr):3029,2966,2220,1606,1463,1271,1115,833,749cm^-1.

HRMS-EI(m/z):calcd for C₂₁H₂₃NNa[M+Na]⁺:312.1723；found 312.1730.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結構如下所示：

實施例17

在反應瓶中加入0.3毫摩爾鄰甲基苯乙炔，0.3毫摩爾2-萘乙腈，0.3毫摩爾叔丁醇鉀，0.3毫摩爾叔丁醇，1毫升二甲基亞砜，在80℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率76％。

實施例17所得產(chǎn)物的結構表征數(shù)據(jù)如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝8.02(s,1H),7.84–7.82(m,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.51–7.46(m,2H),7.24–7.17(m,4H),6.96(t,J＝7.7Hz,1H),3.93(d,J＝7.7Hz,2H),2.39(s,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝144.2,136.5,135.9,133.4,133.2,130.7,130.2,129.3,128.9,128.4,127.7,127.3,127.0,127.0,126.6,126.0,122.3,116.7,116.5,36.3,19.7.

IR(KBr):3067,2221,1722,1545,1232,949cm^-1.

HRMS-EI(m/z):calcd for C₂₁H₁₇NNa[M+Na]⁺:306.1253；found 306.1251.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結構如下所示：

實施例18

在反應瓶中加入0.3毫摩爾鄰甲基苯乙炔，0.3毫摩爾2-噻吩乙腈，0.3毫摩爾叔丁醇鉀，0.3毫摩爾叔丁醇，1毫升二甲基亞砜，在80℃氮氣的保護下攪拌12小時后停止加熱和攪拌，冷卻至室溫。反應液用15mL水洗，再用乙酸乙酯萃取三次(每次用10mL)，有機相合并經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，再經(jīng)過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，所用的柱層析洗脫液是體積比為100：1的正己烷與乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率83％。

實施例18所得產(chǎn)物的結構表征數(shù)據(jù)如下所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.25(d,J＝3.5Hz,1H),7.22(d,J＝5.4Hz,1H),7.18(s,4H),7.01(t,J＝4.3Hz,1H),6.67(t,J＝7.8Hz,1H),3.84(d,J＝7.8Hz,2H),2.36(s,3H).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝142.1,137.4,136.4,135.6,130.6,129.2,127.8,127.3,126.7,126.6,126.0,115.5,110.9,35.9,19.6.

IR(KBr):3070,3022,2925,2224,1606,1490,1435,1240,838,750,705cm^-1.

HRMS-EI(m/z):calcd for C₁₅H₁₃NNaS[M+Na]⁺:262.0661；found 262.0662.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結構如下所示：

本發(fā)明的上述實施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對本發(fā)明的實施方式的限定。對于所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發(fā)明權利要求的保護范圍之內(nèi)。