本發明公開了一種間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，alk)抑制劑的制備方法。本發明還涉及制備這種抑制劑所需的中間體及所需中間體的合成方法。
背景技術：
式(i)化合物是一種小分子間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase，alk)抑制劑。間變性淋巴瘤激酶(alk)是胰島素樣生長因子受體酪氨酸激酶家族的一員，其表達和腦組織的發育有密切關系，它的異常激活和非小細胞肺癌、神經母細胞瘤的發生發展有非常密切的關系。alk的異常激活的機理包括點突變導致的功能增強(gainoffunction)、alk基因重派、alk融合基因的形成和癌性融合蛋白的生成。alk在間變性未分化大細胞淋巴瘤alcl中常以融合蛋白質的形式出現，該融合蛋白質包含alk的胞內結構域，是公認的腫瘤的成因之一。在非小細胞肺癌中主要以eml4-alk融合蛋白質的形式存在，在中國異常的eml4-alk表達在非小細胞肺癌的病例占8-10％。正因為alk與非小細胞肺癌和淋巴細胞瘤發生發展有密切的關系，alk抑制劑已經成為非小細胞肺癌和淋巴瘤治療藥物的研究重點之一。
式(i)類化合物的合成最早公開于文獻wo2012092880a1中，但是在該文獻中的合成方法存在合成路線長、反應收率低、反應操作復雜等缺點，且很多中間體化合物需要通過柱層析進行分離，不適合工業化生產。因此，需要開發一種適合工業化生產的式(i)化合物的制備方法。
定義
除非另有定義，否則本文所有科技術語具有的涵義與權利要求主題所屬領域技術人員通常理解的涵義相同。其中部分定義如下：
“boc”為叔丁氧羰基；
“pmb”為4-甲氧基芐基；
“cbz”為芐氧羰基；
“bn”為芐基；
“pd2dba3”為三(二亞芐基丙酮)二鈀；
“pd(pph3)4”為四三苯基膦鈀；
“tfa”為三氟乙酸；
“diea”為二異丙基乙胺；
“dmf”為n，n-二甲基甲酰胺；
“dma”為n，n-二甲基乙酰胺；
“boc2o”為boc酸酐或二碳酸二叔丁酯；
“pmbcl”為4-甲氧基氯芐；
“pmbbr”為4-甲氧基溴芐；
“cbzcl”為氯甲酸芐酯；
“bncl”為芐氯；
“bnbr”為溴氯；
技術實現要素：
本發明公布了制備式(i)化合物的方法，
所述方法包括以下步驟：
(a)用常用氨基保護基將化合物(ii)結構中的氨基保護，得到中間體(1)：
其中，
x為cl或br；
pg為氨基的常用保護基，選自叔丁氧羰基(boc)、4-甲氧基芐基(pmb)、芐氧羰基(cbz)及芐基(bn)。
(b)中間體(1)與化合物(iii)或其鹽在適當酸或堿條件下進行反應，得到中間體(2)：
其中，
x為cl或br；
pg為氨基的常用保護基，選自叔丁氧羰基(boc)、4-甲氧基芐基(pmb)、芐氧羰基(cbz)及芐基(bn)。
(c)中間體(2)與化合物(iv)在鈀催化劑存在下反應，得到中間體(3)：
其中，
x為cl或br；
pg為氨基的常用保護基，選自叔丁氧羰基(boc)、4-甲氧基芐基(pmb)、芐氧羰基(cbz)及芐基(bn)。
(d)將中間體(3)進行脫保護，得到目標產物化合物(i)：
其中，
pg為氨基的常用保護基，選自叔丁氧羰基(boc)、4-甲氧基芐基(pmb)、芐氧羰基(cbz)及芐基(bn)。
在本發明的一些實施方案中，x為氯；
在本發明的一些實施方案中，pg為芐基或4-甲氧基芐基；優選地，pg為4-甲氧基芐基；
在本發明的一些實施方案中，步驟(b)中所述的酸性條件為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸或其混合物，優選為三氟乙酸。
在本發明的一些實施方案中，步驟(b)中反應溶劑為高沸點質子溶劑，選自叔丁醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇單甲醚或其混合溶劑，優選為三氟乙醇、乙二醇單甲醚或其混合溶劑，更優選為三氟乙醇和乙二醇單甲醚的混合溶劑。
在本發明的一些實施方案中，步驟(b)中反應溫度為50～150℃，優選為100～120℃，更優選為105～115℃。
在本發明的一些實施方案中，步驟(c)中所述的鈀催化劑選自三(二亞芐基丙酮)二鈀(pd2dba3)、四三苯基膦鈀(pd(pph3)4)和醋酸鈀，優選為三(二亞芐基丙酮)二鈀(pd2dba3)；所用堿選自碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫，優選為碳酸銫。
在本發明的一些實施方案中，步驟(d)中，當pg為4-甲氧基芐基時，脫保護所用的條件為鈀催化加氫脫保護或用三氟乙酸脫保護，優選為用三氟乙酸做溶劑進行脫保護；反應溫度為20～100℃，優選為40～100℃，更優選為80～100℃。
本發明公布了一種合成式(i)化合物的中間體，式ii化合物，結構式如下：
其中，
x選自cl或br，優選為cl。
本發明公布了式ii化合物的合成方法，所述方法包括以下步驟：
步驟(1)
化合物ii-1與ii-2進行關環反應生成中間體ii-3，
其中，y選自cl或br。
步驟(2)
中間體ii-3還原生成中間體ii-4，
步驟(3)
化合物ii-4與氯代試劑或溴代試劑反應生成中間體ii，
其中，x選自cl或br，優選為cl。
在本發明的一些實施方案中，步驟(1)中，關環所用的試劑為氯乙醛或溴乙醛水溶液，優選為氯乙醛水溶液。
在本發明的一些實施方案中，步驟(2)中還原反應所用的還原劑為金屬催化加氫還原或硅烷還原；優選地，步驟(2)中還原劑為硅烷還原劑，選自三乙基硅烷、三正丙基硅烷和三異丙基硅烷；更優選的，步驟(2)中還原劑為三乙基硅烷。
在本發明的一些實施方案中，步驟(2)中反應溶劑為三氟乙酸或三氯乙酸，優選為三氟乙酸。
在本發明的一些實施方案中，步驟(3)中氯代試劑或溴代試劑為三氯氧磷、三氯化磷、三溴化磷或三溴氧磷，優選為三氯氧磷或三氯化磷。
本發明公布了一種合成式(i)化合物的中間體，式iii化合物，結構式如下：
本發明公布了式iii化合物的合成方法，所述方法包括以下步驟：
步驟(i)
化合物iii-1與化合物iii-2反應生成中間體iii-3，
其中，pg為氨基的常用保護基，選自叔丁氧羰基(boc)、4-甲氧基芐基(pmb)、芐氧羰基(cbz)、芐基(bn)及取代芐基。
步驟(ii)
中間體iii-3脫保護生成中間體iii-4，
其中，pg為氨基的常用保護基，選自叔丁氧羰基(boc)、4-甲氧基芐基(pmb)、芐氧羰基(cbz)、芐基(bn)及取代芐基。
步驟(iii)
中間體iii-4與化合物iii-5反應，生成中間體iii-6。
步驟(iv)
中間體iii-6還原，生成中間體iii。
在本發明的一些實施方案中，步驟(i)中，所用的還原試劑為醋酸硼氫化鈉、醋酸硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉或氰基硼氫化鉀，優選為為醋酸硼氫化鈉或醋酸硼氫化鉀，更優選為醋酸硼氫化鈉。
在本發明的一些實施方案中，步驟(ii)中，當所用的還原劑為醋酸硼氫化鈉或醋酸硼氫化鉀時，所用的溶劑為醋酸。
在本發明的一些實施方案中，步驟(ii)中，脫保護的條件和pg有關：當pg為叔丁氧羰基(boc)時，用hcl或三氟乙酸(tfa)脫保護；當pg為4-甲氧基芐基(pmb)時，用三氟乙酸(tfa)或金屬催化加氫脫保護；當pg為芐氧羰基(cbz)、芐基(bn)及取代芐基時，用金屬催化加氫脫保護。
在本發明的一些實施方案中，pg為叔丁氧羰基(boc)，步驟(ii)中用hcl或三氟乙酸(tfa)脫保護。
在本發明的一些實施方案中，步驟(iii)中，反應條件為堿性條件下進行，所用堿選自三乙胺、二異丙基乙胺(diea)、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀及碳酸銫，優選為碳酸鉀。
在本發明的一些實施方案中，步驟(iii)所用的反應溶劑為乙腈、丙酮、丁酮、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、n，n-二甲基乙酰胺(dma)或二甲基亞砜，優選為n，n-二甲基甲酰胺(dmf)。
在本發明的一些實施方案中，步驟(iv)中硝基的還原所用的方法采用加氫或金屬還原劑，金屬還原劑選自鐵粉、鋅粉和雷尼鎳，優選為鈀碳-氫化還原。
具體實施方式
下文對本發明給出了進一步解釋。
式i化合物通過本發明的方法來制備，如流程式1所示。
流程式1
步驟(a)中，x為cl或br。pg為氨基的常用保護基，如叔丁氧羰基(boc)、4-甲氧基芐基(pmb)、芐氧羰基(cbz)、芐基(bn)及取代芐基等。該步驟為氨基的保護步驟，保護試劑選自boc2o、4-甲氧基氯芐(pmbcl)、4-甲氧基溴芐(pmbbr)、氯甲酸芐酯(cbzcl)、芐氯(bncl)、芐溴(bnbr)等。反應通常在堿性條件下進行，可以是有機堿或無機堿，如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，反應的溶劑通常為質子性溶劑，如乙腈、丙酮、丁酮、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、n，n-二甲基乙酰胺(dma)、二甲基亞砜等，優選為n，n-二甲基甲酰胺(dmf)等。
步驟(b)中所述的酸性條件為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸或其混合物等，優選為三氟乙酸。反應溶劑為高沸點質子溶劑，如叔丁醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇單甲醚或其混合溶劑，優選為三氟乙醇、乙二醇單甲醚或其混合溶劑，更優選為三氟乙醇和乙二醇單甲醚的混合溶劑。反應溫度為50～150℃，優選為100～120℃，更優選為105～115℃。
步驟(c)中，所述的鈀催化劑選自三(二亞芐基丙酮)二鈀(pd2dba3)、四三苯基膦鈀(pd(pph3)4)、醋酸鈀等，優選為三(二亞芐基丙酮)二鈀(pd2dba3)。所用堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，優選為碳酸銫。反應溶劑為甲苯、二甲苯、二氧六環、甲基四氫呋喃等，反應溫度為70～150℃，優選為100～120℃。
步驟(d)中，當pg為4-甲氧基芐基或取代的芐基時，脫保護所用的條件為鈀催化加氫脫保護或用三氟乙酸脫保護。優選為用三氟乙酸做溶劑進行脫保護，反應溫度為20～100℃，優選為40～100℃，更優選為80～100℃。
式ii化合物可如流程式2所示來制備。
流程式2
其中，
y選自cl或br；
x選自cl或br，優選為cl。
步驟1中，關環所用的試劑為氯乙醛或溴乙醛水溶液，優選為氯乙醛水溶液。
步驟2中還原反應所用的還原劑為金屬催化加氫還原或硅烷還原。硅烷還原劑選自三乙基硅烷、三正丙基硅烷、三異丙基硅烷等，優選三乙基硅烷。反應溶劑為三氟乙酸或三氯乙酸，優選為三氟乙酸。
步驟3中氯代試劑或溴代試劑為三氯氧磷、三氯化磷、三溴化磷或三溴氧磷，優選為三氯氧磷或三氯化磷。反應通常在堿存在的條件下進行，通常是有機堿，如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等，優選為二異丙基乙胺。
式iii化合物可如流程式3所示來制備。
流程式3
其中，pg為氨基的常用保護基，如叔丁氧羰基(boc)、4-甲氧基芐基(pmb)、芐氧羰基(cbz)、芐基(bn)及取代芐基，優選叔丁氧羰基(boc)。
步驟(i)中，所用的還原試劑為醋酸硼氫化鈉、醋酸硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉及氰基硼氫化鉀，優選為醋酸硼氫化鈉或醋酸硼氫化鉀，更優選為醋酸硼氫化鈉。
步驟(ii)中，當所用的還原劑為醋酸硼氫化鈉或醋酸硼氫化鉀時，所用的溶劑為醋酸。脫保護的條件和pg有關：當pg為叔丁氧羰基(boc)時，用hcl或三氟乙酸(tfa)脫保護；當pg為4-甲氧基芐基(pmb)時，用三氟乙酸(tfa)或金屬催化加氫脫保護；當pg為芐氧羰基(cbz)、芐基(bn)及取代芐基時，用金屬催化加氫脫保護。
步驟(iii)反應條件為堿性條件下進行，反應條件為堿性條件下進行，所用堿選自三乙胺、二異丙基乙胺(diea)、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀及碳酸銫，優選為碳酸鉀。反應溶劑為乙腈、丙酮、丁酮、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、n，n-二甲基乙酰胺(dma)或二甲基亞砜，優選為n，n-二甲基甲酰胺(dmf)。
步驟(iv)中硝基的還原所用的方法采用加氫或金屬還原劑，金屬還原劑選自鐵粉、鋅粉和雷尼鎳，優選為鈀碳-氫化還原。
實施例
以下將結合實施例對本發明的制備方法進行更詳細的描述。然而，本領域技術員應當理解，以下實施例僅是為了說明的目的，而非對本發明的限定。本發明的保護范圍應當由所附的權利要求書來限定。
實施例1：7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二醇(化合物2)的合成
向一500l反應釜中加入化合物1(21kg，165mol)，無水乙酸鈉(14.91kg，181.8mol)和水(100l)，升溫到70-75℃。滴加氯乙醛(49kg，40％水溶液，249.7mol)。滴畢，升溫至90℃反應3.5小時，冷卻至室溫，反應液經離心機離心、水洗、干燥得到22.8kg棕色粉末為化合物2，收率為91.6％。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.39(1h，br)，11.05(1h，br)，10.43(1h，br)，6.53-6.54(1h，d，j＝5.2hz)，6.18-6.19(1h，d，j＝5.2hz).
實施例2：6，7-二氫-5h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二醇(化合物3)的合成
向一個500l反應釜中由上釜口加入化合物2(20.5kg，135.6mol)和三氟乙酸(205kg，1797mol)，攪拌混合均勻。降溫至0～5℃，滴入三乙基硅烷(37.9kg，325mol)。滴畢，恢復溫度至10～30℃，反應過夜。減壓蒸去三氟乙酸，向釜內加入100kg石油醚，攪拌，離心，濾餅烘干后得到棕色固體為化合物3的三氟乙酸鹽27.9kg，，收率為77％。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.07(1h，br)，10.48(1h，br)，10.06(1h，br)，3.49-3.53(2h，t，j＝18hz)，2.58-2.63(2h，t，j＝18hz).
實施例3：2，4-二氯-6，7-二氫-5h-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物4)的合成
向一500l反應釜中加入上述得到的化合物3的三氟乙酸鹽(19.0kg，71.1mol)，加入三氯氧磷(218kg，1422mol)，將上述體系密封好并攪拌均勻，滴入二異丙基乙胺(32.2kg，248mol)，滴加完畢，加熱至回流反應過夜(約12小時)。減壓蒸去三氯氧磷，向殘留物中加入150l水與500kg冰的混合物并不斷攪拌析出固體，離心抽濾，得化合物4為黃色晶體4.05kg，收率30％。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ6.45(1h，br)，3.81-3.85(2h，d，j＝8.8hz)，3.10-3.14(2h，d，j＝8.8hz).
實施例4：2，4-二氯-6，7-二氫-5h-吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物4)的合成
向一100l反應釜中加入上述得到的化合物3的三氟乙酸鹽(1.9kg，7.1mol)，加入三氯化磷(25kg，182.5mol)，將上述體系密封好并攪拌均勻，滴入二異丙基乙胺(3.2kg，25mol)，滴加完畢，加熱至回流反應過夜(約12小時)。減壓蒸去三氯化磷，向殘留物中加入15l水與50kg冰的混合物并不斷攪拌析出固體，離心抽濾，得化合物4為黃色晶體378g，收率28％。
實施例5：4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物6)的合成
向在一個干燥的100l的反應瓶中依次加入化合物5(26kg，130.5mol)和n-甲基哌嗪(30.2kg，301.5mol)和二氯甲烷(72l)，機械攪拌使其溶解，并繼續攪拌2小時。在冷鹽水浴下，加入醋酸硼氫化鈉(69.2kg，326mol)，升至室溫攪拌2小時。反應完畢，緩慢加入50l水于反應液中，有大量氣體放出，靜置分液，放出二氯甲烷，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得化合物6黃色油狀物31.4kg，收率為85.2％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ4.11-4.15(m，2h)，2.33-2.70(m，11h)，2.28(s，3h)，1.79-1.82(m，2h)，1.45(s，9h)，1.26-1.43(m，2h)。
實施例6：1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪鹽酸鹽(7)
向一個100l反應釜中加入甲醇(70l)，化合物6(31.4kg，111.2mol)通入氯化氫氣體，室溫攪拌過夜。反應完畢，離心抽濾，濾餅用甲醇(20l)，濾餅干燥化合物7為白色固體，28.4kg，收率為87.1％。
1hnmr(400mhz，d2o)：δ3.54-3.57(m，11h)，2.93-3.06(m，2h)，2.93(s，3h)，2.34-2.38(m，2h)，1.85-1.89(m，2h)。
實施例7：1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(化合物9)的合成
向一300l反應釜中加入化合物7(28.4kg，97mol)以及化合物8(15kg，87.7mol，加入乙腈(220l)，攪拌使其溶解。加入氫氧化鈉(17.5kg，436.5mol)，機械攪拌，此時體系放熱，內部溫度升高。升溫至85℃，反應過夜。反應結束后，減壓蒸餾掉乙腈，自然冷卻至室溫，向體系中加入100l二氯甲烷以及100l水，攪拌靜置，分液。有機相分離，無水硫酸鎂干燥，過濾除掉硫酸鎂，濾液減壓濃縮得化合物9為黃色粉末狀固體24.0kg，收率為82％。
1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.98-8.01(d，j＝9.6hz，1h)，6.40-6.43(d，j＝9.2，1h)，6.30(s，1h)，3.95(s，3h)，3.94-3.92(m，2h)，2.94-3.00(m，2h)，2.46-2.62(m，9h)，2.29(s，3h)，1.95-1.98(m，2h)，1.59-1.66(m，2h)。
實施例8：2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(化合物10)的合成
在一個200l的氫化釜中加入化合物9(6.7kg，20mol)、鈀碳(10％，700g)、以及甲醇(70l)，攪拌使其溶解，用氮氣置換兩次后，用氫氣置換兩次，室溫5atm壓力下攪拌反應12小時。反應完畢，抽濾除去鈀碳，濾液蒸干即可得到化合物10，等理論收率。
1hnmr(400mhz，d2o)δ7.33-7.53(d，j＝8.4hz，1h)，7.08(s，1h)，6.90-7.01(d，j＝8.4hz，1h)，3.84(s，3h)，3.81-3.84(m，2h)，3.60-3.70(m，2h)3.39-3.70(m，9h)，2.91(s，3h)，2.38-2.42(m，2h)，2.00-2.18(m，2h)。
實施例9：7-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氯-6，7-二氫-5h吡咯并[2，3-d]嘧啶(化合物11)的制備
將化合物4(1900g，10mol)、碳酸鉀(2764g，20mol)加入到盛有dmf(19l)的100l的反應釜中，滴加入對甲氧基芐氯(197g，1.26mol)，升溫至50℃反應12小時。反應完畢，將反應液冷卻至室溫，抽濾掉碳酸鉀，向濾液中加入水(40l)和乙酸乙酯(30l)，分液，水相用乙酸乙酯(20l)萃取一次。有機相合并后，飽和食鹽水洗(15l*3)，無水硫酸鈉(2kg)干燥，蒸去溶劑得到淺黃色固體2600g，收率為83.9％。
1hnmr(400mhz，cd3cl3)：7.18-7.20(2h，d，j＝6.8hz)，6.86-6.89(2h，d，j＝8.8hz)，4.53(2h，s)，3.81(3h，s)，3.54-3.58(2h，d，j＝8.4hz)，2.96-3.00(2h，d，j＝8.4hz).
實施例10：4-氯-n-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-7-(4-甲氧基芐基)-6，7-二氫-5h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(化合物12)的制備
將化合物11(1653g，5.33mol)、化合物10(2000g，6.57mol)、三氟乙酸(50g)、三氟乙醇(50l)及乙二醇單甲醚(15l)加入100l反應釜中，升溫至105～115℃，反應50小時。反應完畢后，減壓蒸去溶劑，加入甲醇(20l)及水(40l)將殘留物溶解。用乙酸乙酯(3×15l)洗滌，用飽和碳酸氫鈉固體調節ph到7，用二氯甲烷萃取(2×20l)。有機相合并，用飽和氯化鈉水溶液(3×20l)洗滌，無水硫酸鈉(2kg)干燥，抽濾，蒸去溶劑，得到固體于40～50℃減壓干燥至恒重，得化合物12為黃色固體2188g，收率為70.1％。
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ：7.71～7.73(d，1h，j＝8.8hz，aromatic-h)，7.59(s，1h，-nh-)，7.16～7.18(d，2h，j＝8.4hz，aromatic-h)，6.85～6.88(d，2h，j＝8.8hz，aromatic-h)，6.56(s，1h，aromatic-h)，6.41～6.44(d，1h，j＝8.8hz，aromatic-h)，4.41(s，2h，-ch2-)，3.76(s，3h，-och3)，3.69(s，3h，-och3)，3.61～3.64(m，2h，-ch2-)，3.41～3.45(m，2h，-ch2-)，2.80～2.84(m，2h，-ch2-)，2.54～2.60(m，2h，-ch2-)，～2.47(m，4h，-ch2-)，～2.50(m，4h，-ch2-)，2.21(m，1h，＝ch-)，2.09(s，3h，-nch3)，1.77～1.80(m，2h，-ch2-)，1.44～1.46(m，2h，-ch2-).
實施例11：n-異丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基氨基)-7-(4-甲氧基芐基)-6，7-二氫-5h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺(化合物13)的制備
將化合物12(1297g，2.24mol)、化合物iv(480g，2.24mol)、binap(140g，0.224mol)、碳酸銫(1085g)和甲苯(26l)加入到100l的反應釜中。機械攪拌下通氮氣排空40分鐘，然后在氮氣保護下加入pd2(dba)3(102g，0.112mol)，加熱升溫至100～110℃反應24小時。反應完畢后，冷卻至室溫。抽濾，濾液用水洗(3×10l)，分出有機相，用無水硫酸鈉干燥(2kg)，蒸干溶劑，殘留物用乙酸乙酯打漿處理，抽濾，濾餅在40～50℃減壓干燥，得到黃色固體933g，收率為55.0％。
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ：8.25～8.30(m，2h，aromatic-h)，7.86～7.88(d，1h，j＝8.0hz，aromatic-h)，7.82(s，1h，-nh-)，7.49～7.52(d，1h，j＝7.2hz，aromatic-h)，7.23～7.27(m，2h，aromatic-h)，7.05～7.09(t，1h，j＝7.2hz，aromatic-h)，6.86～6.88(d，2h，j＝8.8hz，aromatic-h)，6.542(s，1h，-nh-)，6.40～6.42(d，2h，j＝9.2hz，aromatic-h)，4.53(s，2h，-ch2-)，3.88(s，3h，-och3)，3.80(s，3h，-och3)，3.60～3.63(m，2h，-ch2-)，3.40～3.46(m，2h，-ch2-)，3.37～3.38(m，1h，＝ch-)，2.78～2.82(m，4h，-ch2-)，2.64～2.69(m，4h，-ch2-)，～2.48(m，4h，-ch2-)，2.33～2.39(m，1h，＝ch2-)，2.30(s，3h，-nch3)，1.80～1.95(m，2h，-ch2-)，1.69～1.75(m，2h，-ch2-)，1.01(s，3h，-ch3)，0.99(s，3h，-ch3).
實施例12：n-異丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基氨基)-6，7-二氫-5h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺(式i化合物)合成
將化合物13(1333g，1.76mol)和三氟乙酸(10l)加入到20l的三口燒瓶中，機械攪拌混合均勻。加熱升溫至80～100℃反應3～5小時。反應完畢后，減壓蒸去三氟乙酸，殘留物中加入乙醇(5l)打漿12小時。抽濾，濾餅于40～50℃真空干燥得685g黃色固體，收率為61％。
1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ：8.41～8.43(d，j＝8.0hz，1h，aromatic-h)，8.26(br，1h，-nh-)，7.86(br，1h，-nh-)，7.79～7.84(d，1h，j＝25.5hz，aromatic-h)，7.74～7.77(d，1h，j＝5.0hz，aromatic-h)，～7.46(m，1h，-ch＝)，7.23(br，1h，-nh-)，～7.05(m，1h，-ch2-)，6.74(br，1h，-nh-)，6.60(s，1h，aromatic-h)，6.41～6.43(d，1h，j＝9.0hz，aromatic-h)，3.80(s，3h，-ch3)，3.64～3.66(m，2h，-ch2-)，3.52～3.55(t，2h，j＝8.5hz，-ch2-)，～3.2(m，1h，＝ch-)，2.79～2.82(m，2h，-ch2-)，2.59～2.64(m，2h，-ch2-)，～2.50(m，4h，-ch2-)，～2.30(m，4h，-ch2-)，～2.27(m，1h，-ch＝)，2.14(s，3h，-ch3)，1.83～1.85(m，2h，-ch2-)，1.50～1.52(m，2h，-ch2-)，0.96(s，3h，-ch3)，0.94(s，3h，-ch3)。