一種3-取代氧雜環丁烷的不對稱開環方法及應用與流程

            文檔序號:11223105閱讀:1437來源:國知局

            本發明屬于不對稱催化合成技術領域,具體涉及一種3-取代的氧雜環丁烷的不對稱開環方法,以及進一步將該方法應用于制備手性2-取代-3-nu-丙醇。



            背景技術:

            3-取代氧雜環丁烷是氧雜環丁烷在氧對位碳原子上帶有取代基的衍生物,其結構中的四元雜環是一個稍微扭曲的正方形結構,具有較強的環張力,可與親核試劑發生開環反應,其開環反應的過程如下:

            反應最終生成產物2-取-3-nu-丙醇;其中nu表示親核試劑,其是帶有未共享電子對的分子或負離子,作為電子對的供體;x為氧雜環上的取代基,一般為芳基、烷基、雜環、雜原子等等。但上述反應在反應活性和立體選擇性控制上存在很多挑戰性,具體原因在于:

            第一,遠程控制立體選擇性難度較大。手性催化劑作用于產物3-取代氧雜環丁烷的氧原子,親核試劑進攻2-位碳原子;

            第二,3-取代氧雜環丁烷的開環反應活性相對較弱,親核試劑選擇難度高,親核能力既要滿足開環反應,又不能過強而導致催化劑失活;

            第三,反應產物本身是醇,其醇羥基也是一個競爭性的親核試劑,可能與底物親核試劑產生競爭而干擾反應。

            基于上述因素,使得3-取代氧雜環丁烷的不對稱開環反應,之前僅限于某些特定類型的親核試劑。因此,實現多種普遍常用親核試劑與3-取代氧雜環丁烷的不對稱開環方法具有重要的價值。



            技術實現要素:

            本發明實施例的目的在于克服上述反應過程的不足,提供一種3-取代氧雜環丁烷的不對稱開環方法,實現了手性2-取代-3-nu-丙醇的制備。

            為了實現上述發明目的,本發明實施例的技術方案如下:

            一種3-取代氧雜環丁烷的不對稱開環方法,包括:將所述3-取代氧雜環丁烷與鹵素親核試劑作為反應底物,采用手性酸催化劑進行催化,進行不對稱鹵素開環反應,高選擇性合成了手性2-取代-3-鹵代丙醇。

            本發明進一步還提出將上述方法得到的產物手性2-取代-3-鹵代丙醇與多種親核試劑(nu)反應,制備多種手性2-取代-3-nu-丙醇。

            采用本發明的上述不對稱開環方法,結合適合的手性催化劑和鹵素親核試劑的使用,首次實現3-取代氧雜環丁烷的催化不對稱鹵素開環反應,制備光學純度較高的產物2-取代-3-鹵代丙醇;通過產物中鹵素基團的官能團轉化,可進一步間接實現多種常用親核試劑(nu)與3-取代氧雜環丁烷的不對稱開環反應,從而制備手性2-取代-3-nu-丙醇。

            附圖說明

            下面將結合附圖及實施例對本發明作進一步說明,附圖中:

            圖1為將本發明不對稱氯開環反應制備的手性產物2-取代-3-氯丙醇與多種親核試劑(nu)反應,制備多種手性2-取代-3-nu-丙醇。

            具體實施方式

            為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白,以下結合附圖及實施例,對本發明進行進一步詳細說明。應當理解,此處所描述的具體實施例僅用以解釋本發明,并不用于限定本發明。

            本發明實施例提供一種3-取代氧雜環丁烷的不對稱開環方法,其方法過程參見如下化學反應式:

            其中,上述反應的3-取代氧雜環丁烷中取代基x為芳基、烷基、雜環、雜原子等等;“hcl”為氯親核試劑,通常采用各類酰氯、氯硅烷、氯化氫等等;采用的手性酸催化劑通常為手性布朗斯特酸和手性路易斯酸等。

            在本發明的具體實施方式部分,采用代表性氯親核試劑進行不對稱開環,而基于鹵族元素的相似性,本領域技術人員可以采用類似的氟、溴、碘的親核試劑進行本案上述3-取代氧雜環丁烷的不對稱開環。

            進一步在上述實施方式中,針對弱親核性的“hcl”,本案的催化劑采用特異性合成的手性磷酸催化劑cat,該手性磷酸催化劑結構如下:

            其合成的方法包括如下反應步驟:

            step1:

            step2:

            其中,armgbr(即化合物s2)為(2,4,6-三環己基苯基)溴化鎂(即格氏試劑),ar為2,4,6-(cy)3c6h2,cy為環己基;

            基于制備過程中不對稱反應的最優進行,反應中手性磷酸催化劑在不對稱開環反應體系中的用量為1~20mol%。同時,為了促進反應的進行以及不對稱開環的控制,反應體系中還添加有含水分子篩,并且優選分子篩中的含水量控制為每10g分子篩含0.05~0.3mol水。且分子篩的類型可以采用型分子篩。

            本案進一步還提出通過上述3-取代氧雜環丁烷的不對稱開環方法得到的產物手性2-取代-3-氯丙醇,與多種親核試劑(nu)反應,制備手性2-取代-3-nu-丙醇,其反應的過程參見如下:

            目前,直接應用于3-取代氧雜環丁烷催化不對稱開環反應的親核試劑僅有一類特殊的硫親核試劑(2-巰基苯并噻唑)。通過氯基團的取代反應,可間接實現多種常用親核試劑(nu)與3-取代氧雜環丁烷的不對稱開環反應。

            為使本發明上述方法過程的細節更利于本領域技術人員的理解和實施,以及更能突出本案方法的進步性效果,以下通過具體的實施例來對本案的上述方法進行舉例說明。

            實施例1

            步驟step1,制備手性磷酸催化劑cat的前體化合物s3:

            (1)制備格氏試劑s2。在氮氣保護下,將鎂粉(1.44g,60.0mmol)和無水四氫呋喃(15ml)置于250ml圓底燒瓶中,加入少量碘單質和1,2-二溴乙烷作為活化劑。攪拌20分鐘,然后向反應瓶中慢慢滴加1-溴-2,4,6-三環己基苯(12.10g,30.0mmol)的四氫呋喃(85ml)溶液,反應液加熱回流12小時后,冷卻至室溫待用。

            (2)用化合物s1和格氏試劑s2制備手性磷酸催化劑cat的前體化合物s3。在氮氣保護下,將化合物s1(2.37g,4.0mmol)和雙(三苯基膦)氯化鎳(523mg,0.8mmol)置于100ml干燥圓底燒瓶中,加入無水四氫呋喃(20ml)。在攪拌下,用注射器慢慢滴加上述制備的格氏試劑s2。滴加完畢,反應液加熱回流24小時。薄層色譜分析顯示反應完全,冷卻至室溫,依次慢慢加入水(5ml)和飽和氯化銨溶液(20ml)淬滅反應。分離出有機相,水相用二氯甲烷萃取三次,合并有機相,無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾濃縮,經硅膠柱層析分離純化得到偶聯反應產物,白色泡沫狀固體。隨后,將其溶于1,4-二氧六環(50ml),加入濃鹽酸(20ml),反應液加熱至80℃。反應經6小時,薄層色譜分析顯示反應完全,冷卻至室溫,加入二氯甲烷(50ml)。分離出有機相,水相用二氯甲烷萃取兩次,合并有機相,無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾濃縮,經硅膠柱層析分離純化得到反應產物二酚s3,白色泡沫狀固體1.82g,兩步合并 產率51%。

            在該步驟制備完成之后,為了進一步驗證所純化得到的化合物確實為本案中所要制備的目的s3化合物,對所得到的產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:-90.7(c=1.0,chcl3)。

            2、核磁共振分析的氫譜和碳譜:

            1hnmr(400mhz,cd2cl2)δ6.99(s,2h),6.96(s,2h),6.85-6.81(m,4h),4.20(s,2h),3.16-3.08(m,2h),3.00(dd,j1=15.6hz,j2=8.4hz,2h),2.49(t,j=8.4hz,2h),2.35(dd,j1=12.4hz,j2=7.2hz,2h),2.28-2.21(m,4h),2.09(t,j=8.4hz,2h),1.87-1.86(m,8h),1.78-1.61(m,16h),1.51-1.33(m,12h),1.27-1.00(m,24h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cd2cl2)δ149.8,147.6,147.5,147.2,144.2,132.7,130.5,129.4,124.0,122.2,121.9,116.0,65.8,58.6,44.9,41.3,40.7,37.4,35.0,34.6,34.4,34.3,34.0,31.1,27.03,27.01,26.9,26.7,26.22,26.21,26.1,26.0,15.3ppm。

            3、紅外光譜:ir(thinfilm)3524,2925,2851,1445,1231,908,734cm-1

            4、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc65h84o2[m]+:896.6471,found:896.6461。

            從該結果中可以看出其理論質量是896.6471,而實際質譜中找到峰的觀測值是896.6461。按照四種分析手段的分析結果相互參照,可以確定該步驟所制備得到的白色泡沫狀固體即為本案所描述的手性磷酸催化劑cat的前體化合物s3。

            步驟step2,進一步采用上述前體化合物s3制備手性磷酸催化劑cat:

            在氮氣保護下,將前體化合物s3(1.73g,2.0mmol)溶于無水吡啶(30ml),冷卻至0℃,慢慢加入三氯氧膦(1.83ml,20.0mmol)。反應加熱至100℃,攪拌60小時,冷卻至0℃,慢慢滴加10ml水。然后再將反應加熱至100℃,攪拌48小時,冷卻至0℃,慢慢加入濃鹽酸,將反應液調至酸性。加入二氯甲烷(50ml)。分離出有機相,水相用二氯甲烷萃取三次,合并有機相,無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾濃縮,經硅膠柱層析分離純化得到反應產物。產物重新溶于二氯甲烷(50ml),加入鹽酸水溶液(6m,20ml)進行酸化。反應液劇烈攪拌4小時,靜置,分離出有機相,無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾濃縮得到相應的手性磷酸催化劑cat,米白色固體1.32g,產率69%。

            在該步驟制備完成之后,為了進一步驗證所純化得到的化合物確實為本案中所要制備的目的產物手性磷酸催化劑cat化合物,對所得到的產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:-145.5(c=1.0,chcl3)。

            2、核磁共振分析的氫譜、碳譜和磷譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.12(d,j=7.2hz,2h),7.03(d,j=7.2hz,2h),6.99(s,2h),6.93(s,2h),4.06(brs,1h),3.17-3.10(m,2h),2.97(dd,j1=16.4hz,j2=8.0hz,2h),2.47(t,j=11.2hz,4h),2.34-2.17(m,6h),1.93-1.84(m,12h),1.77-1.73(m,8h),1.64-1.57(m,8h),1.49-1.06(m,32h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ146.9,146.7,146.2,144.31,144.29,143.54,143.46,139.52,139.49,132.6,131.6,131.44,131.40,122.5,121.5,60.2,58.5,44.6,41.7,41.4,38.3,37.53,35.48, 34.45,34.42,33.37,32.8,30.0,27.6,27.5,27.0,26.8,26.5,26.4,26.2,17.2ppm。

            31pnmr(162mhz,cdcl3)δ-10.2ppm。

            3、紅外光譜:

            ir(thinfilm)3447,2925,2851,1637,1446,1265,1006,897,738cm-1

            4、高分辨質譜:

            hrms(ci+)calcdforc65h83o4p[m]+:958.6029,found:958.6018.從該結果中可以看出其理論質量是958.6029,而實際質譜中找到峰的觀測值是958.6018。

            按照四種分析手段的分析結果相互參照,可以確定該步驟所制備得到的米白色固體即為本案所描述的手性磷酸催化劑cat。

            步驟step3,用上述手性磷酸催化劑cat催化3-取代氧雜環丁烷的不對稱開環反應;其中在該步驟中,采用3-苯基氧雜環丁烷和三甲氧基氯硅烷為底物,具體制備細節如下:

            在10ml干燥小瓶中,依次加入3-苯基氧雜環丁烷(40.3mg,0.30mmol),濕的分子篩(72mg,約含0.6mmol水),無水苯(6.0ml)和手性磷酸催化劑cat(6.0mg,2mol%)。反應液攪拌10分鐘,加入三甲氧基氯硅烷(90μl,0.60mml)。反應在室溫下進行24小時,薄層色譜分析顯示反應完全。加入0.5ml甲醇,并再攪拌1小時,過濾、二氯甲烷洗滌。減壓蒸餾濃縮濾液,經硅膠柱層析分離純化得到反應產物,無色油狀物46.8mg,計算產率為91%。

            其反應的方程式為

            同樣,在該步驟制備完成之后,為了進一步驗證所純化得到的化合物確實為本案中所要制備的目的產物3-氯-2-苯-丙醇,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:-29.9(c=1.0,chcl3)。

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralcelod-h柱;5%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:14.3min(major),15.3min(minor)。計算結果為94%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(t,j=7.2hz,2h),7.32–7.28(m,1h),7.25(d,j=6.8hz,2h),3.96(dd,j1=11.2hz,j2=6.0hz,1h),3.88(dd,j1=10.8hz,j2=7.6hz,1h),3.88(dd,j1=10.8hz,j2=7.6hz,1h),3.79(dd,j1=11.2hz,j2=6.4hz,1h),3.21–3.14(m,1h),1.88(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ139.2,128.8,128.0,127.5,64.1,49.9,45.5ppm。

            3、紅外光譜:ir(thinfilm)3367,3030,2927,1495,1451,1051,759,700cm-1

            4、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc9h11clo[m+]:170.0498,found:170.0500。

            從該結果中可以看出其理論質量是170.0498,而實際質譜中找到峰的觀測值是170.0500; 再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r)-3-氯-2-苯-丙醇;且其產物的ee值高達94%ee。

            實施例2

            在該實施例中以3-(4-甲基苯基)氧雜環丁烷為底物,按上述與實施例1相同的步驟,采用2mol%催化劑用量,反應18小時,得到相應的本實施例2的反應產物,無色油狀物50.2mg,計算產率91%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:-24.1(c=1.0,chcl3);

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralcelod-h柱;5%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:10.9min(major),11.8min(minor).計算結果為94%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.19–7.13(m,4h),3.97–3.91(m,2h),3.86(dd,j1=11.2hz,j2=7.6hz,1h),3.77(dd,j1=11.2hz,j2=6.4hz,1h),3.18–3.12(m,1h),2.35(s,3h),1.78(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ137.2,136.1,129.5,127.8,64.2,49.6,45.7,21.0ppm。

            3、紅外光譜:ir(thinfilm)3376,2925,1515,1440,1050,815,700cm-1

            4、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc10h13clo[m+]:184.0655,found:184.0664。

            從該結果中可以看出其理論質量是184.0655,而實際質譜中找到峰的觀測值是184.0664;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r)-3-氯-2-(4-甲基苯基)-1-丙醇,期結構如下;

            為實施例的目的手性產物。

            實施例3

            在該實施例3中以3-(2-甲氧基苯基)氧雜環丁烷為底物,按上述的相同步驟,5mol%催化劑用量,反應24小時,得到相應的反應產物,無色油狀物51.2mg,產率85%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:-11.4(c=1.0,chcl3)。

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralcelod-h柱;5%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:17.4min(major),13.7min(minor),計算結果為90%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27(t,j=8.0hz,1h),7.20(d,j=7.6hz,1h),6.96(t,j=7.6hz,1h),6.91(d,j=8.0hz,1h),3.97(d,j=6.0hz,2h),3.93–3.63(m,2h),3.83(s,3h), 3.66–3.61(m,1h),1.86(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ157.2,128.5,128.4,127.1,120.6,110.7,63.0,55.3,44.9,43.6ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3376,2939,2839,1600,1494,1463,1244,1029,755cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc10h13clo2[m+]:200.0604,found:200.0612。

            從該結果中可以看出其理論質量是200.0604,而實際質譜中找到峰的觀測值是200.0612;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r)-3-氯-2-(2-甲氧基苯基)-1-丙醇,其結構如下;

            為本實施例的目的產物。

            實施例4

            在該實施例4中以3-(3-溴基苯基)氧雜環丁烷為底物,按上述相同步驟,2mol%催化劑用量,反應24小時,得到相應的反應產物,無色油狀物67.2mg,產率90%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:-18.6(c=1.0,chcl3)。

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralcelod-h柱;5%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:14.5min(major),16.6min(minor),計算結果為94%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43–7.41(m,2h),7.24–7.18(m,2h),3.92(d,j=6.4hz,2h),3.85(dd,j1=11.2hz,j2=7.2hz,1h),3.76(dd,j1=11.2hz,j2=6.4hz,1h),3.16–3.10(m,1h),1.87(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ141.7,131.1,130.6,130.3,126.7,122.8,63.7,49.5,45.1ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3357,2959,1594,1567,1475,1429,1261,1050,790,694cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc9h10brclo[m+]:247.9604,found:247.9593。

            從該結果中可以看出其理論質量是247.9604,而實際質譜中找到峰的觀測值是247.9593;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r)-2-(3-溴苯基)-3-氯-1-丙醇,其結構如下;

            為本實施例的目的產物。

            實施例5

            在該實施例5中,以3-(4-三氟甲氧基苯基)氧雜環丁烷為底物,按上述的一般步驟,2mol%催化劑用量,反應24小時,得到相應的反應產物,無色油狀物63.6mg,產率83%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:-19.6(c=1.0,chcl3)。

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralpakas-h柱;3%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:14.9min(major),14.1min(minor),計算結果為95%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜和氟譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29(d,j=8.4hz,2h),7.20(d,j=8.4hz,2h),3.94(d,j=6.0hz,2h),3.87(dd,j1=11.2hz,j2=7.2hz,1h),3.78(dd,j1=10.8hz,j2=6.4hz,1h),3.22–3.16(m,1h),1.78(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ148.5,138.1,129.4,121.2,120.4(q,j=256.5hz),63.8,49.2,45.3ppm。

            19fnmr(376.5mhz,cdcl3)δ-57.9ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3374,2957,1511,1264,1219,1164,1051,849cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc10h10clf3o2[m+]:254.0321,found:254.0318。

            從該結果中可以看出其理論質量是247.9604,而實際質譜中找到峰的觀測值是247.9593;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r)-3-氯-2-(4-三氟甲氧基苯基)-1-丙醇,其結構如下;

            為本實施例的目的產物。

            實施例6

            在該實施例6中,以3-(4-氰基苯基)氧雜環丁烷為底物,按上述相同步驟,2mol%催化劑用量,反應24小時,得到相應的反應產物,無色油狀物54.1mg,產率92%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:-26.8(c=1.0,chcl3)。

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralpakas-h柱;20%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:13.3min(major),11.5min(minor),計算結果為94%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.63(d,j=8.4hz,2h),7.39(d,j=8.0hz,2h),3.99–3.88(m,3h),3.79(dd,j1=11.2hz,j2=6.4hz,1h),3.26–3.20(m,1h),1.93(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ145.1,132.4,129.0,118.6,111.2,63.4,49.8,44.8ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3429,2957,2882,2231,1609,1506,1415,1052,837,739cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc10h11clno[m+h+]:196.0529,found:196.0522。

            從該結果中可以看出其理論質量是196.0529,而實際質譜中找到峰的觀測值是196.0522;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r)-3-氯-2-(4-氰基苯基)-1-丙醇,其結構如下;

            為本實施例的目的產物。

            實施例7

            在該實施例7中,以3-(2-萘基)氧雜環丁烷為底物,按上述的相同步驟,2mol%催化劑用量,反應24小時,得到相應的反應產物,無色油狀物56.6mg,產率85%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:-26.9(c=1.0,chcl3)。

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralcelod-h柱;5%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:28.7min(major),26.6min(minor),計算結果為96%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.86–7.83(m,3h),7.71(s,1h),7.53–7.48(m,2h),7.36(d,j=8.4hz,1h),4.03(d,j=5.2hz,2h),3.96(dd,j1=11.2,j2=7.6hz,1h),3.87(dd,j1=10.8hz,j2=6.4hz,1h),3.37–3.30(m,1h),1.83(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ136.6,133.3,132.7,128.5,127.7,127.6,126.9,126.3,125.9,125.8,64.0,50.0,45.5ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3363,3055,2954,1600,1508,1440,1050,819,749cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc13h13clo[m+]:220.0655,found:220.0651。

            從該結果中可以看出其理論質量是220.0655,而實際質譜中找到峰的觀測值是220.0651;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r)-3-氯-2-(2-萘基)-1-丙醇,其結構如下;

            為本實施例的目的產物。

            實施例8

            在該實施例8中,以3-(2-苯并呋喃基)氧雜環丁烷為底物,按上述相同步驟,5mol%催化劑用量,反應15小時,得到相應的反應產物,無色油狀物60.8mg,產率96%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:-19.2(c=1.0,chcl3)。

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralcelod-h柱;5%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:16.8min(major),15.5min(minor),計算結果為96%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(d,j=7.6hz,1h),7.46(d,j=7.6hz,1h),7.30–7.22(m,2h),6.61(s,1h),4.09–4.01(m,2h),3.94(d,j=6.4hz,2h),3.45–3.39(m,1h),2.10(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ155.4,154.5,128.1,124.0,122.8,120.8,111.0,104.3,61.7,44.1,42.9ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3371,2957,1585,1453,1254,1172,1051,806,749cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc11h11clo2[m+]:210.0448,found:210.0448。

            從該結果中可以看出其理論質量是210.0448,而實際質譜中找到峰的觀測值是210.0448;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r)-3-氯-2-(2-苯并呋喃基)-1-丙醇,其結構如下;

            為本實施例的目的產物。

            實施例9

            在該實施例9中,以(e)-3-(4-苯乙烯基)氧雜環丁烷為底物,按上述相同步驟,5mol%催化劑用量,反應16小時,得到相應的反應產物,無色油狀物54.8mg,產率93%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:-12.9(c=1.0,chcl3);

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralcelod-h柱;5%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:20.3min(major),22.3min(minor),計算結果為89%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(d,j=7.2hz,2h),7.33(t,j=7.2hz,2h),7.26(t,j=7.2hz,1h),6.57(d,j=16.0hz,1h),6.15(dd,j1=16.0hz,j2=8.4hz,1h),3.85–3.76(m,2h),3.72(d,j=6.4hz,2h),2.82–2.74(m,1h),1.90(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ136.6,133.5,128.6,127.7,126.8,126.3,63.0,47.0,45.3ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3361,3028,1494,1446,1036,968,750,694cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc11h13clo[m+]:196.0655,found:196.0652。

            從該結果中可以看出其理論質量是196.0655,而實際質譜中找到峰的觀測值是196.0652;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r,e)-2-氯甲基-4-苯基-3-丁烯醇,其結構如下;

            為本實施例的目的產物。

            實施例10

            在該實施例10中,以3-芐基氧雜環丁烷為底物,按上述相同步驟,5mol%催化劑用量,反應24小時,得到相應的反應產物,無色油狀物45.0mg,產率81%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:+21.2(c=1.0,chcl3)。

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralpakas-h柱;5%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:16.1min(major),10.5min(minor),計算結果為71%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.32(t,j=7.2hz,2h),7.25–7.20(m,3h),3.74–3.65(m,3h),3.55(dd,j1=10.8,j2=5.2hz,1h),2.72(d,j=7.2hz,2h),2.22–2.15(m,1h),1.90(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ139.1,129.1,128.5,126.3,62.4,45.3,44.5,34.6ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3353,3028,2931,1495,1450,1294,1066,1029,746,701cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc10h13clo[m+]:184.0655,found:184.0652。

            從該結果中可以看出其理論質量是184.0655,而實際質譜中找到峰的觀測值是184.0652;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r)-2-芐基-3-氯-1-丙醇,其結構如下;

            為本實施例的目的產物。

            實施例11

            在該實施例11中,以3-芐氧基氧雜環丁烷為底物,按上述相同步驟,5mol%催化劑用量,反應24小時,得到相應的反應產物,無色油狀物56.3mg,產率94%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:+8.1(c=1.0,chcl3)。

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralpakas-h柱;3%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:27.1min(major),25.4min(minor),計算結果為92%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.31(m,5h),4.71(d,j=11.6hz,1h),4.60(d,j=11.6hz,1h),3.80–3.77(m,1h),3.75–3.63(m2h),3.62(d,j=4.0hz,2h),2.23(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ137.5,128.5,128.0,127.8,79.0,72.3,62.0,42.4ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3414,2928,2875,1720,1454,1273,1053,745,700cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc10h13clo2[m+]:200.0604,found:200.0600。

            從該結果中可以看出其理論質量是200.0604,而實際質譜中找到峰的觀測值是200.0600;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r)-2-芐氧基-3-氯-1-丙醇,其結構如下;

            為本實施例的目的產物。

            按照與上述實施例相同的步驟,采用4種不同的含氧取代基團分別制備得到的不同產物及相應的分別結果如下實施例12-實施例13。

            實施例12

            生成的產物為5mol%催化劑用量,反應24小時,得到相應的反應產物,無色油狀物72.9mg,產率94%。其比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:+5.8(c=1.0,chcl3);

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralcelod-h柱;10%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:11.3min(major),12.4min(minor),計算結果為91%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(d,j=8.0hz,2h),7.56(t,j=7.6hz,1h),7.43(t,j=8.0hz,2h),4.54–4.49(m,1h),4.47–4.42(m,1h),4.05–3.99(m,1h),3.91–3.86(m,1h),3.78(dd,j1=14.0hz,j2=6.0hz,1h),3.70–3.65(m,2h),3.59(d,j=4.8hz,2h),2.32(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ166.5,133.1,129.7,129.6,128.4,80.6,68.7,64.1,62.2,42.5ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3484,2956,2880,1718,1452,1278,1110,714cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc12h16clo4[m+h+]:259.0737,found:259.0728。

            實施例13

            生成的產物為5mol%催化劑用量,反應22小時,得到相應的反應產物,無色油狀物108.2mg,產率92%。其比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:+2.2(c=1.0,chcl3)。

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralpakic柱;1%i-prohinhexanes;0.5ml/min;保留時間:19.3min(major),18.1min(minor)。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.72–7.70(m,4h),7.47–7.40(m,6h),3.86–3.79(m,4h),3.72–3.64(m,3h),3.61–3.53(m,2h),2.47(s,1h),1.09(s,9h)ppm.

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ135.53,135.52,133.14,131.12,129.8(2c),127.7(2c),80.3,71.9,63.6,62.4,42.6,26.7,19.1ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3450,2932,2859,1468,1428,1110,945,741,705cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc21h30clo3si[m+h+]:393.1653,found:393.1635。

            實施例14

            在該實施例14中,以3-(2-丙炔氧基)氧雜環丁烷為底物,按上述相同步驟,5mol%催化劑用量,反應16小時,得到相應的反應產物,無色油狀物40.3mg,產率90%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:+28.1(c=1.0,chcl3)。

            2、高效液相色譜分析測定ee值:daicelchiralcelod-h柱;10%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:18.6min(major),16.6min(minor),計算結果為92%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.36(dd,j1=16.0hz,j2=2.4hz,1h),4.29(dd,j1=16.0hz,j2=2.4hz,1h),3.85–3.82(m,2h),3.72(dd,j1=12.8hz,j2=6.4hz,1h),3.63(d,j=4.8hz,2h),2.50(t,j=2.0hz,1h),1.88(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ79.3,78.9,75.2,62.1,57.7,42.2ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3412,3292,2930,2890,1445,1347,1087,1056,685,642cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc6h10clo2[m+h+]:149.0369,found:149.0365。

            從該結果中可以看出其理論質量是149.0369,而實際質譜中找到峰的觀測值是149.0365;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r)-3-氯-2-(2-丙炔氧基)-1-丙醇,其結構如下;

            為本實施例的目的產物。

            實施例15

            在該實施例15中,以3-(2-溴苯氧基)氧雜環丁烷為底物,按上述相同步驟,5mol%催化劑用量,反應48小時,得到相應的反應產物,無色油狀物74.2mg,產率93%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:-2.8(c=1.0,chcl3);

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralcelod-h柱;5%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:20.7min(major),18.2min(minor),計算結果為89%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j=8.0hz,1h),7.28(t,j=8.0hz,1h),7.06(d,j=8.4hz,1h),6.93(t,j=7.6hz,1h),4.50–4.45(m,1h),3.99(dd,j1=12.4hz,j2=3.6hz,1h),3.91(dd,j1=12.0hz,j2=4.8hz,1h),3.80–3.72(m,2h),2.23(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ153.9,133.6,128.7,123.8,117.2,114.1,81.0,61.9,41.4ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3383,2959,2931,1584,1475,1442,1274,1241,1050,1031,751cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc9h10brclo2[m+]:263.9553,found:263.9550。

            從該結果中可以看出其理論質量是263.9553,而實際質譜中找到峰的觀測值是263.9550;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r)-3-氯-2-(2-溴苯氧基)-1-丙醇,其結構如下;

            為本實施例的目的產物。

            實施例16

            在該實施例16中,以3-(1-吲哚基)氧雜環丁烷為底物,按上述相同步驟,5mol%催化劑用量,反應24小時,得到相應的反應產物,無色油狀物58.3mg,產率93%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:-6.6(c=1.0,chcl3);

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralpakas-h柱;10%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:13.9min(major),11.5min(minor),計算結果為90%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,j=8.0hz,1h),7.36(d,j=8.0hz,1h),7.28–7.25(m,2h),7.17(t,j=8.0hz,1h),6.60(d,j=7.2hz,1h),4.73–4.67(m,1h),4.09–3.99(m,2h),3.94(dd,j1=11.2hz,j2=6.8hz,1h),3.86(dd,j1=11.2hz,j2=6.8hz,1h),1.94(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ136.2,128.4,124.7,121.9,121.2,120.0,109.1,102.7,62.1,58.0,43.0ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3384,2928,1513,1460,1311,1234,1209,1058,744cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc11h12clno[m+]:209.0607,found:209.0614。

            從該結果中可以看出其理論質量是209.0607,而實際質譜中找到峰的觀測值是209.0614;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r)-3-氯-2-(1-吲哚基)-1-丙醇,其結構如下;

            為本實施例的目的產物。

            實施例17

            在該實施例17中,以3-(9-咔唑基)氧雜環丁烷為底物,按上述相同步驟,5mol%催化劑用量,反應16小時,得到相應的反應產物,白色固體75.4mg,產率97%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的白色固體產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:-2.5(c=1.0,chcl3);

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralpakas-h柱;10%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:17.6min(major),14.5min(minor),計算結果為97%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(d,j=8.0hz,2h),7.44(t,j=7.6hz,2h),7.35(d,j=8.4hz,2h),7.29(t,j=7.6hz,2h),4.85–4.78(m,1h),4.07(dd,j1=11.6hz,j2=8.4hz,1h),4.01–3.97(m,2h),3.85(dd,j1=11.6hz,j2=5.2hz,1h),2.16(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ139.9,125.8,123.4,120.4,119.5,109.8,61.0,59.4,41.5ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3345,3057,2930,1596,1484,1452,1337,1216,1050,751,724cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc15h14clno[m+]:259.0764,found:259.0771。

            從該結果中可以看出其理論質量是259.0764,而實際質譜中找到峰的觀測值是259.0771;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r)-3-氯-2-(9-咔唑基)-1-丙醇,其結構如下;

            為本實施例的目的產物。

            實施例18

            在該實施例18中,以3-(2-苯并三氮唑基)氧雜環丁烷為底物,按上述相同步驟,5mol%催化劑用量,反應36小時,得到相應的反應產物,白色固體59.4mg,產率94%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的白色固體產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:-9.8(c=1.0,chcl3)。

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralcelod-h柱;5%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:16.7min(major),18.5min(minor),計算結果為94%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.87–7.83(m,2h),7.42–7.39(m,2h),5.19–5.13(m,1h),4.34(dd,j1=12.0hz,j2=6.4hz,1h),4.25(dd,j1=12.0hz,j2=3.6hz,1h),4.17(d,j=6.8hz,2h),3.00(s,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ144.1,126.9,118.1,68.7,62.2,42.5ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3401,2930,1566,1329,1276,1064,817,749cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc9h10cln3o[m+]:211.0512,found:211.0529。

            從該結果中可以看出其理論質量是211.0512,而實際質譜中找到峰的觀測值是211.0529;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r)-3-氯-2-(2-苯并三氮唑基)-1-丙醇,其結構如下;

            為本實施例的目的產物。

            實施例19

            在該實施例19中,以3-羥基-3-苯基氧雜環丁烷為底物,按上述相同步驟,用干燥的無水硫酸鎂替代濕的分子篩作為添加介質,5mol%催化劑用量,反應24小時,得到相應的反應產物,白色固體50.5mg,產率90%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的白色固體產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:-6.0(c=1.0,chcl3)。

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralpakad-h柱;5%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:21.8min(major),23.3min(minor),計算結果為84%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(d,j=7.2hz,2h),7.40(t,j=7.6hz,2h),7.33(t,j=7.2hz,1h),4.01(d,j=11.6hz,1h),3.94(d,j=11.6hz,1h),3.84(s,2h),2.31(brs,2h)ppm.

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ140.6,128.6,128.0,125.5,76.4,68.0,50.8ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3402,2959,1496,1448,1262,1052,981,765,700cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc9h11clo2[m+]:186.0448,found:186.0442。

            從該結果中可以看出其理論質量是186.0448,而實際質譜中找到峰的觀測值是186.0442;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(s)-3-氯-2-苯基-1,2-丙二醇,其結構如下;

            為本實施例的目的產物。

            實施例20

            在該實施例20中,以3-羥基-3-苯乙炔基氧雜環丁烷為底物,按上述相同步驟,用干燥的無水硫酸鎂替代濕的分子篩作為添加介質,5mol%催化劑用量,反應24小時,得到 相應的反應產物,白色固體58.9mg,產率93%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的白色固體產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:+9.2(c=1.0,acetone);

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralcelod-h柱;10%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:14.2min(major),11.3min(minor),計算結果為78%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ7.45–7.43(m,2h),7.38–7.37(m,3h),5.00(s,1h),4.31(t,j=6.8hz,1h),3.87(d,j=10.8hz,1h),3.82–3.74(m,3h)ppm.

            13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ132.9,129.9,129.8,123.9,90.4,86.3,72.6,67.4,49.8ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3409,3260,2925,2362,1401,1258,1086,1020,757,688cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc11h11clo2[m+]:210.0448,found:210.0455。

            從該結果中可以看出其理論質量是210.0448,而實際質譜中找到峰的觀測值是210.0455;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(s)-2-氯甲基-4-苯基-3-丁炔-1,2-二醇,其結構如下;

            為本實施例的目的產物。

            本發明實施例進一步采用上述制備的手性3-cl-2-取代丙醇上的氯基用各種親核基nu反應取代,從而制備本發明的最終目的產物手性3-nu-2-取代丙醇,其具體的實例參見如下實施例29-實施例35的描述。

            實施例21:按照如下反應式制備(r)-4-羥基-3-苯基丁腈終產物。

            在4ml小瓶中,將實施例1中制備的(r)-3-氯-2-苯-丙醇(34.1mg,0.20mmol,94%ee)溶于0.5mldmf,加入碘化鈉(6.0mg,20mol%)和氰化鈉(14.7mg,0.30mmol)。反應液置于80℃下攪拌12小時,薄層色譜分析顯示反應完全,冷卻至室溫。用30ml乙醚稀釋,水洗兩次(2×5ml),無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾濃縮,剩余物經硅膠柱層析分離純化得到相應的產物,無色粘油23.8mg,計算產率74%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:–37.6(c=1.0,chcl3);

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralpakas-h柱;10%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:19.3min(major),22.3min(minor),計算結果為95%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.36(m,2h),7.33–7.29(m,1h),7.26–7.24(m,2h),3.90(dd,j1=10.8hz,j2=5.6hz,1h),3.83(dd,j1=11.2hz,j2=7.2hz,1h),3.21–3.14(m,1h),2.85(dd,j1=16.8hz,j2=6.4hz,1h),2.71(dd,j1=16.8hz,j2=7.6hz,1h),1.87(brs,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ138.7,129.0,127.9,127.4,118.5,65.1,44.2,20.4ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3418,2932,2251,1495,1454,1423,1070,1026,763,701cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc10h12no[m+h]+:162.0919,found:162.0927。

            從該結果中可以看出其理論質量是162.0919,而實際質譜中找到峰的觀測值是162.0927;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為本實施例的目的產物。

            實施例22:按照如下反應式制備(s)-3-疊氮基-2-苯基-1-丁醇終產物。

            在4ml小瓶中,將實施例1中制備的(r)-3-氯-2-苯-丙醇(34.1mg,0.20mmol,94%ee)溶于0.5mldmf,加入碘化鈉(6.0mg,0.20mmol)和疊氮化鈉(65.0mg,1.0mmol)。反應液置于120℃下攪拌24小時,薄層色譜分析顯示反應完全,冷卻至室溫。用30ml乙醚稀釋,水洗兩次(2×5ml),無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾濃縮,剩余物經硅膠柱層析分離純化得到相應的產物13,無色粘油31.5mg,產率81%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:–25.4(c=1.0,chcl3)。

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralpakas-h柱;5%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:15.4min(major),13.9min(minor),計算結果為95%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38–7.35(m,2h),7.32–7.27(m,1h),7.26–7.24(m,2h),3.92–3.85(m,2h),3.71–3.61(m,2h),3.11–3.04(m,1h),1.63(brs,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ139.1,128.9,127.9,127.6,64.6,53.3,47.7ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3364,2933,2100,1495,1454,1267,1063,1028,763,701cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc9h12n3o[m+h]+:178.0980,found:178.0983。

            從該結果中可以看出其理論質量是178.0980,而實際質譜中找到峰的觀測值是178.0983;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為本實施例的目的產物。

            實施例23:

            在4ml小瓶中,將實施例1中制備的(r)-3-氯-2-苯-丙醇(34.1mg,0.20mmol,94%ee)溶于1.0mldmf,加入碘化鉀(6.6mg,20mol%)和硫代乙酸鉀(45.7mg,0.40mmol)。反應液在室溫下攪拌3天,用30ml乙醚稀釋,水洗兩次(2×5ml),無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾濃縮,剩余物經制備型薄層色譜板分離純化得到相應的產物,無色粘油25.3mg,產率60%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:–30.0(c=1.0,chcl3);

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralcelod-h柱;5%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:19.0min(major),20.5min(minor),計算結果為95%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36–7.32(m,2h),7.29–7.26(m,1h),7.24–7.22(m,2h),3.81(d,j=6.0hz,2h),3.33(dd,j1=13.6hz,j2=7.2hz,1h),3.19(dd,j1=13.6hz,j2=7.2hz,1h),3.04–2.98(m,1h),2.33(s,3h),1.93(brs,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ196.6,140.6,128.7,127.9,127.3,65.2,47.8,31.2,30.6ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3467,2930,1739,1690,1495,1453,1243,1035,760,701cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc11h15o2s[m+h+]:211.0793,found:211.0796。

            從該結果中可以看出其理論質量是211.0793,而實際質譜中找到峰的觀測值是211.0796;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為本實施例的目的產物。

            實施例24:制備(r)-3-(4-甲氧基苯巰基)-2-苯基-1-丙醇終產物。

            在4ml小瓶中,將實施例1中制備的(r)-3-氯-2-苯-丙醇(34.1mg,0.20mmol,94%ee)和4-甲氧基苯硫酚(56.1mg,0.40mmol)溶于1.0mldmf,加入無水碳酸銫(195.5mg,0.60mmol)。反應液置于80℃下攪拌36小時,薄層色譜分析顯示反應完全,冷卻至室溫。用30ml乙醚稀釋,水洗兩次(2×5ml),無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾濃縮,剩余物經硅膠柱層析分離純化得到相應的產物,無色粘油52.1mg,產率89%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的油狀產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:–66.5(c=1.0,chcl3)。

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralcelod-h柱;10%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:13.3min(major),15.6min(minor),計算結果為94%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36–7.32(m,4h),7.28–7.24(m,1h),7.21–7.19(m,2h),6.86–6.82(m,2h),3.93–3.84(m,2h),3.80(s,3h),3.23(dd,j1=13.2hz,j2=8.0hz,1h),3.13(dd,j1=13.2hz,j2=7.2hz,1h),3.03–2.96(m,1h),1.85(brs,1h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ158.9,141.0,133.2,128.7,127.9,127.1,126.2,114.6,66.0,55.3,47.4,38.4ppm。

            4、紅外光譜:ir(thinfilm)3391,2938,1592,1494,1284,1246,1180,1030,827,758,701cm-1

            5、高分辨質譜:hrms(ci+)calcdforc16h18o2s[m]+:274.1028,found:274.1033。

            從該結果中可以看出其理論質量是274.1028,而實際質譜中找到峰的觀測值是274.1033;再結合核磁共振和紅外的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為本實施例的目的產物。

            實施例25:本實施例中采用由3-(2,4-二氟苯基)氧雜環丁烷作為底物直接制備(r)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1,2,4-三氮唑-1-基)-1,2-丙二醇終產物

            第一部分,制備不對稱開環產物(s)-3-氯-2-(2,4-二氟苯基)-1,2-丙二醇,原理和細節過程如下“

            以3-(2,4-二氟苯基)氧雜環丁烷為底物,按與實施例1相同的步驟,并用干燥的無水硫酸鎂替代濕的分子篩,5mol%催化劑用量,反應24小時,得到相應的反應產物,白色固體63.5mg,產率95%。

            在該步驟制備完成之后,對所得到的白色固體產物進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:+1.2(c=1.0,chcl3);

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralpakad-h柱;10%i-prohinhexanes;1.0ml/min;保留時間:8.4min(major),9.5min(minor),計算結果為73%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜和氟譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.63(dt,j1=8.8hz,j2=6.4hz,1h),6.93(dt,j1=8.4hz,j2=6.0hz,1h),6.84–6.78(m,1h),4.09(d,j=11.2hz,1h),4.03(d,j=11.6hz,1h),3.97(dd,j1=16.0hz,j2=1.6hz,1h),3.86(d,j=11.6hz,1h),2.69(brs,2h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.9(dd,j1=249.4hz,j2=12.7hz),159.2(dd,j1=246.0hz,j2=12.0hz),130.2(dd,j1=10.0hz,j2=6.0hz),123.4(dd,j1=12.0hz,j2=4.0hz), 111.5(dd,j1=20.5hz,j2=3.5hz),104.4(dd,j1=27.5hz,j2=25.5hz),75.9(d,j=5.0hz),66.4(d,j=5.0hz),49.9(d,j=6.0hz)ppm。

            19fnmr(376.5mhz,cdcl3)δ-109.7(m),-110.3(m)ppm。

            結合核磁共振的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(s)-3-氯-2-(2,4-二氟苯基)-1,2-丙二醇,為該步驟的目的產物。

            第二部分,以(s)-3-氯-2-(2,4-二氟苯基)-1,2-丙二醇制備終產物。

            將第一部分的產物(s)-3-氯-2-(2,4-二氟苯基)-1,2-丙二醇(55.7mg,0.25mmol,73%ee)和1,2,4-三氮唑(25.9mg,0.375mmol)溶于2ml乙腈,然后加入無水碳酸鉀(51.8mg,0.375mmol)。反應加熱至80℃,攪拌過夜,冷卻至室溫,用30ml乙酸乙酯稀釋。有機相經水洗兩次,無水硫酸鈉干燥,無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾濃縮,經硅膠柱層析分離純化得到反應產物,白色固體57.5mg,產率90%。

            同樣,在該步驟制備完成之后,對所得到的白色固體進行分析,分析的手段采用測定比旋光度、高效液相色譜分析測定ee值、核磁共振、紅外以及高分辨質譜。其中,測試的分析如下:

            1、25℃下d線測定的比旋光度[α]d25:–66.4(c=1.0,chcl3)。

            2、高效液相色譜分析測定ee值:手性柱daicelchiralcelod-h柱;10%i-prohinhexanes,1.0ml/min;保留時間:22.2min(major),29.5min(minor).初始計算制備得到的產物結果為75%ee;而將初始產物經乙腈重結晶,可得到單一的光學純異構體,白色固體34.8mg,產率55%,>99%ee。

            3、核磁共振分析的氫譜、碳譜和氟譜:

            1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(brs,1h),7.87(brs,1h),7.50(dd,j1=15.6hz,j2=8.8hz,1h),6.83–6.74(m,2h),4.78(d,j=14.4hz,1h),4.72(d,j=14.4hz,1h),3.98(d,j=11.6hz,1h),3.76(d,j=11.6hz,1h),3.74(brs,2h)ppm。

            13cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.9(dd,j1=249.4hz,j2=12.7hz),158.8(dd,j1=245.0hz,j2=11.9hz),152.1,146.7,130.0(dd,j1=9.3hz,j2=6.0hz),122.9(dd,j1=13.3hz,j2=3.8hz),111.8(dd,j1=20.5hz,j2=3.1hz),104.2(dd,j1=27.4hz,j2=25.6hz),76.2(d,j=5.0hz),66.7(d,j=3.9hz),54.5(d,j=5.4hz)ppm。

            19fnmr(376.5mhz,cdcl3)δ-109.7(m),-109.9(m)ppm。

            結合核磁共振的元素分析,以及標準的比旋光度可以確定產物為(r)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(1,2,4-三氮唑-1-基)-1,2-丙二醇的目的產物。

            從本發明上述細節實施例中可以看出,采用本發明的上述不對稱開環方法,結合適合的手性催化劑、氯親核試劑以及含水分子篩的使用,首次實現3-取代氧雜環丁烷的催化不對稱 氯開環反應,高效高選擇性合成了手性產物2-取代-3-氯-丙醇;通過產物中氯基團的官能團轉化,可進一步間接實現多種常用親核試劑(nu)與3-取代氧雜環丁烷的不對稱開環反應,從而制備手性2-取代-3-nu-丙醇。

            以上所述僅為本發明的較佳實施例而已,并不用以限制本發明,凡在本發明的精神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等,均應包括在本發明的保護范圍之內。

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