本發明涉及取代氰基乙酸酯的制備方法。
背景技術：
：取代氰基乙酸酯是一類重要的醫藥中間體，分子中的氰基可以很容易的轉換成其它官能團，如羧酸、氨基、酮等，酯基也可以很容易轉換成其它基團。因此，這類化合物的制備具有很重要的實用價值。其中，將knoevenagel反應與還原雙鍵的反應串聯，是制備取代氰基乙酸酯的主要方法之一。為了更為便捷得獲得取代氰基乙酸酯，dhevalapallyb.ramachary等人報道了一種以氰基乙酸酯、酮和二氫吡啶酯為原料一鍋法制備取代氰基乙酸酯的方法。其中，當加入脯氨酸催化且在有機溶劑中反應時，效果較好。但是，有機溶劑對環境有著較大的污染。該文獻也報道了在無催化劑和水溶劑條件下的制備方法，但是該方法在48h反應時間內僅有15％的產率，產率過低。(developmentofdrugintermediatesbyusingdirectorganocatalyticmulti-componentreactions,org.biomol.chem.,2006,4,1641–1646)。因此，目前亟需一種更為高效且綠色的制備取代氰基乙酸酯的方法。技術實現要素：為解決上述問題，本發明提供了一種取代氰基乙酸酯的無溶劑制備方法，包括以下步驟：取醛類化合物(ⅰ)、氰基乙酸酯(ⅱ)和二氫吡啶酯(ⅲ)，在無溶劑存 在的條件下混合反應，反應完畢后分離提純后即得取代氰基乙酸酯(ⅳ)；路線如下：其中，et表示乙基；n為0或1；r表示未被取代或被鹵原子、氰基、硝基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基取代的苯基、萘基或呋喃基。其中，c1-c4烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基，c1-c4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基。優選地，所述反應是在堿的存在下進行的；更優選地，所述堿選自無機堿或者胺類的堿；更優選地，所述無機堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉；所述胺類的堿選自三乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、三乙胺或1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷；優選2-二乙氨基乙醇或1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷。優選地，n為1，且r為未被取代的苯基、萘基或呋喃基；或，n為0，且r為被鹵原子、氰基、硝基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基所單取代的苯基、萘基或呋喃基。更優選地，n為0，且r為對甲基苯基、間甲基苯基、鄰甲基苯基、對硝基苯基、間硝基苯基、鄰硝基苯基、對氯苯基、間氯苯基、鄰氯苯基、對溴苯基、間溴苯基、鄰溴苯基、對氰基苯基、間氰基苯基或鄰氰基苯基。優選地，所述醛類化合物(ⅰ)和氰基乙酸酯(ⅱ)的摩爾比為1：1—1：2。優選地，所述醛類化合物(i)和二氫吡啶酯(ⅲ)的摩爾比為1:1—1:2。當反應在堿存在的情況下進行時，優選地，所述醛類化合物(ⅰ)與堿的摩爾比為100:1—1：1。優選地，所述反應的溫度為60-100℃。優選地，所述反應的時間為0.5-2h。優選的分離提純方法如下：直接硅膠柱柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1洗脫)后得產品。本發明首次以醛、氰基乙酸酯和二氫吡啶酯為原料，無需溶劑，一鍋法進行反應，即可高效合成取代氰基乙酸酯，是一種簡單、高效、綠色的制備方法。顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。具體實施方式本發明所用原料和試劑均來自于市售的商品，以下幾種胺類來自長征化學試劑有限公司。teoa：三乙醇胺；deae：2-二乙氨基乙醇；tea：三乙胺；dabco：1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷。實施例1本發明的合成方法將4-溴苯甲醛(1)(0.2mmol，37.0mg)、氰基乙酸乙酯(2)(0.24mmol，27.1mg)、二氫吡啶酯(0.24mol，60.7mg)加入10ml反應試管中，升溫至100℃，攪拌反應2小時，冷卻，然后硅膠柱柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1洗脫)后，最終得無色液體產品(3)，收率68％，核磁檢測結果如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):1.33(t,j＝7.16hz,3h),3.18-3.29(m,2h),3.74(dd,j＝5.92,8.14hz,1h),4.29(q,j＝7.14hz,2h),7.19(d,j＝8.32hz,2h).實施例2本發明的合成方法將4-溴苯甲醛(1)(0.2mmol，37.0mg)、氰基乙酸乙酯(2)(0.24mmol，27.1mg)、二氫吡啶酯(0.24mol，60.7)和碳酸氫鈉(0.02mmol，1.68mg)加入10ml反應試管中，升溫至100℃，攪拌反應1小時，然后硅膠柱柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1洗脫)后，最終得無色液體產品(3)，收率72％。實施例3本發明合成方法中堿的篩選按照實施例2中的方法，本發明對合成方法中堿試劑的種類進行了篩選，結果如表1所示。表1本發明合成方法中堿試劑的篩選堿試劑產率％nahco372na2co374k2co382naoh89teoa84deae92tea81dabco90結果顯示，當本發明的合成方法在反應原料中加入堿時，收率明顯優于實施例1中未加堿的合成方法。其中，deae和dabco效果較佳。實施例4本發明方法制備取代氰基乙酸酯重復實施例2中的方法，區別在于以deae替代碳酸氫鈉，醛類化合物與deae的摩爾比為100:1—1：1，所述反應的溫度為60-100℃，所述反應的時間為0.5-2h，以表2中的醛為原料制備多種取代氰基乙酸酯，結果如表2所示。表2多種取代氰基乙酸酯的制備結果產率為過柱純化后的產率。部分產物的具體純化方法和物理化學數據如下：ethyl2-cyano-3-(4-methoxyphenyl)propanoate(c):粗品用色譜柱純化， 石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脫得無色油狀液體。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.30(t,j＝7.18hz,3h),3.12-3.26(m,2h),3.71(dd,j＝5.88,8.26hz,1h),3.84(s,3h),4.26(q,j＝7.20hz,2h),6.90(d,j＝8.62hz,2h),7.21-7.23(m,2h).ethyl2-cyano-3-p-tolylpropanoate(b):粗品用色譜柱純化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脫得無色油狀液體。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.32(t,j＝7.16hz,3h),2.37(s,3h),3.15-3.28(m,2h),3.72(dd,j＝5.96,8.42hz,1h),4.28(q,j＝7.18hz,2h),7.14-7.20(m,4h).ethyl2-cyano-3-(4-methoxyphenyl)propanoate(c):粗品用色譜柱純化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脫得無色油狀液體。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.30(t,j＝7.16hz,3h),3.12-3.26(m,2h),3.72(dd,j＝5.86,8.20hz,1h),3.83(s,3h),4.25(q,j＝7.18hz,2h),6.88(d,j＝8.62hz,2h),7.20-7.24(m,2h).ethyl2-cyano-3-(4-fluorophenyl)propanoate(d):粗品用色譜柱純化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脫得無色油狀液體。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.29(t,j＝7.14hz,3h),3.16-3.29(m,2h),3.74(dd,j＝5.82,8.14hz,1h),4.19-4.38(m,2h),7.06(t,j＝8.62hz,2h),7.19-7.34(m,2h)。ethyl3-(4-chlorophenyl)-2-cyanopropanoate(e):粗品用色譜柱純化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脫得無色油狀液體。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.30(t,j＝7.18hz,3h),3.16-3.29(m,2h),3.62-3.87(m,1h),4.26(q,j＝7.12hz,2h),7.25(d,j＝8.38hz,2h),7.36(d,j＝8.42hz,2h)ethyl2-cyano-3-(4-cyanophenyl)propanoate(g):粗品用色譜柱純化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脫得白色固體。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.29(t,j＝7.14hz,3h),3.25-3.38(m,2h),3.74-3.80(m,1h),4.26(q,j＝7.14hz,2h),7.46(d,j＝8.14hz,2h),7.66(d,j＝8.22hz,2h)。ethyl2-cyano-3-(2-nitrophenyl)propanoate(i):粗品用色譜柱純化，石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脫得黃色固體。mp.:58-59℃.1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.33(t,j＝7.12hz,3h),3.32(dd,j＝9.86,13.54hz,1h),3.74(dd,j＝5.78,13.54hz,1h),4.16(dd,j＝5.78,9.86hz,1h),4.26-4.34(m,2h), 7.52-7.58(m,2h),7.66-7.74(m,1h),8.08-8.12(m,1h).ethyl2-cyano-3-(3-nitrophenyl)propanoate(j):粗品用色譜柱純化，石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脫得淺黃色固體。mp.60℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1.30(t,j＝7.16hz,3h),3.31-3.44(m,2h),3.83(dd,j＝5.94,8.02hz,1h),4.30(q,j＝7.18hz,2h),7.56(t,j＝7.94hz,1h),7.68(d,j＝7.66hz,1h),8.11-8.29(m,2h)。ethyl2-cyano-3-(naphthalen-2-yl)propanoate(k):粗品用色譜柱純化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脫得無色油狀液體。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.30(t,j＝7.18hz,3h),3.58(dd,j＝10.02,15.44hz,2h),3.94(t,j＝5.46hz,2h),4.26(q,j＝7.06hz,2h),7.45-7.62(m,4h),7.86(d,j＝7.74hz,1h),7.92(d,j＝7.94hz,1h),7.96(d,j＝8.34hz,1h).ethyl2-cyano-3-(furan-2-yl)propanoate(l):粗品用色譜柱純化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脫得無色油狀液體。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.32(t,j＝7.14hz,3h),3.24-3.38(m,2h),3.82(dd,j＝6.22,7.82hz,1h),4.29(q,j＝7.18,2h),6.28(d,j＝3.14hz,1h),6.36(t,j＝2.82hz,1h),7.36(s,1h).ethyl2-cyano-5-phenylpent-4-enoate(m):粗品用色譜柱純化，石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脫得無色油狀液體。1hnmr(400mhz,cdcl3):1.32(t,j＝7.18hz,3h),2.86(t,j＝7.28hz,2h),3.62(t,j＝6.74hz,1h),4.24–4.33(m,1h),6.17-6.25(m,1h),6.62(d,j＝15.74hz,1h),7.22-7.40(m,5h)。結果顯示，本發明的方法可以合成多種取代氰基乙酸酯，其中，制備化合物b、c、d、f、g時效果較佳，產率均大于90％。而且，對于化合物m中存在的雙鍵，本發明方法也具有極佳的選擇性。綜上所述，本發明首次以醛、氰基乙酸酯和二氫吡啶酯為原料，無需溶劑和催化劑，一鍋法進行反應，即可高效合成取代氰基乙酸酯，是一種簡單、高效、綠色的制備方法。當前第1頁12