本申請要求申請日為2016年3月1日、申請號為201610114468.2、發明名稱為“一種色胺酮類化合物的制備方法”的在先中國發明專利申請的優先權。
本發明涉及色胺酮的合成領域，具體地，涉及一種色胺酮類化合物的制備方法。
背景技術：
色胺酮(tryptanthrin)是中藥青黛和大青葉及其藥用植物馬藍(strobilanthescusia)、蓼藍(polygonumtinctorumlour)和菘藍(isatistinctoria)的主要成分之一。現代藥理研究表明，色胺酮及其衍生物具有良好的抗癌、抗炎、抗菌及殺寄生蟲等活性。
目前，合成色胺酮及其衍生物較為簡便的方法是bergman法。該方法以n-甲基哌啶為催化劑，n’n-二異丙基碳二亞胺(dic)為脫水劑，使吲哚醌和靛紅酸酐在吡啶溶劑中回流lh；生成色胺酮，產率達到75％。然而，該方法采用吡啶作溶劑，其惡臭、難聞。并且，脫水劑dic產生的副產物ⅳ-取代脲分離困難，催化劑、溶劑和脫水劑都昂貴且有劇毒，只能適合實驗室小劑量的合成。
技術實現要素：
本發明的目的是在于克服現有的色胺酮及其衍生物的制備方法存在的成本高、污染大、條件苛刻、后處理困難等缺陷，提供了一種低成本的、綠 色環保、條件溫和且后處理方法簡單的色胺酮類化合物的制備方法。
為了實現上述目的，本發明提供一種色胺酮類化合物的制備方法，所述色胺酮類化合物為式(2)所示結構的化合物，該方法包括：在過氧化物和堿性化合物的存在下，在有機溶劑中，將式(1)所示結構的化合物進行氧化環化反應，得到式(2)所示結構的化合物；所述過氧化物選自叔丁基過氧化氫和/或過氧化氫；
其中，r1-r4各自獨立地選自h、c1-c10的烷基、c1-c10的烷氧基和鹵素。
本發明的方法所用的原材料簡單，毒性低，綠色環保；該方法能夠在基本為室溫下進行反應，條件溫和，能夠用于實施色胺酮類化合物的工業化生產。
本發明的其它特征和優點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細說明。
具體實施方式
以下對本發明的具體實施方式進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的具體實施方式僅用于說明和解釋本發明，并不用于限制本發明。
在本文中所披露的范圍的端點和任何值都不限于該精確的范圍或值，這些范圍或值應當理解為包含接近這些范圍或值的值。對于數值范圍來說，各 個范圍的端點值之間、各個范圍的端點值和單獨的點值之間，以及單獨的點值之間可以彼此組合而得到一個或多個新的數值范圍，這些數值范圍應被視為在本文中具體公開。
本發明提供了一種色胺酮類化合物的制備方法，所述色胺酮類化合物為式(2)所示結構的化合物，該方法包括：在過氧化物和堿性化合物的存在下，在有機溶劑中，將式(1)所示結構的化合物進行氧化環化反應，得到式(2)所示結構的化合物；所述過氧化物選自叔丁基過氧化氫和/或過氧化氫；
其中，r1-r4各自獨立地選自h、c1-c10的烷基、c1-c10的烷氧基和鹵素。
根據本發明，該方法能夠在叔丁基過氧化氫和堿性化合物的存在下，進行上述式(1)所示結構的化合物的氧化環化，從而制得式(2)所示結構的化合物。
其中，c1-c10的烷基的具體實例例如可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、-(ch2)6ch3、-(ch2)7ch3、-(ch2)8ch3、-(ch2)9ch3。
其中，c1-c10的烷氧基的具體實例例如可以為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、-o-(ch2)6ch3、 -o-(ch2)7ch3、-o-(ch2)8ch3、-o-(ch2)9ch3。
其中，鹵素的具體實例例如可以為氟、氯、溴、碘。
優選情況下，r1-r4各自獨立地選自h、c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基和鹵素；更優選地，r1-r4各自獨立地選自h、c1-c6的烷基、c1-c6的烷氧基和鹵素；更進一步優選地，r1-r4各自獨立地選自h、c1-c4的烷基、c1-c4的烷氧基、氟、氯和溴；最優選地，r1-r4各自獨立地選自h、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、氟、氯和溴。
根據本發明，式(1)所示結構的化合物的具體實例可以為以下式所示結構的化合物中的一種或多種：
式(1-1)：r1-r4均為h(該化合物也可以稱作靛紅)。
式(1-2)：r1-r4中，僅r2為甲基，其余均為h。
式(1-3)：r1-r4中，僅r2為甲氧基，其余均為h。
式(1-4)：r1-r4中，僅r2為氟，其余均為h。
式(1-5)：r1-r4中，僅r2為氯，其余均為h。
式(1-6)：r1-r4中，僅r1為氯，其余均為h。
式(1-7)：r1-r4中，僅r3為溴，其余均為h。
根據本發明，式(2)所示結構的化合物的具體實例可以為以下式所示結構的化合物中的一種或多種：
式(2-1)：r1-r4均為h(該化合物也可以稱作色胺酮)。
式(2-2)：r1-r4中，僅r2為甲基，其余均為h。
式(2-3)：r1-r4中，僅r2為甲氧基，其余均為h。
式(2-4)：r1-r4中，僅r2為氟，其余均為h。
式(2-5)：r1-r4中，僅r2為氯，其余均為h。
式(2-6)：r1-r4中，僅r1為氯，其余均為h。
式(2-7)：r1-r4中，僅r3為溴，其余均為h。
在本發明的一種優選的實施方式中，本發明的方法特別適用于r1-r4均為h；以及r2為h以外取代基，而其余均為h的式(2)所示結構的化合物的制備。在式(1)所示結構的化合物的r2不為h(例如可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、氟、氯和溴，優選為甲基、甲氧基和氟)，而r1和r3-r4為h；以及r1-r4均為h的情況下，能夠使得式(1)所示結構的化合物上的電子分布更適于所述過氧化物的氧化作用，從而在堿性化合物的配合作用下，通過本發明的氧化環化反應，更高產率地制得式(2)所示結構的化合物。
根據本發明，所述過氧化物具有氧化的作用，其助于所述氧化環化反應的進行。所述過氧化物的用量可以在較寬的范圍內調整，優選地，相對于1mmol的式(1)所示結構的化合物，所述過氧化物的用量為0.5-2mmol，更優選為0.5-1.5mmol更優選為0.6-1mmol，最優選為0.8-1mmol。其中，更優選地，所述過氧化物為叔丁基過氧化氫(tbhp)。
所述過氧化物可以以單質的形式引入到反應中，也可以以溶液的形式引入到反應中，優選采用所述過氧化物的水溶液的形式引入至反應中，例如采用40-70重量％的所述過氧化物的水溶液。
根據本發明，對所述堿性化合物并無特別的限定，只要其能夠為反應體系提供堿性環境即可。優選地，所述堿性化合物為無機堿，更優選為k3po4、k2co3、koh、naoh、na2co3和nahco3中的一種或多種，更優選為k3po4、k2co3和na2co3中的一種或多種，更進一步優選為k3po4。
根據本發明，所述堿性化合物的用量可以在較寬的范圍內調整，為了能夠更高產率地制得所述式(2)所示結構的化合物，優選情況下，相對于1mmol 的式(1)所示結構的化合物，所述堿性化合物的用量為0.5-2mmol，更優選為0.5-1.5mmol，更優選為0.6-1.5mmol，更進一步優選為1-1.5mmol。
根據本發明，優選情況下，所述有機溶劑為乙腈、二甲亞砜(dmso)、四氫呋喃(thf)和n,n’-二甲基甲酰胺(dmf)中的一種或多種，更優選為乙腈和/或dmso。當采用這些溶劑作為本發明的有機溶劑時，能夠使得所述氧化環化反應更溫和、更快速地進行。其中，所述有機溶劑的用量可以在較寬范圍內調整，優選地，相對于1mmol的式(1)所示結構的化合物，所述有機溶劑的用量為2-10ml，更優選為3-8ml，更優選為4-6ml，例如5ml。
根據本發明，優選情況下，所述氧化環化反應的條件包括：溫度為10-40℃，時間為1-20h。更優選地，所述氧化環化反應的條件包括：溫度為10-40℃，時間為5-20h。更進一步優選地，所述氧化環化反應的條件包括：溫度為20-30℃，時間為8-12h(例如10h)。本發明的方法反應條件溫和，可以在室溫下進行。為了更為充分地反應，該反應還可以在攪拌下進行，優選在200-800rpm的攪拌速度下進行所述氧化環化反應。
根據本發明，本發明的方法操作簡單，可以采用直接將叔丁基過氧化氫、堿性化合物和式(1)所示結構的化合物全部加入到有機溶劑中的方式進行氧化環化反應。
根據本發明，本發明的方法還可以包括：將所述氧化環化反應的產物進行萃取后，再進行柱層析分離，以提取式(2)所示結構的化合物。其中，可以采用本領域常規的有機溶劑進行萃取，例如采用二氯甲烷進行萃取；將萃取后的溶液進行濃縮，而后再進行柱層析分離(例如采用體積比為1.5-3：1的二氯甲烷/石油醚混合液作為洗脫液)，即可提取得到式(2)所示結構的化合物。
本發明的方法所用的原材料簡單，毒性低，綠色環保；該方法能夠在基 本為室溫下進行反應，條件溫和；特別是，該方法能夠以較高的產率制得式(2)所示的色胺酮類化合物，例如產率可達到70％以上，甚至可達到80％以上，甚至可以達到90％；由此，該方法特別適用于實施色胺酮類化合物的工業化生產。
以下將通過實施例對本發明進行詳細描述。
以下實施例和對比例中，
式(2)所示結構的化合物的產率是指式(2)所示結構的化合物的實際產量與理論產量的重量百分比。
實施例1
本實施例用于說明本發明的色胺酮類化合物的制備方法。
將1mmol式(1-1)所示結構的化合物、65重量％的tbhp水溶液(用量使得tbhp的量為1mmol)和1mmol的k3po4加入到4ml的乙腈中，于25℃下、600rpm的攪拌速度下反應12h，用二氯甲烷萃取、濃縮并采用硅膠柱層析(體積比為3：2的二氯甲烷/石油醚混合液作為洗脫液)分離純化，得到式(2-1)所示結構的化合物(0.45mmol，產率為90％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ＝8.61(d,j＝7.8hz,1h),8.42(d,j＝7.8hz,1h),8.02(d,j＝7.8hz,1h),7.91(d,j＝6.6hz,1h),7.85(d,j＝7.2hz,1h),7.78(d,j＝7.2hz,1h),7.67(d,j＝7.2hz,1h)7.43(d,j＝7.2hz,1h).
13cnmr(150mhz,cdcl3):δ＝182.5,158.0,146.5,146.3,144.3,138.2,135.1,130.7,130.2,127.5,127.2,125.4,123.6,121.8,117.9.
實施例2
本實施例用于說明本發明的色胺酮類化合物的制備方法。
根據實施例1所述的方法，不同的是，采用式(1-2)所示結構的化合物代替式(1-1)所示結構的化合物，采用k2co3代替k3po4，從而制得式(2-2)所示結構的化合物(0.43mmol，產率為86％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ＝8.35(d,j＝8.0hz,1h),8.09(s,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),7.61(s,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.48(d,j＝8.0hz,1h),2.51(s,3h),2.41(s,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝182.2,157.4,144.1,143.8,143.6,140.8,138.4,137.0,136.0,130.2,126.9,125.1,123.2,121.8,117.4,21.7,21.2.
實施例3
本實施例用于說明本發明的色胺酮類化合物的制備方法。
將1mmol式(1-3)所示結構的化合物、50重量％的tbhp水溶液(用量使得tbhp的量為0.8mmol)和1.5mmol的k3po4加入到5ml的dmso中，于20℃下、500rpm的攪拌速度下反應10h，用二氯甲烷萃取、濃縮并采用硅膠柱層析(體積比為3：2的二氯甲烷/石油醚混合液作為洗脫液)分離純化，得到式(2-3)所示結構的化合物(0.39mmol，產率為78％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ＝8.50(d,j＝9.0hz,1h),7.93(d,j＝9.0hz,1h),7.79(s,1h),7.40-7.36(m,2h),7.29(d,j＝9.6hz,1h),3.98(s,3h),3.89(s,3h).
13cnmr(100mhz,cdcl3):δ＝182.2,161.1,158.5,157.3,142.8,140.6,140.0,132.2,125.2,124.6,124.0,123.2,119.0,108.1,107.9,56.1,56.0
實施例4
本實施例用于說明本發明的色胺酮類化合物的制備方法。
根據實施例1所述的方法，不同的是，采用式(1-4)所示結構的化合物代替式(1-1)所示結構的化合物，從而制得式(2-4)所示結構的化合物(0.41mmol，產率為82％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ＝8.62-8.58(m,1h),8.07-8.00(m,2h),7.57-7.54(m,2h),7.50-7.45(m,1h).
實施例5
本實施例用于說明本發明的色胺酮類化合物的制備方法。
根據實施例1所述的方法，不同的是，采用式(1-5)所示結構的化合物代替式(1-1)所示結構的化合物，采用1mmol的na2co3代替k3po4，從 而制得式(2-5)所示結構的化合物(0.36mmol，產率為72％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ＝8.58(d,j＝8.4hz,1h),8.39(s,1h),7.97(d,j＝9.0hz,1h),7.88(s,1h),7.81(d,j＝8.4hz,1h),7.76(d,j＝8.4hz,1h).
實施例6
本實施例用于說明本發明的色胺酮類化合物的制備方法。
根據實施例1所述的方法，不同的是，采用式(1-6)所示結構的化合物代替式(1-1)所示結構的化合物，從而制得式(2-6)所示結構的化合物(0.28mmol，產率為56％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ＝8.63(d,j＝8.4hz,1h),7.97(d,j＝7.8hz,1h),7.74-7.66(m,3h),7.39(d,j＝7.8hz,1h).
實施例7
本實施例用于說明本發明的色胺酮類化合物的制備方法。
根據實施例1所述的方法，不同的是，采用式(1-7)所示結構的化合物代替式(1-1)所示結構的化合物，從而制得式(2-7)所示結構的化合物(0.24mmol，產率為48％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3):δ＝8.85(s,1h),8.29(d,j＝8.4hz,1h),8.19(s,1h),7.81-7.77(m,2h),7.61(d,j＝7.8hz,1h).
實施例8
本實施例用于說明本發明的色胺酮類化合物的制備方法。
根據實施例1所述的方法，不同的是，采用naoh代替k3po4，制得式(2-1)所示結構的化合物0.37mmol，產率為74％。
對比例1
根據實施例1所述的方法，不同的是，采用65重量％的高錳酸鉀水溶液(用量使得高錳酸鉀的量為1mmol)代替tbhp水溶液，制得式(2-1)所示結構的化合物0.17mmol，產率為34％。
以上詳細描述了本發明的優選實施方式，但是，本發明并不限于上述實施方式中的具體細節，在本發明的技術構思范圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬于本發明的保護范圍。
另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復，本發明對各種可能的組合方式不再另行說明。
此外，本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本發明的思想，其同樣應當視為本發明所公開的內容。