E?選擇蛋白和CXCR4趨化因子受體的異雙官能抑制劑的制作方法

發明領域本申請基于35u.s.c.§119(e)要求于2014年12月3日提交的第62/087,085號美國臨時申請的權益，該臨時申請通過引用整體并入本文。發明領域本文公開了用于治療癌癥和炎性疾病以及用于在將細胞釋放進入循環血液后增強其留滯的化合物、組合物和方法。例如，公開了抑制e-選擇蛋白和cxcr4趨化因子受體的異雙官能化合物和組合物及其用途。發明背景許多癌癥在其轉移出原發位點之前是可治療的。然而，一旦癌癥擴散出原發位點，則治療選擇會受到限制，并且存活率統計量會顯著下降。癌癥一旦離開原發腫瘤部位后，骨骼是其經常浸潤的部位。乳腺癌和前列腺癌是遷移至骨骼的癌癥的實例。甚至在血流中出現的白血病細胞可以定位于骨髓。一旦癌癥存在于骨骼中，其可以引起個體內的疼痛。此外，一旦癌細胞位于骨髓中，其還可以抵抗化療。另外，如果受影響的具體骨骼在骨髓中產生血細胞，該個體可以產生各種與血細胞相關的病癥。因此，期望防止癌細胞離開原發位點和/或防止癌細胞從血流溢出并浸潤入其他組織。癌細胞在血流中的留滯使得這些細胞更易于受到治療(例如化療)。一些癌癥全部或部分地起源于骨骼。對于這類癌癥，期望可將癌細胞從骨骼調動至血流和/或防止這些細胞(以及在血流中已經存在的任何癌細胞)定位于骨骼或以其他方式離開血流。癌細胞在血流中的留滯(或者癌細胞調動進入血流然后在其中留滯)使得細胞更易于受到治療(例如化療)。造血干細胞(hsc)也位于骨髓中，并且是細胞療法的材料的來源。hsc粘附于骨髓內的間質(stroma)，并且為了收獲hsc，必須破壞這些粘附(adhesion)并且調動(mobilize)出骨髓。需要用于增加可用于收獲的hsc數量的改進的試劑。這類hsc對于移植可以是有用的。因此，本領域需要針對可離開原發位點的癌癥和全部或部分起源于骨骼的癌癥的治療，并且需要有助于制備治療級干細胞的改進的方法。本公開可以滿足這些需要中的一個或多個，和/或可以提供其他優點。發明概述簡言之，公開了用于治療疾病和用于改進其中e-選擇蛋白和cxcr4趨化因子受體可發揮重要作用的方法的化合物、組合物和方法。本文公開的化合物是異雙官能的，其中e-選擇蛋白抑制劑與cxcr4趨化因子受體抑制劑連接。所述化合物可用于治療其中癌細胞可離開原發位點的癌癥、治療在疾病中發生細胞粘附或細胞遷移的炎性疾病，和/或用于將諸如干細胞(例如，骨髓祖細胞)的細胞釋放進入循環血液并增強細胞在血液中的留滯(例如，將細胞調動出骨髓，并且將所述細胞保留在外周血流中)。在一些實施方案中，公開了式(i)、式(i)的前藥、以及任何前述的藥物可接受的鹽的異雙官能抑制劑：其中r1選自h、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8鹵代烷基、c2-8鹵代烯基和c2-8鹵代炔基；r2選自–oh、–nh2、–oc(＝o)y1、–nhc(＝o)y1和–nhc(＝o)nhy1基團，其中y1選自c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8鹵代烷基、c2-8鹵代烯基、c2-8鹵代炔基、c6-18芳基和c1-13雜芳基；r3選自-cn、-ch2cn和-c(＝o)y2基團，其中y2選自c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、-oz1、-nhoh、-nhoch3、-nhcn和–nz1z2基團，其中z1和z2可以是相同的或不同的，獨立地選自h、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8鹵代烷基、c2-8鹵代烯基和c2-8鹵代炔基，其中z1和z2可以結合在一起以形成環；r4選自c3-8環烷基；r5獨立地選自h、鹵素、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8鹵代烷基、c2-8鹵代烯基和c2-8鹵代炔基，條件是至少一個r5不為h；n選自1至4的整數；以及l選自連接子基團。如本文使用的，‘式(i)的化合物’包括式(i)的異雙官能抑制劑、式(i)的異雙官能抑制劑的藥物可接受的鹽、式(i)的異雙官能抑制劑的前藥、以及式(i)的異雙官能抑制劑的前藥的藥物可接受的鹽。在一些實施方案中，提供了包含至少一種式(i)的化合物以及任選地至少一種另外的藥物可接受成分的藥物組合物。在一些實施方案中，式(i)的化合物和/或包含至少一種式(i)的化合物的藥物組合物可以用于制備和/或制造用于治療至少一種本文描述的疾病、病癥和病況的藥物。在一些實施方案中，公開了治療和/或預防至少一種癌細胞可離開原發位點的癌癥的方法，該方法包括向有需要的個體施用有效量的至少一種式(i)的化合物和/或包含至少一種式(i)的化合物以及任選地至少一種另外的藥物可接受成分的藥物組合物。在一些實施方案中，公開了治療和/或預防至少一種期望將癌細胞從位點調動進入血流和/或將癌細胞保留在血流中的癌癥的方法，該方法包括向有需要的個體施用有效量的至少一種式(i)的化合物和/或包含至少一種式(i)的化合物以及任選地至少一種另外的藥物可接受成分的藥物組合物。在一些實施方案中，至少一種式(i)的化合物和/或包含至少一種式(i)的化合物的藥物組合物可以用于本文描述的治療和/或預防腫瘤轉移的方法。在一些實施方案中，腫瘤轉移起源于胰腺癌。在一些實施方案中，腫瘤轉移起源于前列腺癌。在一些實施方案中，腫瘤轉移起源于胰腺癌。在一些實施方案中，腫瘤轉移起源于乳腺癌。在一些實施方案中，向個體施用至少一種另外的化療劑，例如吉西他濱。在一些實施方案中，公開了用于將細胞釋放進入循環血液并增強細胞在血液中的留滯的方法，包括向有需要的個體施用有效量的至少一種式(i)的化合物和/或包含至少一種式(i)的化合物以及任選地至少一種另外的藥物可接受成分的藥物組合物。在一些實施方案中，所述方法還包括收集釋放的細胞。在一些實施方案中，收集釋放的細胞使用血漿分離置換法(apheresis)。在一些實施方案中，釋放的細胞為干細胞(例如，骨髓祖細胞)。在一些實施方案中，將g-csf施用于個體。在一些實施方案中，提供了治療和/或預防疾病過程中發生細胞粘附和/或細胞遷移的炎性疾病的方法，包括向有需要的個體施用有效量的至少一種式(i)的化合物和/或包含至少一種式(i)的化合物以及任選地至少一種另外的藥物可接受成分的藥物組合物。在以下描述中，闡述了某些具體細節以便提供對各種實施方案的透徹理解。然而，本領域技術人員將理解，所公開的實施方案可以在無需這些細節的情況下實施。在其他情況中，未示出或詳細描述已熟知的結構，以避免對實施方案不必要的不清楚描述。在參考以下詳細描述和附圖后，這些和其他的實施方案將變得顯而易見。附圖簡述圖1(圖1a和圖1b)是說明異雙官能化合物9和化合物16的合成的示意圖。圖2示出了化合物9的400mhz1hnmr譜圖。圖3示出了化合物16的600mhz1hnmr譜圖。圖4描述了異雙官能化合物9和16的sdf-1-誘導的化學趨向性抑制實驗的結果。圖5(圖5a和圖5b)描述了異雙官能化合物9和16用作抑制劑的e-選擇蛋白實驗的結果。圖6描述了通過異雙官能化合物9進行的cxcr4實驗的結果。圖7描述了通過異雙官能化合物9進行的淋巴管和血管內皮細胞向腫瘤相關成纖維細胞遷移實驗的結果。圖8描述了通過異雙官能化合物9進行的pdac細胞結合淋巴管單層實驗的結果。圖9描述了通過異雙官能化合物9進行的脛骨內(intratibial)腫瘤實驗的結果。發明詳述本文公開了用于治療其中e-選擇蛋白和cxcr4趨化因子受體起重要作用的疾病以及用于在細胞釋放進入循環血液后增強其留滯的化合物、組合物和方法。所述化合物具有多種體外和體內用途。e-選擇蛋白抑制劑是本領域已知的。一些e-選擇蛋白抑制劑僅對于e-選擇蛋白有特異性。其他的e-選擇蛋白抑制劑具有不僅抑制e-選擇蛋白還另外抑制p-選擇蛋白或l-選擇蛋白或者抑制p-選擇蛋白和l-選擇蛋白兩者的能力。第7,060,685號美國專利；第us–2007–0054870號美國申請公布文本；第us–2008–0161546號美國申請公布文本；以及任何這些專利或公開申請文件中引用的參考文獻公開了e-選擇蛋白抑制劑的實例(對于e-選擇蛋白或其他物質有特異性)。這些實例為有機小分子。其他已知的e-選擇蛋白抑制劑是基于氨基酸的，例如抗體。例如，人源化的單克隆抗體cdp850是e-選擇蛋白抑制劑。cxcr4趨化因子受體抑制劑是本領域已知的。這類抑制劑通常會防止基質衍生因子-1(stromalderivedfactor-1)(sdf-1)與cxcr4受體結合。cxcr4趨化因子受體抑制劑的實例為amd-3100(hendrix等人,antimicrob.agentschemother.44:1667–1673,2000)；alx40-4c(doranz等人,aidsresearchandhumanretroviruses17:475–486,2001)；以及t134(arakaki等人,j.virol.73:1719–1723,1999)。這些實例包括小的有機分子和基于氨基酸的分子，例如t22肽。amd-3100是雙四氮雜環十四烷(bicyclam)。兩個四氮雜環十四烷(cyclam)環中的每一個經由亞甲基與同一個苯基環相連(每個四氮雜環十四烷環位于另一個四氮雜環十四烷環的對位)。包含e-選擇蛋白抑制劑-連接子-cxcr4趨化因子受體抑制劑的用于抑制e-選擇蛋白和cxcr4趨化因子受體的異雙官能化合物是本領域已知的。例如，在美國專利第8,410,066號中公開了實例。在一些實施方案中，提供了式(i)、式(i)的前藥以及任何前述的藥物可接受的鹽的異雙官能抑制劑：其中r1選自h、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8鹵代烷基、c2-8鹵代烯基和c2-8鹵代炔基；r2選自–oh、–nh2、–oc(＝o)y1、–nhc(＝o)y1和–nhc(＝o)nhy1基團，其中y1選自c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8鹵代烷基、c2-8鹵代烯基、c2-8鹵代炔基、c6-18芳基和c1-13雜芳基；r3選自-cn、-ch2cn和-c(＝o)y2基團，其中y2選自c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、-oz1、-nhoh、-nhoch3、-nhcn和–nz1z2基團，其中z1和z2可以是相同的或不同的，獨立地選自h、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8鹵代烷基、c2-8鹵代烯基和c2-8鹵代炔基，其中z1和z2可以結合在一起形成環；r4選自c3-8環烷基；各個r5獨立地選自h、鹵素、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c1-8鹵代烷基、c2-8鹵代烯基和c2-8鹵代炔基，條件是至少一個r5不為h；n選自1至4的整數；以及l選自連接子基團。在一些實施方案中，r1選自h、c1-4烷基和c1-4鹵代烷基。在一些實施方案中，r1選自h、甲基、乙基、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2和–ch2cf3。在一些實施方案中，r1為h。在一些實施方案中，r1選自甲基和乙基。在一些實施方案中，r1為甲基。在一些實施方案中，r1為乙基。在一些實施方案中，r2選自-oc(＝o)y1和–nhc(＝o)y1基團，其中y1選自c1-8烷基、c1-8鹵代烷基、c6-18芳基和c1-13雜芳基。在一些實施方案中，r2選自在一些實施方案中，r3為-c(＝o)y2，其中y2選自-oz1和–nz1z2基團，其中z1和z2可以是相同的或不同的，獨立地選自h、c1-8烷基和c1-8鹵代烷基，其中z1和z2可以結合在一起形成環。在一些實施方案中，r3為-c(＝o)oh。在一些實施方案中，r4選自環丙基和環己基。在一些實施方案中，r4選自在一些實施方案中，各個r5獨立地選自h、鹵素、c1-8烷基和c1-8鹵代烷基，條件是至少一個r5不為h。在一些實施方案中，至少一個r5為鹵素。在一些實施方案中，至少一個r5為氟。在一些實施方案中，至少一個r5為氯。在一些實施方案中，至少一個r5為溴。在一些實施方案中，至少一個r5為碘。在一些實施方案中，n為2。在一些實施方案中，n為2并且r5為鹵素。在一些實施方案中，n為2并且r5為溴。在一些實施方案中，n為1。在一些實施方案中，n為1并且r5為鹵素。在一些實施方案中，n為1并且r5為溴。在一些實施方案中，化合物選自式(ia)的化合物：在一些實施方案中，化合物選自下式的化合物：在一些實施方案中，化合物選自式(ib)的化合物：在一些實施方案中，化合物選自下式的化合物：在一些實施方案中，化合物選自下式的化合物：在一些實施方案中，化合物選自下式的化合物：在一些實施方案中，連接子基團(linkergroup)可以選自間隔基團(spacergroup)，所述間隔基團例如，-(ch2)p-和-o(ch2)p-，其中p選自1至20的整數。間隔基團的其他非限制性實例包括羰基和含羰基的基團，例如，酰胺基團。間隔基團的一個非限制性實例為：在一些實施方案中，連接子基團選自其他連接子基團，例如聚乙二醇(peg)和-c(＝o)-nh-(ch2)p-c(＝o)-nh-，其中p選自1至20的整數，將是本領域普通技術人員熟悉的，和/或本公開內容中含有的。在一些實施方案中，連接子基團為在一些實施方案中，連接子基團在一些實施方案中，連接子基團選自–c(＝o)nh(ch2)2nh-、-ch2nhch2-和–c(＝o)nhch2-。在一些實施方案中，連接子基團為-c(＝o)nh(ch2)2nh-。在一些實施方案中，化合物選自下式的化合物：在一些實施方案中，化合物選自下式的化合物：還提供了包含至少一種式(i)的化合物的藥物組合物。本文更詳細地描述了這類藥物組合物。這些化合物和組合物可以用于本文描述的方法。在一些實施方案中，至少一種式(i)的化合物和/或包含至少一種式(i)的化合物的藥物組合物可以用于本文描述的治療和/或預防癌細胞可離開原發位點的癌癥的方法。原發位點可以為，例如，固體組織(例如，乳腺、前列腺或胰腺)或血流。除了乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌之外，浸潤性疾病(infiltratingdisease)的其他實例包括肺癌和黑色素瘤，以及血液惡性腫瘤(例如，白血病和骨髓瘤)。如本文使用的，術語“治療”(包括其變形)包括針對疾病或與疾病相關的并發癥的治療。例如，與癌癥相關的并發癥本身可能在個體中不與疾病一同表現出來，并可以施用化合物以防止該并發癥在個體中表現。與癌細胞可離開原發位點的癌癥相關的并發癥包括，例如，癌細胞向其他組織轉移和浸潤(infiltration)。例如，急性骨髓性白血病(aml)和多發性骨髓瘤(mm)細胞遷移至骨髓的骨內膜區域，細胞在該處是不活動，并且被保護而免于化療誘導的細胞凋亡。施用本文描述的化合物可以防止癌細胞的粘附或遷移。這種防止可以使得癌細胞更容易受到化療治療。在本文預防的語境中所描述的施用化合物可以針對具有首次出現癌癥風險的個體，或針對癌癥的復發。例如，諸如多形性膠質母細胞瘤的腦部癌癥在首次出現時通常由另一種療法(例如放療或化療)治療，而這樣的療法對于防止復發通常無效。在一些實施方案中，至少一種式(i)的化合物和/或包含至少一種式(i)的化合物的藥物組合物可以用于本文描述的治療和/或預防其中期望將癌細胞從位點調動進入血流并將癌細胞保留在血流中的癌癥的方法。使用這種治療的癌癥的實例包括白血病和骨髓瘤(例如，aml和mm)。將癌細胞從位點調動進入血流，并將所述細胞保留在血流中可以使得癌細胞更容易受到化療治療。從其中調動癌細胞的位點的實例是骨骼。例如癌細胞可以處于循環，然而定位至骨骼。一旦位于骨骼，癌細胞被保護而免受化療。例如，本文描述的化合物可以用于將癌細胞從骨骼調動進入血流并防止癌細胞定位于骨骼，由此將癌細胞保留在血流中。在預防的語境中施用本文描述的化合物可以為具有首次出現癌癥風險的個體，或針對癌癥的復發。例如，諸如多形性膠質母細胞瘤的腦部癌癥在首次出現時通常由另一種療法(例如放療或化療)治療，而這種療法對于防止復發通常無效。在一些實施方案中，至少一種式(i)的化合物和/或包含至少一種式(i)的化合物的藥物組合物可以用于將細胞(例如造血干細胞)釋放進入循環血液并增強細胞在血液中的留滯的方法。所述方法的一個用途是，例如，用于干細胞收獲。例如，在高劑量化療治療后會需要干細胞。許多化療抑制骨髓，這會擾亂個體血液中某些組分的產生。結果是，個體可以產生各種與血細胞相關的病癥，并且將妨害化療的延續。本文描述的化合物可以用于，例如，將干細胞釋放進入循環血液并增強干細胞在血液中的留滯。所述方法可以包括另一個收集釋放的細胞的步驟。例如，可以收集釋放的干細胞。本領域已知多種用于收集細胞的技術。例如，可以使用血漿分離置換法(apheresis)。干細胞的一個實例是骨髓祖細胞。將這類細胞從骨髓釋放進入循環血液并在其中留滯具有多種用途。例如，可以從血液收集調動的骨髓祖細胞。這類收集的細胞的用途是，在個體以抑制骨髓的方式治療之前從個體獲得健康的骨髓祖細胞。在治療后，個體可以使用在治療之前收集的骨髓祖細胞來接受骨髓移植。例如，當個體需要經受將要抑制骨髓的化療方案時這會是有用的。期望使用至少一種(即，一種或多種)集落刺激因子來額外地治療個體。例如，可以在施用上述化合物中的至少一種之前或同時施用這類因子。當同時施用時，可以由單一容器或兩個(或更多個)單獨的容器施用所述組合。適合的集落刺激因子的一個實例是粒細胞–集落刺激因子(g–csf)。g–csf誘導骨髓生長并產生更多的干細胞。本文描述的化合物有助于將干細胞釋放進入循環血液。作為(單獨或共同)施用本文描述的化合物和g–csf的組合的結果，在骨髓中產生并釋放進入循環血液的干細胞可以如上文所述被收集。例如，可以在化療后將這類收集的干細胞施用至個體。所述干細胞返回骨髓并產生血細胞。應用本文描述的化合物以便從經g–csf處理的骨髓調動和收獲健康的骨髓祖細胞提供了例如對于骨髓移植有用的細胞。在一些實施方案中，至少一種式(i)的化合物和/或包含至少一種式(i)的化合物的藥物組合物可以用于本文描述的治療和/或預防腫瘤轉移的方法。在一些實施方案中，腫瘤轉移來自胰腺癌。在一些實施方案中，腫瘤轉移來自前列腺癌。在一些實施方案中，腫瘤轉移來自胰腺癌。在一些實施方案中，腫瘤轉移來自乳腺癌。在一些實施方案中，向個體施用至少一種諸如吉西他濱的另外的化療劑。在一些實施方案中，至少一種式(i)的化合物和/或包含至少一種式(i)的化合物的藥物組合物可以用于治療和/或預防在疾病過程中發生細胞粘附或遷移的炎性疾病的方法。炎性疾病的實例包括炎性皮膚病癥，例如特應性皮炎和銀屑病。治療可以(部分或全部地)減少疾病或與其相關的并發癥，例如疼痛。治療可以與一種或多種其他療法結合使用，用于所述炎性疾病或與其相關的并發癥。在一些實施方案中，式(i)的化合物和/或包含至少一種式(i)的化合物的藥物組合物可以用于治療至少一種本文描述的疾病、病癥和病況，或者用于制備或制造用于治療至少一種本文描述的疾病、病癥和/或病況的藥物。更詳細地表述了這些方法和用途中的每一項。定義每當本說明書中的術語定義為范圍(例如，c1-4烷基)時，該范圍獨立地公開并且包括該范圍的各個要素。作為非限制性的實例，c1-4烷基獨立地包括c1烷基、c2烷基、c3烷基和c4烷基。術語“至少一個/種”是指一個/種或多個/種，例如一個/種、兩個/種等。例如，術語“至少一個c1-4烷基”指一個或多個c1-4烷基，例如一個c1-4烷基、兩個c1-4烷基等。術語“烷基”包括飽和的直鏈、支鏈和環狀(也定義為環烷基)的一級、二級和三級烴基。烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環丁基、1-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、戊基、環戊基、異戊基、新戊基、環戊基、己基、異己基和環己基。除非在說明書中另外明確說明，烷基可以被任選取代。術語“烯基”包括包含至少一個雙鍵的直鏈、支鏈和環狀的烴基。烯基的雙鍵可以與另一個不飽和基團不共軛或共軛。烯基的非限制性實例包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基和環戊-1-烯-1-基。除非在說明書中另外明確說明，烯基可以被任選取代。術語“炔基”包括包含至少一個三鍵的直鏈和支鏈的烴基。炔基的三鍵可以與另一個不飽和基團不共軛或共軛。炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。除非在說明書中另外明確說明，炔基可以被任選取代。術語“芳基”包括包含6至18個碳環原子和至少一個芳香族環的烴環系統基團。芳基可以是單環、二環、三環或四環的環系統，其可以包括稠合或橋接的環系統。芳基的非限制性實例包括衍生自醋蒽烯、二氫苊、醋菲烯、蒽、薁、苯、熒蒽、芴、不對稱引達省(as-indacene)、對稱引達省(s-indacene)、二氫化茚、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亞苯的芳基。除非在說明書中另外明確說明，芳基可以被任選取代。術語“芳基烷基”或“芳烷基”包括通過本文定義的烷基連接至母體分子部分的本文描述的芳基。芳基烷基或芳烷基的非限制性實例包括芐基、苯乙基和二苯基甲基。除非在說明書中另外明確說明，芳基烷基或芳烷基可以被任選取代。術語“環烷基”或“碳環”包括飽和的單環或多環烴基，其可以包括稠合或橋接的環系統。環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基和降冰片基。除非在說明書中另外明確說明，環烷基可以被任選取代。術語“e-選擇蛋白拮抗劑”包括，僅e-選擇蛋白的抑制劑，以及e-選擇蛋白與p-選擇蛋白或l-選擇蛋白的抑制劑，以及e-選擇蛋白、p-選擇蛋白和l-選擇蛋白的抑制劑。術語“稠合”包括與現有的環結構稠合的任何本文描述的環結構。當稠合環是雜環基環或雜芳基環時，成為稠合雜環基環或稠合雜芳基環的一部分的現有環結構上的任何碳原子可以被氮原子替代。術語“鹵代”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。術語“鹵代烷基”包括被至少一個本文定義的鹵素取代的本文定義的烷基。非限制性實例包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1,2-二溴乙基。“氟烷基”是被至少一個氟基團取代的鹵代烷基。除非在說明書中另外明確說明，鹵代烷基可以被任選取代。術語“鹵代烯基”包括被至少一個本文定義的鹵素取代的本文定義的烯基。非限制性實例包括氟乙烯基、1,2-二氟乙烯基、3-溴-2-氟丙烯基和1,2-二溴乙烯基。“氟烯基”是被至少一個氟基團取代的鹵代烯基。除非在說明書中另外明確說明，鹵代烯基可以被任選取代。術語“鹵代炔基”包括被至少一個本文定義的鹵素取代的本文定義的炔基。非限制性實例包括氟乙炔基、1,2-二氟乙炔基、3-溴-2-氟丙炔基和1,2-二溴乙炔基。“氟炔基”是被至少一個氟基團取代的鹵代炔基。除非在說明書中另外明確說明，鹵代炔基可以被任選取代。術語“雜環基”或“雜環”包括包含2至12個環碳原子和1至6個各自獨立地選自n、o和s的環雜原子的3元至18元飽和或部分不飽和的非芳香族環基團。除非在說明書中另外明確說明，雜環基可以是單環、二環、三環或四環的環系統，其可以包括稠合或橋接的環系統；并且雜環基中的氮、碳或硫原子可以被任選地氧化；氮原子可以被任選地季銨化；并且雜環基可以是部分或完全飽和的。非限制性實例包括二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎寧環基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫雜嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代嗎啉基和1,1-二氧代-硫代嗎啉基。除非在說明書中另外明確說明，雜環基可以被任選取代。術語“雜芳基”包括包含1至13個環碳原子和1至6個各自獨立地選自n、o和s的環雜原子以及至少一個芳香族環的5元至14元環基團。除非在說明書中另外明確說明，雜芳基可以是單環、二環、三環或四環的環系統，其可以包括稠合或橋接的環系統；并且雜芳基中的氮原子、碳原子或硫原子可以被任選地氧化；氮原子可以被任選地季銨化。非限制性實例包括氮雜環庚三烯、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、二氮雜萘基、噁二唑基、2-氧代氮雜環庚三烯、噁唑基、環氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化噠嗪基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl/thienyl)。除非在說明書中另外明確說明，雜芳基可以被任選取代。術語“藥物可接受的鹽”包括酸加成鹽和堿加成鹽。藥物可接受的酸加成鹽的非限制性實例包括氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽和抗壞血酸鹽。藥物可接受的堿加成鹽的非限制性實例包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨(取代的和未取代的)鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽和鋁鹽。藥物可接受的鹽可以，例如，使用制藥領域熟知的標準工序獲得。術語“前藥”包括可以轉化(例如，在生理條件下或通過溶劑分解)為本文描述的生物活性的化合物的化合物。因此，術語“前藥”包括本文描述化合物的藥物可接受的代謝前體。可以在例如higuchi,t.等人,“pro-drugsasnoveldeliverysystems,”a.c.s.symposiumseries,第14卷，和在bioreversiblecarriersindrugdesign,編著edwardb.roche,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中找到對前藥的討論。術語“前藥”也包括當所述前藥施用于個體時在體內釋放本文描述的活性化合物的共價鍵合的載體。前藥的非限制性實例包括本文描述的化合物中的羥基、羧基、巰基和氨基官能團的酯和酰胺衍生物。術語“取代的”包括以下情況：在任何上述基團中，至少一個氫原子被非氫原子替代，所述非氫原子例如，諸如f、cl、br和i的鹵素原子；諸如羥基、烷氧基和酯基的基團中的氧原子；諸如硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亞砜基的基團中的硫原子；諸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、n-氧化物、酰亞胺和烯胺的基團中的氮原子；諸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基的基團中的硅原子；以及在各種其他基團中的其他雜原子。“取代的”也包括以下情況：在任何上述基團中，至少一個氫原子被連接至雜原子的更高階的鍵(例如雙鍵或三鍵)替代，所述雜原子例如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；以及諸如亞胺、肟、腙和腈的基團中的氮。術語“硫代烷基”包括-sra基團，其中ra選自本文定義的烷基、烯基和炔基。除非在說明書中另外明確說明，硫代烷基可以被任選取代。本公開內容在其范圍內包括所有可能的幾何異構體，例如，化合物的z型和e型異構體(順式和反式異構體)，以及所有可能的光學異構體，例如化合物的非對映異構體和對映異構體。此外，本公開內容在其范圍內包括單獨的異構體和其任意的混合物，例如外消旋混合物。單獨的異構體可以使用起始原料的相應的同分異構形式來獲得，或者可以在制備最終化合物之后根據常規分離方法來分離。為了將光學異構體(例如，對映異構體)從其混合物中分離，可以使用常規的拆分方法，例如分步結晶。本公開內容在其范圍內包括所有可能的互變異構體。此外，本公開內容在其范圍內包括單獨的互變異構體和其任意的混合物。化合物合成工序可以根據下文的一般反應方案i和方案ii來制備式(i)的化合物。應當理解，本領域普通技術人員能夠通過類似的方法或通過結合本領域普通技術人員已知的其他方法來制備這些化合物。還應理解，本領域普通技術人員能夠以與下文描述類似的方式，通過使用適當的起始組分并按照需要修改合成參數來制備本文未具體示出的其他式(i)的化合物。通常，起始組分可以得自諸如sigmaaldrich、lancastersynthesis,inc.、maybridge、matrixscientific、tci和fluorochemusa等來源，和/或根據本領域普通技術人員已知的資源來合成(參見，例如，advancedorganicchemistry:reactions,mechanisms,andstructure,第5版(wiley,2000年12月))，和/或如本文描述制備。一般反應方案i化合物i的脫保護得到溴化的羥甲基醛ii。適當地用三保護的四氮雜環十四烷還原胺化生成化合物iv。氧化得到醛v，其可以通過還原胺化與化合物vi(wo2013/096926)偶聯。然后脫保護得到本發明的化合物。或者，可以根據方案ii制備區域異構(regioisomeric)的溴化物。化合物i的氧化得到醛ix。適當地用三保護的四氮雜環十四烷還原胺化得到中間體x。脫保護提供xi，其可以通過還原胺化與化合物vi偶聯以提供xiii。然后脫保護得到本發明的化合物。一般反應方案ii本領域的普通技術人員將理解，在本文描述的方法中，中間體化合物的官能團可能需要通過至少一個適合的保護基來保護。這類官能團的非限制性實例包括羥基、醛基、氨基、巰基和羧酸基團。用于羥基的適合的保護基的非限制性實例包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基和芐基。用于醛基的適合的保護基的非限制性實例包括1,3-二氧六環和1,3-二氧戊環。用于氨基、脒基和胍基的適合的保護基的非限制性實例包括叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、烯丙氧基羰基和三氟乙酰基。用于巰基的適合的保護基的非限制性實例包括-c(o)-r”(其中r”為烷基、芳基或芳基烷基)、對甲氧基芐基和三苯甲基。用于羧酸的適合的保護基的非限制性實例包括烷基、芳基和芳基烷基酯。保護基可以根據本領域普通技術人員已知的以及如本文描述的標準技術來添加或去除。例如，在green,t.w.和p.g.m.wutz,protectivegroupsinorganicsynthesis(1999),第3版,wiley中詳細描述了保護基的用途。本領域普通技術人員會認識到，保護基也可以是諸如wang樹脂、rink樹脂或2-氯三苯甲基-氯化物樹脂的聚合物樹脂。異雙官能化合物的表征方法例如，可以通過進行至少一個本領域常規實施的以及在本文或本領域中描述的體外和/或體內研究來確定本文描述的異雙官能化合物的生物活性。體外實驗包括但不限于結合實驗、免疫實驗、競爭結合實驗和基于細胞的活性實驗。抑制實驗可以用于篩選e-選擇蛋白的拮抗劑。例如，可以進行實驗以表征本文描述的化合物抑制(即，以統計學或生物學顯著的方式減少、阻斷、降低或防止)e-選擇蛋白與slea或slex的相互作用的能力。抑制實驗可以是競爭結合實驗，其允許確定ic50值。例如，可以將e-選擇蛋白/ig嵌合體在基質(例如，多孔板，其可以由諸如聚苯乙烯的聚合物制成；測試管等)上固定化；可以添加組合物以減少非特異性結合(例如，包含干燥脫脂乳或牛血清白蛋白或本領域技術人員常規使用的其他阻斷緩沖劑的組合物)；可以在包含報告基團的slea的存在的情況下，在足以允許slea結合至固定化的e-選擇蛋白的條件和時間下，使固定化的e-選擇蛋白接觸候選化合物；可以洗滌固定化的e-選擇蛋白；并且可以檢測與固定化的e-選擇蛋白結合的slea的量。本領域普通技術人員可以容易且常規地完成這類步驟的改變。抑制實驗可以用于篩選對于cxcr4介導的化學趨向性的拮抗作用。例如，可以進行實驗來測定擬糖物cxcr4拮抗劑抑制ccrf-cem細胞(在其細胞表面表達cxcr4)穿過膜、向cxcr4配體cxcl12(sdf-1α)遷移的能力。例如，ccrf-cem細胞是在細胞表面表達cxcr4的人t淋巴母細胞。所述細胞可以用3um鈣黃綠素am標記以便能夠通過熒光檢測。所述細胞可以用cxcr4拮抗劑處理并置于transwell插入物的上室中。可以將transwell置于每個孔含有600ul的rpmi1640加上2％fbs和50ng/mlcxcl12(sdf1α)的24孔板的孔中。可以使細胞遷移穿過從上室進入下室的膜，在37℃下于5％co2中保持3小時。該transwell插入物可以從24孔板移除，并使用激發波長為485nm且發射波長為538nm的moleculardevicesflexstation3測量下室中的熒光。或者，實驗可以用于測量擬糖物cxcr4拮抗劑抑制cxcl12(sdf-1α)與cho細胞(其已被基因工程化從而在細胞表面表達cxcr4)結合的能力。本領域的技術人員可以通過配體結合(cxcl12)來激活cxcr4，使gi從cxcr4復合物分離。激活的cxcr4可以結合至腺苷酸環化酶，由此使其失活，導致細胞內camp水平下降。細胞內camp通常是低水平的，因此低水平的camp通過gi偶聯受體減少將難以檢測。將福斯可林(forskolin)添加至cho細胞以直接激活腺苷酸環化酶(繞開所有的gpcr)，由此提高細胞中的camp水平，使得gi應答可以容易地被觀察到。cxcl12與cxcr4的相互作用降低了細胞內的camp水平，并且通過cxcr4拮抗劑抑制cxcl12與cxcr4的相互作用提高了細胞內camp水平，其通過發光來測量。或者，本領域技術人員可以使用實驗以測量擬糖物cxcr4拮抗劑阻斷抗cxcr4抗體與jurkat細胞(其在細胞表面表達cxcr4)結合的能力。可以將jurkat細胞用cxcr4拮抗劑處理，然后用藻紅蛋白綴合的抗cxcr4抗體處理。可以在4℃下使抗體結合細胞持續1小時。可以洗滌細胞，并且可以通過流式細胞計數來評估抗cxcr4-pe抗體與細胞的結合。用于具體實驗的條件包括溫度、緩沖劑(包括鹽、陽離子、介質)、以及保持用于實驗的細胞和化合物的完整性的其他組分，這些條件是本領域普通技術人員熟悉的和/或可以容易確定的。本領域普通技術人員還容易認識到，在進行本文描述的體外方法和體內方法時，可以設計和引入適當的對照。通過至少一種本文和本領域描述的實驗和技術來表征的化合物的來源可以是得自用所述化合物治療的個體的生物樣品。可用于實驗的細胞也可以在生物樣品中提供。“生物樣品”可以包括來自個體的樣品，并且可以是血液樣品(可以通過其制備血清或血漿)、活檢樣品、一種或多種體液(例如，肺灌洗液、腹水、粘膜洗液、滑液、尿)、骨髓、淋巴結、組織外植體、器官培養物、或任何其他來自個體或生物來源的組織或細胞制備物。生物樣品還可以包括形態學完整性或生理狀態已被破壞的組織或細胞制備物，例如，通過解剖、裂解、溶解、分級分離、均化、生物化學或化學提取、研碎、凍干、超聲處理、或任何其他用于加工來自個體或生物來源的樣品的方法。在一些實施方案中，個體或生物來源可以是人或非人類動物、原代細胞培養物(例如，免疫細胞)、或適應培養的細胞系，包括但不限于可以含有染色體整合或游離基因重排的核酸序列的基因工程化細胞系、無限增殖化或可無限增殖化的細胞系、體細胞雜交細胞系、分化或可分化的細胞系、轉化的細胞系等。如本文描述的用于表征異雙官能抑制劑的方法包括動物模型研究。本領域使用的液體癌癥的動物模型的非限制性實例包括多發性骨髓瘤(參見，例如，deweerdt,nature480:s38–s39(2011年12月15日)doi:10.1038/480s38a；于2011年12月14日公開；mitsiades等人,clin.cancerres.200915:1210021(2009))；急性骨髓性白血病(aml)(zuber等人,genesdev.2009年4月1日；23(7):877–889)。急性淋巴細胞白血病(all)的動物模型已被本領域普通技術人員使用了超過20年。許多種示例性的固體腫瘤癌癥的動物模型是本領域普通技術人員常規使用且熟知的。如醫學領域普通技術人員所理解的，術語“治療”包括對于個體(即，患者、個體)的疾病、病癥或病況的醫學控制(參見，例如，stedman’smedicaldictionary)。通常，適當的劑量和治療方案以足以提供治療性和/或預防性益處的量提供至少一種本公開的化合物。對于治療性治療和預防性(prophylactic)或預防性(preventative)措施，治療性和/或預防性益處包括，例如，改善的臨床結果，其目的是預防或減緩或延遲(減輕)不希望的生理變化或病癥，或者是預防或減緩或延遲(減輕)這類病癥的表達或嚴重性。如本文討論的，有益的或期望的治療個體的臨床結果包括但不限于消除、減輕或緩和由待治療的疾病、病況或病癥導致的或與其相關的癥狀；減少癥狀的出現；改善的生活質量；延長的無疾病狀態(即，在確診疾病的基礎上，減小個體表現出癥狀的可能性或傾向)；疾病程度的減小；穩定的(即，不惡化)疾病狀態；疾病發展的延遲或減緩；疾病狀態的改善或減輕；以及可檢測或不可檢測的緩解(部分的或全部的)；和/或總生存期(overallsurvival)。“治療”可以包括與如果個體未接受治療時預計的生存期相比延長的生存期。需要治療的個體包括已經患有疾病、病況或病癥的個體，以及傾向發展疾病、病況或病癥或具有發展疾病、病況或病癥風險的個體，以及待預防(即，減小疾病、病癥或病況出現的可能性)疾病、病況或病癥的個體。在本文描述的方法的一些實施方案中，個體是人。在本文描述的方法的一些實施方案中，個體是非人類動物。需要本文所述的治療的個體可以表現出至少一種本文描述的疾病、病癥或病況的癥狀或后遺癥，或者可以具有發展所述疾病、病癥或病況的風險。可治療的非人類動物包括哺乳動物，例如，非人類靈長目動物(例如，猴、黑猩猩、大猩猩等)、嚙齒動物(例如，大鼠、小鼠、沙鼠、倉鼠、白鼬、兔)、兔形目動物、豬(例如，家豬、微型豬)、馬、犬、貓、牛和其他家畜、農畜和動物園動物。醫學和臨床領域的普通技術人員可以容易地確定本公開的化合物治療和/或預防本文描述的疾病、病癥或病況的效果。醫學和臨床領域的普通技術人員還可以容易地確定和調整適當的給藥方案(例如，調整每一劑量中化合物的量和/或調整劑量數和給藥頻率)。診斷方法或任何診斷方法的組合可以用于監控個體的健康狀態，包括身體檢查、臨床癥狀的評估和監控、以及進行本文描述的分析測試和方法。藥物組合物和使用藥物組合物的方法本文還提供了包含至少一種式(i)的化合物的藥物組合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物還包含至少一種另外的藥物可接受的成分。在藥物劑型中，本公開內容的任一種或多種化合物可以以藥物可接受的衍生物的形式(例如鹽)施用，和/或其也可以單獨使用和/或與其他藥物活性化合物適當地聯合以及組合使用。有效量或治療有效量指本公開的化合物或包含至少一種這類化合物的組合物在作為單一劑量或作為一系列劑量的一部分施用于個體時有效地產生至少一種治療效果的量。最優的劑量通常可以使用實驗模型和/或臨床實驗來確定。對于本文描述的每一種治療劑(包括當為了預防性益處而施用時)，其臨床前研究和臨床研究的設計和執行是相關領域普通技術人員熟練掌握的。最優的治療劑劑量可以取決于個體的體重(bodymass)、體重(weight)和/或血液體積。通常，一劑量中存在的至少一種本文描述的式(i)的化合物的量可以為每kg個體體重約0.01μg至約1000μg。在一些實施方案中可以使用足以提供有效治療的最小劑量。通常可以使用本領域普通技術人員熟悉的以及在本文中描述的適于被治療或預防的疾病或病況的試驗來監控個體的治療效果。施用于個體的化合物水平可以通過確定所述化合物(或所述化合物的代謝物)在生物流體中的水平來監控，所述生物流體例如血液、血液部分(例如，血清)和/或尿，和/或其他來自個體的生物樣品。本領域實施的任何用于檢測化合物或其代謝物的方法可以用于在治療方案的過程中測量化合物的水平。本文描述的化合物的劑量可以取決于個體的身體狀況，即，疾病的階段、由疾病引起的癥狀的嚴重程度、一般健康狀況、以及年齡、性別和體重，以及取決于對于醫學領域普通技術人員顯而易見的其他因素。類似地，用于治療疾病或病癥的治療劑劑量可以根據醫學領域普通技術人員理解的參數來確定。藥物組合物可以按照醫學領域普通技術人員確定的以任何適于待治療疾病或病癥的方式施用。根據本文討論的這些因素來確定適當的施用劑量以及適當的施用持續時間和頻率，所述因素包括患者的身體狀況、患者所患疾病的類型和嚴重程度、活性成分的具體形式、以及施用方法。通常，適當的劑量(或有效劑量)和治療方案以足以提供治療性和/或預防性益處(例如，改善的臨床結果，如更頻繁的完全或部分緩解、或更長的無疾病生存期和/或總生存期、或癥狀嚴重程度的減輕、或上文詳細描述的其他益處)的量提供本文描述的藥物組合物。可以通過有效地遞送有效量化合物的多種途徑中的任一種來向需要的個體施用本文描述的藥物組合物。非限制性的適合的施用途徑包括局部、口服、經鼻、鞘內、腸內、口含、舌下、經皮、直腸、陰道、眼內、結膜下、舌下和胃腸外施用，所述胃腸外施用包括皮下、靜脈內、肌內、胸骨內、海綿竇內、耳道內(intrameatal)和尿道內注射和/或輸注。本文描述的藥物組合物可以是無菌的水性或非水性溶液、懸浮液或乳液，并且可以另外包含至少一種藥物可接受的賦形劑(即，不干擾活性成分的活性的無毒材料)。這類組合物可以是固體、液體或氣體(氣溶膠)的形式。或者，本文描述的組合物可以配制為凍干產物，或者本文描述的化合物可以使用本領域已知的技術包封在脂質體中。藥物組合物還可以包含至少一種另外的藥物可接受的成分，其可以具有生物活性或不具有生物活性。這類成分的非限制性實例包括緩沖劑(例如，中性緩沖的鹽水或磷酸鹽緩沖的鹽水)、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白質、多肽、氨基酸(例如，甘氨酸)、抗氧化劑、螯合劑(例如，edta和谷胱甘肽)、穩定劑、染料、調味劑、懸浮劑和防腐劑。本領域的普通技術人員已知的用于藥物組合物的任何適合的賦形劑或載體可以用于本文描述的組合物。用于治療用途的賦形劑是熟知的，并且在例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy(gennaro,第21版mackpub.co.,easton,pa(2005))中被描述。通常，基于施用方式以及活性成分的化學組合物來選擇賦形劑的類型。藥物組合物可以配制為用于特定的施用方式。對于胃腸外施用，藥物組合物還可以包含水、鹽水、醇、脂肪、蠟和緩沖劑。對于口服施用，藥物組合物可以進一步包含至少一種選自例如任何前述賦形劑、固體賦形劑和載體的成分，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、高嶺土、甘油、淀粉糊精、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、乙基纖維素、葡萄糖、蔗糖以及碳酸鎂。藥物組合物(例如，用于口服施用或通過注射遞送的藥物組合物)可以是液體的形式。液體藥物組合物可以包括，例如，至少一種以下物質：無菌稀釋劑，如用于注射的水、鹽水溶液、優選生理鹽水、ringer溶液、等滲氯化鈉、可用作溶劑或懸浮介質的固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑；抗細菌劑；抗氧化劑；螯合劑；緩沖劑以及用于調節張力的試劑，例如氯化鈉或右旋糖。胃腸外制劑可以被包封在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。在一些實施方案中，藥物組合物包含生理鹽水。在一些實施方案中，藥物組合物是可注射的藥物組合物，并且在一些實施方案中，可注射的藥物組合物是無菌的。對于口服制劑，本公開化合物的至少一種可以單獨使用，或者結合至少一種適于制備片劑、粉末、顆粒和/或膠囊劑的添加劑來使用，所述添加劑例如選自常規添加劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑、緩沖劑、濕潤劑、防腐劑、著色劑和調味劑的那些添加劑。可以配制藥物組合物以包括至少一種緩沖劑，其可以為活性成分提供保護使其免受胃環境的低ph值和/或提供腸溶包衣。藥物組合物可以與至少一種調味劑配制為例如液體、固體或半固體制劑，和/或與腸溶包衣配制，以用于口服遞送。口服制劑可以以明膠膠囊提供，所述明膠膠囊可以含有活性化合物或生物制品以及粉末載體。類似的載體和稀釋劑可以用于制備壓縮片劑。片劑和膠囊劑可以制成緩釋產品，以提供活性成分在一段時間內的連續釋放。壓縮片劑可以是糖包衣或膜包衣的，以掩蔽任何令人不快的味道并且保護片劑避免接觸大氣，或者壓縮片劑可以被腸溶包衣以便選擇性地在胃腸道中崩解。藥物組合物可以配制為持續釋放的或緩慢釋放的。這類組合物通常可以使用熟知的技術制備，并且通過例如經口、直腸或皮下植入來施用，或者通過在期望的靶標位點植入來施用。持續釋放的制劑可以含有分散在載體基質中的活性治療劑，和/或包含在被速率控制膜包裹的儲室(reservoir)中的活性治療劑。在這類制劑中使用的賦形劑是生物相容的，并且還可以是生物可降解的；優選地，所述制劑提供相對恒定水平的活性組分釋放。持續釋放的制劑中含有的活性治療劑的量取決于植入的位點、釋放的速率和預定時間、以及待治療或預防的病況的性質。本文描述的藥物組合物可以通過與各種基質(例如乳化基質或水可溶基質)混合來配制為栓劑。藥物組合物可以制備成氣溶膠制劑以便通過吸入施用。組合物可以配制為加壓的可接受推進劑，例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮氣等。本公開化合物和包含這些化合物的藥物組合物可以局部施用(例如，通過經皮施用)。局部制劑可以是經皮貼片、軟膏、糊劑、洗液、乳膏、膠等形式。局部制劑可以包括滲透劑或增強劑(也稱為滲透增強劑)、增稠劑、稀釋劑、乳化劑、分散助劑或粘合劑中的一種或多種。物理滲透增強劑包括，例如，諸如離子電滲療法的電泳技術，超聲(或“超聲透入療法”)的使用等。化學滲透增強劑是在治療劑施用之前、施用同時或緊隨施用的試劑，其增強了皮膚的滲透性，特別是增強了角質層的滲透性，以提供增強的藥物對皮膚的滲透。例如在transdermaldeliveryofdrugs,a.f.kydonieus(ed)1987crlpress；percutaneouspenetrationenhancers,編著smith等人(crcpress,1995)；等人,j.pharm.pharmacol.54:499-508(2002)；karande等人,pharm.res.19:655-60(2002)；vaddi等人,int.j.pharm.91:1639-51(2002)；ventura等人,j.drugtarget9:379-93(2001)；shokri等人,int.j.pharm.228(1-2):99-107(2001)；suzuki等人,biol.pharm.bull.24:698-700(2001)；alberti等人,j.controlrelease71:319-27(2001)；goldstein等人,urology57:301-5(2001)；kiijavainen等人,eur.j.pharm.sci.10:97-102(2000)；以及tenjarla等人,int.j.pharm.192:147-58(1999)中描述了另外的化學滲透增強劑和物理滲透增強劑。提供了包含至少一種本公開化合物的單位劑量(例如，以口服劑量或可注射劑量)的試劑盒。這類試劑盒可以包括包含單位劑量的容器、描述治療劑治療相關病理學病況的用途和附隨益處的信息性包裝插頁，和/或任選地包含至少一種化合物或包含化合物的組合物的用于遞送該化合物和組合物的器具或裝置。實施例實施例1e-選擇蛋白和cxcr4趨化因子受體的異雙官能抑制劑(化合物9和16)如實施例1-2中所描述，并且如圖1說明的示例性合成方案所示，合成示例性的式(i)的異雙官能化合物。化合物2的合成:將化合物1(2.5g,8.3mmol,qian等人,naturecommunications,2,2011,495)溶解于二氧六環(30ml)，并且在室溫于攪拌下緩慢添加h2o(20ml)。將溶液冷卻至0℃(冰浴)，并且在攪拌下緩慢添加nabh4(3g,79.3mmol)。將反應混合物在64℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至0℃，并用5nhcl淬滅。溶液沉淀出固體，通過過濾將其去除。將濾液用etoac(125ml)稀釋，并轉移至分液漏斗。將各相分離。將有機相用鹽水(100ml)洗滌，干燥(na2so4)，并濃縮。將殘余物通過使用己烷-etoac作為流動相的柱色譜法純化以得到化合物2(1.8g,6.6mmol,79.3％)。化合物3的合成:將化合物2(1.7g,6.2mmol)溶解于thf(32ml)，并且在室溫于攪拌下添加10nhcl(30ml)。將反應混合物在室溫下攪拌4.5h。將反應混合物用h2o(150ml)稀釋，并用etoac(3×125ml)萃取。將合并的各有機相用飽和nahco3溶液(1×125ml)和鹵水(1×125ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾并濃縮。將殘余物通過使用己烷和etoac作為流動相的柱色譜法純化以得到化合物3(1.22g,5.7mmol,91.7％)。化合物5的合成:將化合物4(3.7g,7.58mmol,tetrahedronletters,2003,44,2481-2483)與化合物3(2.05g,9.53mmol)的混合物與甲苯(2×40ml)共蒸發，并在真空下保持30min。將混合物溶解于1,2-二氯乙烷(40ml)，并且在室溫下于氬氣中攪拌30min，添加na(oac)3bh(3.2g,15mmol)并且將反應混合物在室溫下于氬氣中攪拌過夜。添加水(60ml)，然后添加ch2cl2(80ml)。將反應混合物轉移至分液漏斗，并收集有機相。將水相用ch2cl2(2×60ml)洗滌。將合并的各有機相相繼用冷飽和nahco3溶液(80ml)和鹵水(80ml)洗滌，干燥(na2so4)，過濾，并濃縮。將殘余物通過使用己烷和etoac作為流動相的柱色譜法純化以得到化合物5(4.5g,6.54mmol,86.3％)。化合物6的合成:在氬氣下將化合物5(4.5g,6.54mmol)溶解于ch2cl2(50ml)，并在冰浴中冷卻。添加dess-martin試劑(3.6g,8.49mmol)，并且將反應混合物在氬氣下攪拌3h，在此期間所述反應混合物緩慢地達到室溫。將反應混合物用ch2cl2(40ml)稀釋，并且用冷飽和nahco3溶液和冷鹵水洗滌。將有機相干燥(na2so4)，過濾并濃縮。將殘余物通過使用己烷-etoac作為流動相的柱色譜法純化以得到化合物5(3.6g,5.25mmol,80.28％)。化合物8的合成:將化合物6(3.5g,5.11mmol)與化合物7(2.8g,wo2013/096926)的混合物與meoh(3x50ml)共蒸發，并且在真空下干燥。將殘余物溶解于meoh(50ml)，并且在室溫下于氬氣中攪拌1h。添加na(oac)3bh(3.6g,16.99mmol)，并且將反應混合物在室溫下于氬氣中攪拌17h。將反應混合物濃縮。將固體殘余物懸浮于chcl3(100ml)，在攪拌下添加h2o(250ml)。將混合物在室溫下攪拌10min，在此期間固體產物沉淀。將固體產物通過過濾收集，用水洗滌，并且在真空下干燥以得到化合物8(4.4g,3.14mmol,82.2％，基于化合物6)。化合物9的合成:在室溫于攪拌下向化合物8(4.2g,3mmol)在meoh(100ml)中的溶液添加1nnaoh水溶液(50ml)。將反應混合物(ph12.9)在室溫下攪拌2h。通過添加acoh(3ml)，將得到的反應混合物的ph值調節至8.9。將溶劑蒸出，然后凍干。將固體溶解于h2o(20ml)，并且通過添加naoh溶液將溶液的ph值調節至9.5。通過使用預填充的sep-pakc18柱(2×10g)，使用h2o(每根柱150ml)、含50％meoh的h2o(每根柱60ml)、含70％meoh的h2o(每根柱100ml)和含80％meoh的h2o(每根柱50ml)來進行脫鹽。用含50-80％meoh的h2o洗脫期望的化合物。將其合并，并且濃縮至總體積的1/4。將得到的溶液凍干以得到化合物8(2.9g,2.6mmol,86.7％)。c52h88brn7o14[m+h]，m/z計算值:1116.2；實測值:1116.4。化合物10的合成:在室溫于攪拌下向化合物2(0.225g,0.73mmol)在ch2cl2中的溶液添加硅藻土，然后添加氯鉻酸吡啶鹽(0.28g,1.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h，并且通過二氧化硅和硅藻土的床過濾。將濾液蒸發至干燥，并且通過柱色譜法純化以得到化合物10(0.2g)。化合物12的合成:在攪拌下向四氮雜環十四烷(5g,25mmol)在無水ch2cl2(150ml)中的懸浮液逐滴添加二烯丙基碳酸氫酯(diallyldicarbonate)(12ml,d0.991g/ml,83.7mmol)在ch2cl2(100ml)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，在此期間反應變為淺綠色，并且得到澄清溶液。去除溶劑，并且將殘余物通過使用ch2cl2和meoh作為流動相的柱色譜法純化以得到化合物12(10.5g,23.2mmol,92.9％)。tlc:ch2cl2-meoh(95:5)。化合物13的合成:將化合物10(0.19g,0.7mmol)和化合物12(0.45g,1mmol)在meoh(1ml)和thf(0.5ml)中的溶液在室溫下攪拌30min。向該溶液添加na(oac)3bh(0.36g,1.6mmol)，并且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液用etoac稀釋，并且用h2o洗滌。將有機層干燥(na2so4)，過濾，并濃縮至干燥。將殘余物通過柱色譜法純化以得到化合物13(0.2g)。化合物14的合成:向化合物13(0.24g,0.34mmol)在thf(7ml)中的溶液添加濃hcl(5ml)，并且將反應混合物在室溫下攪拌10h。將反應混合物用h2o(20ml)稀釋，并且用etoac(3×16ml)萃取。將合并的各有機相干燥(na2so4)，過濾并濃縮。將殘余物通過柱色譜法純化以得到化合物14(0.15g)。化合物15的合成:將化合物7(0.1g,0.14mmol,wo2013/096926)與化合物14(0.15g,0.23mmol)在meoh(1.5ml)中的混合物在室溫下攪拌30min。然后添加na(oac)3bh(0.096g,0.45mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，并且將殘余物懸浮于meoh。將得到的固體通過過濾去除，并且將濾液濃縮。將殘余物通過柱色譜法純化以得到化合物15(35mg)。化合物16的合成:向化合物15(0.028g,0.02mmol)在ch2cl2(2ml)中的溶液添加acoh(0.005ml,0.09mmol)，然后添加pd(pph3)4(0.003g,0.003mmol)和bu3snh(0.017ml,0.06mmol)，并且將反應混合物在室溫下攪拌3h。將反應混合物用ch2cl2(10ml)稀釋，并且用h2o(8ml)萃取。將水層凍干，溶解于h2o并且通過sep-pakc-18柱純化。將對應于產物的級分濃縮，并溶解于h2o。將溶液的ph值通過naoh溶液調節至9.5，并且凍干以得到作為na鹽的化合物16(6.5mg)。c52h88brn7o14[m+h]，m/z計算值:1116.2；實測值:1116.6。實施例2cxcr4實驗以評估對sdf-1誘導的化學趨向性的抑制化學趨向性實驗用于測量擬糖物cxcr4拮抗劑抑制在細胞表面表達cxcr4的ccrf-cem細胞穿過膜、向cxcr4配體cxcl12(sdf-1α)遷移的能力。ccrf-cem細胞是在細胞表面表達cxcr4的人t淋巴母細胞。將細胞用3um鈣黃綠素am在37℃下標記15分鐘，以便能夠通過熒光檢測。然后，將細胞以250×g沉淀10分鐘，并且在補充有2％fbs的rpmi1640培養基中再懸浮至約每ml5×105個細胞的最終濃度。通常，將200ul細胞與22ul10×濃度的測試化合物混合，并且置于室溫持續10分鐘。將經處理的細胞以一式兩份評價，由此將100ul細胞置于兩個transwell插入物(costar編號3421；5.0um孔；直徑6.5mm插入物)中的每一個的上室中。將transwell置于每個孔含有600ulrpmi1640加2％fbs和50ng/mlcxcl12的24孔板的各孔中。陰性對照孔在下室中不含cxcl12。使細胞遷移穿過膜，從上室進入下室，在37℃下于5％co2中保持3小時。將transwell插入物從24孔板移除，并使用激發波長為485nm且發射波長為538nm的moleculardevicesflexstation3來測量下室中的熒光。參見圖4。實施例3e-選擇蛋白活性–結合實驗篩選和表征e-選擇蛋白的拮抗劑的抑制實驗是競爭結合實驗，通過該實驗可以確定ic50值。通過在37℃下孵育2小時來將e-選擇蛋白/ig嵌合體固定化在96孔微量滴定板中。為減少非特異性結合，將牛血清白蛋白添加至各個孔，并且在室溫下孵育2小時。將板洗滌，并且在生物素化的slea聚丙烯酰胺與抗生蛋白鏈菌素/辣根過氧化物酶的綴合物存在時，將測試化合物的連續稀釋物添加至孔中，并在室溫下孵育2小時。為確定洗滌后與固定化的e-選擇蛋白結合的slea的量，添加了過氧化物酶底物，3,3’,5,5’-四甲基聯苯胺(tmb)。在3分鐘后，通過添加h3po4來使酶反應停止，并確定450nm波長處的吸光度。確定了抑制50％結合所需的測試化合物的濃度，并記錄為每種e-選擇蛋白拮抗劑的ic50值，如下表所示。下表提供了本文公開的示例性化合物的ic50值。參見圖5。異雙官能化合物的e-選擇蛋白拮抗劑活性化合物ic50(μm)ric50化合物91.490.60化合物161.080.23實施例4cxcr4實驗-環amp的抑制cxcr4-camp實驗測量了擬糖物cxcr4拮抗劑抑制cxcl12(sdf-1α)與已被基因工程化在細胞表面表達cxcr4的cho細胞結合的能力。實驗試劑盒可以購自discoverx(95-0081e2cp2m；camphunterexpresscxcr4cho-k1)。然后進行試劑盒說明手冊中描述的gi偶聯受體拮抗劑應答方案。gpcr(例如cxcr4)通常與3種g蛋白：gs、gi或gq中的一種偶聯。在試劑盒供應的cho細胞中，cxcr4與gi偶聯。在通過配體結合(cxcl12)激活cxcr4后，gi從cxcr4復合物分離，被激活，并且與腺苷酸環化酶結合，由此使其失活，導致細胞內camp水平下降。細胞內camp水平通常是低的，因此低水平的camp通過gi偶聯受體的減少將難以檢測。將福斯可林(forskolin)添加至cho細胞以直接激活腺苷酸環化酶(繞開所有的gpcr)，由此提高細胞中的camp水平，使得gi應答可以容易地觀察到。cxcl12與cxcr4的相互作用降低了細胞內的camp水平，并且通過cxcr4拮抗劑抑制cxcl12與cxcr4的相互作用提高了細胞內camp水平，其通過發光測量。參見圖6。實施例5淋巴管和血管內皮向腫瘤相關成纖維細胞遷移的抑制將8.0×105個13.34成纖維細胞、s2.013腫瘤細胞和colo357腫瘤細胞接種至t-25中。孵育過夜。將培養基變為無血清的ebm-2，并且使細胞在條件培養基保持24小時。收集培養基并過濾以去除碎屑。將750ul條件培養基添加至boyden室遷移板的下部孔(3次重復實驗/細胞類型/治療)。接種規格：24個孔；孔洞8.0um。將3.0×104個hlec或huvec添加至用無血清ebm-2稀釋的boyden室的上部孔(500ul/插入物)。將100ug/ml化合物9添加至上部孔。使hlec或huvec遷移過夜。遷移后，洗滌插入物，并用棉簽去除膜上側的未遷移的細胞。用diff-quik試劑盒將遷移的細胞固定并染色。從插入物去除膜并置于載玻片上。在膜上劃出象限并對每個象限成像。量化遷移內皮細胞的數量。參見圖7。實施例6pdac細胞結合淋巴管單層的抑制將4.5×104個hlec接種至8孔室載玻片的孔中。孵育細胞直至得到內皮細胞的匯合單層。使用指定的處理(對照培養基，100ug/mle-選擇蛋白特異性拮抗劑，10ug/ml化合物9或100ug/ml化合物9)將內皮細胞預處理2小時。用cfda-secelltrackerdye染色s2.013或colo357。在內皮細胞預處理后，將在無血清ebm-2中稀釋的3.0×104個s2.013或colo357細胞添加至對應于指定處理的孔(400ul/孔；3個重復的孔/治療)。將腫瘤細胞在內皮細胞單層上孵育1小時。在結合孵育后，用pbs+0.5％fbs洗滌各個孔3次，以去除非粘連的細胞。用4％pfa和蓋玻片固定。用10×放大在5個位置/孔成像。量化各個圖像中粘連細胞的數量。參見圖8。實施例7前列腺癌模型將熒光素酶轉染的pc3luc細胞以2×105個細胞/10μl無血清培養基注射至4周齡雄性cd1nu/nu小鼠的脛骨近端。通過使用faxitron柜式x射線系統來監控轉移的發展并通過生物發光分析(參見下文)評估腫瘤負荷。通過使用faxitron柜式x射線系統(faxitronx-raycorp.,wheeling,il,usa)的射線照相術來監控轉移的發展。在細胞注射后的第28、35、42和50天進行射線照相分析。在第50天后不再進行faxitron分析，因為這一時間之后預計的小鼠麻醉相關死亡的風險顯著增高。然而，為了確定骨轉移發生率的累積發病率和無疾病生存期(dsf)，在每只動物死亡時，或者對于生存的動物在跟蹤結束時(我們限定當處死動物時為170天)也重復使用了x射線。通過射線照相術的數字檢查來評估溶骨性損傷的負荷(imagej,apublicdomainsoftwarebywaynerasband,nih,usa)。動物在心臟注射后170天通過二氧化碳吸入處死，或者如果有嚴重痛苦的早期征兆，則更早地被處死。所有的動物受到精確的尸檢，并且處理各種器官的樣品用于常規的組織學分析。為發光成像，小鼠通過腹腔內給藥接受了每kg體重150mg的螢火蟲熒光素酶(synchemugandco.kg,felsberg-altenburg,germany)。使用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物麻醉后，將小鼠置于hamamatsu成像站(hamamatsuphotonics,italiandistributor,romeitaly)中。通過熒光素/熒光素酶反應生成的生物發光用于使用專用的livingimage軟件在紅色(高強度/細胞數)至藍色(低強度/細胞數)的視覺量表上定量。獲得數字灰度級動物圖像，然后獲得并疊加表示由動物體內活性熒光素酶示出的檢測到的光子計數空間分布的偽彩色圖像。將信號強度量化為在1分鐘的發光積分時間內于相關區域內所有檢測到的光子的總數。如果動物在肱骨或脛骨/股骨區域中檢測到至少一處損傷，則將腫瘤發生率在二分量表上劃分定為陽性或陰性。參見圖9。可以將上文描述的各種實施方案合并以提供多種實施方案。本說明書涉及和/或申請數據表中列出的所有美國專利、美國專利申請公開、美國專利申請、非美國專利、非美國專利申請和非專利公開通過引用整體并入本文。如果必要，可以改變實施方案的方面，以便使用各種專利、申請和公開文本的概念來提供其他的實施方案。當前第1頁12