本發明屬于化學合成領域，具體地，本發明涉及一種具有突變型idh抑制活性的化合物、制備方法和用途。
背景技術：
：異檸檬酸脫氫酶(idh)催化異檸檬酸酯氧化性脫羧至2-氧代戊二酸酯(α-酮戊二酸酯)，同時產生二氧化碳和nadph/nadh。這一過程在細胞的代謝過程中起了重要的作用。根據電子接受劑的不同,這些酶可分為兩種不同的亞類，一種利用nad(+)，而另一種利用nadp(+)。已經報道的5種異檸檬酸酯脫氫酶中，3種是nad(+)依賴性異檸檬酸酯脫氫酶，主要存在于線粒體基質；另外2種是nadp(+)依賴性，即異檸檬酸酯脫氫酶1和異檸檬酸酯脫氫酶2。異檸檬酸脫氫酶1主要存在于細胞質里，而異檸檬酸脫氫酶2主要存在于線粒體里。異檸檬酸脫氫酶的突變發生于很多種類型的癌癥，包括但不限于：腦膠質瘤、膠質母細胞瘤、副神經細胞瘤、急性白血病、前列腺癌、甲狀腺癌、結腸癌、軟骨肉瘤、膽管上皮癌、外周t細胞白血病、黑色素瘤等(見l.deng,etal.,trendsmol.med.,2010,16,387；t.shibataetal.,am.j.pathol.,2011,178(3),1395；gaaletal.,j.clin.endocrinol.metab.2010；haydenetal.,cellcycle,2009；balssetal.,actaneuropathol.,2008)。非突變idh1催化異檸檬酸酯氧化性脫羧成α-酮戊二酸酯，從而在下列正向反應中還原nad+(nadp+)至nadp(nadph)：異檸檬酸酯+nad+(nadp+)→α-酮戊二酸酯+co2+nadh(nadph)。而突變型的異檸檬酸脫氫酶失去了上述正常功能，反而催化α-酮戊二酸酯naph-依賴性還原成r(-)-2-羥基戊二酸酯(2hg)。正常細胞里面2hg的濃度水平非常低。而高濃度2hg的產生會幫助癌癥的形成和發展(dang，letal，nature2009，462：739-44)。比如，在有idh突變的急性白血病人檢測到了高濃度2-hg。(s.grossetal.,j.exp.med.,2010,207(2),339)。高濃度的2hg與致癌基因存在很大的關聯性。因此，本領域急需研發突變型idh抑制劑。技術實現要素：本發明的目的在于提供一種式i化合物或其藥學上可接受的鹽，含有該化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，以及該化合物或組合物在預防和治療與idh突變相關的疾病中的應用。本發明第一方面，提供一種式i所示的化合物，其立體異構體、外消旋體或其藥學上可接受的鹽：其中，為單鍵或雙鍵；x1為c或s；當x1為c時，r1與r2合并為＝o；當x1為s時，r1和r2分別為＝o；x2為-cr12、-cr12r13、o、s或-nr12；其中，當x2為-cr12時，為雙鍵；當x2為-cr12r13、o、s或-nr12時，為單鍵；r12和r13各自獨立地為：h、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的-c(o)c1-4烷基、取代或未取代的-c(o)c1-4烯基、或取代或未取代的c1-4烷基氰基；r3選自：h、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c5-10雜芳基；r4選自：無、h、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c5-10雜芳基；或r3與r4合并為＝o，或r3與r4和與之相連的c原子共同形成取代或未取代的c3-6環烷基，或r3與r4和與之相連的c原子共同形成取代或未取代的3-8元雜環且所述的雜環具有1-3個選自s、o、n的雜原子；r5選自：h、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c5-10雜芳基、取代或未取代的c3-6環烷基、取代或未取代的3-8元雜環基；r6選自：h、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c5-10雜芳基，取代或未取代的c3-6環烷基、取代或未取代的3-8元雜環基；或r5與r6合并為＝o，或r5與r6和與之相連的c原子共同形成取代或未取代的c3-6環烷基，或r5與r6和與之相連的c原子共同形成取代或未取代的3-8元雜環且所述的雜環具有1-3個選自s、o、n的雜原子；r7、r8各自獨立的為：h、鹵素、取代或未取代的c1-4烷基；r9選自：h、取代或未取代的c1-4烷基；r10選自：取代或未取代的c1-4烷基；或r9與r10和與之相連的c形成取代或未取代的c3-6環烷基、取代或未取代的3-8元雜環基且所述的雜環基具有1-3個選自s、o、n的雜原子；r11選自：取代或未取代的c6-20芳基、取代或未取代的c5-15雜芳基、取代或未取代的c3-15雜環基、取代或未取代的c3-15環烷基；其中，所述的c5-15雜芳基、c3-15雜環基各自獨立地含有1-4個選自n、o或s的雜原子；并且所述的“取代”指具有選自a組的一個或多個(如1、2、3或4個)取代基：a組取代基選自下組：h、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-8環烷基、取代或未取代的c1-4烷氧基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c5-10雜芳基、取代或未取代的c6-10芳基氧基、-c(o)nhra’、其中，ra’選自：取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-8環烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-8元雜芳基、和取代或未取代的3-8元雜環基；各rb獨立地選自h、鹵素、取代或未取代的c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、取代或未取代的c1-4烷氧基、取代或未取代的c1-4鹵代烷氧基；以及m為0、1或2；對于r1-r10，所述的“取代”是指具有一個或多個選自b組的取代基；b組取代基選自下組：h、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷基羥基、-oh、取代或未取代的c1-4烷氧基、取代或未取代的c1-3烷胺基、3-8元環烴基、3-8元雜環基、氨基、硝基；并且，在所述a組和b組取代基中，所述“取代”選自下組：鹵素、c1-4烷基、三氟甲基、氨基、硝基、-oh。在另一優選例中，x1為c，r1與r2合并為＝o。在另一優選例中，x2為o，r3與r4合并為＝o。在另一優選例中，x2為o，r3與r4都為h。在另一優選例中，x2為-nr12，r12為h。在另一優選例中，r3與r4和與之相連的c共同形成取代或未取代的c3-6環烷基。在另一優選例中，r3與r4和與之相連的c共同形成取代或未取代的3-8元雜環且所述的雜環具有1-3個選自s、o、n的雜原子。在另一優選例中，r3選自h、甲基、苯基。在另一優選例中，r4為無或h；或r3與r4合并為＝o。在另一優選例中，r5為h、甲基。在另一優選例中，r6為h、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c6-10芳基。在另一優選例中，r6為丙基、異丙基、苯基或環丙基。在另一優選例中，r5與r6和與之相連的c原子共同形成取代或未取代的五元環烷基。在另一優選例中，r5與r6和與之相連的c原子共同形成取代或未取代的五元雜環且所述的雜環具有1-3個選自s、o、n的雜原子。在另一優選例中，r5為取代或未取代的4-6元雜環基。在另一優選例中，r7為h，r8為h。在另一優選例中，r9為h、甲基。在另一優選例中，r10為甲基。在另一優選例中，r9與r10和與之相連的c形成取代或未取代的3-8元環烷基或雜環基，較佳地為3-6元環烷基，更佳地為三元環。在另一優選例中，所述的r11具有如下結構：其中，環a選自含有1-3個雜原子的取代或未取代的c3-15雜環基或c5-15雜芳基，環b選自含有1-4個雜原子的取代或未取代的c3-15雜環基或c5-15雜芳基，其中所述雜原子選自n、o和s；ra選自：h、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-8環烷基、取代或未取代的c1-4烷氧基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c5-10雜芳基、取代或未取代的c6-10芳基氧基、-c(o)nhra’、其中，ra’選自：取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-8環烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-8元雜芳基、和取代或未取代的3-8元雜環基；各rb獨立地選自h、鹵素、取代或未取代的c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、取代或未取代的c1-4烷氧基、取代或未取代的c1-4鹵代烷氧基；以及m為0、1或2；n為0、1、2或3。在另一優選例中，所述環a為含有1-3個雜原子的六元雜環基或六元雜芳基。在另一優選例中，所述環b是含有1-4個雜原子的五元雜環基。在另一優選例中，所述的r11選自下組：取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c3-6環烷基、取代或未取代的c5-10雜芳基、取代或未取代的c3-6雜環基。在另一優選例中，所述的r11為具有1-2個雜原子的5-6元雜環基。在另一優選例中，所述的5-6元雜環基為飽和的或不飽和的。在另一優選例中，所述的5-6元雜環基為芳香的或非芳香的。在另一優選例中，所述的取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c3-6環烷基、取代或未取代的c5-10雜芳基、取代或未取代的c3-6雜環基各自獨立地為單環、二環或三環。在另一優選例中，所述的r11選自下組：取代的咪唑基、取代的苯基、取代的吡咯基團、取代的嘧啶基、取代的哌啶基。在另一優選例中，r11為式中，x為n，ra、rb和n的定義如上所述。在另一優選例中，所述的b組取代基指具有一個或多個(如1-3個)選自下組的取代基：h、鹵素、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷基羥基、-oh、c1-3烷氧基、c1-3烷胺基、3-8元環烴基、3-8元雜環基、氨基、硝基。在另一優選例中，所述的c6-20芳基選自下組：苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異惡唑基或惡唑基。在另一優選例中，所述式i化合物為如下式ia化合物：其中，x2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11的定義如上所述。在另一優選例中，所述式ia化合物選自下組：其中，r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12的定義如上所述。在另一優選例中，所述式i化合物為如下式ib化合物：其中，x2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11的定義如上所述。在另一優選例中，所述式ib化合物選自下組：其中，r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12的定義與上述相同。在另一優選例中，r11為其中，ra與rb的定義如上所述，n為1、2或3。在另一優選例中，所述的化合物選自下組：本發明第二方面，提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的如本發明第一方面所述的化合物、其立體異構體、外消旋體、或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。本發明第三方面，提供一種制備如本發明第一方面所述化合物的方法，包括步驟：(i)在惰性溶劑中并在堿存在下，中間體c和中間體d發生取代反應，生成化合物i，r1-r11以及x1和x2的定義如上所述在另一優選例中，所述方法在所述步驟(i)之前，還包括步驟(i-1)：在惰性溶劑中，中間體a和中間體b在堿存在下發生取代反應，形成中間體c，式中，r1-r8以及x1和x2的定義如上所述。在另一優選例中，所述的惰性溶劑選自：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二氧六環、dmf、乙腈、dmso、nmp、thf、或其組合。在另一優選例中，所述的堿包括有機堿和無機堿。在另一優選例中，所述的有機堿選自：tea、dipea、或其組合。在另一優選例中，所述的無機堿選自：氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、lihmds、lda、丁基鋰、或其組合。在另一優選例中，所述的式i化合物為式h化合物在另一優選例中，在步驟(i)中，中間體g與中間體d進行反應，從而形成式h化合物：式中，各基團定義如上所述。在另一優選例中，所述的方法在步驟(i)之前，還包括步驟：(i-1a)在堿存在下，在惰性溶劑中，將式a化合物與式k化合物進行反應，形成式f化合物，以及(i-1b)在堿存在下，在惰性溶劑中，將式f化合物與三光氣反應，形成式g化合物；式中，各基團定義如上所述。在另一優選例中，所述的式i化合物為式j化合物其中r5-r11的定義如上所述。在另一優選例中，在步驟(i)中，中間體l與中間體d進行反應，從而形成式j化合物：式中，各基團定義如上所述。在另一優選例中，所述的方法在步驟(i)之前，還包括步驟：(i-1a)在堿存在下，在惰性溶劑中，將式g化合物與還原劑n(優選四氫鋁鋰、硼氫化鈉、三氰基硼氫化鈉)進行反應，形成式m化合物，以及(i-1b)在堿存在下，在惰性溶劑中，將式m化合物與三光氣反應，形成式l化合物；式中，各基團定義如上所述。本發明第四方面，提供一種本發明第一方面所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或本發明第二方面所述的組合物在制備用于預防和治療與idh突變相關的疾病的藥物中的用途，所述用途包括：(a)制備治療與突變idh酶活性或表達量相關的疾病的藥物；(b)制備突變idh酶靶向抑制劑；(c)體外非治療性地抑制突變idh酶的活性；(d)體外非治療性地抑制腫瘤細胞增殖；和/或(e)治療與突變idh酶活性或表達量相關的疾病。在另一優選例中，所述疾病為與idh突變相關的腫瘤。在另一優選例中，所述腫瘤選自下組：神經膠質瘤、急性骨髓性白血病、肉瘤、前列腺癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、關節軟骨瘤、和膽管瘤。本發明第五方面，提供一種預防和/或治療哺乳動物中與idh突變相關的疾病的方法，包括對需要的哺乳動物給予治療有效量的本發明第一方面所述的化合物、其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，或給予治療有效量的如本發明本發明第二方面所述的藥物組合物。在另一優選例中，所述疾病為與idh突變相關的腫瘤。在另一優選例中，所述腫瘤選自下組：神經膠質瘤、急性骨髓性白血病、肉瘤、前列腺癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、關節軟骨瘤、和膽管瘤。應理解，在本發明范圍內中，本發明的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具體實施方式本發明人通過廣泛而深入的研究，首次意外地發現。在此基礎上完成了本發明。術語說明除非另外定義，否則本文中所用的全部技術與科學術語均具有如本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。如本文所用，在提到具體列舉的數值中使用時，術語“約”意指該值可以從列舉的值變動不多于1％。例如，如本文所用，表述“約100”包括99和101和之間的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。如本文所用，術語“含有”或“包括(包含)”可以是開放式、半封閉式和封閉式的。換言之，所述術語也包括“基本上由…構成”、或“由…構成”。基團定義可在參考文獻(包括careyandsundberg"advancedorganicchemistry4thed."vols.a(2000)andb(2001),plenumpress,newyork)中找到對標準化學術語的定義。除非另有說明，否則采用本領域技術范圍內的常規方法，如質譜、nmr、ir和uv/vis光譜法和藥理學方法。除非提出具體定義，否則本文在分析化學、有機合成化學以及藥物和藥物化學的有關描述中采用的術語是本領域已知的。可在化學合成、化學分析、藥物制備、制劑和遞送，以及對患者的治療中使用標準技術。例如，可利用廠商對試劑盒的使用說明，或者按照本領域公知的方式或本發明的說明來實施反應和進行純化。通常可根據本說明書中引用和討論的多個概要性和較具體的文獻中的描述，按照本領域熟知的常規方法實施上述技術和方法。在本說明書中，可由本領域技術人員選擇基團及其取代基以提供穩定的結構部分和化合物。當通過從左向右書寫的常規化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結構式時所得到的在化學上等同的取代基。舉例而言，-ch2o-等同于-och2-。本文所用的章節標題僅用于組織文章的目的，而不應被解釋為對所述主題的限制。本申請中引用的所有文獻或文獻部分包括但不限于專利、專利申請、文章、書籍、操作手冊和論文，均通過引用方式整體并入本文。在本文中定義的某些化學基團前面通過簡化符號來表示該基團中存在的碳原子總數。例如，c1-c6烷基是指具有總共1至6個碳原子的如下文所定義的烷基。簡化符號中的碳原子總數不包括可能存在于所述基團的取代基中的碳。除前述以外，當用于本申請的說明書及權利要求書中時，除非另外特別指明，否則以下術語具有如下所示的含義。在本申請中，術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。“羥基”是指-oh基團。“羥基烷基”是指被羥基(-oh)取代的如下文所定義的烷基。“羰基”是指-c(＝o)-基團。“硝基”是指-no2。“氰基”是指-cn。“氨基”是指-nh2。“取代的氨基”是指被一個或兩個如下文所定義的烷基、烷基羰基、芳烷基、雜芳烷基取代的氨基，例如，單烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、雜芳烷基氨基。“羧基”是指-cooh。在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分(例如用在鹵素取代的烷基等基團中)，術語“烷基”是指完全飽和的直鏈或支鏈的烴鏈基，僅由碳原子和氫原子組成、具有例如1至12個(優選為1至8個，更優選為1至6個)碳原子，且通過單鍵與分子的其余部分連接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本發明而言，術語“烷基”指含有1至6個碳原子的烷基。在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“烯基”意指僅由碳原子和氫原子組成、含有至少一個雙鍵、具有例如2至14個(優選為2至10個，更優選為2至6個)碳原子且通過單鍵與分子的其余部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“環烴基”意指僅由碳原子和氫原子組成的穩定的非芳香族單環或多環烴基，其可包括稠合環體系、橋環體系或螺環體系，具有3至15個碳原子，優選具有3至10個碳原子，更優選具有3至8個碳原子，且其為飽和或不飽和并可經由任何適宜的碳原子通過單鍵與分子的其余部分連接。除非本說明書中另外特別指明，環烴基中的碳原子可以任選地被氧化。環烴基的實例包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、1h-茚基、2,3-二氫化茚基、1,2,3,4-四氫-萘基、5,6,7,8-四氫-萘基、8,9-二氫-7h-苯并環庚烯-6-基、6,7,8,9-四氫-5h-苯并環庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氫-苯并環辛烯基、芴基、二環[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.1]庚烯基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.1.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛烯基、二環[3.2.1]辛烯基、金剛烷基、八氫-4,7-亞甲基-1h-茚基和八氫-2,5-亞甲基-并環戊二烯基等。在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“雜環基”意指由2至14個碳原子以及1至6個選自氮、磷、氧和硫的雜原子組成的穩定的3元至20元非芳香族環狀基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜環基可以為單環、雙環、三環或更多環的環體系，其可包括稠合環體系、橋環體系或螺環體系；其雜環基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化；且雜環基可為部分或完全飽和。雜環基可以經由碳原子或者雜原子并通過單鍵與分子其余部分連接。在包含稠環的雜環基中，一個或多個環可以是下文所定義的芳基或雜芳基，條件是與分子其余部分的連接點為非芳香族環原子。就本發明的目的而言，雜環基優選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的4元至11元非芳香性單環、雙環、橋環或螺環基團，更優選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的4元至8元非芳香性單環、雙環、橋環或螺環基團。雜環基的實例包括但不限于：吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代嗎啉基、2,7-二氮雜-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-基、氮雜環丁烷基、吡喃基、四氫吡喃基、噻喃基、四氫呋喃基、噁嗪基、二氧環戊基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、鄰苯二甲酰亞氨基等。在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“芳基”意指具有6至18個碳原子(優選具有6至10個碳原子)的共軛烴環體系基團。就本發明的目的而言，芳基可以為單環、雙環、三環或更多環的環體系，還可以與上文所定義的環烷基或雜環基稠合，條件是芳基經由芳香環上的原子通過單鍵與分子的其余部分連接。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氫-1h-異吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2h-1,4-苯并噁嗪-3(4h)-酮-7-基等。在本申請中，術語“芳基烷基”是指被上文所定義的芳基所取代的上文所定義的烷基。在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語“雜芳基”意指環內具有1至15個碳原子(優選具有1至10個碳原子)和1至6個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至16元共軛環系基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜芳基可為單環、雙環、三環或更多環的環體系，還可以與上文所定義的環烷基或雜環基稠合，條件是雜芳基經由芳香環上的原子通過單鍵與分子的其余部分連接。雜芳基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化。就本發明的目的而言，雜芳基優選為包含1至5個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的5元至12元芳香性基團，更優選為包含1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的5元至10元芳香性基團或者包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至6元芳香性基團。雜芳基的實例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、異吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、鄰二氮雜菲基、異噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]噠嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。在本申請中，術語“雜芳基烷基”是指被上文所定義的雜芳基所取代的上文所定義的烷基。在本申請中，“任選地”或“任選地”表示隨后描述的事件或狀況可能發生也可能不發生，且該描述同時包括該事件或狀況發生和不發生的情況。例如，“任選地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且該描述同時包括被取代的芳基與未被取代的芳基。本發明權利要求書和說明書部分所述的“任選地”的取代基選自烷基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代炔基、氰基、硝基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環烴基、任選取代的雜環烴基。本文所用術語“部分”、“結構部分”、“化學部分”、“基團”、“化學基團”是指分子中的特定片段或官能團。化學部分通常被認為是嵌入或附加到分子上的化學實體。“立體異構體”是指由相同原子組成，通過相同的鍵鍵合，但具有不同三維結構的化合物。本發明將涵蓋各種立體異構體及其混合物。當本發明的化合物中含有烯雙鍵時，除非另有說明，否則本發明的化合物旨在包含e-和z-幾何異構體。“互變異構體”是指質子從分子的一個原子轉移至相同分子的另一個原子而形成的異構體。本發明的化合物的所有互變異構形式也將包含在本發明的范圍內。本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可能含有一個或多個手性碳原子，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其它立體異構形式。每個手性碳原子可以基于立體化學而被定義為(r)-或(s)-。本發明旨在包括所有可能的異構體，以及其外消旋體和光學純形式。本發明的化合物的制備可以選擇外消旋體、非對映異構體或對映異構體作為原料或中間體。光學活性的異構體可以使用手性合成子或手性試劑來制備，或者使用常規技術進行拆分，例如采用結晶以及手性色譜等方法。制備/分離個別異構體的常規技術包括由合適的光學純前體的手性合成，或者使用例如手性高效液相色譜法拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)，例如可參見geraldgübitzandmarting.schmid(eds.),chiralseparations,methodsandprotocols,methodsinmolecularbiology,vol.243,2004；a.m.stalcup,chiralseparations,annu.rev.anal.chem.3:341-63,2010；fumissetal.(eds.),vogel’sencyclopediaofpracticalorganicchemistry5.sup.thed.,longmanscientificandtechnicalltd.,essex,1991,809-816；heller,acc.chem.res.1990,23,128。在本申請中，術語“藥學上可接受的鹽”包括藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的堿加成鹽。“藥學上可接受的酸加成鹽”是指能夠保留游離堿的生物有效性而無其它副作用的，與無機酸或有機酸所形成的鹽。無機酸鹽包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽包括但不限于甲酸鹽、乙酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十一碳烯酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、癸二酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、肉桂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、谷氨酸鹽、焦谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、4-氨基水楊酸鹽、萘二磺酸鹽等。這些鹽可通過本專業已知的方法制備。“藥學上可接受的堿加成鹽”是指能夠保持游離酸的生物有效性而無其它副作用的、與無機堿或有機堿所形成的鹽。衍生自無機堿的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。優選的無機鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機堿的鹽包括但不限于以下的鹽：伯胺類、仲胺類及叔胺類，被取代的胺類，包括天然的被取代胺類、環狀胺類及堿性離子交換樹脂，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺樹脂等。優選的有機堿包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己基胺、膽堿及咖啡因。這些鹽可通過本專業已知的方法制備。在本申請中，“藥物組合物”是指本發明化合物與本領域通常接受的用于將生物活性化合物輸送至哺乳動物(例如人)的介質的制劑。該介質包括藥學上可接受的載體。藥物組合物的目的是促進生物體的給藥，利于活性成分的吸收進而發揮生物活性。本文所用術語“藥學上可接受的”是指不影響本發明化合物的生物活性或性質的物質(如載體或稀釋劑)，并且相對無毒，即該物質可施用于個體而不造成不良的生物反應或以不良方式與組合物中包含的任意組分相互作用。在本申請中，“藥學上可接受的賦形劑”包括但不限于任何被相關的政府管理部門許可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。本發明所述“腫瘤”包括但不限于神經膠質瘤、肉瘤、黑色素瘤、關節軟骨瘤、膽管瘤、白血病、胃腸間質瘤、組織細胞性淋巴瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、肺鱗癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細胞癌、宮頸癌、卵巢癌、腸癌、鼻咽癌、腦癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、腎癌、口腔癌等疾病。本文所用術語“預防的”、“預防”和“防止”包括使病患減少疾病或病癥的發生或惡化的可能性。本文所用的術語“治療”和其它類似的同義詞包括以下含義：(i)預防疾病或病癥在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病或病癥，但尚未被診斷為已患有該疾病或病癥時；(ii)抑制疾病或病癥，即遏制其發展；(iii)緩解疾病或病癥，即，使該疾病或病癥的狀態消退；或者(iv)減輕該疾病或病癥所造成的癥狀。本文所使用術語“有效量”、“治療有效量”或“藥學有效量”是指服用后足以在某種程度上緩解所治療的疾病或病癥的一個或多個癥狀的至少一種藥劑或化合物的量。其結果可以為跡象、癥狀或病因的消減和/或緩解，或生物系統的任何其它所需變化。例如，用于治療的“有效量”是在臨床上提供顯著的病癥緩解效果所需的包含本文公開化合物的組合物的量。可使用諸如劑量遞增試驗的技術測定適合于任意個體病例中的有效量。本文所用術語“服用”、“施用”、“給藥”等是指能夠將化合物或組合物遞送到進行生物作用的所需位點的方法。這些方法包括但不限于口服途徑、經十二指腸途徑、胃腸外注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、動脈內注射或輸注)、局部給藥和經直腸給藥。本領域技術人員熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技術，例如在goodmanandgilman,thepharmacologicalbasisoftherapeutics,currented.；pergamon；andremington’s,pharmaceuticalsciences(currentedition),mackpublishingco.,easton,pa中討論的那些。在優選的實施方案中，本文討論的化合物和組合物通過口服施用。本文所使用術語“藥物組合”、“藥物聯用”、“聯合用藥”、“施用其它治療”、“施用其它治療劑”等是指通過混合或組合不止一種活性成分而獲得的藥物治療，其包括活性成分的固定和不固定組合。術語“固定組合”是指以單個實體或單個劑型的形式向患者同時施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協同藥劑。術語“不固定組合”是指以單獨實體的形式向患者同時施用、合用或以可變的間隔時間順次施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協同制劑。這些也應用到雞尾酒療法中，例如施用三種或更多種活性成分。本領域技術人員還應當理解，在下文所述的方法中，中間體化合物官能團可能需要由適當的保護基保護。這樣的官能團包括羥基、氨基、巰基及羧酸。合適的羥基保護基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基、芐基等。合適的氨基、脒基及胍基的保護基包括叔丁氧羰基、芐氧羰基等。合適的巰基保護基包括-c(o)-r”(其中r”為烷基、芳基或芳烷基)、對甲氧基芐基、三苯甲基等。合適的羧基保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。保護基可根據本領域技術人員已知的和如本文所述的標準技術來引入和除去。保護基的使用詳述于greene,t.w.與p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganisynthesis,(1999),4thed.,wiley中。保護基還可為聚合物樹脂。式i化合物本發明提供一種式i所示的化合物，其立體異構體、外消旋體或其藥學上可接受的鹽：其中，為單鍵或雙鍵；x1為c或s；當x1為c時，r1與r2合并為＝o；當x1為s時，r1和r2分別為＝o；x2為-cr12、-cr12r13、o、s或-nr12；其中，當x2為-cr12時，為雙鍵；當x2為-cr12r13、o、s或-nr12時，為單鍵；r12和r13各自獨立地為：h、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的-c(o)c1-4烷基、取代或未取代的-c(o)c1-4烯基、或取代或未取代的c1-4烷基氰基；r3選自：h、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c5-10雜芳基；r4選自：無、h、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c5-10雜芳基；或r3與r4合并為＝o，或r3與r4和與之相連的c原子共同形成取代或未取代的c3-6環烷基，或r3與r4和與之相連的c原子共同形成取代或未取代的3-8元雜環且所述的雜環具有1-3個選自s、o、n的雜原子；r5選自：h、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c5-10雜芳基、取代或未取代的c3-6環烷基、取代或未取代的3-8元雜環基；r6選自：h、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c5-10雜芳基，取代或未取代的c3-6環烷基、取代或未取代的3-8元雜環基；或r5與r6合并為＝o，或r5與r6和與之相連的c原子共同形成取代或未取代的c3-6環烷基，或r5與r6和與之相連的c原子共同形成取代或未取代的3-8元雜環且所述的雜環具有1-3個選自s、o、n的雜原子；r7、r8各自獨立的為：h、鹵素、取代或未取代的c1-4烷基；r9選自：h、取代或未取代的c1-4烷基；r10選自：取代或未取代的c1-4烷基；或r9與r10和與之相連的c形成取代或未取代的c3-6環烷基、取代或未取代的3-8元雜環基且所述的雜環基具有1-3個選自s、o、n的雜原子；r11選自：取代或未取代的c6-20芳基、取代或未取代的c5-15雜芳基、取代或未取代的c3-15雜環基、取代或未取代的c3-15環烷基；其中，所述的c5-15雜芳基、c3-15雜環基各自獨立地含有1-4個選自n、o或s的雜原子；并且所述的“取代”指具有選自a組的一個或多個(如1、2、3或4個)取代基：a組取代基選自下組：h、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-8環烷基、取代或未取代的c1-4烷氧基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c5-10雜芳基、取代或未取代的c6-10芳基氧基、-c(o)nhra’、其中，ra’選自：取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-8環烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-8元雜芳基、和取代或未取代的3-8元雜環基；各rb獨立地選自h、鹵素、取代或未取代的c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、取代或未取代的c1-4烷氧基、取代或未取代的c1-4鹵代烷氧基；以及m為0、1或2；對于r1-r10，所述的“取代”是指具有一個或多個選自b組的取代基；b組取代基選自下組：h、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷基羥基、-oh、取代或未取代的c1-4烷氧基、取代或未取代的c1-3烷胺基、3-8元環烴基、3-8元雜環基、氨基、硝基；并且，在所述a組和b組取代基中，所述“取代”選自下組：鹵素、c1-4烷基、三氟甲基、氨基、硝基、-oh。在另一優選例中，x1為c，r1與r2合并為＝o。在另一優選例中，x2為o，r3與r4合并為＝o。在另一優選例中，x2為o，r3與r4都為h。在另一優選例中，x2為-nr12，r12為h。在另一優選例中，r3與r4和與之相連的c共同形成取代或未取代的c3-6環烷基。在另一優選例中，r3與r4和與之相連的c共同形成取代或未取代的3-8元雜環且所述的雜環具有1-3個選自s、o、n的雜原子。在另一優選例中，r3選自h、甲基、苯基。在另一優選例中，r4為無或h；或r3與r4合并為＝o。在另一優選例中，r5為h、甲基。在另一優選例中，r6為h、取代或未取代的c1-4烷基、取代或未取代的c6-10芳基。在另一優選例中，r6為丙基、異丙基、苯基或環丙基。在另一優選例中，r5與r6和與之相連的c原子共同形成取代或未取代的五元環烷基。在另一優選例中，r5與r6和與之相連的c原子共同形成取代或未取代的五元雜環且所述的雜環具有1-3個選自s、o、n的雜原子。在另一優選例中，r5為取代或未取代的4-6元雜環基。在另一優選例中，r7為h，r8為h。在另一優選例中，r9為h、甲基。在另一優選例中，r10為甲基。在另一優選例中，r9與r10和與之相連的c形成取代或未取代的3-8元環烷基或雜環基，較佳地為3-6元環烷基，更佳地為三元環。在另一優選例中，所述的r11具有如下結構：其中，環a選自含有1-3個雜原子的取代或未取代的c3-15雜環基或c5-15雜芳基，環b選自含有1-4個雜原子的取代或未取代的c3-15雜環基或c5-15雜芳基，其中所述雜原子選自n、o和s；ra選自：h、鹵素、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-8環烷基、取代或未取代的c1-4烷氧基、取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c5-10雜芳基、取代或未取代的c6-10芳基氧基、-c(o)nhra’、其中，ra’選自：取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c3-8環烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-8元雜芳基、和取代或未取代的3-8元雜環基；各rb獨立地選自h、鹵素、取代或未取代的c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、取代或未取代的c1-4烷氧基、取代或未取代的c1-4鹵代烷氧基；以及m為0、1或2；n為0、1、2或3。在另一優選例中，所述環a為含有1-3個雜原子的六元雜環基或六元雜芳基。在另一優選例中，所述環b是含有1-4個雜原子的五元雜環基。在另一優選例中，所述的r11選自下組：取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c3-6環烷基、取代或未取代的c5-10雜芳基、取代或未取代的c3-6雜環基。在另一優選例中，所述的r11為具有1-2個雜原子的5-6元雜環基。在另一優選例中，所述的5-6元雜環基為飽和的或不飽和的。在另一優選例中，所述的5-6元雜環基為芳香的或非芳香的。在另一優選例中，所述的取代或未取代的c6-10芳基、取代或未取代的c3-6環烷基、取代或未取代的c5-10雜芳基、取代或未取代的c3-6雜環基各自獨立地為單環、二環或三環。在另一優選例中，所述的r11選自下組：取代的咪唑基、取代的苯基、取代的吡咯基團、取代的嘧啶基、取代的哌啶基。在另一優選例中，r11為式中，x為n，ra、rb和n的定義如上所述。在另一優選例中，所述的b組取代基指具有一個或多個(如1-3個)選自下組的取代基：h、鹵素、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷基羥基、-oh、c1-3烷氧基、c1-3烷胺基、3-8元環烴基、3-8元雜環基、氨基、硝基。在另一優選例中，所述的c6-20芳基選自下組：苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異惡唑基或惡唑基。在另一優選例中，所述式i化合物為如下式ia化合物：其中，x2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11的定義如上所述。在另一優選例中，所述式ia化合物選自下組：其中，r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12的定義如上所述。在另一優選例中，所述式i化合物為如下式ib化合物：其中，x2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11的定義如上所述。在另一優選例中，所述式ib化合物選自下組：其中，r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12的定義與上述相同。在另一優選例中，r11為其中，ra與rb的定義如上所述，n為1、2或3。式i化合物的制備下列反應方案示例性的說明了制備式i化合物、其立體異構體或其混合物、或其藥學上可接受的鹽的方法，其中各基團均如在上文式i化合物的實施方案部分中所述。應理解在下列反應方案中，所述通式中取代基和/或變量的組合只有在這類組合導致穩定的化合物時才是可允許的。還應理解其他的通式，如通式(ia)、(ia-1)、(ia-2)、(ia-3)、(ia-4)、(ib)、(ib-1)、(ib-2)、(ib-3)、(ib-4)，以及本文中具體公開的其他式i化合物可由有機化學領域的技術人員通過本文公開的方法(通過應用適當取代的起始材料并利用本領域技術人員公知的方法根據需要修改合成參數)或已知方法進行制備。本發明提供一種制備本發明所述化合物的方法，包括步驟：(i)在惰性溶劑中并在堿存在下，中間體c和中間體d發生取代反應，生成化合物i，r1-r11以及x1和x2的定義如上所述在另一優選例中，所述方法在所述步驟(i)之前，還包括步驟(i-1)：在惰性溶劑中，中間體a和中間體b在堿存在下發生取代反應，形成中間體c，式中，r1-r8以及x1和x2的定義如上所述。在另一優選例中，所述的惰性溶劑選自：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二氧六環、dmf、乙腈、dmso、nmp、thf、或其組合。在另一優選例中，所述的堿包括有機堿和無機堿。在另一優選例中，所述的有機堿選自：tea、dipea、或其組合。在另一優選例中，所述的無機堿選自：氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、lihmds、lda、丁基鋰、或其組合。在另一優選例中，所述的式i化合物為式h化合物在另一優選例中，在步驟(i)中，中間體g與中間體d進行反應，從而形成式h化合物：式中，各基團定義如上所述。在另一優選例中，所述的方法在步驟(i)之前，還包括步驟：(i-1a)在堿存在下，在惰性溶劑中，將式a化合物與式k化合物進行反應，形成式f化合物，以及(i-1b)在堿存在下，在惰性溶劑中，將式f化合物與三光氣反應，形成式g化合物；式中，各基團定義如上所述。在另一優選例中，所述的式i化合物為式j化合物其中r5-r11的定義如上所述。在另一優選例中，在步驟(i)中，中間體l與中間體d進行反應，從而形成式j化合物：式中，各基團定義如上所述。在另一優選例中，所述的方法在步驟(i)之前，還包括步驟：(i-1a)在堿存在下，在惰性溶劑中，將式g化合物與還原劑n(優選四氫鋁鋰、硼氫化鈉、三氰基硼氫化鈉)進行反應，形成式m化合物，以及(i-1b)在堿存在下，在惰性溶劑中，將式m化合物與三光氣反應，形成式l化合物；式中，各基團定義如上所述。本發明的主要優點在于：1.提供了一種如式i所示的化合物。2.提供了一種結構新穎的用于預防和治療與idh突變相關的疾病的藥物組合物。下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。各實施例中：lcms儀器：pumpagilent1100uv檢測器：agilent1100dadmassspectrometerapi3000層析柱：waterssunfirec18,4.6×50mm,5um流動相：a—乙腈b-h2o(0.1％fa)中間體1：(r)-1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)乙胺的合成步驟一：中間體(1-2)：1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-甲醛的合成在干燥的250ml三口瓶中室溫下依次加入1h-咪唑-4-甲醛(5.0g,52.03mmol,1.0eq)、1-氯-4-碘苯(18.6g,78.05mmol,1.5eq)、碳酸銫(34.0g,104.06mmol,2.0eq)、碘化亞銅(500mg,2.60mmol,0.05eq)、反-(1r,2r)-n,n’-二甲基1,2-環己烷二胺(1.5g,10.04mmol,0.2q)和n,n-二甲基甲酰胺(100ml),用氮氣置換體系空氣三次,在氮氣保護下，110℃攪拌18小時。反應完畢后，反應液冷卻至0℃，加入飽和氯化銨水溶液(500ml),用乙酸乙酯(1200ml)萃取,有機相用硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗產品,粗產品用制備硅膠柱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)純化得到產品1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-甲醛(6.0g，黃色固體)，產率56％。lcms:m/z207.2(m+h)；rt＝1.327min；1hnmr(d6-dmso,400mhz):δ9.83(s,1h),8.66(s,1h),8.50(s,1h),7.91(d,j＝8.8hz,2h),7.59(d,j＝8.8hz,2h)。步驟二：中間體(1-3)：(r,z)-n-((1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺的合成在干燥的100ml單口瓶中室溫下依次加入中間體(1-2)(1.0g,4.83mmol,1.0eq)、(r)-(+)-叔丁基亞磺酰胺(880.0mg,7.26mmol,1.5eq)、碳酸銫(3.67g,9.66mmol,3.0eq)和1,2-二氯乙烷(30ml),在氮氣保護下，80℃攪拌18小時,反應完畢后，反應液冷卻至0℃，加入飽和氯化銨水溶液(200ml),用二氯甲烷(300ml)萃取。有機相用硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗產品。粗產品用制備硅膠柱(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)純化得到產品(r，z)-n-((1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.20g，黃色固體)，產率81％。lcms:m/z310.1(m+h)；rt＝1.540min；1hnmr(d6-dmso,400mhz)：δ8.55(s,1h),8.48(s,1h),8.40(s,1h),7.80(d,j＝8.8hz,2h),7.63(d,j＝8.8hz,2h),1.17(s,9h)。步驟三：(r)-n-((r)-1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1-4)的合成在干燥的250ml三口瓶中室溫下加入中間體(1-3)(1.20g，3.29mmol,1.0eq)和二氯甲烷(50ml),用氮氣置換體系空氣三次,用干冰丙酮浴冷卻至-40℃；在-40℃氮氣保護下，緩慢加入甲基溴化鎂(1.4m,11ml,16.45mmol,5.0eq),-40℃攪拌1.5小時。反應完畢后，反應液-40℃下，加入飽和氯化銨水溶液(100ml),用二氯甲烷(200ml)萃取。有機相用硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗產品(r)-n-((r)-1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.5g，黃色油狀液體)，產率100％。lcms:m/z326.2(m+h)；rt＝1.116min。步驟四：(s)-1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)乙胺(中間體1)的合成在100ml單口瓶中室溫下依次加入中間體(1-4)(15g，4.6mmol,1.0eq)、甲醇(10ml)和濃鹽酸(5ml)，在室溫下攪拌2小時，反應完畢后，反應液減壓濃縮除掉甲醇，剩余物用水(30ml)稀釋，用3m氫氧化鈉水溶液調至ph值為10，用二氯甲烷(200ml)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到產品(s)-1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)乙胺(900mg，黃色油狀液體)，產率88％。lcms:m/z222.2(m+h)；rt＝0.859min。中間體2：(s)-1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)乙胺的合成參照中間體1的合成方法，在第一步使用(s)-(+)-叔丁基亞磺酰胺可得2-3.同樣的操作步驟可得中間體2。中間體3：4-(1-胺乙基)-2-氯-n-環戊基苯甲酰胺的合成步驟一：2-氯-4-(羥甲基)苯甲酸甲酯的合成(3-2)在干燥的氮氣保護的50ml單口瓶中依次加入化合物3-1(1.00g,4.67mmol)和20ml干燥的四氫呋喃，加入10ml硼烷四氫呋喃溶液(9.34ml,9.34mmol)。室溫攪拌反應6小時。將反應體系冷至0攝氏度，緩慢加入5ml水萃滅反應，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后通過硅膠柱純化得到無色油狀物化合物(3-2)(756mg,產率：81.0％)。1h-nmr(cdcl3,400mhz):δ7.72(d,j＝8.0hz,1h),7.37(s,1h),7.19(d,j＝8.0hz,1h),4.63(s,2h),3.849s,3h)。步驟二：2-氯-4-(羥甲基)苯甲酸的合成(3-3)在25ml單口瓶中依次加入化合物3-2(400mg，2.0mmol)和氫氧化鈉(240mg,6mmol)以及10ml甲醇，加熱到80攝氏度反應3個小時。反應完畢后，旋出溶劑，加入30ml2nhcl，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到淺黃色固體產物(3-3)(350mg，產率：94.1％)。1h-nmr(dmso,400mhz):δ7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.46(s,1h),7.36(d,j＝8.0hz,1h),6.53(brs,1h),5.44(brs,1h),4.55(s,2h)。步驟三：2-氯-n-環戊基-4-(羥甲基)苯甲酰胺的合成(3-4)在干燥的50ml單口瓶中依次加入化合物3-3(350mg，1.88mmol)，環戊基胺(80mg,1.88mmol)，hatu(859mg,2.26mmol)，三乙胺(380mg,3.76mmol)以及10mln,n-二甲基甲酰胺，室溫攪拌反應6小時。反應完畢后，加入10ml水中，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，柱層析純化得到黃色油狀物產物(3-4)(390mg，產率：82.0％)。lcms:m/z254.3(m+h)；rt＝1.1min。步驟四：2-氯-n-環戊基-4-甲醛基-苯甲酰胺(3-5)的合成在干燥的50ml單口瓶中依次加入化合物(3-4)(390mg,1.54mmol)和10ml二氯甲烷以及dess-martin(784mg,1.85mmol)，室溫攪拌反應4小時，過濾除去生成的固體，濾液濃縮后柱層析純化得到淡黃色固體(3-5)(300mg，收率：77.7％)。lcms:m/z252.2(m+h)；rt＝1.0min。步驟五：(r,e)-4-((叔丁基亞磺酰亞胺)甲基)-2-氯-n-環戊基苯甲酰胺(3-6)的合成：在干燥的50ml三口瓶中依次加入化合物3-5(300mg，1.2mmol)，(r)-叔丁基亞磺酰胺(145mg，1.2mmol)，碳酸銫(780mg，2.4mmol)以及15ml1,2-二氯乙烷加熱回流反應四小時。反應冷至室溫后，加入5ml水后，分出有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，柱層析純化得到白色色固體(3-6)(339mg，產率：80.0％)。lcms:m/z355.2(m+h)；rt＝1.5min。步驟六：2-氯-n-環戊基-4-(1-((r)-1,1-二甲基乙基磺酰胺)乙基)苯甲酰胺的合成(3-7)在干燥氮氣保護的20ml三口瓶中依次加入化合物3-6(339mg，0.95mmol)和5ml干燥的四氫呋喃，干冰丙酮浴冷至-70攝氏度，滴加甲基鋰(0.7ml，1.14mmol)。低溫反應1小時候后，加入5ml飽和氯化銨溶液萃滅反應，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有機相。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，柱層析純化得到黃色油狀物產物3-7(246mg，產率：69.9％)。lcms:m/z370.2(m+h)。步驟七：4-(1-胺乙基)-2-氯-n-環戊基苯甲酰胺的合成(中間體3)在50ml單口瓶中依次加入化合物3-7(246mg，0.66mmol)和5ml甲醇以及2ml濃鹽酸，室溫攪拌反應2小時，濃縮后加入15ml二氯甲烷和10ml2n氫氧化鈉水溶液。有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮淡黃色液體(130mg，收率：74.2％)。lcms:m/z267.3(m+h)；rt＝0.3min。中間體4：步驟一4-1-((叔丁氧羰基氨基)環丙基)苯甲酸甲酯(4-2)在干燥的25ml單口燒瓶中加入化合物4-1(500mg，2mmol)和二氯甲烷(20ml)然后依次加入三乙胺(793mg，7.8mmol)，(boc)2o(684mg，mmol)，室溫下攪拌2小時，反應完畢后，加入50ml乙酸乙酯，有機相依次用水(20ml×1)，飽和食鹽水(20ml×1)洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。用柱層析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:6)純化得到產物4-(1-((叔丁氧羰基氨基)環丙基)苯甲酸甲酯(粗品600mg)，產率：78.7％。步驟二4-(1-((叔丁氧羰基氨基)環丙基)苯甲酸(4-3)將化合物(4-2)(600mg，2.61mmol)溶于甲醇，(4ml)，滴加氫氧化鈉(1.05克，26.1mmol)的水溶液(20ml)，升溫至40攝氏度，反應2小時，反應完畢后，將反應體系用1nhcl調節ph2-3，析出白色固體產物，過濾水洗干燥，得到產物4-(1-((叔丁氧羰基氨基)環丙基)苯甲酸(480mg，白色固體)，產率：84％。lcms:m/z222.2[m+h-56]；rt＝1.35。1h-nmr(d6-dmso,400mhz)δ12.78(s,1h),7.82-7.85(d,2h),7.15-7.20(d,2h),1.38(s,9h),1.22-1.26(m,2h),1.19-1.17(m,2h)。步驟三4-(1-((叔丁氧羰基氨基)環丙基)苯甲酸環戊酰胺(4-4)在干燥的25ml單口燒瓶中加入化合物(4-3)(480mg，1.73mmol)和dmf(20ml)，然后依次加入hatu(987mg，2.60mmol)，環戊基胺(176mg，2.08mmol)，二異丙基乙胺(335mg，2.60mmol)室溫下攪拌4小時。反應完畢后，加入40ml水，二氯甲烷萃取(50mlx3)有機相依次用水(100mlx3)，飽和食鹽水(100ml×1)洗滌。收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。用柱層析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:6)純化得到產物4-(1-((叔丁氧羰基氨基)環丙基)苯甲酸環戊酰胺(410mg)，產率：68.8％。lcms:m/z345.2(m+h)；rt＝1.56min；1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ8.0(s,2h),7.65-7.67(d,2h),7.20-7.22(d,2h),2.04-2.08(m,4h),1.61-1.64(m,4h),1.35(s,9h).1.26-1.33(m,4h)。步驟四4-(1-氨基環丙基)苯甲酸環戊酰胺(中間體4)在干燥的25ml單口燒瓶中加入化合物4-4(200mg，0.58mmol)和二氯甲烷(10ml)然后加入三氟乙酸(3ml)室溫下攪拌1小時。反應完畢后，充分濃縮有機相，再次加入二氯甲烷(30ml)，有機相用飽和nahco3(30ml)洗。收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物4-(1-氨基環丙基)苯甲酸環戊酰胺(中間體4)(粗品90mg)，產率：63.4％，淺黃色固體。lcms(m/z):245.3(m+h)；rt＝0.75min；1h-nmr(cdcl3,400mhz)：7.67-7.70(d,2h),7.31-7.33(d,2h),5.99-6.00(m,2h),4.37-4.44(m,1h),2.06-2.13(m,2h),1.67-1.74(m,4h),1.13-1.14(m,2h),1.02-1.03(m,2h)。中間體5：4-(2-氨基丙-2-基)-n-環戊基苯甲酰胺的合成步驟一：4-氰基-n-環戊基苯甲酰胺(5-2)的合成在干燥的100ml單口瓶中室溫下依次加入化合物4-氰基苯甲酸(5.0g，33.98mmol,1.0eq)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯(15.5g，40.78mmol,1.2eq)、n,n-二異丙基乙胺(8.78g，68mmol,2.0eq)和n,n-二甲基甲酰胺(50ml)。氮氣保護下，室溫攪拌10分鐘,然后加入環戊胺(2.9g,33.98mmol,1.0eq)。氮氣保護下，室溫攪拌16小時。反應完畢后，反應液內加入水(200ml),用乙酸乙酯(200ml)萃取。有機相用飽和氯化鈉水溶液(200ml)洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗產品，粗產品用石油醚：乙酸乙酯＝10:1打漿，過濾得到產品4-氰基-n-環戊基苯甲酰胺(5.5g，白色固體)，產率75％。lcms:m/z215.3(m+h)；rt＝1.36min；1h-nmr(cdcl3,400mhz):7.84(d,j＝8.0,2h),7.30(d,j＝8.4,2h),6.05(brs,1h),4.40(q,j1＝14.0,j2＝6.8,1h),2.01-2.14(m,2h),1.66-1.77(m,4h),1.48-1.54(m,2h)。步驟二：4-(2-氨基丙-2-基)-n-環戊基苯甲酰胺(中間體5)的合成在干燥的100ml的三口瓶中依次加入4-氰基-n-環戊基苯甲酰胺(500mg,2.33mmol,1.0eq)和甲苯(10ml)。在0℃氮氣保護下，緩慢加入甲基格氏試劑(3m,4ml,11.65mmol,5.0eq)。接著加熱至回流，攪拌16小時。反應完畢后，冷卻至室溫，將反應液倒入冰水(100ml)萃滅反應，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，粗產品用柱層析得到產物4-(2-氨基丙-2-基)-n-環戊基苯甲酰胺(210mg，黃色油狀液體)，產率37％。lcms:m/z230.3(m-nh2)；rt＝0.727min。中間體6：(s)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-異丙基咪唑烷-2,4-二酮的合成步驟一：(s)-2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基丁酰胺(6-2)的合成在干燥的100ml三口燒瓶中依次加入化合物2,4-二氯嘧啶(1.49克，10mmol),2(1.68g，11mmol)和四氫呋喃(25ml)，室溫下攪拌5分鐘。加入三乙胺(2.2g，22mmol)，室溫下室溫反應過夜。反應完畢后，加入100ml乙酸乙酯。有機相依次用水(20ml×1)，飽和食鹽水(20ml×2)洗滌。收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。用柱層析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)純化得到產物(s)-2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基丁酰胺(1.1g，白色固體)，產率：48.2％步驟二：(s)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-異丙基咪唑烷-2,4-二酮的合成(中間體6)在干燥的25ml單口燒瓶中依次加入化合物6-2(456mg，2.0mmol)和二氯甲烷(10ml)，在零攝氏度下攪拌15分鐘。然后依次加入三乙胺(606mg，6.0mmol)和三光氣(297mg，1.0mmol)，室溫下攪拌0.5小時。反應完畢后，加入20ml二氯甲烷。有機相依次用水(20ml×1)，飽和食鹽水(20ml×1)洗滌。收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。用柱層析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:6)純化得到產物(s)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-異丙基咪唑烷-2,4-二酮(410mg，白色固體)，產率：80.7％。lcms:m/z211.2(m+h-44)；rt＝0.89min(2min)；1hnmr(d6-dmso,400mhz)δ8.1(d,1h),7.3(d,1h),5.4(d,1h),4.9(s,1h),2.2(m,1h),1.21(m,6h)。中間體7：(s)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-異丙基咪唑烷-2-酮的合成步驟一：(s)-n2-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基丁烷-1,2-二胺的合成(6-1)在干燥的100ml單口燒瓶中，將中間體6(560mg，2.2mmol)溶于四氫呋喃(15ml)溶液中，在0攝氏度下分批加入四氫鋰鋁(251mg，6.6mmol)，然后室溫反應1小時，反應完畢后，加入15ml乙酸乙酯。有機相依次用水(30ml×2)，飽和食鹽水(20ml×1)洗滌。收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產品。粗產品用柱層析法(二氯甲烷:甲醇＝10：1)純化得到產物，產率：33.9％。lcms:m/z215.2(m+h)；rt＝1.04min。步驟二：(s)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-異丙基咪唑烷-2-酮的合成(中間體7)在干燥的50ml單口燒瓶中依次加入6-1(214mg，1.0mmol)和二氯甲烷(5ml)，在零攝氏度下攪拌15分鐘。然后依次加入三乙胺(303mg，3.0mmol)和三光氣(148mg，0.5mmol)，室溫下攪拌過夜。反應完畢后，加入20ml二氯甲烷。有機相依次用水(20ml×1)，飽和食鹽水(20ml×1)洗滌。收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。用柱層析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)純化得到產物(160mg，白色固體)，產率：66.67％。lcms:m/z241.2(m+h)；rt＝1.22min。中間體8：(s)-1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-異丙基咪唑烷-2-酮的合成步驟一：(s)-2-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(8-2)的合成在干燥的氮氣保護的50ml單口瓶中依次加入化合物2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.65g,10.0mmol)，l-纈氨酸酰胺鹽酸(1.52g，10mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)以及40ml四氫呋喃，室溫攪拌反應過夜，反應體系加入100ml乙酸乙酯和50ml水。分出有機相，濃縮得到粗產品。柱層析純化，得到白色固體(1.60g,收率：65.0％)。1h-nmr(cdcl3，400mhz)δ7.92(s，1h),5.87(brs,1h),5.78(brs,1h)，5.63(brs,1h)，4.53-4.56(m,1h),2.21-2.26(m,1h),1.04(d,6h,j＝6.0hz)。步驟二：(s)-1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-異丙基咪唑烷-2,4-二酮(中間體8)的合成在干燥的氮氣保護的50ml單口瓶中依次加入化合物(8-2)(1.0g,4.0mmol)和三乙胺(808mg，8mmol)以及20ml二氯甲烷，冷至0℃后加入三光氣(592mg，2mmol)。室溫攪拌反應過夜，反應體系加入30ml水,分出有機相，濃縮得到粗產品。柱層析純化，得到黃色油狀物(750mg，收率：68.9％)。lcms:m/z229.1[m-44+h]；rt＝1.0min。中間體9：(s)-1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-異丙基咪唑烷-2-酮的合成步驟：在干燥的氮氣保護下，50ml單口瓶中依次加入化合物2,4-二氯-嘧啶(0.15g,1mmol)，(s)-4-異丙基-2-唑烷酮(0.1g，1mmol)，碘化亞銅(90mg,0.5mmol),n,n-二甲基甘氨酸(0.1g,1mmol),碳酸鉀(0.1g,1mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(10ml)。反應液在氮氣保護下于80度下反應1小時。反應液濃縮，加入10ml水。用乙酸乙酯萃取，分出有機相，干燥濃縮得到粗產品。硅膠柱層析得到產品。lcms:m/z242.7(m+h)；rt＝1.5min。中間體10：(s)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-異丙基-3-甲基咪唑烷-2,4-二酮的合成步驟：在干燥的25ml單口燒瓶中依次加入中間體6(127mg，0.5mmol)和二甲基甲酰胺(8ml)，在室溫下攪拌5分鐘。然后依次加入碳酸鉀(104mg，0.75mmol)和碘甲烷(85mg，0.6mmol)，室溫下攪拌過夜。反應完畢后，加入20ml乙酸乙酯。有機相依次用水(50ml×1)，飽和食鹽水(40ml×1)洗滌。收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。用柱層析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:6)純化得到產物中間體10(125mg，黃色液體)，產率：93.3％。lcms:m/z225.2(m+h-44)；rt＝0.81min。中間體11：(s)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-4-異丙基-1-甲基咪唑烷-2-酮的合成按照中間體10的方法，使用中間體7可得中間體11(35mg，白色固體)，產率：68.9％。lcms:m/z255.2(m+h)；rt＝1.37min。中間體12：(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)環丙胺的合成步驟一：(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-腈的合成(12-1)將化合物1-2(1.236克，6mmol)溶于吡啶(30ml)中，在室溫下加入鹽酸羥胺(626mg，9mmol)反應1小時，然后加入醋酐(1.224克，12mmol)，反應體系回流過夜。反應完畢后，加入30ml乙酸乙酯。有機相依次用水(50ml×1)，飽和食鹽水(60ml×2)洗滌。收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。用柱層析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:8)純化得到產物1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-腈(1.1克，白色固體)，產率：90.1％。lcms:m/z204.1(m+h)；rt＝0.63min.步驟二：(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)環丙胺(中間體12)的合成：將化合物12-1(1.34克，6.6mmol)溶于干燥的四氫呋喃(30ml)中，在室溫下加入鈦酸四異丙酯(3.75克，13.2mmol)，然后緩慢滴加乙基溴化鎂(13.2ml，39.6mmol)，室溫下反應1小時。反應完畢后，加入30ml乙酸乙酯。有機相依次用水(50ml×1)，飽和食鹽水(60ml×2)洗滌。收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。用柱層析法(甲醇:二氯甲烷＝1:40)純化得到產物1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)環丙胺(350mg，黃色液體)，產率：22.7％。lcms:m/z234.1(m+h)；rt＝1.07min。中間體13:(s)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-苯基咪唑烷-2-酮的合成：步驟一：(s)-2–2(2-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-苯基乙酰胺的合成(13-2)在干燥的100ml單口瓶中依次加入化合物13-1(5g，33mmol)，2，4-二氯嘧啶(4.96g，33mmol),三乙胺(6.7g，67mmol),水(20ml)和四氫呋喃(50ml)，室溫攪拌過夜，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50ml*2)。有機相用無水硫酸鈉干燥，旋干，粗品通過硅膠柱(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)純化得產品為白色固體2.3g(收率：26.3％)。lcms:m/z263.1(m+h)；rt＝1.077min。步驟二：(s)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-苯基咪唑烷-2,4-二酮的合成(13-3)在干燥的三口瓶中加入化合物2(500mg，1.9mmol)，三乙胺(580mg，5.73mmol)和二氯甲烷(20ml)降溫到0攝氏度，將三光氣(283mg，0.95mmol)分批加入反應液中，加完自然升到室溫，攪拌過夜，加入20ml水，用二氯甲烷萃取(50mlx2)，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋干，粗品通過硅膠柱(石油醚：乙酸乙酯＝5：1，2：1)純化得黃色固體產物225mg(收率：41％)。lcms:m/z245.2(m-43)；rt＝1.411min。步驟三：(s)-n-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1-苯基乙烷-1,2-二胺的合成(13-4)在干燥的50ml三口瓶中加入化合物3(500mg，1.73mmol)和20ml四氫呋喃，降溫到0攝氏度，將四氫鋰鋁(197.2mg，5.2mmol)分批加入反應液中，加完在0℃攪拌30分鐘，自然升到室溫，反應1小時，滴加30ml水，用乙酸乙酯萃取(50mlx2)，無水硫酸鈉干燥，旋干，得黃色固體粗品365mg。沒經純化直接用于下一步反應(收率：84.7％)。lcms:m/z249.2(m-43)；rt＝0.747min。步驟四：(s)-1-(2-氯嘧啶-4-基)-5-苯基咪唑烷-2-酮(中間體13)的合成：在干燥的50ml三口瓶中加入化合物4(365mg，1.47mmol)，三乙胺(445mg，4.4mmol)和20ml二氯甲烷，降溫到0℃，將三光氣(218mg，0.73mmol)分批加入反應液中，加完在0℃攪拌30分鐘，自然升到室溫，反應過夜，滴加30ml水，用二氯甲烷萃取(50mlx2)，無水硫酸鈉干燥，旋干，粗品通過硅膠柱(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)純化得產品215mg。(收率：53.5％)。lcms:m/z275.1(m-43)；rt＝1.342min。中間體14：(s)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-異丙基惡唑烷-2-酮的合成將化合物1(835mg，5mmol)和(s)-4-異丙基-2-唑烷酮(0.323g，2.5mmol)(323mg，2.5mmol)溶于二氧六環(10ml)中，然后依次加入pd2(dba)3(229mg，0.25mmol)，binap(78mg，0.125mmol)和碳酸銫(245mg，0.75mmol)，該反應體系在100℃下微波反應兩小時。反應完畢后，加入50ml乙酸乙酯。有機相依次用水(50ml×2)，飽和食鹽水(30ml×1)洗滌。收集有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。用柱層析法(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)純化得到產物(s)-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-異丙基惡唑烷-2-酮(120mg，黃色液體)，產率：18.5％。lcms:m/z260.3[m+h]；rt＝1.33min。實施例1：化合物1的合成2-氯-n-環戊基-4-(1-((4-((s)-5-異丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯甲酰胺將中間體3(40mg，0.14mmol)和中間體7(24mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，在120攝氏度下neat反應兩小時。反應完畢后，將反應體系溶于甲醇(3ml)，用高效液相色譜柱純化，得到產物2-氯-n-環戊基-4-(1-((4-((s)-5-異丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯甲酰胺(9mg，黃色固體)，產率：19.1％lcms:m/z471.5(m+h)；rt＝1.27min.1h-nmr(d6-dmso,400mhz)δ7.97-8.66(t,1h),7.55-7.57(d,j＝8.0hz,1h),7.44-7.46(dd,j1＝1.6hz,j2＝5.6hz,1h),7.26-7.28(m,1h),7.21(s,1h),6.06-6.10(m,1h),4.81(s,1h),4.63(s,1h),4.25-4.47(m,2h),3.20-3.38(m,1h),3.16-3.20(m,1h),1.97-2.20(m,2h),1.55-1.64(m,4h),1.39-1.48(m,5h),0.87-0.89(d,j＝8.0hz,2h),0.74-0.82(m,6h).使用類似方法可得到如下化合物：實施例2：化合物2的合成2-氯-n-環戊基-4-(1-(4-((s)-5-異丙基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯甲酰胺的合成將中間體3(59mg，0.22mmol)和中間體6按照實施例1的方法合成得到化合物2(16mg，黃色固體)，產率：16.5％。lcms:m/z441.5(m+h-44)；rt＝1.31min；1h-nmr(d6-dmso,400mhz)δ7.81-8.83(m,1h),7.55-7.56(d,j＝3.2hz,1h),7.38-7.42(m,1h),7.29-7.30(m,1h),7.22-7.23(m,1h),6.11-6.37(m,1h),5.67-5.76(m,1h),4.86-5.02(m,1h),4.35-4.61(m,2h),2.17(s,1h),1.97-2.10(m,4h),1.82(s,2h),1.50-1.52(m,5h),1.06-1.04(m,5h),1.00-1.01(d,j＝6.4hz,2h)。實施例3：化合物3的合成(r)-1-(2-(((s)-1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-異丙基的咪唑烷-2-酮將中間體1(49mg，0.22mmol)和中間體7(48mg，0.2mmol)按照實施例1的方法合成得到化合物3(14mg，黃色固體)，產率：16.97％。lcms:m/z426.2(m+h)；rt＝1.23min；1h-nmr(d6-dmso,400mhz)δ8.02-8.04(d,j＝5.6hz,1h),7.70(s,1h),7.42-7.44(d,j＝6.0hz,1h),7.35-7.38(m,2h),7.22-7.26(m,2h),7.06(s,1h),5.33-5.35(d,j＝8.0hz,1h),5.12-5.16(m,1h),4.78(s,1h),4.58-4.62(m,1h),3.37-3.42(t,1h),3.22-3.25(m,1h),2.54-2.57(m,1h),1.52-1.54(d,j＝6.8hz,3h),0.85-0.87(d,j＝6.8hz,3h),0.77-0.79(d,j＝6.8hz,3h)。實施例4：化合物4的合成(s)-1-(2-(((s)-1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-異丙基的咪唑烷-2-酮將中間體2(49mg，0.22mmol)和中間體7(48mg，0.2mmol)按照實施例1的方法合成得到化合物4(20mg,白色固體)，產率：17％。lcms:m/z426.0(m+h)；rt＝0.600min.1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ10.62(m,1h),8.35(s,1h),7.90(d,j＝7.2,1h),7.78(m,1h),7.52-7.54(m,3h),7.39(d,j＝8.4,2h)5.48(m,1h),5.08(s,2h),4.75(m,1h),3.36-3.62(m,2h),2.31(m,1h),1.91(m,3h),0.78-.89(m,6h)。實施例5：化合物5的合成(s)-1-(2-((s)-1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-異丙基咪唑烷-2,4-二酮將中間體2(90mg,0.40mmol,1.0eq)和中間體6(103mg,0.40mmol,1.0eq)按照實施例1的方法合成得到化合物5(20mg,白色固體)，產率：11％。lcms:m/z396.2(m+h)；rt＝0.958min；1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ7.87(m,1h),7.79(s,1h),7.43(d,j＝8.8,2h),7.32(d,j＝8.8,2h),7.15(s,1h),5.78(d,j＝5.6,1h),5.25-5.28(m,1h),4.88-4.99(m,2h),2.58(brs,1h),2.09(m,1h),1.61(d,j＝8.0,3h),0.98-1.14(m,6h)。實施例6：化合物6的合成(s)-1-(2-(((r)-1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-異丙基咪唑烷-2,4-二酮將中間體1(90mg,0.40mmol,1.0eq)和中間體6(103mg,0.40mmol,1.0eq)按照實施例1的方法合成得到化合物6(25mg,白色固體)，產率：14％。lcms:m/z396.2(m+h)；rt＝0.943min；1h-nmr(meod,400mhz)δ8.89-9.05(m,1h),7.88-7.93(m,1h),7.76-7.79(m,1h),7.58-7.66(m,4h),6.25-6.29(m,1h),5.48(m,1h),4.81(m,1h),2.16-2.19(m,1h),1.72(d,j＝6.8,3h),1.01-1.16(m,6h)。實施例7：化合物7的合成(s)-1-(2-((s)-1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)乙基氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-5-異丙基咪唑烷基-2,4-二酮將中間體1(49mg，0.27mmol)和中間體8(60mg，0.22mmol)按照實施例1的方法合成得到化合物7為白色固體(18mg,18.0％收率)。lcms:lcms:m/z414.2[m-44],rt＝1.1min；1h-nmr(meod，400mhz)δ8.08(s,1h),7.71(d,2h,j＝4.0hz),7.48-7.54(m,4h),7.38(s,1h)，5.05-5.08(m,1h),2.09-2.15(m,1h,j＝6.0hz),1.54(t,3h),1.07(d,3h,j＝6.8hz),0.92(d,3h，j＝6.8hz)。實施例8：化合物8的合成4-(1-((4-(4-(s)-異丙基-2-氧惡唑烷-3-基)嘧啶-2-基)氨基)環丙基)苯甲酸環戊酰胺將中間體4(90mg，0.36mmol)和中間體9(90mg，0.36mmol)按照實施例1的方法合成得到化合物8(8mg)，產率：4.8％，淺黃色固體。lcms:m/z450.2(m+h)；rt＝1.28min；1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ11.1(s,1h),7.93-7.95(d,1h),7.80-7.81(d,1h),7.64-7.66(d,2h),7.16-7.18(d,2h),6.03-6.04(m,1h),4.40-4.41(m,1h),4.21-4.23(m,3h),3.49(m,1h),1.72-1.74(m,4h),1.68-1.69(m,4h),1.35(s,9h),0.68-0.73(m,6h)。實施例9：化合物9的合成((s)-n-環戊基-4-(2-((4-(4-異丙基-2-氧代惡唑烷-3-基)嘧啶-2-基)氨基)丙-2-基)苯甲酰胺將中間體5(70mg，0.28mmol)和中間體9(69mg，0.28mmol)按照實施例1的方法合成得到化合物9(15mg,白色固體)，產率：12％。lcms:m/z452.2(m+h)；rt＝1.246min；1h-nmr(cdcl3,400mhz)δ10.54(s,1h),8.35(s,1h),7.90(d,j＝7.2,1h),7.73(d,j＝6.8,1h),7.68(d,j＝8.0,2h),7.41(d,j＝8.4,2h),6.0(d,j＝6.4,1h),4.38-4.40(m,1h),4.13-4.17(m,2h),3.84-3.86(m,1h),2.18(s,6h),2.05-2.14(m,2h),1.65-1.75(m,6h),1.46-1.52(m,2h),0.75(d,j＝7.2,3h),0.67(d,j＝6.8,3h).實施例10：化合物10的合成2-氯-n-環戊基-4-(1-((4-((s)-5-異丙基-3-甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯甲酰胺將中間體3(70mg，0.28mmol)和中間體10(69mg，0.28mmol)按照實施例1的方法合成得到化合物10(18mg，黃色固體)，產率：18.1％。lcms:m/z455.4(m+h-44)；rt＝1.36min；1h-nmr(d6-dmso,400mhz)δ7.94-7.95(d,j＝6.0hz,1h),7.44-7.64(m,1h),7.28-7.36(m,2h),7.20-7.23(m,1h),6.10-6.48(m,1h),5.82-5.86(t,1h),5.21-5.34(m,1h),4.66-4.69(m,1h),4.36-4.43(m,1h),2.83(s,3h),2.17(s,1h),1.99-2.07(m,4h),1.49-1.61(m,6h),1.17-1.18(d,j＝6.4hz,2h),1.03-1.04(d,j＝6.0hz,2h),0.83-0.85(d,j＝6.8hz,2h)。實施例11：化合物11的合成氯-n-環戊基-4-(1-((4-((s)-5-異丙基-3-甲基-2氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯甲酰胺中間體3(40mg，0.152mmol)和中間體11(35mg，0.138mmol)按照實施例1的方法合成得到化合物11(7mg，黃色固體)，產率：10.6％。lcms:m/z485.3(m+h)；rt＝1.35min；1h-nmr(d6-dmso,400mhz)δ7.95-7.98(t,1h),7.55-7.57(d,j＝8.0hz,1h),7.47-7.49(m,1h),7.26-7.28(m,1h),7.19-7.21(m,1h),6.04-6.09(m,1h),5.30-5.33(m,1h),4.80-4.95(m,1h),4.30-4.38(m,1h),4.10-4.12(m,1h),3.22-3.30(m,1h),3.05-3.08(m,1h),2.76-2.77(d,j＝3.6hz,3h),2.53-2.59(m,1h),1.93-2.01(m,3h),1.58-1.61(m,4h),1.41-1.47(m,4h),0.86-0.88(d,j＝6.8hz,2h),0.69-0.71(d,j＝6.8hz,2h),0.61-0.63(m,1h),0.52-0.53(m,1h)。實施例12：化合物12的合成(s)-1-(2-((1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-異丙基咪唑烷-2-酮中間體12(69.9mg，0.3mmol)和中間體7(86.4mg，0.36mmol)按照實施例1的方法合成得到化合物12(s)-1-(2-((1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-異丙基咪唑烷-2-酮(26mg，白色固體)，產率：11.8％。lcms:m/z438.2(m+h)；rt＝1.12min；1h-nmr(d6-dmso,400mhz)δ8.01-8.03(m,2h),7.48(s,5h),7.22(s,1h),4.52-4.58(m,1h),3.37-3.42(t,1h),3.22-3.24(d,j＝8.4hz,1h),2.30(s,1h),1.38-1.50(m,3h),1.22-1.35(m,4h),0.65(s,6h)。實施例13：化合物13的合成(s)-1-(2-((1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-異丙基咪唑烷-2,4-二酮的合成中間體12(69.9mg，0.3mmol)和中間體6(91.4mg，0.36mmol)按照實施例1的方法合成得到化合物13(s)-1-(2-((1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)丙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-異丙基咪唑烷-2,4-二酮(25mg，黃色固體)，產率：11％。lcms:m/z408.2(m+h-44)；rt＝1.16min；1h-nmr(meod,400mhz)δ9.25(s,1h),7.92(s,1h),7.81(s,1h),7.59-7.65(m,5h),6.32-6.34(d,j＝8.8hz,1h),4.54(s,1h),2.17-2.22(m,1h),1.55-1.68(m,4h),1.09(s,3h),1.03(s,3h)。實施例14：化合物14的合成(s)-1-(2-(((s)-1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-苯基咪唑烷-2-酮中間體12(88.5mg，0.4mmol)和中間體13(110mg，0.4mmol)按照實施例1的方法合成得到化合物14(s)-1-(2-(((s)-1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-5-苯基咪唑烷-2-酮18mg(9.8％)。lcms:m/z4601(m-43)；rt＝0.911min；1h-nmr(cdcl3,400mhz):8.95(s,1h),8.00-8.06(m,2h),7.63-7.65(m,2h),7.57-7.59(m,2h),7.48(s,1h),7.18-7.20(m,2h),7.11-7.14(m,2h),6.96(s,1h),5.70-5.73(m,1h),5.14-5.16(s,1h),3.98-4.02(m,1h),3.17-3.30(m,1h),1.64-1.66(m,3h)。實施例15：化合物15的合成(s)-3-(2-((1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)環丙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-異丙基惡唑烷-2-酮中間體9(48mg,0.2mmol)和中間體12(47mg,0.2mmol)按照實施例1的方法合成得到化合物15:(s)-3-(2-((1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)環丙基)氨基)嘧啶-4-基)-4-異丙基惡唑烷-2-酮(8mg，白色固體)，產率：9.1％。lcms:m/z439.3[m+h]+；rt＝1.26min；1h-nmr(meod,400mhz)δ8.96(s,1h),8.21(s,1h),7.78-7.79(d,j＝6.4hz,2h),7.57-7.64(m,5h),4.60(s,1h),4.39(s,2h),1.52-1.57(m,5h),0.75(s,6h)。實施例16：化合物16的合成(s)-3-(2-((1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)環丙基)氨基)-5-嘧啶-4-基)-4-異丙基惡唑烷酮中間體14(26mg，0.1mmol)和中間體12(24mg，0.1mmol)按照實施例1的方法合成得到化合物:(s)-3-(2-((1-(1-(4-氯苯基)-1h-咪唑-4-基)環丙基)氨基)-5-嘧啶-4-基)-4-異丙基惡唑烷酮(6mg，棕色固體)，產率：6.6％。lcms:m/z457.4[m+h]；rt＝1.24min；1h-nmr(d6-dmso,400mhz)δ8.82(s,1h),8.43-8.44(d,j＝2.4hz,1h),8.20(s,1h),7.61-7.74(m,5h),4.45(s,2h),4.24(s,1h),1.42(s,1h),1.14-1.28(m,4h),0.60(s,3h),0.49(s,3h)。對照化合物：根據專利wo2013046136a1中記載的方法合成出對照化合物。lcms:m/z472.4(m+h)；1h-nmr(cdcl3,400mhz):δ8.14-8.17(m,1h),7.63-7.64(m,1h),7.47(d,j＝6.4hz,1h),7.27-7.34(m,1h),7.25-7.26(m,1h),6.13-6.19(m,1h),4.87-4.99(m,1h),4.30-4.40(m,1h),4.20-4.29(m,1h),2.60-2.64(m,1h),1.98-2.07(m,2h),1.48-1.87(m,11h),0.81-0.92(m,5h).測試例1本發明化合物在分子水平對idh1酶活性的影響試劑、耗材與儀器：實驗中所用酶購自cayman公司。底物α-kg，nadph和diaphorase均購自sigma；resazurin購自百靈威；其余所用試劑均購自國藥集團化學試劑有限公司。反應微孔板(6008260)購自perkinelmer公司。實驗讀板用多功能酶標儀為perkinelmer公司產品，型號：envison。實驗用水為國藥集團產蒸餾水。化合物配制：化合物12000g離心5min，加入dmso配制成10mm儲液,渦旋均勻后超聲10min待用，-40℃保存。測試時首先用dmso稀釋至10μm的溶液，然后再梯度稀釋3×倍至不同的測試溶度。試驗方法：idh1轉換α-kg至2hg的酶活功能用nadph的消耗來測量。在酶促反應結束后，加入催化過量的diaphorase和reazurin,產生的熒光信號能夠反映出剩余的nadph的量。384孔板中，加入5μl酶體系(150mmnacl,20mmtrisph＝7.5,10mmmgcl2,0.05％(w/v)bovineserumalbumin、0.012μl酶)，2.5μl化合物，2.5μl的底物α-kg和nadph的混合液(底物α-kg終濃度1mm，nadph終濃度4μm)，室溫避光孵育60min。檢測反應：每孔加入5μl1×detectionbuffer稀釋的0.01unitdiaphroase和5μmresazurin，室溫避光孵育10min。讀板：用perkinelmerenatex544em590.測板。ic50值采用graphpadprism軟件計算求得。結果表1顯示了本發明部分化合物的ic50值。字母a代表ic50小于100nm；字母b代表ic50為100nm至1000nm；字母c代表ic50為大于1um至10um；字母d代表ic50為10um以上。表1本發明部分化合物的ic50值結果顯示，本發明化合物在極低濃度(≤100nm)下，即可有效抑制idh1的活性。測試例2：本發明化合物對惡性膠質瘤細胞株u87的增殖抑制測定本實驗采用如下方法測定了本發明化合物對惡性膠質瘤細胞株u87的增殖抑制活性。測定方法：首先將u87細胞(中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫)以適宜細胞濃度2000個/孔接種在96孔培養板上，每孔90μl培養基，在二氧化碳恒溫箱內37℃培養過夜后，加入不同濃度的受試化合物作用96小時，并設定溶劑對照組(陰性對照)。96小時后，可用cck8(cellcountingkit-8)方法進行測試化合物對于抑制細胞增殖活性。ic50值可通過一系列不同濃度下，受試化合物對于細胞的抑制數值進行計算。測試例3：本發明化合物對惡性膠質瘤細胞株u87以外的腫瘤細胞株的增殖抑制活性的測定采用與測試例2相同的方法，本發明還測定了部分化合物對測試例2以外的其他腫瘤細胞株的增殖抑制活性，比如ht1080、mcf-7,t47d,zr-75,mad-mb-468等。表2細胞株名稱列表細胞株名稱腫瘤細胞類型ht1080人纖維肉瘤細胞mcf-7人乳腺癌細胞t47d人乳腺癌細胞株zr-75人乳腺癌細胞株mad-mb-468人乳腺癌細胞株在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。當前第1頁12