一種磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型及其制備方法與流程

本發明屬于化學藥物結晶
技術領域：
，特別涉及一種磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型及其制備方法。
背景技術：
：奧硝唑為硝基咪唑類衍生物，是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，也是繼甲硝唑后新研制制成的療效更高、療程更短、耐受性更好、體內分布更廣的第三代硝基咪唑類衍生物。在對奧硝唑的進一步研究中，人們發現，奧硝唑使用后，會產生一定程度的中樞毒性，而其單一的左旋對映體中樞毒性要遠遠低于其消旋體，這為奧硝唑的研究指引了一個新的方向。左旋奧硝唑及其衍生物的研究成為一個新的熱點。磷酸左奧硝唑酯二鈉為左旋奧硝唑的前體藥物，給藥后在體內磷脂酶作用下可降解為左旋奧硝唑發揮藥效。中國專利cn100451023c中提到了一種左旋奧硝唑磷酸酯及其制備方法和用途。專利cn101177433中提及了一種左旋奧硝唑磷酸二鈉水合物及其制備方法和用途。對于磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型沒有相關文獻報道，對于藥品而言，不同的晶型可能存在不同的理化性質，如溶解度、熔點、穩定性等，這些性質直接會影響藥物制劑的穩定性、溶解性，甚至影響最重的臨床療效。因此，對磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物的晶型制備和研究是非常有意義的，故我們對磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物的晶型進行研究。在進一步的研究中，我們得到了更穩定的水合物晶型。技術實現要素：本發明的目的在于提供一種磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物及晶型，中文化學名為-3-氯-1-(2-甲基-5-硝基-1h-咪唑-1-基)丙烷-2-基磷酸酯鈉六水合物，分子式為c7h9cln3na2o6p?6h2o，分子量約為451.65，磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物結構式如下：。本發明第二個方面提供了磷酸左奧硝唑酯二鈉的六水合物晶型的x射線粉末衍射圖特征峰如下：2tdi/i012.637.002931.513.9626.337822.814.5856.068387.914.7795.989299.915.175.835718.617.7414.995439.919.0284.660310.519.6434.515613.320.3424.36256.821.0454.21838.121.9884.0393322.9213.876719.123.9693.70954524.4183.642410024.9913.560284.825.3473.510982.426.1393.406366.127.3653.25642327.5423.235910.428.3753.142812.629.263.049612.730.1142.965123.631.2032.864166.631.552.833326.331.8892.80434.532.7222.734534.333.0422.708816.633.4132.679622.834.4192.603525.834.7472.579617.634.9922.562114.235.9622.495282.136.1332.483820.137.1632.417310.137.5972.390416.137.8972.372127.438.4692.338228.440.1282.245314.242.6952.11613.843.3252.08671844.0712.053114.645.0912.00910.845.7771.980510.346.1851.96391649.6151.835911.6該晶型的xrpd圖譜還可以進一步在上述2θ角位置有特征峰：12.6、14.6、14.8、17.7、20.3、21.0、22.9、23.9、24.4、24.9、25.3、26.1、31.2、31.9、32.7、35.9。本專利晶型特征峰的角度均采用本領域常規的表示方法，精確到0.1。時允許誤差為±0.2。且通常結合四舍五入的原則。作為其他2θ精確度的示范。本發明的第三個方面提供了磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物的晶型的x單晶衍射結果如下：實驗式[na2(c7h9n3o6pcl)(h2o)6].h2o分子量451.65溫度/k296(2)k晶系斜方晶系空間群p212121a/?a=8.0606(3)?b/?b=8.8123(3)?c/?c=27.1751(10)?alpha/°90°beta/°90°gamma/°90°體積/?31930.31(12)?3晶胞中的單元個數（z）4betacalcmg/mm31.616m/mm-10.393f(000)976晶體大小/mm30.420x0.400x0.380mm3該試驗數據僅為描述本品試驗時的一種特征。其數據可以根據測定條件的不同有少許變異，應仍理解為本專利保護的范疇。本發明所述的磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型是具有穩定空間結構的，與該化合物的其他晶型比較，其穩定性更好，使得其能夠長時間保證質量不變，有效地延長了產品的保質期。本發明第四個方面，提供了磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物的晶型的制備方法，它包括如下制備方法：取磷酸左奧硝唑酯二鈉，加入水溶解后，再加入活性炭脫色，過濾，濾液置-5～40℃條件下，攪拌慢慢滴加有機溶劑至固體析出，過濾，濾餅用丙酮洗滌，固體置20～40℃干燥，得磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物。所述的水使用的倍量為磷酸左奧硝唑酯二鈉1～20倍量（w/v）。所述的有機溶劑使用的倍量為磷酸左奧硝唑酯二鈉1～100倍量（w/v）。所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈的一種或幾種。本發明提供的磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物的制備方法簡便，適合工業生產。本發明得到的磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型，純度高，晶型穩定性好。附圖說明附圖1為磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型的x射線粉末衍射圖譜。附圖2為磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型的x單晶衍射圖譜。具體實施方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的范圍非僅限于這些實施例的范圍。實施例1：磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型的制備取磷酸左奧硝唑酯二鈉20g，加入水120ml，攪拌至溶解，再加入1.2g活性炭，攪拌30分鐘過濾，濾液置10℃，攪拌慢慢滴加乙醇360ml至固體析出，過濾，30℃干燥，即得17.7g磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物，收率為88.5%。實施例2：磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型的制備取磷酸左奧硝唑酯二鈉20g，加入水60ml，攪拌至溶解，再加入0.6g活性炭，攪拌10分鐘過濾，濾液置15℃，攪拌慢慢滴加甲醇280ml至固體析出，過濾，30℃干燥，即得17.4g磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物，收率為87.0%。實施例3：磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型的制備取磷酸左奧硝唑酯二鈉20g，加入100ml60%甲醇溶解后，再加入1g活性炭脫色，攪拌40分鐘過濾，濾液置-5℃，攪拌慢慢滴加乙醇300ml至固體析出，過濾，30℃干燥，得16.2g磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物，收率81.0%。實施例4：磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型的制備取磷酸左奧硝唑酯二鈉20g，加入水20ml，攪拌至溶解，再加入0.2g活性炭，攪拌30分鐘過濾，濾液置40℃，攪拌慢慢滴加異丙醇600ml至固體析出，過濾，20℃干燥，即得16.3g磷酸左奧硝唑酯二鈉晶型，收率為81.5%。實施例5：磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型的制備取磷酸左奧硝唑酯二鈉20g，加入120ml95%甲醇溶解后，再加入1.2g活性炭脫色，攪拌30分鐘過濾，濾液置40℃，攪拌慢慢滴加乙醇500ml至固體析出，過濾，40℃干燥，得18.6g磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型，收率為93.0%。實施例6：磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型的制備取磷酸左奧硝唑酯二鈉20g，加入水200ml，攪拌至溶解，再加入0.5g活性炭，攪拌10分鐘過濾，濾液置-5℃，攪拌慢慢滴加乙腈1000ml至固體析出，過濾，30℃干燥，即得15.8g磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型，收率為79.0%。實施例7：磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型的制備取磷酸左奧硝唑酯二鈉50g，加入1000ml50%甲醇溶解后，再加入5g活性炭脫色，攪拌30分鐘過濾，濾液置0℃，攪拌慢慢滴加丙酮5000ml至固體析出，過濾，30℃干燥，得44.2g磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型，收率為88.4%。實施例8：磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型與本化合物的其他晶型穩定性比較上述實施例1制備的磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物晶型與本化合物的其他晶型放置60℃10天考察穩定性比較結果如下：色譜柱：c18柱（250mm×4.6mm5μm）流動相：50mmol/l磷酸二氫鉀（三乙胺調節ph=6.5）：甲醇=75:25柱溫：25℃流速：1.0ml/min檢測波長：321上述結果表明，磷酸左奧硝唑酯二鈉六水合物的穩定性較本化合物的其他晶型穩定性好。當前第1頁12