本發明涉及醫藥化學技術領域，尤其涉及一種巴瑞克替尼中間體的制備方法。
技術背景
巴瑞克替尼(baricitinib)是禮來公司和incyte公司聯合開發的一種選擇性的jak1和jak2抑制劑，ic50分別為5.9nm和5.7nm，比作用于jak3和tyk2選擇性高70和10倍左右，對c-met和chk2沒有抑制作用。目前，禮來和incyte正在開展一項大型iii期項目，包括在美國開展的4個研究和在中國開展的1個研究，涉及3000例類風濕性關節炎(ra)患者，評估baricitinib的療效及安全性。禮來預計將于2015年底完成美國的4個iii期臨床研究，并根據結果向fda提交baricitinib的上市申請。其化學結構式如下：
現有技術中報道了巴瑞克替尼的制備方法，其中包括巴瑞克替尼關鍵中間體的制備方法，如下：
在現有工藝方法中用到了60％的鈉氫作為堿，反應過程中放熱劇烈，同 時產生大量氫氣，極易引起燃燒和爆炸，且鈉氫是在礦物油中保存，這樣反應中引入的礦物油會對產品的質量造成影響，且在工藝過程中檢測困難，因此60％鈉氫不適合工業化放大生產。
另一方面，現有工藝方法中所用的溶劑為1,2-二甲氧基乙烷(dme)，沸點比較高，后處理過程中很難除去，會對產品質量及后繼反應造成很大的影響。
技術實現要素：
本發明針對現有工藝方法的不足，提供了一種巴瑞克替尼中間體的制備方法，所述巴瑞克替尼中間體的化學結構式如式(ⅰ)所示：
其中，x為甲苯磺酸根基團，三氟甲磺酸根基團，氯，碘或者溴，r1為耐室溫酸性條件的基團，其特征在于，所述巴瑞克替尼中間體的制備方法包括：
將式(ⅱ)的化合物、堿和溶劑混合，進行拔氫反應，得到反應液，所述堿為叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，叔丁醇鋰，氨基鈉或氨基鋰；
向所述反應液中滴加r1cl；
攪拌，淬滅反應，并進行后處理。
進一步的，在-10℃～5℃的條件下，向所述反應液中滴加r1cl。
進一步的，所述攪拌的時間為1～20小時。
進一步的，所述淬滅反應為用水或酸性水溶液淬滅。
進一步的，所述溶劑為四氫呋喃、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯，正丁醇，異丙醇，1,4-二氧六環和2-甲基四氫呋喃中的至少一種。
進一步的，所述后處理的步驟包括濃縮，萃取。
進一步的，所述后處理的步驟進一步包括在萃取后進行析晶的步驟。
進一步的，所述萃取用的溶劑為乙酸乙酯，甲苯和二氯甲烷中的至少一種。
進一步的，所述析晶用的溶劑為正庚烷，正己烷，環己烷、甲基叔丁基醚和石油醚中的至少一種。
進一步的，所述x為氯。
進一步的，所述r1為n-新戊酰氧基甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。
本發明與現有制備方法相比有如下優點：
本發明所用的堿比較溫和，反應安全性高，產品收率高，質量可控，易于工業化生產；
進一步的，反應以四氫呋喃、乙酸乙酯，正丁醇，異丙醇，1,4-二氧六環或2-甲基四氫呋喃為溶劑，所述溶劑沸點低，易于除去，不會對后續的反應造成影響；
進一步的，所述制備方法進一步包括析晶的步驟，能夠通過結析晶的步驟得到了固體產品，使后繼反應步驟易于操作。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明進一步詳細的說明，但是，應當理解，這些實施例僅僅是用于更詳細具體地說明使用，而不應理解為用于以任何形式限定本發明。
本發明實施例中所使用的試劑和采用的方法均是本領域的常規試劑和常規方法。本領域技術人員應當清楚，在下文中，如未特別說明，溫度以攝氏度(℃)表示，操作溫度在室溫環境下進行，所示室溫是指10℃～30℃，優選20℃～25℃，所述的收率為質量百分比。
本發明提供了一種巴瑞克替尼中間體的制備方法，所述巴瑞克替尼中間體的化學結構式如式(ⅰ)所示：
其中，x為甲苯磺酸根基團，三氟甲磺酸根基團，氯，碘或者溴，r1為耐室溫酸性條件的基團，其特征在于，所述巴瑞克替尼中間體的制備方法包括：
將式(ⅱ)的化合物、堿和溶劑混合，進行拔氫反應，得到反應液，所述堿為叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，叔丁醇鋰，氨基鈉或氨基鋰；
向所述反應液中滴加r1cl；
攪拌，淬滅反應，并進行后處理。
本發明中將式(ⅱ)的化合物、堿和溶劑混合，進行拔氫反應的步驟為本領域技術人員所熟知的拔氫操作即可。本發明有些實施中，將式(ⅱ)的化合物、堿和溶劑混合的步驟在惰性氣體保護下進行，惰性氣體可以很好的保護反應體系不被破環，有利于提高收率。本發明有些實施例中，滴加r1cl是在-30℃～50℃的條件下進行，更優選地，在-10℃～5℃的條件下遞加r1cl。反應溫度的控制有利于減少副反應的發生，提高收率。本發明中所用的堿為的叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，叔丁醇鋰，氨基鈉或氨基鋰，優選叔丁醇鈉。本發明中所述堿的用量為式(ⅱ)化合物的1.0eq～3.0eq，優選為1.1eq～1.50eq，所選用的堿在反應和后處理過程中均比較溫和，避免了使用鈉氫帶來的易燃易爆等潛在風險，產品收率高，質量可控，易于工業化生產。所述攪拌的時間對反應的發生影響較小，尤其是延長反應時間并不會造成副反應的增加。本發明有些實施例中，所述攪拌時間為1～20小時，優選為5～8小時。本發明中所用的溶劑為本領域技術人員所熟知的，能夠適用于上述拔氫反應體系即可，并無特殊的限制。本發明有些實施例中，所述溶劑為四氫呋喃、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯，正丁醇，異丙醇，1,4-二氧六環和2-甲基四氫呋喃中的至少一種，更優選地，所述溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯，正丁醇，異丙醇，1,4-二氧六環和2-甲基四氫呋喃中的至少一種，此類溶劑沸點低，易于除去，不會對后續的反應造成影響。本發明中所述淬滅反應和后處理的步驟為本領域技術人員所熟知的操作即可，并無特殊的限制。本發明有些實施例中，所述淬滅反應用到了水或酸性水溶液，用水和酸性水溶液淬滅反應更完全。本發明有些實施例中，所述后處理包括包括濃縮，萃取，并析晶的步驟。所述析晶的步驟能夠通得到固體產品，使后繼反應步驟易于操作。本發明有些實施例中析晶的溶劑選用小極性溶劑，優選為正庚烷，正己烷，環己烷、甲基叔丁基醚和石油醚中的至少一種。所述析晶溶劑的析晶效果較好。本發明有些實施例中，式(ⅱ)化合物中的x為氯，r1cl中的r1為 n-新戊酰氧基甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，以這兩種化合物為原料，反應條件溫和，收率較高且穩定。
實施例1：
在惰性氣體保護下，將叔丁醇鈉(40.7g，0.424mol)和四氫呋喃(500ml)加入到反應瓶中，攪拌0.5～3小時，將4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(50g，0.326mol)溶于四氫呋喃(500ml)中,在-10℃～5℃下，將4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的四氫呋喃溶液滴加到反應瓶中，滴加完畢后升至室溫并在該溫度下攪拌5～8小時，然后降溫至-10℃～5℃，將特戊酸氯甲酯(58.8g，0.39mol)加入到反應瓶中，滴加完畢后升至室溫并在該溫度下將反應攪拌10～12小時。反應完成后將反應用水淬滅，將反液中的四氫呋喃濃縮掉，加入乙酸乙酯攪拌后將水相分掉，水相用乙酸乙酯萃取一次，將分液后的有機相濃縮掉，然后用正庚烷將反應液中的乙酸乙酯置換掉，將反應液降溫，過濾得到濕品，將濕品用正庚烷析晶，烘干得到產品79.8g，純度：99.3％，收率：91.6％。lc-ms(ei)m/e268.6(m+h)；hnmr(cdcl3，500mhz)8.70(s，1h),7.48(d,j＝3.5hz,1h),6.64(d，j＝4.0hz,1h),6.22(s，2h),1.16(s，9h)。
實施例2：
將叔丁醇鉀(133g，1.19mol)和四氫呋喃加入到反應瓶中，在-30℃～-20℃，控溫將4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(140g，0.911mol)的四氫呋喃溶液滴加如反應瓶內，滴加完畢后，室溫攪拌4～6小時，控制反應瓶內的溫度不高于-15℃～-5℃，將特戊酸氯甲酯(164.70g，1.09mol)加入到反應瓶中，滴加完畢后升至室溫并在該溫度下將反應攪拌3～5小時。反應完成后將反應用稀鹽酸淬滅至中性，將反液中的四氫呋喃濃縮掉，加入乙酸乙酯攪拌后將水相分掉，水相用乙酸乙酯萃取一次，將分液后的有機相濃縮掉，然后用正己烷將反應液中的乙酸乙酯置換掉，將反應液降溫，過濾得到濕品，將濕品用正 己烷析晶，烘干得到產品215.55g，純度：99.3％，收率：88.32％。lc-ms(ei)m/e268.5(m+h)。
實施例3：
在惰性氣體保護下，將氨基鈉(3.3g，0.084mol)和1,4-二氧六環(100ml)加入到反應瓶中，攪拌0.5～3小時，將4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10g，0.065mol)溶于1,4-二氧六環(100ml)中,控制反應瓶的溫度在-25℃～-10℃之間，將4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的1,4-二氧六環溶液滴加到反應瓶中，升至室溫并在該溫度下將反應液攪拌8～10小時；控制反應瓶內的溫度在-20℃～-5℃之間，將特戊酸氯甲酯(11.8g,0.078mol)加入到反應瓶中，滴加完畢后升至室溫并該溫度下將反應攪拌5～8小時。反應完成后將反應用水淬滅，將反液中的1,4-二氧六環濃縮掉，加入乙酸乙酯攪拌后將水相分掉，水相用乙酸乙酯萃取一次，將分液后的有機相濃縮掉，然后用甲基叔丁基醚將反應液中的乙酸乙酯置換掉，將反應液降溫，過濾得到濕品，將濕品用甲基叔丁基醚析晶，烘干得到產品15.6g，純度：99.2％，收率：89.6％。lc-ms(ei)m/e268.5(m+h)。
實施例4：
在惰性氣體保護下，將叔丁醇鋰(6.7g，0.084mol)和甲基四氫呋喃(100ml)加入到反應瓶中，攪拌0.5～2小時，將4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10g，0.065mol)溶于甲基四氫呋喃(100ml)中,在30℃～40℃下滴加到反應瓶中，將反應液攪拌4～6小時；將特戊酸氯甲酯(11.8g,0.078mol)加入到反應瓶中，繼續攪拌至反應結束。反應完成后將反應用水淬滅，靜置分出水相，水相用甲基四氫呋喃萃取一次，將分液后的有機相濃縮掉，然后用正庚烷將反應液中的甲基四氫呋喃置換掉，將反應液降溫，過濾得到濕品，將濕品用環己烷析晶，烘干得到產品14g，純度：98.7％，收率：80.5％。lc-ms(ei)m/e268.5 (m+h)。
實施例5：
在惰性氣體保護下，將氨基鈉(3.3g，0.084mol)和n,n-二甲基乙酰胺(100ml)加入到反應瓶中，攪拌0.5～3小時，將4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10g，0.065mol)溶于n,n-二甲基乙酰胺(100ml)中,將4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的n,n-二甲基乙酰胺溶液在-15℃～-5℃滴加到反應瓶中，滴加完畢后，在室溫下將反應液攪拌6～8小時；降溫至-10℃～5℃，將特戊酸氯甲酯(11.8g,0.078mol)加入到反應瓶中，滴加完畢后升至40℃～50℃并在該溫度下攪拌至反應結束。反應完成后將反應用水淬滅，將反液中的n,n-二甲基乙酰胺濃縮掉，加入乙酸乙酯攪拌后將水相分掉，水相用乙酸乙酯萃取一次，將分液后的有機相濃縮掉，然后用石油醚將反應液中的乙酸乙酯置換掉，將反應液降溫，過濾得到濕品，將濕品用石油醚析晶，將濕品烘干得到產品14.8g，純度：97.23％，收率：85％。lc-ms(ei)m/e268.5(m+h)。
實施例6：
在惰性氣體保護下，將叔丁醇鋰(1.93g，0.084mol)和n,n-二甲基甲酰胺(100ml)加入到反應瓶中，攪拌0.5～3小時，將4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10g，0.065mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中，將4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的四氫呋喃溶液在40℃～50℃滴加到反應瓶中，將反應液攪拌4～8小時；然后將特戊酸氯甲酯(11.8g,0.078mol)加入到反應瓶中，滴加完畢后攪拌至反應結束。反應完成后將反應用水淬滅，將反液中的n,n-二甲基甲酰胺濃縮掉，加入乙酸乙酯攪拌后將水相分掉，水相用乙酸乙酯萃取一次，將分液后的有機相濃縮掉，然后用環己烷將反應液中的乙酸乙酯置換掉，將反應液降溫，過濾得到濕品，將濕品用石油醚析晶，烘干得到產品15.8g，純度：99.57％，收率：90.3％。lc-ms(ei)m/e268.5(m+h)。
實施例7：
將叔丁醇鉀(328.81g，2.93mol)和四氫呋喃加入到反應瓶中，在-30℃～-20℃，控溫將4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(300g，1.95mol)的四氫呋喃溶液滴加如反應瓶內，滴加完畢后，室溫攪拌4～6小時，控制反應瓶內的溫度不高于-15℃～-5℃，將2-(三甲基硅)乙氧基甲基氯(390.80g，2.34mol)加入到反應瓶中，滴加完畢后升至室溫并在該溫度下將反應攪拌3～5小時。反應完成后將反應用稀鹽酸淬滅至中性，將反液中的四氫呋喃濃縮掉，加入乙酸乙酯攪拌后將水相分掉，水相用乙酸乙酯萃取一次，將分液后的有機相濃縮掉，然后用正己烷將反應液中的乙酸乙酯置換掉，將反應液降溫，過濾得到濕品，將濕品用正己烷析晶，烘干得到產品534.50g，純度：99.70％，收率：96.40％。lc-ms(ei)m/e285(m+h)。
雖然，上文中已經用一般性說明及具體實施方案對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作一些改正和改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做出的修改或改進，均屬于本發明要求保護的范圍。