本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域。具體涉及新的硼酸類化合物及其制備方法和用途，尤其涉及新的取代五元雜環硼酸類及取代苯并五元雜環硼酸類化合物及其制備方法和在制備治療與蛋白酶體相關疾病藥物中的應用。
背景技術：
現有技術公開了泛素-蛋白酶體通路(ubiquitin-proteasomepathway，簡稱upp)是真核細胞中蛋白質降解的主要途徑，能夠調控參與細胞周期控制的蛋白質水平，維持不同細胞過程的生物體內平衡。研究顯示，在大部分哺乳動物細胞中，該通路能夠識別和降解錯誤折疊的蛋白質；以及實驗證明，癌癥、心腦血管疾病以及神經退行性疾病的發病與泛素-蛋白酶體通路有重要的聯系。
研究公開了在泛素-蛋白酶體通路中，多重催化的蛋白酶復合物26s蛋白酶體是水解蛋白的主要組分，由兩個調節顆粒19s蛋白酶體和一個圓柱形的20s蛋白酶體組成；19s蛋白酶體位于20s蛋白酶體的兩端，由18個亞基組成，控制著蛋白底物進入20s蛋白酶體空腔中的識別、折疊和易位；20s蛋白酶體由28個亞基構成4個堆疊環，其中7個不同的α亞基(α1-α7)形成兩個外部腔室，7個不同的β亞基(β1-β7)形成具有蛋白水解活性位點的中心腔室；中心腔室中的三個亞基蛋白水解活性已被確定：β1亞基具有谷氨酰轉肽水解活性(pgph)，β2亞基具有胰蛋白酶樣活性(t-l)，β5亞基具有糜蛋白酶樣活性(ct-l)。
千年制藥公司于2003年成功在美國上市了首個蛋白酶體抑制劑硼替佐米，其用于治療多發性骨髓瘤。所述硼替佐米是共價型可逆的選擇性蛋白酶體抑制劑，主要抑制糜蛋白酶樣活性。硼替佐米的成功開發證明了蛋白酶體的抑制是一種有效的治療策略；然而，臨床數據顯示，硼替佐米存在著較多的毒副作用，例如腹瀉、嘔吐、疼痛性外周神經病變以及血小板減少癥等。迄今為止，這些毒副作用的機制尚不清楚；此外，硼替佐米的臨床使用需要每周兩次的靜脈注射或皮下注射給藥方案，給患者帶來了極大的不便。
基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬提供新的硼酸類化合物，進一步制備毒副作用低、給藥靈活、能夠口服的新型蛋白酶體抑制劑。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種結構新穎且具有抑制蛋白酶體功能的新的硼酸類化合物。
本發明的另一目的在于提供上述新型硼酸類化合物的制備方法。
本發明進一步目的在于提供上述新型硼酸類化合物在用于制備治療與蛋白酶體相關疾病的藥物中的應用。
為了達到本發明的目的，采用以下技術方案：
本發明提供了新的硼酸類化合物，其結構如式i所示，
其中：
x為c、o、s或者nh；y為cr、o、s或者nh；
r為氫、烷基或者芳基。
在本發明的一些實施方案中，式i化合物具有以下結構：
其中：
x為c、o、s或者nh；y為cr、o、s或者nh；
r為氫、烷基或者芳基。
在本發明的一些實施方案中，化合物為式i-a的s-對映異構體；
其中：
x為c、o、s或者nh；y為cr、o、s或者nh；
r為氫、烷基或者芳基。
在本發明的一些實施方案中，式i-a化合物具有以下結構：
其中：
x為o、s或者nh；
r為氫、烷基或者芳基。
在本發明的一些實施方案中，化合物為式i-a-1的s-對映異構體；
其中：
x為o、s或者nh；
r為氫、烷基或者芳基。
在本發明的一些實施方案中，式i-a化合物具有以下結構：
其中：
y為o、s或者nh。
在本發明的一些實施方案中，化合物為式i-a-2的s-對映異構體；
其中：
y為o、s或者nh。
本發明提供的新的硼酸類化合物，其結構還如如式ii所示，
其中：
x為o、s或者nh；
r1、r2、r3、r4和r5獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素或者硝基。
在本發明的一些實施方案中，式ii化合物具有式ii-a結構：
其中：
x為o、s或者nh；
r1、r2、r3、r4和r5獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素或者硝基。
在本發明的一些實施方案中，化合物為式ii-a的s-對映異構體；
其中：
x為o、s或者nh；
r1、r2、r3、r4和r5獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素或者硝基。
在本發明的一些實施方案中，式ii-a化合物具有式ii-a-1結構：
其中：
r1、r2、r3、r4和r5獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素或者硝基。
在本發明的一些實施方案中，化合物為式ii-a-1的s-對映異構體；
其中：
r1、r2、r3、r4和r5獨立為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素或者硝基。
在本發明的一些實施方案中，式ii-a-1化合物具有式ii-a-1-1、ii-a-1-2、ii-a-1-3、ii-a-1-4或ii-a-1-5結構：
其中：
r1、r2、r3、r4和r5為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素或者硝基。
在本發明的一些實施方案中，化合物為式ii-a-1-1、ii-a-1-2、ii-a-1-3、ii-a-1-4或ii-a-1-5的s-對映異構體；
其中：
r1、r2、r3、r4和r5為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素或者硝基。
在本發明的一些實施方案中，化合物具有式ii-a-1-3、ii-a-1-4或ii-a-1-5結構；
其中：
r3、r4和r5為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素或者硝基。
在本發明的一些實施方案中，化合物為式ii-a-1-3、ii-a-1-4或ii-a-1-5的s-對映異構體；
其中：
r3、r4和r5為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素或者硝基。
在本發明的一些實施方案中，化合物具有式ii-a-1-3結構；
其中：
r3為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素或者硝基。
在本發明的一些實施方案中，化合物為式ii-a-1-3的s-對映異構體；
其中：
r3為氫、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素或者硝基。
本發明中，
術語“烴”(無論其單獨使用或作為另一基團的一部分使用)是指僅包含碳原子(至多14個碳原子)和氫原子的任何結構；
術語“烷基”用于表示直鏈或支鏈的飽和烴基；
術語“芳基”用于表示芳族碳環基，包括單環或者多環芳烴；
術語“環烷基”用于表示非芳族碳環基，包括環化的烷基，環烷基可以包括二環或多環系統；
術語“烷氧基”用于表示-o-烷基基團；
術語“鹵代烷基”用于表示其中一個或多個(包括所有的)氫原子被鹵原子替代的烷基；
術語“鹵素”用于表示氟，氯，溴和碘；
虛線和粗線用于表示一個或多個立體中心的化學結構，指示化學結構中立體中心的絕對立體化學結構。
在本發明中，結構圖式中所描述的鍵并非表示較優的立體結構；含有一個或多個立體中心的化學結構包含所有可能的立體異構體形式以及其混合物。
本發明中，術語“抑制劑”用于表示能夠阻斷或減少酶、酶系統、受體或者其他藥理學靶標活性的化合物。
本發明中，術語“治療”用于表示包括逆轉、減輕或阻止臨床病癥及相關的病理狀態，以改善或穩定患者的情況。
本發明提供了所述的化合物的制備方法：
本發明的化合物可以通過多種合成方法來制備，用于制備本發明化合物的一部分原料可以來源于商業試劑公司，另一部分則可以使用本領域公知的簡明轉換方法制備。
本發明中，通果下述合成路線制備式i的化合物，其中，式i化合物的取代基具有前文所述的意義。該合成方法僅為示例性的說明本發明，而并非將其限制于該發明。
式i-a化合物的合成：
式iii-1在n-buli作用下得到式iii-2，式iii-2與b(och3)3反應得到式iii-3，式iii-3與iii-4-a經酯交換反應得到式iii-5-a，式iii-5-a與金屬試劑i-bumgbr反應，再經無水zncl2催化得到式iii-6-a，式iii-6-a與lin(sime3)2反應得到式iii-7-a，式iii-7-a在hcl作用下脫保護得 到式iii-8-a，式iii-8-a與式iv-1經縮合反應得到式iv-2-a，式iv-2-a脫除與b連接的基團得到式i-a。
式i-a的s-對映異構體化合物合成：
式iii-1在n-buli作用下得到式iii-2，式iii-2與b(och3)3反應得到式iii-3，式iii-3與iii-4-b經酯交換反應得到式iii-5-b，式iii-5-b與金屬試劑i-bumgbr反應，再經無水zncl2催化得到式iii-6-b，式iii-6-b與lin(sime3)2反應得到式iii-7-b，式iii-7-b在hcl作用下脫保護得到式iii-8-b，式iii-8-b與式iv-1經縮合反應得到式iv-2-b，式iv-2-b脫除與b連接的基團得到式i-a的s-對映異構體。
本發明中通過多種合成方法制備的式ii的化合物，其中，用于制備所述化合物的一部分原料可以來源于商業試劑公司，另一部分則可以使用本領域公知的簡明轉換方法制備。
制備式ii化合物按下述合成路線，其中，式ii化合物的取代基具有前文所述的意義。該合成方法僅為示例性的說明本發明，而并非將其限制于該發明。
合成式ii-a化合物：
式iii-1在n-buli作用下得到式iii-2，式iii-2與b(och3)3反應得到式iii-3，式iii-3與iii-4-a經酯交換反應得到式iii-5-a，式iii-5-a與金屬試劑i-bumgbr反應，再經無水zncl2催化得到式iii-6-a，式iii-6-a與lin(sime3)2反應得到式iii-7-a，式iii-7-a在hcl作用下脫保護得到式iii-8-a，式iii-8-a與式v-1經縮合反應得到式v-2-a，式v-2-a脫除與b連接的基團得到式ii-a。
合成式ii-a的s-對映異構體化合物：
式iii-1在n-buli作用下得到式iii-2，式iii-2與b(och3)3反應得到式iii-3，式iii-3與iii-4-b經酯交換反應得到式iii-5-b，式iii-5-b與金屬試劑i-bumgbr反應，再經無水zncl2催化得到式iii-6-b，式iii-6-b與lin(sime3)2反應得到式iii-7-b，式iii-7-b在hcl作用下脫保護得到式iii-8-b，式iii-8-b與式v-1經縮合反應得到式v-2-b，式v-2-b脫除與b連接的基團得 到式ii-a的s-對映異構體。
更具體的，
本發明提供了制備式i化合物的方法，其中所述化合物的取代基具有前文所述的意義；其包括：
1，合成式i-a化合物：
1)式iii-1結構的化合物在-110℃條件下與n-buli反應得到式iii-2所示的有機鋰中間體；
2)式iii-2結構的化合物在-110℃條件下與b(och3)3反應得到iii-3所示的硼酸二甲酯結構；
3)式iii-3結構的化合物與式iii-4-a所示的手性蒎烷二醇在室溫條件下進行酯交換反應得到iii-5-a所示的硼酸酯結構；
4)式iii-5-a結構的化合物先在-78℃條件下與金屬試劑i-bumgbr反應，后又在室溫條件下經無水zncl2催化得到iii-6-a所示的硼酸酯結構；
5.)式iii-6-a結構的化合物在-78℃條件下與lin(sime3)2反應得到式iii-7-a所示的雙(三甲基硅)保護的氨基硼酸酯結構；
6)式iii-7-a結構的化合物在-78℃條件下與hcl作用脫除雙(三甲基硅)保護得到式iii-8-a所示的無保護的氨基硼酸酯鹽酸鹽結構；
7)式iii-8-a結構的化合物與式iv-1結構的化合物在縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(縮寫為edc·hcl)和1-羥基苯并三氮唑(縮寫為hobt)存在的條件下反應得到式iv-2-a所示的硼酸酯結構；
8)式iv-2-a結構的化合物在室溫條件下與2-甲基丙基硼酸發生酯交換反應得到式i-a所示的目標硼酸化合物；
2，合成式i-a的s-對映異構體化合物：
1)式iii-1結構的化合物在-110℃條件下與n-buli反應得到式iii-2所示的有機鋰中間體；
2)式iii-2結構的化合物在-110℃條件下與b(och3)3反應得到iii-3所示的硼酸二甲酯結構；
3)式iii-3結構的化合物與式iii-4-b所示的手性蒎烷二醇在室溫條件下進行酯交換反應得到iii-5-b所示的硼酸酯結構；
4)式iii-5-b結構的化合物先在-78℃條件下與金屬試劑i-bumgbr反應，后又在室溫條件下經無水zncl2催化得到iii-6-b所示的硼酸酯結構；
5)式iii-6-b結構的化合物在-78℃條件下與lin(sime3)2反應得到式iii-7-b所示的雙(三甲基硅)保護的氨基硼酸酯結構；
6)式iii-7-b結構的化合物在-78℃條件下與hcl作用脫除雙(三甲基硅)保護得到式iii-8-b所示的無保護的氨基硼酸酯鹽酸鹽結構；
7)式iii-8-b結構的化合物與式iv-1結構的化合物在縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(縮寫為edc·hcl)和1-羥基苯并三氮唑(縮寫為hobt)存在的條件下反應得到式iv-2-b所示的硼酸酯結構；
8)式iv-2-b結構的化合物在室溫條件下與2-甲基丙基硼酸發生酯交換反應得到式i-a的s-對映異構體目標硼酸化合物。
以及，
本發明提供了制備式ii化合物的方法，其中所述化合物的取代基具有前文所述的意義；其包括：
合成式ii-a化合物：
1)式iii-1結構的化合物在-110℃條件下與n-buli反應得到式iii-2所示的有機鋰中間體；
2)式iii-2結構的化合物在-110℃條件下與b(och3)3反應得到iii-3所示的硼酸二甲酯結構；
3)式iii-3結構的化合物與式iii-4-a所示的手性蒎烷二醇在室溫條件下進行酯交換反應得到iii-5-a所示的硼酸酯結構；
4)式iii-5-a結構的化合物先在-78℃條件下與金屬試劑i-bumgbr反應，后又在室溫條件下經無水zncl2催化得到iii-6-a所示的硼酸酯結構；
5)式iii-6-a結構的化合物在-78℃條件下與lin(sime3)2反應得到式iii-7-a所示的雙(三甲基硅)保護的氨基硼酸酯結構；
6)式iii-7-a結構的化合物在-78℃條件下與hcl作用脫除雙(三甲基硅)保護得到式iii-8-a所示的無保護的氨基硼酸酯鹽酸鹽結構；
7)式iii-8-a結構的化合物與式v-1結構的化合物在縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(縮寫為edc·hcl)和1-羥基苯并三氮唑(縮寫為hobt)存在的條件下反應得到式v-2-a所示的硼酸酯結構；
8)式v-2-a結構的化合物在室溫條件下與2-甲基丙基硼酸發生酯交換反應得到式ii-a所示的目標硼酸化合物；
以及，合成式ii-a的s-對映異構體化合物：
1)式iii-1結構的化合物在-110℃條件下與n-buli反應得到式iii-2所示的有機鋰中間體；
2)式iii-2結構的化合物在-110℃條件下與b(och3)3反應得到iii-3所示的硼酸二甲酯結構；
3)式iii-3結構的化合物與式iii-4-b所示的手性蒎烷二醇在室溫條件下進行酯交換反應得到iii-5-b所示的硼酸酯結構；
4)式iii-5-b結構的化合物先在-78℃條件下與金屬試劑i-bumgbr反應，后又在室溫條件下經無水zncl2催化得到iii-6-b所示的硼酸酯結構；
5)式iii-6-b結構的化合物在-78℃條件下與lin(sime3)2反應得到式iii-7-b所示的雙(三甲基硅)保護的氨基硼酸酯結構；
6)式iii-7-b結構的化合物在-78℃條件下與hcl作用脫除雙(三甲基硅)保護得到式iii-8-b所示的無保護的氨基硼酸酯鹽酸鹽結構；
7)式iii-8-b結構的化合物與式v-1結構的化合物在縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(縮寫為edc·hcl)和1-羥基苯并三氮唑(縮寫為hobt)存在的條件下反應得到式v-2-b所示的硼酸酯結構；
8)式v-2-b結構的化合物在室溫條件下與2-甲基丙基硼酸發生酯交換反應得到式ii-a的s-對映異構體目標硼酸化合物。
本發明經藥理學研究表明，所制得的式i和ii化合物具有良好的蛋白酶體抑制活性，部分化合物在納摩爾水平下表現出良好的蛋白酶體抑制活性，可進一步制備蛋白酶體抑制劑用于治療與蛋白酶體相關疾病。
具體實施方式
以下結合實施例對本發明作進一步的說明，但是這些實施例并不限制本發明的范圍。
本發明的實驗中，用于制備本發明化合物的一部分原料可以來源于商業試劑公司，另一部分則可以使用本領域公知的簡明轉換方法制備；化合物結構通過核磁共振(nmr)和液質聯用(lcms)來確定；。nmr測定使用varian400mhz核磁共振儀，測定試劑為cdcl3、cd3od和dmso-d6，內標為tms，化學位移(δ)以ppm為單位；lcms測定使用agilenttechnologies6120液質聯用儀；柱層析使用yamazenai-580s中壓制備色譜儀進行產物純化。
實施例1：二氯亞甲基鋰(化合物iii-2)的制備
lichcl2
(iii-2)
在氮氣保護條件下，向200ml無水四氫呋喃中加入無水二氯甲烷(4.6ml，72mmol)，溫度降至-110℃，逐滴滴加1.6m的正丁基鋰正己烷溶液(38ml，60mmol)，滴加完畢后，繼續在-110℃溫度下攪拌1小時；反應溶液未經純化直接用于下步反應。
實施例2：二氯亞甲基硼酸二甲酯(化合物iii-3)的制備
在氮氣保護條件下，溫度繼續控制在-110℃，向實施例1制備好的化合物iii-2溶液中加入硼酸三甲酯(8ml，72mmol)，繼續在-110℃溫度下攪拌1小時，然后加入5nhcl溶液12ml，反應慢慢升至室溫，將反應液轉入分液漏斗中，分出有機相，水相利用乙醚萃取(3×10ml)，合并有機相，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑得白色固體8.7g，產率92％。反應產物未經純化直接用于下步反應。
實施例3：(+)-α-蒎烷二醇(化合物iii-4-a)的制備
在氮氣保護條件下，向100ml叔丁醇中加入me3no·2h2o(11g，102mmol)的水溶液，攪拌下依次加入(+)-α-蒎烯(15ml，97mmol)、吡啶(7ml)和四氧化鋨(51mg，0.2mmol)，然后升溫至回流，24小時后tlc檢測顯示反應完全，反應降至室溫，加入nahso3(1.2g，12mmol) 攪拌1小時，將反應液轉入分液漏斗中，分出有機相，水相利用乙醚萃取(3×20ml)，合并有機相，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得白色固體15g，產率91％。
實施例4：二氯亞甲基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯(化合物iii-5-a)的制備
向150ml無水四氫呋喃中加入實施例2化合物iii-3(10g，63mmol)和實施例3化合物iii-4-a(7.2g，42mmol)，室溫攪拌，18小時后tlc檢測顯示反應完全，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得無色油狀液體10g，產率91％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ5.39(s,1h),4.46(d,1h,j＝8.8hz),2.33(m,2h),2.12(t,1h,j＝5.2hz),1.94(m,2h),1.46(s,3h),1.30(s,3h),1.21(d,1h,j＝11.2hz),0.84(s,3h)。
實施例5：2-甲基-4-氯-丁基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯(化合物iii-6-a)的制備
在氮氣保護條件下，向100ml無水乙醚中加入實施例4化合物iii-5(10g，38mmol)，溫度降至-78℃，逐滴滴加2m的異丁基溴化鎂乙醚溶液(17ml，33mmol)，滴加完畢后，加入干燥的zncl2粉末，反應慢慢升至室溫，20小時后tlc檢測顯示反應完全，過濾除去固體，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯＝200：1)得無色油狀液體7.6g，產率81％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ4.36(d,1h,j＝9.1hz),3.52(m,1h),2.35(m,1h),2.24(m,1h),2.08(t,1h,j＝5.4hz),1.92(m,2h),1.87(d,1h,j＝1.6hz),1.79(m,1h),1.62(m,1h),1.41(s,3h),1.29(s,3h),1.18(d,1h,j＝11.0hz),0.92(d,3h,j＝6.6hz),0.90(d,3h,j＝6.6hz),0.84(s,3h)。
實施例6：2-甲基-4-氨基-丁基硼酸-(+)-α-蒎烷二醇酯鹽酸鹽(化合物iii-8-a)的制備
在氮氣保護條件下，向100ml無水四氫呋喃中加入實施例5化合物iii-6-a(4.5g，16mmol)， 溫度降至-78℃，逐滴滴加1m的lin(sime3)2四氫呋喃溶液(24ml，24mmol)，滴加完畢后，反應慢慢升至室溫，24小時后tlc檢測顯示反應完全，利用旋轉蒸發儀除溶劑，加入50ml正己烷溶解，過濾除去固體，濾液溫度降至-78℃，加入2m的hcl乙醚溶液(24ml，48mmol)，反應慢慢升至室溫，出現大量白色固體，過濾并用乙醚洗滌，得到白色固體3.2g，產率66％。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ7.84(s,3h),7.41(s,1h),7.29(s,1h),7.16(s,1h),4.44(m,1h),2.74(m,1h),2.32(m,1h),2.18(m,1h),1.99(t,1h,j＝5.5hz),1.88(m,1h),1.73(m,2h),1.47(m,2h),1.35(s,3h),1.24(s,3h),1.11(d,1h,j＝10.8hz),0.86(d,6h,j＝6.5hz),0.81(s,3h)。
實施例7：(-)-α-蒎烷二醇(化合物iii-4-b)的制備
在氮氣保護條件下，向100ml叔丁醇中加入me3no·2h2o(11g，102mmol)的水溶液，攪拌下依次加入(-)-α-蒎烯(15ml，97mmol)、吡啶(7ml)和四氧化鋨(51mg，0.2mmol)，然后升溫至回流，20小時后tlc檢測顯示反應完全，反應降至室溫，加入nahso3(1.2g，12mmol)攪拌1小時，將反應液轉入分液漏斗中，分出有機相，水相利用乙醚萃取(3×20ml)，合并有機相，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得白色固體14g，產率85％。
實施例8：二氯亞甲基硼酸-(-)-α-蒎烷二醇酯(化合物iii-5-b)的制備
向150ml無水四氫呋喃中加入實施例2化合物iii-3(10g，63mmol)和實施例7化合物iii-4-b(7.2g，42mmol)，室溫攪拌，23小時后tlc檢測顯示反應完全，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得無色油狀液體9g，產率81％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ5.39(s,1h),4.46(d,1h,j＝8.7hz),2.33(m,2h),2.12(t,1h,j＝5.4hz),1.94(m,2h),1.46(s,3h),1.30(s,3h),1.20(d,1h,j＝11.2hz),0.84(s,3h)。
實施例9：2-甲基-4-氯-丁基硼酸-(-)-α-蒎烷二醇酯(化合物iii-6-b)的制備
在氮氣保護條件下，向100ml無水乙醚中加入實施例8化合物iii-5-b(10g，38mmol)，溫度降至-78℃，逐滴滴加2m的異丁基溴化鎂乙醚溶液(17ml，33mmol)，滴加完畢后，加入干燥的zncl2粉末，反應慢慢升至室溫，22小時后tlc檢測顯示反應完全，過濾除去固體，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯＝200：1)得無色油狀液體5.8g，產率62％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ4.36(d,1h,j＝8.8hz),3.52(m,1h),2.35(m,1h),2.24(m,1h),2.08(t,1h,j＝5.4hz),1.91(s,2h),1.87(s,1h),1.79(m,1h),1.61(m,1h),1.41(s,3h),1.29(s,3h),1.18(d,1h,j＝11.1hz),0.92(d,3h,j＝6.6hz),0.90(d,3h,j＝6.6hz),0.84(s,3h)。實施例10：2-甲基-4-氨基-丁基硼酸-(-)-α-蒎烷二醇酯鹽酸鹽(化合物iii-8-b)的制備
在氮氣保護條件下，向100ml無水四氫呋喃中加入實施例9化合物iii-6-b(4.5g，16mmol)，溫度降至-78℃，逐滴滴加1m的lin(sime3)2四氫呋喃溶液(24ml，24mmol)，滴加完畢后，反應慢慢升至室溫，18小時后tlc檢測顯示反應完全，利用旋轉蒸發儀除溶劑，加入50ml正己烷溶解，過濾除去固體，濾液溫度降至-78℃，加入2m的hcl乙醚溶液(24ml，48mmol)，反應慢慢升至室溫，出現大量白色固體，過濾并用乙醚洗滌，得到白色固體4.1g，產率85％。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ7.85(s,3h),7.42(s,1h),7.29(s,1h),7.16(s,1h),4.45(d,1h,j＝8.3hz),2.76(m,1h),2.32(m,1h),2.20(m,1h),2.00(t,1h,j＝5.3hz),1.88(s,1h),1.73(m,2h),1.48(t,2h,j＝7.3hz),1.36(s,3h),1.25(s,3h),1.11(dd,1h,j＝5.5hz,j＝10.6hz),0.86(d,6h,j＝4.8hz),0.82(s,3h)。
實施例11：(r)-(1-(呋喃-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物i-1)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入呋喃-2-甲酸(12mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然 后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，10小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，3小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得無色固體11mg，產率44％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.85(s,1h),7.39(s,1h),6.70(s,1h),2.83(t,1h,j＝7.3hz),1.74(m,1h),1.42(t,2h,j＝7.3hz),0.94(d,6h,j＝6.6hz).ms(esi)m/z224.0[m-h]-,252.0[m+2ch2-h]-.。
實施例12：(r)-(3-甲基-1-(噻吩-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-2)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入噻吩-2-甲酸(14mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，13小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得無色固體15mg，產率57％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.01(d,1h,j＝3.8hz),7.92(d,1h,j＝4.9hz),7.25(t,1h,j＝4.4hz),2.84(t,1h,j＝7.6hz),1.76(m,1h),1.43(t,2h,j＝7.3hz),0.95(d,6h,j＝5.6hz).ms(esi)m/z240.0[m-h]-,268.0[m+2ch2-h]-.。
實施例13：(r)-(3-甲基-1-(1h-吡咯-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-3)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入吡咯-2-甲酸(12mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，11小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得無色固體8mg，產率32％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.11(m,2h),6.29(m,1h),2.76(t,1h,j＝7.6hz),1.75(m,1h),1.40(t,2h,j＝7.3hz),0.95(d,6h,j＝6.6hz).ms(esi)m/z223.1[m-h]-,237.1[m+ch2-h]-,251.0[m+2ch2-h]-.。
實施例14：(r)-(1-(呋喃-3-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物i-4)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入呋喃-3-甲酸(12mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，8小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝70：1)得無色固體14mg，產率57％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.35(s,1h),7.70(s,1h),6.95(s,1h),2.78(t,1h,j＝7.5hz), 1.74(m,1h),1.40(t,2h,j＝7.3hz),0.96(d,6h,j＝6.6hz).ms(esi)m/z224.0[m-h]-,237.9[m+ch2-h]-,252.0[m+2ch2-h]-.。
實施例15：(r)-(3-甲基-1-(噻吩-3-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-5)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入噻吩-3-甲酸(14mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，10小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，4小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得無色固體12mg，產率45％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.43(d,1h,j＝2.5hz),7.63(m,2h),2.82(t,1h,j＝7.6hz),1.77(m,1h),1.42(t,2h,j＝7.3hz),0.96(d,6h,j＝6.5hz).ms(esi)m/z240.0[m-h]-,253.9[m+ch2-h]-,268.0[m+2ch2-h]-.。
實施例16：(r)-(3-甲基-1-(1h-吡咯-3-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-6)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入吡咯-3-甲酸(12mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，11小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反 應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得無色固體18mg，產率73％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.58(s,1h),6.84(s,1h),6.69(s,1h),2.73(t,1h,j＝7.4hz),1.76(m,1h),1.38(t,2h,j＝7.1hz),0.95(d,6h,j＝6.5hz).ms(esi)m/z223.0[m-h]-,237.0[m+ch2-h]-,251.0[m+2ch2-h]-.。
實施例17：(s)-(1-(呋喃-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物i-1的s-對映異構體)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入呋喃-2-甲酸(12mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例10化合物iii-8-b(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，9小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得無色固體13mg，產率53％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.85(s,1h),7.38(d,1h,j＝3.0hz),6.70(s,1h),2.83(t,1h,j＝7.5hz),1.74(m,1h),1.42(t,2h,j＝7.4hz),0.95(d,6h,j＝6.5hz).ms(esi)m/z224.1[m-h]-,252.0[m+2ch2-h]-.。
實施例18：(s)-(3-甲基-1-(噻吩-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-2的s-對映異構體)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入噻吩-2-甲酸(14mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例10化合物iii-8-b(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，11小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3 溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，4小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得無色固體6mg，產率23％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.00(s,1h),7.92(m,1h),7.25(s,1h),2.84(t,1h,j＝7.0hz),1.75(m,1h),1.42(t,2h,j＝6.6hz),0.95(d,6h,j＝6.3hz).ms(esi)m/z240.0[m-h]-,253.9[m+ch2-h]-,268.0[m+2ch2-h]-.。
實施例19：(s)-(3-甲基-1-(1h-吡咯-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-3的s-對映異構體)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入吡咯-2-甲酸(12mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例10化合物iii-8-b(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，13小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，7小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得無色固體11mg，產率45％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.11(m,2h),6.29(s,1h),2.76(t,1h,j＝7.5hz),1.74(m,1h),1.40(t,2h,j＝4.6hz),0.95(d,6h,j＝6.5hz).ms(esi)m/z223.0[m-h]-,237.1[m+ch2-h]-,251.0[m+2ch2-h]-.。
實施例20：(s)-(1-(呋喃-3-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物i-4的s-對映異構體)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入呋喃-3-甲酸(12mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例10化合物iii-8-b(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，13小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝70：1)得無色固體10mg，產率40％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.35(s,1h),7.70(s,1h),6.95(s,1h),2.78(t,1h,j＝7.5hz),1.74(m,1h),1.40(t,2h,j＝7.2hz),0.95(d,6h,j＝6.5hz).ms(esi)m/z224.0[m-h]-,238.1[m+ch2-h]-,252.0[m+2ch2-h]-.。
實施例21：(s)-(3-甲基-1-(噻吩-3-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-5的s-對映異構體)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入噻吩-3-甲酸(14mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例10化合物iii-8-b(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，11小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得無色固體15mg，產率57％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.42(s,1h),7.63(m,2h),2.81(t,1h,j＝7.5hz),1.76(m,1h),1.42(t,2h,j＝7.4hz),0.96(d,6h,j＝6.5hz).ms(esi)m/z240.0[m-h]-,254.1[m+ch2-h]-,268.0[m+2ch2-h]-.。
實施例22：(r)-(3-甲基-1-(1h-吡咯-3-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-6的s-對映異構體)的制 備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入吡咯-3-甲酸(12mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例10化合物iii-8-b(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，13小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，6小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得無色固體11mg，產率45％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.57(s,1h),6.84(s,1h),6.68(s,1h),2.72(t,1h,j＝7.5hz),1.75(m,1h),1.58(t,2h,j＝7.2hz),0.95(d,6h,j＝5.7hz).ms(esi)m/z223.0[m-h]-,237.1[m+ch2-h]-,251.0[m+2ch2-h]-.。
實施例23：(r)-(3-甲基-1-(5-甲基呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-7)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入5-甲基呋喃-2-甲酸(14mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，12小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，6小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得無色固體10mg， 產率38％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.30(d,1h,j＝3.3hz),6.34(d,1h,j＝2.5hz),2.78(t,1h,j＝7.5hz),2.42(s,3h),1.74(m,1h),1.40(t,2h,j＝7.3hz),0.94(d,6h,j＝6.4hz).ms(esi)m/z238.1[m-h]-,266.2[m+2ch2-h]-.。
實施例24：(r)-(3-甲基-1-(5-苯基呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-8)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入5-苯基呋喃-2-甲酸(21mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，15小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝70：1)得淡黃色固體17mg，產率51％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.90(d,2h,j＝7.2hz),7.43(m,4h),7.04(d,1h,j＝3.7hz),2.86(t,1h,j＝7.5hz),1.79(m,1h),1.46(t,2h,j＝7.2hz),0.97(d,6h,j＝4.6hz).ms(esi)m/z300.1[m-h]-,314.2[m+ch2-h]-,328.1[m+2ch2-h]-.。
實施例25：(r)-(3-甲基-1-(5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-9)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入5-甲基噻吩-2-甲酸(16mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，12小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg， 0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，3小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得無色固體11mg，產率39％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.81(d,1h,j＝3.7hz),6.95(d,1h,j＝2.9hz),2.80(t,1h,j＝7.4hz),2.57(s,3h),1.75(m,1h),1.40(t,2h,j＝7.2hz),0.95(d,6h,j＝6.5hz).ms(esi)m/z254.1[m-h]-,268.1[m+ch2-h]-,282.1[m+2ch2-h]-.。
實施例26：(r)-(3-甲基-1-(5-苯基噻吩-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-10)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入5-苯基噻吩-2-甲酸(22mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，12小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得淡黃色固體9mg，產率26％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.98(d,1h,j＝4.0hz),7.73(d,2h,j＝7.0hz),7.54(d,1h,j＝4.0hz),7.43(m,3h),2.86(t,1h,j＝7.5hz),1.77(m,1h),1.44(t,2h,j＝7.2hz),0.97(d,6h,j＝6.4hz).ms(esi)m/z316.2[m-h]-,330.1[m+ch2-h]-,344.0[m+2ch2-h]-.。
實施例27：(r)-(3-甲基-1-(5-甲基-1h-吡咯-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-11)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入5-甲基吡咯-2-甲酸(14mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，15小時 后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得無色固體16mg，產率61％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ6.79(d,1h,j＝3.4hz),5.78(d,1h,j＝3.5hz),2.51(t,1h,j＝7.3hz),2.07(s,3h),1.51(m,1h),1.16(t,2h,j＝7.1hz),0.73(d,6h,j＝6.3hz).ms(esi)m/z237.1[m-h]-,251.1[m+ch2-h]-,265.1[m+2ch2-h]-.。
實施例28：5-溴吡咯-2-甲酸乙酯的制備
向20ml四氫呋喃和10ml甲醇混合溶劑中加入吡咯-2-甲酸乙酯(1g，7.2mmol)，溫度降至0℃，加入nbs(0.6g，3.6mmol)，繼續0℃攪拌，2小時后tlc檢測顯示反應完全，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯＝100：1)得產物170mg，產率22％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ9.23(s,1h),6.82(m,1h),6.21(m,1h),4.32(q,2h,j＝7.1hz),1.35(t,3h,j＝7.1hz).ms(esi)m/z220.1[m+h]+.
5-苯基吡咯-2-甲酸乙酯的制備
向5ml甲苯和1ml水混合溶劑中加入5-溴吡咯-2-甲酸乙酯(170mg，0.8mmol)，室溫攪拌，加入na2co3(170mg，1.6mmol)，然后依次加入pd(pph3)4(92mg，0.08mmol)和苯基硼酸(146mg，1.2mmol)，升溫至回流，2小時后tlc檢測顯示反應完全，加入水稀釋，將反應液轉入分液漏斗中，分出有機相，水相利用乙酸乙酯萃取(3×5ml)，合并有機相，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(石油醚：乙酸乙酯＝80：1)得產物130mg，產率75％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ9.31(s,1h),7.57(d,2h,j＝7.2hz),7.42(t,2h,j＝7.4hz),7.32(d,1h,j＝7.3hz),6.97(s,1h),6.55(s,1h),4.36(q,2h,j＝7.1hz),1.39(t,3h,j＝7.1hz).ms(esi)m/z216.1[m+h]+,238.1[m+na]+.
5-苯基吡咯-2-甲酸的制備
向1ml四氫呋喃、0.5ml甲醇和0.5ml水混合溶劑中加入5-苯基吡咯-2-甲酸乙酯(20mg，0.09mmol)，室溫攪拌，加入lioh(4mg，0.18mmol)，室溫攪拌2小時后tlc檢測顯示反應完全，利用旋轉蒸發儀除溶劑，向反應剩余物中加入冰水，然后加入1m的hcl溶液酸化，過濾得到產物10mg，產率59％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ9.37(s,1h),7.59(d,2h,j＝7.5hz),7.43(t,2h,j＝7.4hz),7.33(t,1h,j＝7.2hz),7.11(s,1h),6.59(s,1h).ms(esi)m/z186.1[m-h]-.
(r)-(3-甲基-1-(5-苯基-1h-吡咯-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物i-12)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入5-苯基吡咯-2-甲酸(21mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，16小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，6小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得黃色固體13mg，產率39％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.64(d,2h,j＝7.2hz),7.36(t,2h,j＝7.7hz),7.23(m,1h),6.83(d,1h,j＝3.8hz),6.51(d,1h,j＝3.8hz),3.36(t,1h,j＝7.4hz),1.66(m,1h),1.49(t,2h,j＝7.1hz),0.95(d,6h,j＝6.6hz).ms(esi)m/z299.2[m-h]-,313.1[m+ch2-h]-,327.0[m+2ch2-h]-.。
實施例29：(r)-(1-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物ii-1)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入苯并呋喃-2-甲酸(18mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，8小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得淡黃色固體15mg，產率50％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.75(m,2h),7.62(d,1h,j＝8.4hz),7.52(t,1h,j＝7.7hz),7.35(t,1h,j＝7.5hz),2.94(t,1h,j＝7.6hz)1.77(m,1h),1.48(t,2h,j＝7.3hz),0.96(d,6h,j＝6.6hz).ms(esi)m/z274.2[m-h]-,302.1[m+2ch2-h]-.。
實施例30：(r)-(1-(苯并噻吩-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物ii-2)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入苯并噻吩-2-甲酸(20mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，10小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，4小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得淡黃色固體17mg，產率53％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.25(s,1h),7.96(m,2h),7.50(m,2h),2.91(t,1h,j＝7.6hz),1.78(m,1h),1.47(t,2h,j＝7.3hz),0.97(d,6h,j＝6.6hz).ms(esi)m/z290.1[m-h]-,304.1[m+ch2-h]-,318.1[m+2ch2-h]-.。
實施例31：(r)-(1-(1h-吲哚-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物ii-3)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入吲哚-2-甲酸(18mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，15小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，6小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得淡黃色固體12mg，產率40％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.65(d,1h,j＝8.1hz),7.47(d,1h,j＝8.4hz),7.42(s,1h),7.30(t,1h,j＝7.2hz),7.11(t,1h,j＝7.2hz),2.86(t,1h,j＝6.7hz),1.79(m,1h),1.45(t,2h,j＝7.1hz),0.98(d,6h,j＝6.6hz).ms(esi)m/z273.2[m-h]-,287.3[m+ch2-h]-,301.2[m+2ch2-h]-.。
實施例32：(r)-(3-甲基-1-(3-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物ii-4)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(19mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，12小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干 燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得白色固體16mg，產率50％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.73(d,1h,j＝7.9hz),7.53(m,2h),7.36(m,1h),2.84(t,1h,j＝7.6hz),2.62(s,3h),1.79(m,1h),1.46(t,2h,j＝7.3hz),0.97(d,6h,j＝6.6hz).ms(esi)m/z288.2[m-h]-,302.3[m+ch2-h]-,316.3[m+2ch2-h]-.。
實施例33：(r)-(3-甲基-1-(4-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物ii-5)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入4-甲基苯并呋喃-2-甲酸(19mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，11小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，3小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得白色固體11mg，產率35％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.82(s,1h),7.41(m,2h),7.15(d,1h,j＝6.4hz),2.93(t,1h,j＝7.5hz),2.56(s,3h),1.78(m,1h),1.47(t,2h,j＝7.3hz),0.97(d,6h,j＝5.0hz).ms(esi)m/z288.0[m-h]-,315.9[m+2ch2-h]-.。
實施例34：5-甲基苯并呋喃-2-甲酸的制備
向100ml甲苯中依次加入5-甲基水楊醛(1g，7.3mmol)、碳酸鉀(2g，15mmol)、溴化四丁基銨(0.2g，0.7mmol)和碘化鉀(0.6g，3.7mmol)，升溫至80℃攪拌，然后加入溴代丙二酸二乙酯(2.6g，11mmol)，升溫至回流，24小時后向反應液中加入3ml氫氧化鉀溶液，繼續攪拌24小時，冷卻至室溫，利用旋轉蒸發儀除溶劑，向剩余物中依次加入1g氫氧化鉀和100ml乙醇，升溫至80℃攪拌，1小時后tlc檢測顯示反應完全，利用旋轉蒸發儀除溶劑，向剩 余物中加入50ml水，利用2m的hcl溶液調至ph值為3，出現黃色固體，過濾并用水洗滌，得到淡黃色固體0.8g，產率62％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.57(s,1h),7.47(s,2h),7.29(m,1h),2.45(s,3h).ms(esi)m/z177.1[m+h]+,199.1[m+na]+.
(r)-(3-甲基-1-(5-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物ii-6)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入5-甲基苯并呋喃-2-甲酸(19mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，10小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，4小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得白色固體14mg，產率44％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.65(s,1h),7.55(s,1h),7.46(m,2h),2.91(t,1h,j＝7.2hz),2.44(s,3h),1.75(m,1h),1.45(t,2h,j＝7.6hz),0.95(d,6h,j＝6.2hz).ms(esi)m/z288.1[m-h]-,302.1[m+ch2-h]-,316.1[m+2ch2-h]-.。
實施例35：6-甲基苯并呋喃-2-甲酸的制備
向100ml甲苯中依次加入4-甲基水楊醛(1g，7.3mmol)、碳酸鉀(2g，15mmol)、溴化四丁基銨(0.2g，0.7mmol)和碘化鉀(0.6g，3.7mmol)，升溫至80℃攪拌，然后加入溴代丙二酸二乙酯(2.6g，11mmol)，升溫至回流，20小時后向反應液中加入3ml氫氧化鉀溶液，繼續攪拌24小時，冷卻至室溫，利用旋轉蒸發儀除溶劑，向剩余物中依次加入1g氫氧化鉀和100ml乙醇，升溫至80℃攪拌，3小時后tlc檢測顯示反應完全，利用旋轉蒸發儀除溶劑，向剩余物中加入50ml水，利用2m的hcl溶液調至ph值為3，出現黃色固體，過濾并用水洗 滌，得到淡黃色固體0.6g，產率47％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.39(d,1h,j＝8.0hz),7.29(s,1h),7.20(s,1h),6.96(d,1h,j＝8.0hz),2.29(s,3h).ms(esi)m/z177.1[m+h]+,199.0[m+na]+.
(r)-(3-甲基-1-(6-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物ii-7)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入6-甲基苯并呋喃-2-甲酸(19mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，11小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得白色固體14mg，產率44％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.41(m,2h),7.19(s,1h),6.96(d,1h,j＝8.0hz),2.65(t,1h,j＝7.4hz),2.24(s,3h),1.51(m,1h),1.20(t,2h,j＝7.3hz),0.71(d,6h,j＝5.4hz).ms(esi)m/z288.0[m-h]-,301.9[m+ch2-h]-,316.0[m+2ch2-h]-.。
實施例36：7-甲基苯并呋喃-2-甲酸的制備
向100ml甲苯中依次加入3-甲基水楊醛(1g，7.3mmol)、碳酸鉀(2g，15mmol)、溴化四丁基銨(0.2g，0.7mmol)和碘化鉀(0.6g，3.7mmol)，升溫至80℃攪拌，然后加入溴代丙二酸二乙酯(2.6g，11mmol)，升溫至回流，26小時后向反應液中加入3ml氫氧化鉀溶液，繼續攪拌24小時，冷卻至室溫，利用旋轉蒸發儀除溶劑，向剩余物中依次加入1g氫氧化鉀和100ml乙醇，升溫至80℃攪拌，3小時后tlc檢測顯示反應完全，利用旋轉蒸發儀除溶劑，向剩余物中加入50ml水，利用2m的hcl溶液調至ph值為3，出現黃色固體，過濾并用水洗 滌，得到淡黃色固體0.4g，產率31％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.27(d,2h,j＝10.6hz),6.96(m,2h),2.27(s,3h).ms(esi)m/z177.1[m+h]+,199.0[m+na]+.
(r)-(3-甲基-1-(7-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物ii-8)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入7-甲基苯并呋喃-2-甲酸(19mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，10小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得白色固體17mg，產率53％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.46(s,1h),7.31(d,1h,j＝7.5hz),7.06(d,1h,j＝7.1hz),6.99(d,1h,j＝7.6hz),2.66(t,1h,j＝6.7hz),2.31(s,3h),1.52(m,1h),1.22(t,2h,j＝7.2hz),0.70(d,6h,j＝4.4hz).ms(esi)m/z288.0[m-h]-,302.0[m+ch2-h]-,315.9[m+2ch2-h]-.。
實施例37：(r)-(1-(5-乙基苯并呋喃-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物ii-9)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入5-乙基苯并呋喃-2-甲酸(21mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，13小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾， 利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，6小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得白色固體13mg，產率39％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.69(s,1h),7.59(s,1h),7.54(d,1h,j＝8.5hz),7.39(d,1h,j＝7.6hz),2.92(t,1h,j＝7.6hz),2.76(q,2h,j＝7.5hz),1.77(m,1h),1.47(t,2h,j＝7.2hz),1.28(t,3h,j＝7.6hz),0.97(d,6h,j＝5.0hz).ms(esi)m/z302.0[m-h]-,315.9[m+ch2-h]-,330.0[m+2ch2-h]-.。
實施例38：5-叔丁基苯并呋喃-2-甲酸的制備
向100ml甲苯中依次加入5-叔丁基水楊醛(1.3g，7.3mmol)、碳酸鉀(2g，15mmol)、溴化四丁基銨(0.2g，0.7mmol)和碘化鉀(0.6g，3.7mmol)，升溫至80℃攪拌，然后加入溴代丙二酸二乙酯(2.6g，11mmol)，升溫至回流，20小時后向反應液中加入3ml氫氧化鉀溶液，繼續攪拌24小時，冷卻至室溫，利用旋轉蒸發儀除溶劑，向剩余物中依次加入1g氫氧化鉀和100ml乙醇，升溫至80℃攪拌，1小時后tlc檢測顯示反應完全，利用旋轉蒸發儀除溶劑，向剩余物中加入50ml水，利用2m的hcl溶液調至ph值為3，出現黃色固體，過濾并用水洗滌，得到淡黃色固體0.7g，產率44％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.49(s,1h),7.29(m,3h),1.13(s,9h).ms(esi)m/z219.1[m+h]+,241.0[m+na]+.
(r)-(1-(5-叔丁基苯并呋喃-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物ii-10)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入5-叔丁基苯并呋喃-2-甲酸(24mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，11小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢 后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝70：1)得黃色固體13mg，產率36％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.53(s,1h),7.47(s,1h),7.39(d,1h,j＝8.9hz),7.30(d,1h,j＝8.5hz),2.66(t,1h,j＝7.3hz),1.51(m,1h),1.21(t,2h,j＝7.2hz),1.13(s,9h),0.71(d,6h,j＝5.3hz).ms(esi)m/z330.0[m-h]-,343.9[m+ch2-h]-,358.0[m+2ch2-h]-.。
實施例39：(r)-(1-(5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物ii-11)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸(21mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，10小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，3小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝40：1)得黃色固體9mg，產率27％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.43(s,1h),7.27(d,1h,j＝8.6hz),7.00(s,1h),6.88(d,1h,j＝8.9hz),3.60(s,3h),2.67(t,1h,j＝7.1hz),1.52(m,1h),1.22(t,2h,j＝6.1hz),0.72(d,6h,j＝4.6hz).ms(esi)m/z304.1[m-h]-,318.2[m+ch2-h]-,332.1[m+2ch2-h]-.。
實施例40：5-氟苯并呋喃-2-甲酸的制備
向100ml甲苯中依次加入5-氟水楊醛(1g，7.3mmol)、碳酸鉀(2g，15mmol)、溴化四丁基銨(0.2g，0.7mmol)和碘化鉀(0.6g，3.7mmol)，升溫至80℃攪拌，然后加入溴代丙二酸二乙酯(2.6g，11mmol)，升溫至回流，21小時后向反應液中加入3ml氫氧化鉀溶液，繼續攪拌24小時，冷卻至室溫，利用旋轉蒸發儀除溶劑，向剩余物中依次加入1g氫氧化鉀和100ml乙醇，升溫至80℃攪拌，1小時后tlc檢測顯示反應完全，利用旋轉蒸發儀除溶劑，向剩余物中加入50ml水，利用2m的hcl溶液調至ph值為3，出現黃色固體，過濾并用水洗滌，得到淡黃色固體1.2g，產率91％。1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ7.74(m,1h),7.58(m,2h),7.34(m,1h).ms(esi)m/z181.1[m+h]+,203.1[m+na]+.
(r)-(1-(5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物ii-12)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入5-氟苯并呋喃-2-甲酸(20mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，10小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得黃色固體17mg，產率53％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.66(m,2h),7.49(d,1h,j＝8.0hz),7.30(t,1h,j＝8.8hz),2.98(t,1h,j＝7.2hz),1.76(m,1h),1.48(t,2h,j＝7.1hz),0.96(d,6h,j＝6.5hz).ms(esi)m/z292.1[m-h]-,306.1[m+ch2-h]-,320.1[m+2ch2-h]-.。
實施例41：(r)-(1-(5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺基)-3-甲基丁基)硼酸(化合物ii-13)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入5-氯苯并呋喃-2-甲酸(22mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，10小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得黃色固體19mg，產率56％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ7.63(m,3h),7.44(d,1h,j＝8.4hz),2.97(t,1h,j＝7.1hz),1.75(m,1h),1.49(t,2h,j＝7.4hz),0.95(d,6h,j＝5.3hz).ms(esi)m/z308.1[m-h]-,322.1[m+ch2-h]-,336.0[m+2ch2-h]-.。
實施例42：(r)-(3-甲基-1-(5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物ii-14)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入5-硝基苯并呋喃-2-甲酸(23mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，15小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干 燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝60：1)得黃色固體17mg，產率48％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.52(s,1h),8.17(d,1h,j＝8.5hz),7.60(m,2h),2.84(t,1h,j＝7.4hz),1.51(m,1h),1.27(t,2h,j＝7.2hz),0.73(d,6h,j＝2.9hz).ms(esi)m/z319.0[m-h]-,333.1[m+ch2-h]-,347.1[m+2ch2-h]-.。
實施例43：(r)-(3-甲基-1-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-甲酰胺基)丁基)硼酸(化合物ii-15)的制備
在氮氣保護條件下，向5ml無水二氯甲烷中加入5-三氟甲基苯并呋喃-2-甲酸(25mg，0.11mmol)，室溫攪拌，加入hobt(18mg，0.13mmol)，繼續攪拌10分鐘后加入edc·hcl(25mg，0.13mmol)，然后加入實施例6化合物iii-8-a(50mg，0.17mmol)和dipea(0.04ml，0.22mmol)，17小時后tlc檢測顯示反應完全，反應液分別用5％nahco3溶液、10％檸檬酸溶液、5％nahco3溶液和飽和食鹽水洗滌，向有機相中加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，所得產物直接加入到5ml甲醇中，室溫攪拌，加入2-甲基丙基硼酸(22mg，0.22mmol)和5ml正己烷，然后加入1m的hcl溶液(0.33ml，0.33mmol)，5小時后tlc檢測顯示反應完全，靜置反應液至分層，下層用正己烷洗滌，加入無水硫酸鈉干燥，干燥完畢后過濾，利用旋轉蒸發儀除溶劑，柱層析分離(二氯甲烷：甲醇＝50：1)得黃色固體14mg，產率37％。1hnmr(cd3od,400mhz)δ8.18(s,1h),7.82(s,3h),3.03(t,1h,j＝7.3hz),1.76(m,1h),1.50(t,2h,j＝6.6hz),0.97(d,6h,j＝3.9hz).ms(esi)m/z341.9[m-h]-,369.9[m+2ch2-h]-.。
實施例44：本發明化合物蛋白酶體抑制活性的測定試驗
本實施例中采用購自chemicon(chemicon,usa)的20s蛋白酶體試劑盒進行測試。該測試方法的基本原理為20s蛋白酶體水解熒光底物suc-llvy-amc(suc-leu-leu-val-tyr-amc，suc為琥珀酰基，amc為7-酰胺-4-甲基香豆素)，釋放出具有熒光的amc，通過改變待測試化合物的濃度，利用spectramaxm5酶標儀(380nm/460nm)測得不同濃度下釋放出amc的熒光值，從而判斷化合物對20s蛋白酶體糜蛋白酶樣活性位點(ct-l)的抑制程度，利用graphpadprism軟件計算化合物對20s蛋白酶體糜蛋白酶樣活性位點抑制的ic50值；表1顯示了部分化合物對20s蛋白酶體糜蛋白酶樣活性位點抑制的ic50值。
表1.受試化合物對人類20s蛋白酶體糜蛋白酶樣活性位點的抑制作用
·ic50值為至少兩次獨立試驗的平均值，
·na表示10000nm濃度下無活性。