本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種高純度他氟前列素及其類似化合物的制備方法及相關中間體化合物。
背景技術：
青光眼是一種常見眼疾，已成為第二大常見眼科疾病。治療青光眼的局部用藥物有：β-腎上腺素能拮抗劑，主要品種有倍他洛爾、噻嗎洛爾等；α-腎上腺素受體激動劑，主要品種有可樂定、阿可樂定；前列腺素衍生物，包括他氟前列素、拉坦前列素、貝美前列腺素等。前列腺素衍生物主要通過增加葡萄膜鞏膜途徑房水外流而降低眼壓，單用此類藥物的降眼壓效果比其它類藥物要好。此外，因為前列腺素衍生物類抗青光眼藥物的作用機制與其它類抗青光眼藥物不同，可與其它類抗青光眼藥物產生協同作用。加上這類藥物的副作用較少，常見副作用有結膜充血、睫毛增長和虹膜色素增多等，多見于淡褐色虹膜。該類藥物已經成為開角性青光眼的一線藥物。
他氟前列素(tafluprost)由日本參天制藥和默沙東公司聯合開發，商品名“saflutan”，于2008年首次在德國上市，其結構中包含α、ω兩個鏈狀結構，結構如下式所示：
已公開的他氟前列素的制備方法，其合成路線如下：
在此路線中，由化合物v合成vi時，目前公開的制備工藝中，如文獻cn97126331.0、cn201310166937等，使用4-羧基-丁基三苯基溴化膦作為反應試劑進行witting反應來引入ω鏈，但是該工藝所指的的vi，雙鍵的順反比例約為9∶1。由于反式-vi難以簡單去除，需要制備hplc純化，這就使得該工藝不適合工業化生產。
技術實現要素：
本發明目的在于提供一種高純度他氟前列素及其類似化合物的制備方法，該方法簡易可行，方便工業化生產，制得基本不含ω鏈反式異構體的他氟前列素及其類似物。
本發明中所述的基本不含ω鏈反式異構體的他氟前列素及其類似物，是指他氟前列素及其類似物ω鏈雙鍵的順反異構體比例＞95∶5，優選＞97∶3，進一步優選＞99∶1。
為了實現上述目的，本發明的一方面在于，首先提供了一類4-酯基-丁基三苯基溴化膦，結構如下所示：
其中r為烷基或芳基。
作為一類優選，所述r為c2～c12的烷基，包括乙酯、異丙酯、叔丁酯等。進一步優選地所述r為異丙基或叔丁基，最優選叔丁基。
作為另一類優選，所述r為芳基，優選為任選取代的苯基、任選取代的芐基等；進一步優選為苯基或芐基，最優選芐基。
本發明的另一方面在于，提供一種新的witting反應的方法，包括以上述的4-酯基-丁基三苯基溴化膦為反應試劑。
本發明的另一方面，提供了一類新的他氟前列素類似化合物，其結構如下式6所示：
其中r的定義如上所述，且不包括異丙基；優選地所述r為芳基，優選為任選取代的苯基、任選取代的芐基等；進一步優選為苯基或芐基。
其中r為異丙基時，式6化合物即為他氟前列素。r為其他定義取代基時，式6化合物為他氟前列素類似物，其可作為制備他氟前列素的中間體。
在本發明的另一方面，提供了一種所述他氟前列素類似化合物化合物的制備方法，包括由式v化合物與所述的4-酯基-丁基三苯基溴化膦經witting反應得到。
其中r的定義如上所述，且不包括異丙基。
本發明的另一方面，提供了一種他氟前列素的制備方法，包括由式v化合物與4-異丙酯-丁基三苯基溴化膦經witting反應得到。
本發明的再一方面，提供了一種他氟前列素的制備方法，包括由式6化合物制備式vi化合物，然后與2-碘丙烷等反應得到他氟前列素。所述制備方法可以是本領域常用方法，如參考文獻cn97126331.0、cn201310166937等。
本發明中所述的witting反應，反應溫度優選為-60℃～40℃，更優選-20℃～20℃，最優選-10℃～0℃。
本發明提供他氟前列素及其類似化合物的制備方法，簡易可行，方便工業化生產，且制得基本不含ω鏈反式異構體的他氟前列素及其類似物。
具體實施方式
為了使本領域技術人員可以更好地理解本發明，以下通過具體實施例對本發明技術方案進行進一步說明。需要理解的是，下述實施例只為更好地說明本發明而給出，并不是對本發明內容的限制。
實施例1：5-(三苯基膦)正戊酸乙酯溴鹽
將5-溴正戊酸乙酯(4.16g)和三苯基膦(5.24g，1eq)溶解在100ml無水甲苯中，在n2保護下回流2天。降溫冷卻至室溫，過濾析出的白色固體，用冷的正己烷淋洗。所得固體真空干燥得標題化合物8.46g(收率90％)
實施例2：5-(三苯基膦)正戊酸異丙酯溴鹽
將5-溴正戊酸異丙酯(4.44g)和三苯基膦(5.24g，1eq)溶解在100ml無水甲苯中，在n2保護下回流2天。降溫冷卻至室溫，過濾析出的白色固體，用冷的正己烷淋洗。所得固體真空干燥得標題化合物9.0g(收率93％)
hnmr：7.23～7.56(15h)，3.89(1h)，2.32～2.87(4h)，1.45～1.75(4h)，1.32(6h)
實施例3：5-(三苯基膦)正戊酸叔丁酯溴鹽
將5-溴正戊酸叔丁酯(4.72g)和三苯基膦(5.24g，1eq)溶解在100ml無水甲苯中，在n2保護下回流2天。降溫冷卻至室溫，過濾析出的白色固體，用冷的正己烷淋洗。所得固體真空干燥得標題化合物7.1g(收率71％)
hnmr：7.23～7.56(15h)，2.32～2.87(4h)，1.45～1.75(4h)，1.25(9h)
實施例4：5-(三苯基膦)正戊酸苯酯溴鹽
將5-溴正戊酸叔苯酯(5.12g)和三苯基膦(5.24g，1eq)溶解在100ml無水甲苯中，在n2保護下回流2天。降溫冷卻至室溫，過濾析出的白色固體，用冷的正己烷淋洗。所得固體真空干燥得標題化合物8.3g(收率80％)
hnmr：7.23～7.78(20h)，2.32～2.87(4h)，1.45～1.75(4h)
實施例5：5-(三苯基膦)正戊酸芐酯溴鹽
將5-溴正戊酸叔芐酯(5.4g)和三苯基膦(5.24g，1eq)溶解在100ml無水甲苯中，在n2保護下回流2天。降溫冷卻至室溫，過濾析出的白色固體，用冷的正己烷淋洗。所得固體真空干燥得標題化合物7.5g(收率71％)
hnmr：7.23～7.78(20h)，4.87(2h)，2.32～2.87(4h)，1.45～1.75(4h)
實施例6：1-(5z)-7-{(1r，2r，3r，5s)-2-[(1e)-3，3-二氟-4-苯氨基-1-丁烯基]-3，5-二羥基環戊基}-5-庚烯酸乙酯
氮氣保護下，向干燥10l反應瓶中加入化合物a1(2g，4.26mmol)和四氫呋喃(20ml)，降溫到-10℃，滴加nahmds(4.26mmol)的四氫呋喃溶液，加完后升到室溫反應1～2小時。降溫到-10℃，滴加化合物v(1.3g，4mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，控制溫度在-10～0℃之間，攪拌1～3小時。將反應液倒入冰水(50ml)，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得標題化合物粗品。hplc顯示，雙鍵z/e＝95/5。
hnmr：7.28(2h)，6.99～6.91(3h)，6.10(1h)，5.80(1h)，5.40～5.38(2h)，4.99(1h)，4.19(3h)，4.00(1h)，3.2～2.47(5h)，2.31～2.25(3h)，2.12～2.05(4h)，1.82(1h)，1.65～1.58(3h)，1.18(3h)
實施例7：1-(5z)-7-{(1r，2r，3r，5s)-2-[(1e)-3，3-二氟-4-苯氨基-1-丁烯基]-3，5-二羥基環戊基}-5-庚烯酸異丙酯
氮氣保護下，向干燥10l反應瓶中加入化合物a2(2.1g，4.26mmol)和四氫呋喃(20ml)，降溫到-10℃，滴加nahmds(4.26mmol)的四氫呋喃溶液，加完后升到室溫反應1～2小時。降溫到-10℃，滴加化合物v(1.3g，4mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，控制溫度在-10～0℃之間，攪拌1～3小時。將反應液倒入冰水(50ml)，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得標題化合物粗品。hplc顯示，雙鍵z/e＝97/3。
hnmr：7.28(2h)，6.99～6.91(3h)，6.10(1h)，5.80(1h)，5.40～5.38(2h)，4.99(1h)，4.19(3h)，4.00(1h)，3.2～2.47(3h)，2.31～2.25(3h)，2.12～2.05(4h)，1.82(1h)，1.65～1.58(3h)，1.22(6h)
實施例8：1-(5z)-7-{(1r，2r，3r，5s)-2-[(1e)-3，3-二氟-4-苯氨基-1-丁烯基]-3，5-二羥基環戊基}-5-庚烯酸叔丁酯
氮氣保護下，向干燥10l反應瓶中加入化合物a3(2.1g，4.26mmol)和四氫呋喃(20ml)，降溫到-10℃，滴加nahmds(4.26mmol)的四氫呋喃溶液，加完后升到室溫反應1～2小時。降溫到-10℃，滴加化合物v(1.3g，4mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，控制溫度在-10～0℃之間，攪拌1～3小時。將反應液倒入冰水(50ml)，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得標題化合物粗品。hplc顯示，雙鍵z/e＝98/2。
hnmr：7.28(2h)，6.99～6.91(3h)，6.10(1h)，5.80(1h)，5.40～5.38(2h)，4.99(1h)，4.19(3h)，4.00(1h)，3.2～2.47(2h)，2.31～2.25(3h)，2.12～2.05(4h)，1.82(1h)，1.65～1.58(3h)，0.94(9h)
實施例9：1-(5z)-7-{(1r，2r，3r，5s)-2-[(1e)-3，3-二氟-4-苯氨基-1-丁烯基]-3，5-二羥基環戊基}-5-庚烯酸苯酯
氮氣保護下，向干燥10l反應瓶中加入化合物a4(2.2g，4.26mmol)和四氫呋喃(20ml)，降溫到-10℃，滴加nahmds(4.26mmol)的四氫呋喃溶液，加完后升到室溫反應1～2小時。降溫到-10℃，滴加化合物v(1.3g，4mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，控制溫度在-10～0℃之間，攪拌1～3小時。將反應液倒入冰水(50ml)，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得標題化合物粗品。hplc顯示，雙鍵z/e＝97/3。
hnmr：7.64～7.28(7h)，6.99～6.91(3h)，6.10(1h)，5.80(1h)，5.40～5.38(2h)，4.99(1h)，4.19(3h)，4.00(1h)，3.2～2.47(2h)，2.31～2.25(3h)，2.12～2.05(4h)，1.82(1h)，1.65～1.58(3h)
實施例10：1-(5z)-7-{(1r，2r，3r，5s)-2-[(1e)-3，3-二氟-4-苯氨基-1-丁烯基]-3，5-二羥基環戊基}-5-庚烯酸芐酯
氮氣保護下，向干燥10l反應瓶中加入化合物a5(2.3g，4.26mmol)和四氫呋喃(20ml)，降溫到-10℃，滴加nahmds(4.26mmol)的四氫呋喃溶液，加完后升到室溫反應1～2小時。降溫到-10℃，滴加化合物v(1.3g，4mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，控制溫度在-10～0℃之間，攪拌1～3小時。將反應液倒入冰水(50ml)，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得標題化合物粗品。hplc顯示，雙鍵z/e＝99/1。
hnmr：7.64～7.28(7h)，6.99～6.91(3h)，6.10(1h)，5.80(1h)，5.40～5.38(2h)，4.99(1h)，4.56(2h)，4.19(3h)，4.00(1h)，3.2～2.47(2h)，2.31～2.25(3h)，2.12～2.05(4h)，1.82(1h)，1.65～1.58(3h)
對比例：1-(5z)-7-{(1r，2r，3r，5s)2-[(1e)-3，3-二氟-4-苯氨基-1-丁烯基]-3，5-二羥基環戊基}-5-庚烯酸異丙酯
標題化合物按照cn201310166937制備例1的方法，由taf4制備得到，hplc顯示，雙鍵z/e＝89/11。