用于制備非對映異構純的磷酰胺酯前藥的方法與流程

發明領域

總的來說，本發明涉及癌癥或病毒感染的三磷酸核苷抑制劑，如丙型肝炎病毒rna-依賴性rna聚合酶的抑制劑的前藥的制備方法。

發明背景

病毒聚合酶和癌癥的核苷抑制劑的活性形式通常是三磷酸核苷(ntp)。常規的核苷藥物被宿主細胞激酶磷酸化為三磷酸酯活性形式。核苷向ntp的轉化差通常可以歸因于核苷激酶無法將核苷轉化為5’-單磷酸核苷(nmp)。nmp前藥已經被用于繞過差的核苷激酶活性(schultz，bioorg.med.chem.2003，11，885)。在這些前藥中，nmp磷酰胺酯已經被報道相比單獨的核苷提高了ntp的細胞內濃度(mcguigan，j.med.chem.1993，36，1048-1052)。然而，這些nmp前藥是血液和其它身體組織中的酯酶和磷酸二酯酶的底物，所述酯酶和磷酸二酯酶能夠將前藥分別裂解為帶電的分子或核苷。帶電的分子隨后不能滲透到靶器官或細胞，并且核苷在細胞內的磷酸化差。

很有效的非毒性nmp前藥的開發主要是不可預測的試錯法(trialanderror)的運用，其要求平衡nmp前藥在血液中的穩定性和前藥到達靶器官和細胞，被靶細胞吸收或主動攝入，在細胞內被有效裂解成nmp并且隨后轉化為選擇性抑制病毒聚合酶的ntp的能力(perrone，j.med.chem.2007，50，1840-49；gardelli，j.med.chem.2009，52，5394-5407)。對于用于治療hcv感染的口服有效的rdrp抑制劑而言，nmp前藥需要對上部腸道的條件是在化學上穩定的，由腸道有效吸收，腸道細胞和血液的許多酯酶不使其失活，有效地被肝細胞攝取并且被裂解為nmp，隨后在肝細胞中轉化為特異性抑制hcvns5b的ntp。

第一代磷酰胺酯前藥，如azt磷酰胺酯(mcguigan1993，jmedchem361048-1052)或bms/lnhibitexinx-189(wo2010/081082)被制備成磷原子非對映異構體混合物。merck、idenix和achillion被認為是在進行與hcv抑制性核苷的不同的磷酰胺酯前藥相關的臨床試驗。

吉西他濱作為抗癌核苷的例子，已經由nucana作為磷酰胺酯前藥投入臨床試驗(wo2005/01237)。nucana還致力于其它抗癌核苷的磷酰胺酯前藥，包括氯法拉濱(clofarabine)、氟達拉濱(fludarabin)、克拉屈濱(cladribine)(wo2006/100439)和fudr(wo2012117246)。nucana的磷酰胺酯前藥通常是磷非對映異構體混合物。

下一代丙型肝炎病毒rna-依賴性rna聚合酶抑制劑的磷酰胺酯前藥，如索菲布韋(sofosbuvir)(wo2008/121634)是磷非對映異構體純的。值得注意的是，磷酸酯前藥的抗病毒活性會顯著地依賴于前藥中的磷的手性(gardelli，j.med.chem.2009，52，5394-5407；meppen，abstractsofpapers，236thacsnationalmeeting，philadelphia，pa，unitedstates，august17-21，2008(2008)，medi-404.)。

后來被gilead收購的pharmasset已經在wo2010/135569、wo2011/123645和wo2012/012465中描述了用于制備索菲布韋的手性磷酰胺酯試劑。

考慮到作為具有手性磷原子的nmp前藥的抗hcv治療劑，如索菲布韋或gardelli等、perrone等和meppen等描述的那些的重要性，需要新的有效的生產這些前藥的手性磷酸酯的方法。

wo2012/012465公開了用于制備用于治療丙型肝炎感染的核苷的非對映異構純的磷酰胺酯前藥的方法和中間體。其中公開的磷酸化試劑是具有連接到作為離去基團的磷原子的芳氧基和雜芳氧基，o-ar，即式aa或ab的化合物：

其中ar是被一個或多個鹵素、no2或(c1-c8)鹵代烷基取代的(c6-c20)芳基或雜芳基，并且ar不同于r⁴。

發明概述

本發明提供了用于制備癌癥或病毒感染的三磷酸核苷抑制劑，如丙型肝炎病毒rna-依賴性rna聚合酶的抑制劑的前藥的方法。

所述化合物是單磷酸核苷的前藥，當給予動物時，其在細胞內被轉化為三磷酸核苷。磷原子的手性決定了在動物中向三磷酸核苷轉化的效率。公開的方法提供了這些單一非對映異構前藥的匯集合成，其是相對于之前公開的從非對映異構體的混合物分離單一非對映異構體的色譜法的改進。

在一個實施方案中，提供了用于制備式ia和ib的化合物或其藥學上可接受的鹽或酸的方法：

其中：

每個r¹、r²、r⁷、r²²、r²³或r²⁴獨立地為h、or¹¹、nr¹¹r¹²、c(o)nr¹¹r¹²、-oc(o)nr¹¹r¹²、c(o)or¹¹、oc(o)or¹¹、s(o)nr^a、s(o)2nr¹¹r¹²、n3、cn、鹵素、(c1-c8)烷基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環烷基、(c2-c8)烯基，(c2-c8)炔基或芳基(c1-c8)烷基；

或相鄰碳原子上的r¹、r²、r⁷、r²²、r²³或r²⁴中的任何兩個當結合時為-o(co)o-或-o(cr¹¹r¹²)o-，或與它們連接的環碳原子結合時形成雙鍵；

每個堿基獨立地為通過碳或氮原子連接到呋喃糖環的天然存在的或修飾的嘌呤或嘧啶堿基；

每個n獨立地為0、1或2；

每個r^a、r⁴或r⁶獨立地為(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基；

每個r^c或r^d獨立地為h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基，條件是r^c和r^d不相同；

每個r⁵獨立地為h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基；

每個r¹¹和r¹²獨立地為h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基、雜芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基，或r¹¹和r¹²與它們都連接的氮結合形成3至7元雜環，其中所述雜環的任何一個碳原子可以任選地被-o-，-s(o)n-或-nr^a-替代；以及

其中每個r^c、r^d、r¹、r²、r²²、r²³、r²⁴、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r¹¹或r¹²的每個(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基獨立地、任選地被一個或多個鹵素、羥基、cn、n3、n(r^a)2、nh(r^a)、nh2、no2、c(o)n(r^a)2、c(o)nh(r^a)、c(o)nh2、oc(o)n(r^a)2、oc(o)nh(r^a)、oc(o)nh2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、s(o)2nh(r^a)2、s(o)2nh2、or^a或r^a取代；

所述方法包括：

(a)提供式ii的化合物

和

(b)用式iiia的化合物和堿處理式ii的化合物

從而形成式ia的化合物，或者

(c)用式iiib的化合物和堿處理式ii的化合物

從而形成式ib的化合物；

其中：

每個ar是(c6-c20)芳基或5至20元雜芳基，其中所述芳基或雜芳基被一個或多個鹵素、no2或(c1-c8)鹵代烷基取代，并且任選被一個或多個cn、n3、n(r^a)2、c(o)n(r^a)2、oc(o)n(r^a)2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、or^a或r^a取代，條件是ar不同于r⁴。

另一方面，本發明提供了本文所公開的新的用于制備式ia或式ib的化合物的中間體。

在其它方面，本發明提供了用于合成、分析、分離(separation)、分離(isolation)、純化和表征本發明的新的中間體的方法。

示例性實施方案的詳述

現在將詳細參考本發明的某些實施方案，其實施例在伴隨的說明、結構和式中說明。當結合列舉的實施方案描述本發明時，應理解它們不意在將本發明限制到那些實施方案。相反地，本發明意在涵蓋所有的替代方案、修飾方案和等同方案，它們都可以包括在本發明的范圍內。

通常，由式ii的化合物和式iiia的化合物制備式ia的化合物的方法，或由式ii的化合物和式iiib的化合物制備式ib的化合物的方法都是在適宜的溶劑中進行的。適宜的溶劑優選為無水的、非酸的、非羥基溶劑。適宜的溶劑的非限制性實例為醚，例如二乙醚、二異丙醚、二異丁基醚、四氫呋喃、二氧六環以及各種甘醇二甲醚溶劑；二甲基亞砜或二甲基乙酰胺。優選的溶劑是四氫呋喃。溶劑中的式ii的濃度通常為約0.01至約1摩爾/升溶劑。所述方法在約-20℃至約90℃，更優選為-10℃至約60℃的溫度下進行。

式ii的溶液通常用受阻堿或非親核性堿處理。受阻堿的實例通常為但不限于，叔丁基鋰，仲-異丁基鋰，二異丙基酰胺鋰或鈉，以及叔丁基鹵化鎂。優選的受阻堿是異丁基氯化鎂。進一步優選的堿是叔丁基氯化鎂，非親核性堿的實例通常為但不限于，氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰和氫化鈣。受阻堿或非親核性堿可以作為溶液或未稀釋的堿使用。優選地，所述堿作為在無水的、非羥基溶劑中的溶液使用，其中溶劑中的堿的濃度為約0.5至約3摩爾/升。堿與式ii的化合物的摩爾比將取決于與呋喃糖環連接的堿基。所述比例為約1:1至約3:1，優選為1.1:1至約2.1:1。式ii的化合物的溶液通常用堿處理約5分鐘至約2小時，優選小于30分鐘。

式ii的化合物的溶液和堿的混合物用式iiia或iiib的化合物處理約30分鐘至約24小時，優選為約1至約4小時。式ii的化合物與式iiia或iiib的化合物的摩爾比通常為約1:1至約1:4。優選地，所述摩爾比為約1:1.1至約1:2。

在另一個用于制備式ia或ib的化合物或其藥學上的鹽或酯的方法的實施方案中，式ia是式iva，式lb是式ivb，并且式ii是式v：

在一個用于由式v的化合物制備式iva或ivb的化合物的方法的實施方案中，r¹是h、鹵素、任選地取代的(c1-c8)烷基、任選地取代的(c2-c8)烯基或任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一方面，r¹為h。在該實施方案的另一方面，r¹為任選地取代的(c1-c6)烷基。在該實施方案的另一方面，r¹為甲基。在該實施方案的另一方面，r¹為任選取代的(c2-c8)烯基。在該實施方案的另一方面，r¹為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一方面，r¹為f。在該實施方案的另一方面，r¹為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一方面，r¹為cl。在該實施方案的另一方面，r²為f。在該實施方案的另一方面，r²為or¹¹。在該實施方案的另一方面中r²為cl。在該實施方案的另一方面，r²²為oh。在該實施方案的另一方面，r⁷為h。在該實施方案的另一方面，r⁷為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一方面，r⁷為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一方面，r²為cn。在該實施方案的另一方面，r⁵為h。在該實施方案的另一方面，r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c或r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基或任選地取代的(c3-c8)碳環基。在該實施方案的另一方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一方面，r²³為h。在該實施方案的另一方面，r²²為or¹¹。在該實施方案的另一方面，r²²為oh。在該實施方案的另一方面，r²⁴為n3。在該實施方案的另一方面，r²⁴為h。在該實施方案的另一方面，堿基選自：

其中：

每個x¹獨立地為n或cr¹⁰；

每個x²獨立地為nr¹¹、o或s(o)n；

每個r⁸獨立地為鹵素、nr¹¹r¹²、n(r¹¹)or¹¹、nr¹¹nr¹¹r¹²、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr¹¹)、-ch＝nnhr¹¹、-ch＝n(or¹¹)、-ch(or¹¹)2、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝s)nr¹¹r¹²、-c(o)or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c4-c8)碳環基烷基、(c6-c20)芳基、雜環基、雜芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基、芳基(c1-c8)烷基、or¹¹或sr¹¹；

每個n獨立地為0、1或2；

每個r⁹或r¹⁰獨立地為h、鹵素、nr¹¹r¹²、n(r¹¹)or¹¹、nr¹¹nr¹¹r¹²、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr¹¹)、-ch＝nhnr¹¹、-ch＝n(or¹¹)、-ch(or¹¹)2、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝s)nr¹¹r¹²、-c(＝o)or¹¹、r¹¹、or¹¹或sr¹¹；每個r¹¹或r¹²獨立地為h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基、雜芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基，或r¹¹和r¹²與它們均連接的氮結合形成3至7元雜環，其中所述雜環的任何一個碳原子可以任選地被-o-、-s(o)n-或-nr^a-替代；

其中每個r^c、r^d、r¹、r²、r²²、r²³、r²⁴、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹或r¹²的每個(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基獨立地、任選地被一個或多個鹵素、羥基、cn、n3、n(r^a)2、nh(r^a)、nh2、no2、c(o)n(r^a)2、c(o)nh(r^a)、c(o)nh2、oc(o)n(r^a)2、oc(o)nh(r^a)、oc(o)nh2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、s(o)2nh(r^a)、s(o)2nh2、or^a或r^a取代。

在該實施方案的另一個方面，堿基選自：

在該實施方案的另一個方面，堿基選自：

在該實施方案的另一個方面，堿基選自：

在用于由式v的化合物制備式iva或ivb的化合物的方法的另一個實施方案中，r¹為h、鹵素、任選地取代的(c1-c8)烷基、任選地取代的(c2-c8)烯基或任選地取代的(c2-c8)炔基；r²為or¹¹或鹵素；r²²為or¹¹，并且每個r⁵、r²³和r²⁴為h。在該實施方案的另一個方面，r¹為h。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r¹為甲基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c2-c8)烯基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r¹為f。在該實施方案的另一個方面，r¹為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為cn。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c或r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為(c3-c8)碳環基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，堿基選自：

其中：

每個x¹獨立地為n或cr¹⁰；

每個x²獨立地為nr¹¹、o或s(o)n；

每個r⁸獨立地為鹵素、nr¹¹r¹²、n(r¹¹)or¹¹、nr¹¹nr¹¹r¹²、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr¹¹)、-ch＝nnhr¹¹、-ch＝n(or¹¹)、-ch(or¹¹)2、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝s)nr¹¹r¹²、-c(o)or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c4-c8)碳環基烷基、(c6-c20)芳基、雜環基、雜芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基、芳基(c1-c8)烷基、or¹¹或sr¹¹；每個n獨立地為0、1或2；

每個r⁹或r¹⁰獨立地為h、鹵素、nr¹¹r¹²、n(r¹¹)or¹¹、nr¹¹nr¹¹r¹²、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr¹¹)、-ch＝nhnr¹¹、-ch＝n(or¹¹)、-ch(or¹¹)2、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝s)nr¹¹r¹²、-c(＝o)or¹¹、r¹¹、or¹¹或sr¹¹；每個r¹¹或r¹²獨立地為h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基、雜芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基，或r¹¹和r¹²與它們均連接的氮結合形成3至7元雜環，其中所述雜環的任何一個碳原子可以任選地被-o-、-s(o)n-或-nr^a-替代；

其中每個r^c、r^d、r¹、r²、r²²、r²³、r²⁴、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹或r¹²的每個(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基獨立地、任選地被一個或多個鹵素、羥基、cn、n3、n(r^a)2、nh(r^a)、nh2、no2、c(o)n(r^a)2、c(o)nh(r^a)、c(o)nh2、oc(o)n(r^a)2、oc(o)nh(r^a)、oc(o)nh2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、s(o)2nh(r^a)、s(o)2nh2、or^a或r^a取代。

在該實施方案的另一個方面，堿基選自：

在該實施方案的另一個方面，堿基選自：

在該實施方案的另一個方面，堿基選自：

在用于由式v的化合物制備式iva或ivb的化合物的方法的另一個實施方案中，r¹為h、鹵素或ch3；r²為or¹¹或鹵素；r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基或(c3-c8)碳環基；r^c和r^d中的一個為h，另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基；r²²為or¹¹，并且每個r⁵、r²³和r²⁴為h。在該實施方案的另一個方面，r¹為h。在該實施方案的另一個方面，r¹為cl。在該實施方案的另一個方面，r¹為ch3。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r⁷為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁷為乙炔基。在該實施方案的另一個方面中，r⁷為cn。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的萘基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，堿基選自：

其中：每個x¹獨立地為n或cr¹⁰；

每個x²獨立地為nr¹¹、o或s(o)n；

每個r⁸獨立地為鹵素、nr¹¹r¹²、n(r¹¹)or¹¹、nr¹¹nr¹¹r¹²、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr¹¹)、-ch＝nnhr¹¹、-ch＝n(or¹¹)、-ch(or¹¹)2、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝s)nr¹¹r¹²、-c(o)or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c4-c8)碳環基烷基、(c6-c20)芳基、雜環基、雜芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基、芳基(c1-c8)烷基、or¹¹或sr¹¹；

每個n獨立地為0、1或2；

每個r⁹或r¹⁰獨立地為h、鹵素、nr¹¹r¹²、n(r¹¹)or¹¹、nr¹¹nr¹¹r¹²、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr¹¹)、-ch＝nhnr¹¹、-ch＝n(or¹¹)、-ch(or¹¹)2、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝s)nr¹¹r¹²、-c(＝o)or¹¹、r¹¹、or¹¹或sr¹¹；每個r¹¹或r¹²獨立地為h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基、雜芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基，或r¹¹和r¹²與它們均連接的氮結合形成3至7元雜環，其中所述雜環的任何一個碳原子可以任選地被-o-、-s(o)n-或-nr^a-替代；

其中每個r^c、r^d、r¹、r²、r²²、r²³、r²⁴、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹或r¹²的每個(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基獨立地、任選地被一個或多個鹵素、羥基、cn、n3、n(r^a)2、nh(r^a)、nh2、no2、c(o)n(r^a)2、c(o)nh(r^a)、c(o)nh2、oc(o)n(r^a)2、oc(o)nh(r^a)、oc(o)nh2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、s(o)2nh(r^a)、s(o)2nh2、or^a或r^a取代。

在該實施方案的另一個方面，堿基選自：

在該實施方案的另一個方面，堿基選自：

在該實施方案的另一個方面，堿基選自：

在用于由式v的化合物制備式iva或ivb的化合物的方法的另一個實施方案中，r¹為h、cl或ch3；r²為or¹¹或鹵素；r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基；r^c或r^d中的一個為h，并且r^c或r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基；r²²為or¹¹，每個r⁵、r²³和r²⁴為h，并且堿基選自：

其中：

每個x¹獨立地為n或cr¹⁰；

每個x²獨立地為nr¹¹、o或s(o)n；

每個r⁸獨立地為鹵素、nr¹¹r¹²、n(r¹¹)or¹¹、nr¹¹nr¹¹r¹²、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr¹¹)、-ch＝nnhr¹¹、-ch＝n(or¹¹)、-ch(or¹¹)2、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝s)nr¹¹r¹²、-c(o)or¹¹、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c4-c8)碳環基烷基、(c6-c20)芳基、雜環基、雜芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基、芳基(c1-c8)烷基、or¹¹或sr¹¹；

每個n獨立地為0、1或2；

每個r⁹或r¹⁰獨立地為h、鹵素、nr¹¹r¹²、n(r¹¹)or¹¹、nr¹¹nr¹¹r¹²、n3、no、no2、cho、cn、-ch(＝nr¹¹)、-ch＝nhnr¹¹、-ch＝n(or¹¹)、-ch(or¹¹)2、-c(＝o)nr¹¹r¹²、-c(＝s)nr¹¹r¹²、-c(＝o)or¹¹、r¹¹、or¹¹或sr¹¹；每個r¹¹或r¹²獨立地為h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基、雜芳基、-c(＝o)(c1-c8)烷基、-s(o)n(c1-c8)烷基，或r¹¹和r¹²與它們均連接的氮結合形成3至7元雜環，其中所述雜環的任何一個碳原子可以任選地被-o-、-s(o)n-或-nr^a-替代；

其中每個r^c、r^d、r¹、r²、r²²、r²³、r²⁴、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹或r¹²的每個(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基獨立地、任選地被一個或多個鹵素、羥基、cn、n3、n(r^a)2、nh(r^a)、nh2、no2、c(o)n(r^a)2、c(o)nh(r^a)、c(o)nh2、oc(o)n(r^a)2、oc(o)nh(r^a)、oc(o)nh2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、s(o)2nh(r^a)、s(o)2nh2、or^a或r^a取代。

在該實施方案的另一個方面，r¹為h。在該實施方案的另一個方面，r¹為ch3。在該實施方案的另一個方面，r¹為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r¹為f且r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r¹為ch3且r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r¹、r²均為cl。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r⁷為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁷為乙炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為cn。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的萘基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c或r^d中的另一個為ch3。在該實施方案的另一個方面，ar是任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為被1至5個鹵素原子取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為鹵代五氟苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為3,5-二氯苯基。在該實施方案的另一個方面，堿基為腺嘌呤。

在該實施方案的另一個方面，堿基為鳥嘌呤。

在該實施方案的另一個方面，堿基為2,6-二氨基嘌呤。

在該實施方案的另一個方面，堿基為7-脫氮腺嘌呤。

在該實施方案的另一個方面，堿基為

在該實施方案的另一個方面，堿基為

在該實施方案的另一個方面，堿基為

在該實施方案的另一個方面，堿基為

在該實施方案的另一個方面中，堿基

在該實施方案的另一個方面，堿基為

在該實施方案的另一個方面，堿基為

在該實施方案的另一個方面，堿基為胞嘧啶。

在該實施方案的另一個方面，堿基為5-氟尿嘧啶。

在該實施方案的另一個方面，堿基為胸腺嘧啶。

在該實施方案的另一個方面，堿基為

在該實施方案的另一個方面，堿基為

在該實施方案的另一個方面，堿基為

在該實施方案的另一個方面中，堿基為

在用于制備式ia或ib的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯的方法的另一個實施方案中，式ia為式via，式ib為式vib，式ii為式vii：

其中每個r¹獨立地為h、鹵素、任選地取代的(c1-c8)烷基、任選地取代的(c2-c8)烯基或任選地取代的(c2-c8)炔基；

每個r²獨立地為鹵素或or¹¹；

每個r⁵為h；

每個r²²為or¹¹，并且

其余變量如針對式ia或ib或i6i或iiia或iiib所定義的。

在用于由式vii的化合物制備式via或式vib的化合物的方法的一個實施方案中，x¹為cr¹⁰。在該實施方案的另一個方面，r¹⁰為h。在該實施方案的另一個方面，r¹為h。在該實施方案的另一個方面，r¹為f。在該實施方案的另一個方面，r¹為cl。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r¹為甲基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c2-c8)烯基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的乙烯基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的乙炔基。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為cn。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一個方面中，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c或r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為(c3-c8)碳環基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。

在用于由式vii的化合物制備式via或式vib的化合物的方法的另一個實施方案中，x¹為ch，r¹為h、cl或ch3，并且r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為乙炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為cn。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c或r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c3-c8)環烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁸為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁸為oh。

在用于由式vii的化合物制備式via或式vib的化合物的方法的另一個實施方案中，x¹為ch，r¹為h、cl或ch3，r^c或r^d中的一個為h，并且r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r¹為cl且r²為f。在該實施方案的另一個方面，r¹為ch3且r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r¹和r²均為cl。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r^c和r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(cc-c8)環烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為被1-5個鹵素原子取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為五氟苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為3,5-二氯苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁸為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為oh。

在用于制備式ia或ib的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯的方法的另一個實施方案中，式ia為式vi，式ib為式vib且式ii為式vii：

其中每個r¹獨立地為h、鹵素、任選地取代的(c1-c8)烷基、任選地取代的(c2-c8)烯基或任選地取代的(c2-c8)炔基；

每個r²獨立地為鹵素或or¹¹；

每個r⁵為h；

每個r²²為or¹¹，和

其余變量如針對式ia或ib或ii或iiia或iiib所定義的。

在用于由式vii的化合物制備式via或式vib的化合物的方法的一個實施方案中，x¹為cr¹⁰。在該實施方案的另一個方面，r¹⁰為h。在該實施方案的另一個方面，r¹為h。在該實施方案的另一個方面，r¹為f。在該實施方案的另一個方面，r¹為cl。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r¹為甲基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c2-c8)烯基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的乙烯基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的乙炔基。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為cn。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c3-c8)環烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。

在用于由式vii的化合物制備式via或式vib的化合物的方法的一個實施方案中，x¹為ch，r¹為h、cl或ch3，并且r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為乙炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為cn。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c3-c8)環烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁸為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁸為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁹為h。在該實施方案的另一個方面，r⁹為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁹為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹n¹²且r⁹為h。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²且r⁹為nr¹¹r¹²。

在用于由式vii的化合物制備式via或式vib的化合物的方法的另一個實施方案中，x¹為ch，r¹為h、cl或ch3，r^c或r^d中的一個為h，并且r⁷為cn。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，r^c和r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r^c和r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c3-c8)環烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁸為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁹為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁹為h。在該實施方案的另一個方面，r⁹為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁹為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²，并且r⁹為h。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh²，并且r⁹為h。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²，并且r⁹為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2，并且r⁹為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁸為oh，并且r⁹為nh2。

在用于制備式ia或ib的化合物的方法的一個實施方案中，式ia為式c2的化合物

并且式ii的化合物為

并且式iiib的化合物為

通常根據該實施方案，ar為五氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基或3,5-二氯苯基。優選地，ar為五氟苯基或3,5-二氯苯基。

在本發明的另一個實施方案中，提供了用于制備式iiia或式iiib的化合物的方法：

其中：

每個r^a、r⁴或r⁶獨立地為(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基；

每個r^c或r^d獨立地為h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、(c2-c20)雜環基或雜芳基，條件是r^c和r^d不同；

每個r⁵獨立地為h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基；

其中每個r^c、r^d、r⁴、r⁵或r⁶的每個(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基獨立地、任選地被一個或多個鹵素、羥基、cn、n3、n(r^a)2、nh(r^a)、nh2、c(o)n(r^a)2、c(o)nh(r^a)、c(o)nh2、oc(o)n(r^a)2、oc(o)nh(r^a)、oc(o)nh2、c(o)or^a、oc(o)or^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、s(o)2nh(r^a)、s(o)2nh2、or^a或r^a取代；并且每個ar為(c6-c20)芳基或5至20元雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選地被一個或多個鹵素、no2、(c1-c8)鹵代烷基、cn、n3、n(r^a)2、c(o)n(r^a)2、oc(o)n(r^a)2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、or^a或r^a取代，條件是ar不同于r⁴；

所述方法包括：

(d)提供式viii的非對映異構化合物

和

(e)將式viii的化合物溶于適合的溶劑，并通過冷卻溶液誘導結晶；

從而形成式iia或式iiib的純的非對映異構體。

在用于制備式iiia或式iiib的化合物的方法的一個實施方案中，r⁵為h，并且r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的c3-c8環烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為被1至5個鹵素原子取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為五氟苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為3,5-二氯苯基。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為s。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為r。

在用于制備式iiia或式iiib的化合物的方法的另一個實施方案中，r⁵為h，r^c或r^d中的一個為h，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的2-丙基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為被1-5個鹵素取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為五氟苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為3,5-二氯苯基。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為s。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為r。

在用于制備式iiia或式iiib的化合物的方法的另一個實施方案中，r⁵為h，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的2-丙基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為被1-5個鹵素原子取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為五氟苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為3,5-二氯苯基。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為s。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為r。

在用于制備式iiia或式iiib的化合物的方法的另一個實施方案中，r⁵為h，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為ch3，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的2-丙基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為2-丙基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為被1-5個鹵素原子取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為五氟苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為3,5-二氯苯基。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為s。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為r。

式viii的化合物的對映異構混合物通常通過從適合的溶劑結晶式viii的化合物來拆分。適合的溶劑的非限定性實例為二乙醚、二丙醚、二異丁醚、甲基異丁基醚、c1-c6鹵代烷烴、c5-c8烴、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六環等。在另一個實施方案中，將式viii的化合物溶于適合的溶劑并通過加入c5-c8烴或c5-c8環狀烴誘導結晶。在一個實施方案中，將式viii的化合物溶于醚溶劑，并通過加入c5-c8烴誘導結晶。在典型的實施方案中，將式viii的化合物溶于二乙醚，并通過加入己烷誘導結晶。

在另外的實施方案中，將式viii的化合物溶于c5-c8烴并通過冷卻溶液誘導結晶。在優選的實施方案中，將式viii的化合物溶于己烷或庚烷中，并通過冷卻溶液誘導結晶。

式viii的化合物的非對映異構混合物通常通過在約80℃至約-20℃的溫度下從適合的溶劑結晶式viii的化合物來拆分。優選地，溫度為約30℃至約-20℃，更優選為約環境溫度至-10℃。

式viii的化合物的非對映異構混合物通常通過從適合的溶劑結晶式viii的化合物來拆分，其中式viii的化合物在溶液中的濃度為約25g至約1000g/升溶劑。更典型地，式viii的化合物的濃度為約50至500g/升溶劑。式viii的化合物的非對映異構混合物的拆分可以通過加入純非對映異構體的晶種來促進。純的非對映異構體的晶種可以借助液相色譜、手性液相色譜、高壓液相色譜或手性高壓液相色譜如借助本文所述的非限定性方法，通過純化式viii的化合物的非對映異構混合物來獲得。

通常，式viii的化合物的非對映異構混合物的結晶產生包含至少60％的單一非對映異構體的非對映異構體的混合物。更典型地，產生的混合物包含至少70％的單一非對映異構體，最典型的是至少80％的單一非對映異構體，優選至少90％的單一非對映異構體，更優選至少95％的單一非對映異構體。更高的非對映異構純度，例如至少99％的非對映異構純度，可以通過一次或多次隨后的結晶獲得。來自單一結晶的結晶物質的產率典型地為約10至45％，更典型地約20-35％。

在另一個實施方案中，式viii的化合物

如方案1中所示的制備：

方案1

三氯氧磷與希望的醇r⁴oh在堿如et3n或diea等存在下，在惰性溶劑如二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃等中縮合，接著在堿如et3n或diea等存在下與氨基酸衍生物(1b)反應，得到氯磷酰胺酯(1c)。獲得的氯磷酰胺酯隨后通過與希望的苯硫酚ar-sh在堿如三乙胺等存在下反應轉化為磷酸化劑(viii)。

供選擇地，式viii的化合物的合成可以從三鹵化磷開始，并且氧化成希望的磷酸酯作為最后的步驟進行。該方法在方案2中示出。

方案2

三鹵化磷與希望的醇r⁴-oh在惰性溶劑如二氯甲烷，或醚如二乙醚或四氫呋喃等中，在堿如三乙胺等存在下反應，接著在堿如et3n或diea等存在下與氨基酸衍生物(1b)反應得到膦氮(phosphinamine)2b。

在溶劑如dcm等中，在堿如et3n等存在下，使用硫代芳基或硫代雜芳基衍生物arsh置換其余的鹵素原子得到硫代衍生物(2d)。最后例如通過使用mcpba、叔丁基過氧化氫或任何其他便利的氧化劑處理實現的氧化提供了磷酰胺酯試劑(viii)。

在另一個實施方案中，提供了式iiia或式iiib的化合物或其鹽或酯：

其中：

每個r^a、r⁴或r⁶獨立地為(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基；

每個r^c或r^d獨立地為h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基；

每個r⁵獨立地為h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基；

其中每個r^c、r^d、r⁴、r⁵或r⁶的每個(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基獨立地、任選地被一個或多個鹵素、羥基、cn、n3、n(r^a)2、nh(r^a)、nh2、c(o)n(r^a)2、c(o)nh(r^a)、c(o)nh2、oc(o)n(r^a)2、oc(o)nh(r^a)、oc(o)nh2、c(o)or^a、oc(o)or^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、s(o)2nh(r^a)、s(o)2nh2、or^a或r^a取代；和

每個ar為(c6-c20)芳基或5至20元雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選地被一個或多個鹵素、no2、(c1-c8)鹵代烷基、cn、n3、n(r^a)2、c(o)n(r^a)2、oc(o)n(r^a)2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、or^a或r^a取代，條件是ar不同于r⁴。

在式iiia或式iiib的化合物的另一個實施方案中，r⁵為h，并且r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為ch3。在該實施方案的另一個方面，r6為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r6為任選地取代的(c3-c8)環烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為被1-5個鹵素原子取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為五氟苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為3,5-二氯苯基。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為s。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為r。在該實施方案的另一個方面，式iiia或式iiib的部分

包含天然存在的α-氨基酸的氮連接的酯。

在式iiia或式iiib的化合物的另一個實施方案中，r⁵為h，r^c或r^d中的一個為h，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h并且另一個為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的2-丙基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為被1-5個鹵素原子取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為五氟苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為3,5-二氯苯基。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為s。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為r。在該實施方案的另一個方面，式iiia或式iiib部分

包含天然存在的α-氨基酸的氮連接的酯。

在式iiia或式iiib的化合物的另一個實施方案中，r⁵為h，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且另一個為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的2-丙基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為被1-5個鹵素原子取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為五氟苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為3,5-二氯苯基。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為s。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為r。在該實施方案的另一個方面中，式iiia或式iiib的部分

包含天然存在的α-氨基酸的氮連接的酯。

在式iiia或式iiib的化合物的另一個實施方案中，r⁵為h，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為ch3，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的2-丙基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為2-丙基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為被1-5個鹵素原子取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為五氟苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為3,5-二氯苯基。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為s。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為r。在該實施方案的另一個方面，式iiia或式iiib的部分

包含天然存在的α-氨基酸的氮連接的酯。

在一個實施方案中，提供了式iiia的化合物

在另一個實施方案中，提供了式iiib的化合物

在式viii的化合物或式iiia或iiib的非對映異構體的一個實施方案中，r⁵為h，并且r^c和r^d中的一個為h。

在式viii的化合物或式iiia或iiib的非對映異構體的一個實施方案中，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基或(c3-c8)環烷基。在該實施方案的一個方面，r⁶為甲基、乙基、1-甲基丁基、2-乙基丁基、環戊基或優選為異丙基。

在式viii的化合物或式iiia或iiib的非對映異構體的一個實施方案中，r⁴為苯基。

在式viii的化合物或式iiia或iiib的非對映異構體的一個實施方案中，r^c和r^d中的一個為h，并且另一個為ch3。在該實施方案的一個方面，r^c和r^d所連接的手性中心的立體化學為s，即l-氨基酸的立體化學。

在式viii的化合物或式iiia或iiib的非對映異構體的一個實施方案中，ar為3,5-二氯苯基或五氟苯基。

在另一個實施方案中，提供了式iiia或式iiib的化合物，其中所述化合物選自：

和或其鹽或酯。

在另一個實施方案中，提供了用于制備式viii的化合物或其鹽或酯的方法，

其中：

每個r^a、r⁴或r⁶獨立地為(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基；

每個r^c或r^d獨立地為h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基，條件是r^c和r^d不相同；

每個r⁵獨立地為h、(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基；

其中每個r^c、r^d、r⁴、r⁵或r⁶的每個(c1-c8)烷基、(c2-c8)烯基、(c2-c8)炔基、(c3-c8)碳環基、(c4-c8)碳環基烷基、芳基(c1-c8)烷基、雜環基(c1-c8)烷基、(c6-c20)芳基、雜環基或雜芳基獨立地、任選地被一個或多個鹵素、羥基、cn、n3、n(r^a)2、nh(r^a)、nh2、c(o)n(r^a)2、c(o)nh(r^a)、c(o)nh2、oc(o)n(r^a)2、oc(o)nh(r^a)、oc(o)nh2、c(o)or^a、oc(o)or^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、s(o)2nh(r^a)、s(o)2nh2、or^a或r^a取代；和

每個ar為(c6-c20)芳基或5至20元雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選地被一個或多個鹵素、no2、(c1-c8)鹵代烷基、cn、n3、n(r^a)2、c(o)n(r^a)2、oc(o)n(r^a)2、c(o)or^a、oc(o)or^a、c(o)r^a、oc(o)r^a、s(o)nr^a、s(o)2n(r^a)2、or^a或r^a取代，條件是ar不同于r⁴；

所述方法包括：

(f)提供式ix的手性純氨基酸酯或其鹽

(g)在堿的存在下使用式x的化合物處理式ix的化合物

其中每個x³為鹵素；和

(h)使用arsh處理得到的混合物；從而形成式viii的化合物。

典型地，將式ix的手性純氨基酸或其鹽溶于或懸浮于適合的非親核溶劑。非限定性非親核溶劑包括鹵代烷烴，例如二氯甲烷、二氯乙烷，和醚，例如二氧六環、四氫呋喃、二乙醚和聚乙烯醚類。典型地，懸浮液或溶液包含約0.1至約5摩爾的式ix的化合物/升溶劑。

使用式x的化合物處理式ix的手性純氨基酸的懸浮液或溶液。典型地，反應在約-20至約60℃下進行。式ix的化合物與式x的化合物的摩爾比為約1:2至約2:1，優選為約1:1。反應通常在非親核堿的存在下進行。非親核堿的非限定性實例為叔胺，例如，二異丙基乙胺和三乙胺；金屬氫化物，例如lih、nah和cah2；和含氮雜環，例如吡啶和二甲基氨基吡啶。在優選的實施方案中，堿基為叔胺如三乙胺。當式ix的化合物是單質子酸的鹽時，堿與式ix的化合物的摩爾比典型地為約2:1。如果式ix的化合物是游離堿，則堿與式ix的化合物的摩爾比為約1:1。

式ix的化合物與式x的化合物反應之后可以是本領域技術人員已知的許多常規手段。這樣的手段包括薄層色譜法和hplc。當式ix的化合物和式x的化合物之間的反應完成時，使用苯硫酚化合物arsh處理反應，其中ar如本文所定義的。式x的化合物與arsh的摩爾比通常為約1.1:1至約1:1.1，優選為約1:1。在加入arsh后，需要額外的堿，通常需要足夠的堿來中和反應中產生的酸。通常，額外的堿為非親核堿，如以上所述的。

通過本領域技術人員已知的常規手段分離式viii的化合物。例如，反應中形成的鹽可以從反應混合物沉淀出來，并且通過蒸發溶劑分離式viii的化合物，接著結晶或層析。

在制備式viii的化合物的方法的一個實施方案中，r⁵為h并且r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為(c3-c8)環烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為被1-5個鹵素原子取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為五氟苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為3,5-二氯苯基。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為s。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為r。在該實施方案的另一個方面，式ix的化合物或其鹽是天然存在的α-氨基酸的酯。

在制備式viii的化合物的方法的另一個實施方案中，r⁵為h，r^c或r^d中的一個為h，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且另一個任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且另一個為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的2-丙基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為被1-5個鹵素原子取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為五氟苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為3,5-二氯苯基。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為s。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為r。在該實施方案的另一個方面，式ix的化合物或其鹽是天然存在的α-氨基酸的酯。

在制備式viii的化合物的方法的另一個實施方案中，r⁵為h，r^c或r^d中的一個為h，并且另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且另一個為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的2-丙基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為被1-5個鹵素原子取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為五氟苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為3,5-二氯苯基。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為s。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為r。在該實施方案的另一個方面，式ix的化合物或其鹽是天然存在的α-氨基酸的酯。

在制備式viii的化合物的方法的另一個實施方案中，r⁵為h，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為ch3，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基，并且r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)仲或叔烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的2-丙基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為2-丙基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為(c3-c8)碳環基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為被1-5個鹵素原子取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為五氟苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為3,5-二氯苯基。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為s。在該實施方案的另一個方面，直接連接于r^c和r^d的碳的手性為r。在該實施方案的另一個方面，式ix的化合物或其鹽是天然存在的α-氨基酸的酯。

在用于制備式ia或ib的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯的方法的另一個實施方案中，式ia為式xia，式ib為式xib，并且式ii為式xii：

其中：

每個r¹獨立地為h、鹵素、任選地取代的(c1-c8)烷基、任選地取代的(c2-c8)烯基或任選地取代的(c2-c8)炔基；每個r²獨立地為鹵素或or¹¹；

每個r⁵為h；

每個r²²為or¹¹；和

其余變量如針對式ia或ib或ii或iiia或iiib所定義的。

在用于由式xii的化合物制備式xia或式xib的化合物的方法的一個實施方案中，x¹為cr¹⁰。在該實施方案的另一個方面，r¹⁰為h。在該實施方案的另一個方面，r¹為h。在該實施方案的另一個方面，r¹為f。在該實施方案的另一個方面，r¹為cl。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r¹為甲基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c2-c8)烯基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的乙烯基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的乙炔基。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為f且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為cl且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為cn。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c3-c8)環烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。

在用于由式xii的化合物制備式xia或式xib的化合物的方法的另一個實施方案中，x¹為ch，r¹為h、cl或ch3，并且r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一個方面，r2為f。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為f，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為cl，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為乙炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為cn。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c3-c8)環烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁸為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁹為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁹為h。在該實施方案的另一個方面，r⁹為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁹為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²并且r⁹為h。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²并且r9為nr¹¹r¹²。

在用于由式xii的化合物制備式xia或式xib的化合物的方法的另一個實施方案中，x¹為ch，r¹為h、cl或ch3，r^c或r^d中的一個為h，并且r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面中，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為f，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為cl并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c3-c8)環烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁸為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁸為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁹為h。在該實施方案的另一個方面，r⁹為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁹為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²，并且r⁹為h。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2，并且r⁹為h。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²，并且r⁹為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2，并且r⁹為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁸為or¹¹并且r⁹為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁸為oh并且r⁹為nh2。

在用于由式xii的化合物制備式xia或式xib的化合物的方法的一個實施方案中，x¹為n。在該實施方案的另一個方面，r¹為h。在該實施方案的另一個方面，r¹為f。在該實施方案的另一個方面，r¹為cl。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r¹為甲基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c2-c8)烯基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的乙烯基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的乙炔基。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為f，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為cl，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r¹為cl，并且每個r²為f。在該實施方案的另一個方面，每個r¹為ch3，并且每個r²為cl。在該實施方案的另一個方面，每個r¹和r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為cn。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c3-c8)環烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。

在用于由式xii的化合物制備式xia或式xib的化合物的方法的另一個實施方案中，x¹為n，r¹為h、cl或ch3，并且r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為f，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為cl，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r¹為cl，并且每個r²為f。在該實施方案的另一個方面，每個r¹為ch3，并且每個r²為cl。在該實施方案的另一個方面，每個r¹和r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為乙炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為cn。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁹為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁸為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁹為h。在該實施方案的另一個方面，r⁹為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁹為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹nr¹²，并且r⁹為h。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²，并且r⁹為nr¹¹r¹²。

在用于由式xii的化合物制備式xia或式xib的化合物的方法的另一個實施方案中，x¹為n，r¹為h、cl或ch3，r^c或r^d中的一個為h，并且r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為f，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為cl，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r¹為cl，并且每個r²為f。在該實施方案的另一個方面，每個r¹為ch3，并且每個r²為cl。在該實施方案的另一個方面，每個r¹和r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c3-c8)環烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁸為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁸為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁹為h。在該實施方案的另一個方面，r⁹為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁹為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²，并且r⁹為h。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2，并且r⁹為h。在該實施方案的另一個方面，r8為nr¹¹r¹²，并且r⁹為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2，并且r⁹為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁸為or¹¹，并且r⁹為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁸為oh，并且r⁹為nh2。

在用于制備式ia或ib的化合物或其藥學上可接受的鹽或酯的方法的另一個實施方案中，式ia為式xiiia，式ib為式xiiib，并且式ii為式xiv：

其中：每個r¹獨立地為h、鹵素、任選地取代的(c1-c8)烷基、任選地取代的(c2-c8)烯基或任選地取代的(c2-c8)炔基；

每個r²獨立地為鹵素或or¹¹；

每個r⁵為h；

每個r²²為or¹¹，并且

其余變量如針對式ia或ib或ii或iiia或iiib所定義的。

在用于由式xiv的化合物制備式xiiia或式xiiib的化合物的方法的一個實施方案中，x¹為cr¹⁰。在該實施方案的另一個方面，r¹⁰為h。在該實施方案的另一個方面，r¹⁰為ch3。在該實施方案的另一個方面，r¹為h。在該實施方案的另一個方面，r¹為f。在該實施方案的另一個方面，r¹為cl。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r¹為甲基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c2-c8)烯基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的乙烯基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的乙炔基。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為f，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為cl，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r¹為cl，并且每個r²為f。在該實施方案的另一個方面，每個r¹為ch3，并且每個r²為cl。在該實施方案的另一個方面，每個r¹和r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為cn。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c3-c8)環烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。

在用于由式xiv的化合物制備式xiiia或式xiiib的化合物的方法的另一個實施方案中，x¹為ch，r¹為h、cl或ch3，并且r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r2為oh。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r2和r22為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r2為f，并且r22為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r2為cl，并且r22為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r¹為cl，并且每個r²為f。在該實施方案的另一個方面，每個r¹為ch3，并且每個r²為cl。在該實施方案的另一個方面，每個r¹和r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r7為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為乙炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為cn。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁸為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁸為oh。

在用于由式xiv的化合物制備式xiiia或式xiiib的化合物的方法的另一個實施方案中，x¹為ch，r¹為h、cl或ch3，r^c或r^d中的一個為h，并且r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為f，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為cl，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁸為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁸為oh。

在用于由式xiv的化合物制備式xiiia或式xiiib的化合物的方法的一個實施方案中，x¹為cf。在該實施方案的另一個方面，r¹為h。在該實施方案的另一個方面，r¹為f。在該實施方案的另一個方面，r¹為cl。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r¹為甲基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c2-c8)烯基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的乙烯基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r¹為任選地取代的乙炔基。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r2和r22為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為f，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為cl，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為cn。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c3-c8)環烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。

在用于由式xii的化合物制備式xia或式xib的化合物的方法的另一個實施方案中，x¹為cf，r¹為h、cl或ch3，并且r^c或r^d中的一個為h。在該實施方案的另一個方面，r2為f。在該實施方案的另一個方面，r2為cl。在該實施方案的另一個方面，r2為oh。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r2為f，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r2為cl，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁷為任選地取代的(c2-c8)炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為乙炔基。在該實施方案的另一個方面，r⁷為cn。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c或r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁸為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁸為oh。

在用于由式xiv的化合物制備式xiiia或式xiiib的化合物的方法的另一個實施方案中，x¹為cf，r¹為h、cl或ch3，r^c或r^d中的一個為h，并且r⁷為h。在該實施方案的另一個方面，r²為f。在該實施方案的另一個方面，r²為cl。在該實施方案的另一個方面，r²為oh。在該實施方案的另一個方面，r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²和r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為f，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，每個r²為cl，并且r²²為oh。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r^c或r^d中的一個為h，并且r^c和r^d中的另一個為ch3。在該實施方案的另一個方面，r⁶是任選地取代的(c1-c8)烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁶為任選地取代的(c3-c8)環烷基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的(c6-c20)芳基。在該實施方案的另一個方面，r⁴為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，ar為任選地取代的苯基。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nr¹¹r¹²。在該實施方案的另一個方面，r⁸為or¹¹。在該實施方案的另一個方面，r⁸為nh2。在該實施方案的另一個方面，r⁸為oh。

定義

除非另有說明，本文所用的以下術語和短語旨在具有以下含義：當本文使用商品名稱時，申請人意圖獨立地包括商品名產品和商品名產品的活性藥物成分(多種活性藥物成分)。

如本文所使用的，“本發明的化合物”或“式i的化合物”是指式i的化合物或其藥學上可接受的鹽。類似地，就可分離的中間體而言，短語“式(編號)的化合物”是指該式的化合物及其藥學上可接受的鹽。

“烷基”為包含正、仲、叔或環碳原子的烴。例如，烷基可以具有1至20個碳原子(即c1-c20烷基)、1至8個碳原子(即c1-c8烷基)或1至6個碳原子(即c1-c6烷基)。適合的烷基的實例包括但不限于甲基(me，-ch3)、乙基(et、-ch2ch3)、1-丙基(n-pr、正丙基、-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr、異丙基、-ch(ch3)2)、1-丁基(n-bu、正丁基、-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-l-丙基(i-bu、異丁基、-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(s-bu、仲丁基、-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(t-bu、叔丁基、-c(ch3)3)、1-戊基(正戊基、-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)和辛基(-(ch2)7ch3)。

“烷氧基”是指具有式-o-烷基的基團，其中如上所定義的烷基經由氧原子連接于母體分子。烷氧基的烷基部分可以具有1至20個碳原子(即c1-c20烷氧基)、1至12個碳原子(即c1-c12烷氧基)或1至6個碳原子(即c1-c6烷氧基)。適合的烷氧基的實例包括但不限于，甲氧基(-o-ch3或-ome)、乙氧基(-och2ch3或-oet)、叔丁氧基(-o-c(ch3)3或-otbu)等。

“鹵代烷基”是其中烷基的一個或多個氫原子被鹵素原子替代的如上所定義的烷基。鹵代烷基的烷基部分可以具有1至20個碳原子(即c1-c20鹵代烷基)、1至12個碳原子(即c1-c12鹵代烷基)或1至6個碳原子(即c1-c6烷基)。適合的鹵代烷基的實例包括但不限于，-cf3、-chf2、-cfh2、-ch2cf3等。

“烯基”是具有至少一個不飽和位點，即碳-碳、sp2雙鍵的、包含正、仲、叔或環碳原子的烴。例如，烯基可以具有2至20個碳原子(即c2-c20烯基)、2至8個碳原子(即c2-c8烯基)或2至6個碳原子(即c2-c6烯基)。適合的烯基的實例包括但不限于，乙烯或乙烯基(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)、環戊烯基(-c5h7)和5-己烯基(-ch2ch2ch2ch2ch＝ch2)。

“炔基”是具有至少一個不飽和位點，即碳-碳、sp三鍵的、包含正、仲、叔或環碳原子的烴。例如，炔基可以具有2至20個碳原子(即c2-c20炔基)、2至8個碳原子(即c2-c8炔基)或2至6個碳原子(即c2-c6炔基)。適合的炔基的實例包括但不限于，乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(-ch2c≡ch)等。

“亞烷基”是指具有兩個單價基團中心的飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基團，所述兩個單價基團中心通過從母體烷烴的相同或兩個不同的碳原子去除兩個氫原子產生。例如，亞烷基可以具有1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。典型的亞烷基基團包括但不限于，亞甲基(-ch2-)、1,1-乙基(-ch(ch3)-)、1,2-乙基(-ch2ch2-)、1,1-丙基(-ch(ch2ch3)-)、1,2-丙基(-ch2ch(ch3)-)、1,3-丙基(-ch2ch2ch2-)、1,4-丁基(-ch2ch2ch2ch2-)等。

“亞烯基”是指具有兩個單價基團中心的不飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基團，所述兩個單價基團中心通過從母體烷烴的相同或兩個不同的碳原子去除兩個氫原子產生。例如，亞烯基可以具有1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。典型的亞烯基基團包括但不限于，1,2-亞乙烯基(-ch＝ch-)。

“亞炔基”是指具有兩個單價基團中心的不飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基團，所述兩個單價基團中心通過從母體炔烴的相同或兩個不同的碳原子去除兩個氫原子產生。例如，亞炔基可以具有1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。典型的亞炔基基團包括但不限于，亞乙炔基(-c≡c-)、亞炔丙基(-ch2c≡c-)和4-亞戊炔基(-ch2ch2ch2c≡c-)。

“氨基”通常是指可以被認為是具有式-n(x)2的氨的衍生物的氮基團，其中每個“x”獨立地為h、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳環基、取代的或未取代的雜環基等。氮的雜化大致為sp³。氨基的非限定性類型包括-nh2、-n(烷基)2、-nh(烷基)、-n(碳環基)2、-nh(碳環基)、-n(雜環基)2、-nh(雜環基)、-n(芳基)2、-nh(芳基)、-n(烷基)(芳基)、-n(烷基)(雜環基)、-n(碳環基)(雜環基)、-n(芳基)(雜芳基)、-n(烷基)(雜芳基)等。術語“烷基氨基”是指被至少一個烷基取代的氨基。氨基的非限定性實例包括-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、-nh(ch2ch3)、-n(ch2ch3)2、-nh(苯基)、-n(苯基)2、-nh(芐基)、-n(芐基)2等。取代的烷基氨基通常是指如以上定義的烷基氨基，其中至少一個如本文定義的取代的烷基連接于氨基氮原子。取代的烷基氨基的非限定性實例包括-nh(亞烷基-c(o)-oh)、-nh(亞烷基-c(o)-o-烷基)、-n(亞烷基-c(o)-oh)2、-n(亞烷基-c(o)-o-烷基)2等。

“芳基”是指通過從母體芳環系統的單一碳原子去除一個氫原子產生的芳族烴基。例如，芳基可以具有6至20個碳原子、6至14個碳原子或6至10個碳原子。典型的芳基包括但不限于，源自苯(例如，苯基)、取代的苯、萘、蒽、聯苯基等的基團。

“芳基烷基”是指其中鍵合于碳原子，通常為末端或sp3碳原子的氫原子中的一個被芳基替代的無環烷基。典型的芳基烷基包括但不限于，芐基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙-1-基等。芳基烷基可以包含7至20個碳原子，例如，烷基部分為1至6個碳原子，芳基部分為6至14個碳原子。

“芳基烯基”是指其中鍵合于碳原子，通常是末端或sp³碳原子，還有sp2碳原子的氫原子中的一個被芳基替代的無環烯基。芳基烯基的芳基部分可以包括例如本文公開的芳基中的任一種，并且芳基烯基的烯基部分可以包括例如本文公開的烯基的任一種。芳基烯基可以包含8至20個碳原子，例如烯基部分為2至6個碳原子，并且芳基部分為6至14個碳原子。

“芳基炔基”是指其中鍵合于碳原子，通常是末端或sp³碳原子，還有sp2碳原子的氫原子中的一個被芳基替代的無環炔基。芳基炔基的芳基部分可以包括例如本文公開的芳基中的任一種，并且芳基炔基的炔基部分可以包括例如本文公開的炔基中的任一種。芳基炔基可以包含8至20個碳原子，例如炔基部分為2至6個碳原子，并且芳基部分為6至14個碳原子。

除非另有說明，關于烷基、亞烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、雜環基、雜芳基、碳環基等的術語“取代的”，例如，“取代的烷基”、“取代的亞烷基”、“取代的芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的雜環基”和“取代的碳環基”分別指其中一個或多個氫原子各自獨立地被非氫取代基替代的烷基、亞烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、碳環基。典型的取代基包括但不限于，-x、-r^b、-o^-、＝o、-or^b、-sr^b、-s^-、-nr^b2、-n⁺r^b3、＝nr^b、-cx3、-cn、-ocn、-scn、-n＝c＝o、-ncs、-no、-no2、＝n2、-n3、-nhc(＝o)r^b、-oc(＝o)r^b、-nhc(＝o)nr^b2、-s(＝o)2-、-s(＝o)2oh、-s(＝o)2r^b、-os(＝o)2or^b、-s(＝o)2nr^b2、-s(＝o)r^b、-op(＝o)(or^b)2、-p(＝o)(or^b)2、-p(＝o)(or^-)2、-p(＝o)(oh)2、-p(o)(or^b)(o^-)、-c(＝o)r^b、-c(＝o)x、-c(s)r^b、-c(o)or^b、-c(o)o^-、-c(s)or^b、-c(o)sr^b、-c(s)sr^b、-c(o)nr^b2、-c(s)nr^b2、-c(＝nr^b)nr^b2，其中每個x獨立地為鹵素：f、cl、br或i；并且每個r^b獨立地為h、烷基、芳基、芳基烷基、雜環或保護基或前藥部分。亞烷基、亞烯基和亞炔基還可以類似地被取代。除非另外指明，當術語“取代的”與具有兩個或多個能夠取代的部分的基團如芳基烷基聯合使用時，取代基可以連接于芳基部分、烷基部分或兩者。

如本文使用的術語“前藥”是指當給予生物系統時，由于自發化學反應(多種自發化學反應)、酶催化的化學反應(多種酶催化的化學反應)、光解作用和/或代謝化學反應(多種代謝化學反應)產生藥物物質，即活性成分的任何化合物。因此，前藥是治療活性的化合物的共價修飾的類似物或潛在形式。

本領域技術人員將認識到，應選擇式i-xiv的化合物的取代基和其他部分以提供以下化合物，其足夠穩定以提供藥學上有用的化合物，可以被配制成可接受的穩定的藥物組合物。具有這樣的穩定性的式i-xiv的化合物被考慮為落入本發明的范圍內。

“雜烷基”是指其中一個或多個碳原子已經被雜原子，如o、n或s替代的烷基。例如，如果連接于母體分子的烷基的碳原子被雜原子(例如，o、n或s)替代，則得到的雜烷基分別為烷氧基(例如，-och3等)、氨基(例如，-nhch3、-n(ch3)2等)或烷硫基(例如，-sch3)。如果未連接于母體分子的烷基的非末端碳原子被雜原子(例如，o、n或s)替代，則得到的雜烷基分別為烷基醚(例如，-ch2ch2-o-ch3等)、烷基胺(例如，-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2等)或烷硫基醚(例如，-ch2-s-ch3)。如果烷基的末端碳原子被雜原子(例如，o、n或s)替代，則得到的雜烷基分別為羥基烷基(例如，-ch2ch2-oh)、氨基烷基(例如，-ch2nh2)或烷基巰基(例如，-ch2ch2-sh)。雜烷基可以具有例如1至20個碳原子、1至10個碳原子或1至6個碳原子。c1-c6雜烷基是指具有1至6個碳原子的雜烷基。

如本文所使用的“雜環”或“雜環基”包括例如但不限于在以下中描述的那些雜環：paquette,leoa.；principlesofmodernheterocyclicchemistry(w.a.benjamin,newyork,1968)，特別是第1、3、4、6、7和9章；thechemistryofheterocycliccompounds,aseriesofmonographs"(johnwiley&sons,newyork,1950至今)，特別是第13、14、16、19和28卷；和j.am.chem.soc.(1960)82:5566。在本發明的一個具體實施方案中，“雜環”包括如本文所定義的“碳環”，其中一個或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子已經被雜原子(例如，o、n或s)替代。術語“雜環”或“雜環基”包括飽和環、部分不飽和環和芳環(即雜芳環)。取代的雜環基包括例如被本文公開的取代基中的任一種，包括羰基取代的雜環環。羰基取代的雜環基的非限定性實例為：

雜環的實例包括例如但不限于吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫噻吩基、硫氧化的四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛基、三嗪基、6h-1,2,5-噻二嗪基、2h,6h-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、異苯并呋喃基、色烯基、呫噸基、酚噁嗪基、2h-吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、3h-吲哚基、1h-吲唑基、嘌呤基、4h-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4ah-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋吖基、吩噁嗪基、異色滿基、色滿基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、奎寧環基、嗎啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、靛紅酰基(isatinoyl)和雙-四氫呋喃基：

以下為舉例而非限制，碳鍵合的雜環在吡啶的2、3、4、5或6位，噠嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，異噁唑、吡唑或異噻唑的3、4或5位，氮雜環丙烷的2或3位，氮雜環丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位鍵合。還更典型的是，碳鍵合的雜環包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。

以下為舉例而非限制，氮鍵合的雜環在氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1h-吲唑的1位，異吲哚或異吲哚啉的2位，嗎啉的4位，和咔唑或β-咔啉的9位鍵合。還更典型的是，氮鍵合的雜環包括1-氮雜環丙基、1-氮雜環丁基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。

“雜環基烷基”是指其中鍵合于碳原子，典型的是末端或sp³碳原子的氫原子中的一個被雜環基替代的無環烷基(即雜環基-亞烷基-部分)。典型的雜環基烷基包括但不限于雜環基-ch2-、2-(雜環基)乙-1-基等，其中“雜環基”部分包括上述雜環基中的任一種，包括principlesofmodemheterocyclicchemistry中描述的那些。本領域技術人員還將理解，雜環基可以借助碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接到雜環基烷基的烷基部分，條件是得到的基團是化學上穩定的。雜環基烷基包含3至20個碳原子，例如，芳基烷基的烷基部分為1至6個碳原子，并且雜環基部分為2至14個碳原子。雜環基烷基的實例包括例如但不限于5-元含硫、氧和/或氮雜環，如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-l-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等，6-元含硫、氧和/或氮雜環，如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、吡啶基甲基、吡地嗪基甲基(pyridizylmethyl)、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。

“雜環基烯基”是指其中鍵合到碳原子，通常為末端或sp³碳原子，還有sp2碳原子的氫原子中的一個被雜環基替代的無環烯基(即雜環基-亞烯基-部分)。雜環基烯基的雜環基部分包括如本文所述的雜環基中的任一種，包括principlesofmodernheterocyclicchemistry中描述的那些，雜環基烯基的烯基部分包括本文公開的烯基中的任一種。本領域技術人員還將理解，雜環基可以借助碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接到雜環基烯基的烯基部分，條件是得到的基團是化學上穩定的。雜環基烯基包含4至20個碳原子，例如，雜環基烯基的烯基部分為2至6個碳原子，并且雜環基部分為2至14個碳原子。

“雜環基炔基”是指其中鍵合到碳原子，通常為末端或sp³碳原子，還有sp2碳原子的氫原子中的一個被雜環基替代的無環炔基(即雜環基亞炔基-部分)。雜環基炔基的雜環基部分包括本文所述的雜環基中的任一種，包括principlesofmodernheterocyclicchemistry中描述的那些，并且雜環基炔基的炔基部分包括本文公開的炔基中的任一種。本領域技術人員還將理解可以借助碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接到雜環基炔基的炔基部分，條件是得到的基團是化學上穩定的。雜環基炔基包含4至20個碳原子，例如，雜環基炔基的炔基部分為2至6個碳原子，并且雜環基部分為2至14個碳原子。

“雜芳基”是指在環中具有至少一個雜原子的芳族雜環基。可以包含在芳環中的適合的雜原子的非限定性實例包括氧、硫和氮。雜芳基環的非限定性實例包括在“雜環基”的定義中列舉的所有那些芳環，包括吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)等。

術語“嘌呤”或“嘧啶”堿基包括但不限于，腺嘌呤，n⁶-烷基嘌呤，n⁶-酰基嘌呤(其中酰基為c(o)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)，n⁶-芐基嘌呤，n⁶-鹵代嘌呤，n⁶-乙烯基嘌呤，n⁶-炔基嘌呤，n⁶-酰基嘌呤，n⁶-羥基烷基嘌呤，n⁶-烯丙基氨基嘌呤，n⁶-硫代烯丙基嘌呤，n²-烷基嘌呤，n-烷基-6-硫代嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶，5-氟胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，6-氮雜嘧啶，包括6-氮雜胞嘧啶，2-和/或4-巰基嘧啶，尿嘧啶，5-鹵代尿嘧啶，包括5-氟尿嘧啶，c⁵-烷基嘧啶，c⁵-芐基嘧啶，c⁵-鹵代嘧啶，c⁵-乙烯基嘧啶，c⁵-炔基嘧啶，c⁵-酰基嘧啶，c⁵-羥基烷基嘌呤，c⁵-酰胺基嘧啶，c⁵-氰基嘧啶，c⁵-5-碘嘧啶，c⁶-碘-嘧啶，c⁵-br-乙烯基嘧啶，c⁶-br-乙烯基嘧啶，c⁵-硝基嘧啶，c⁵-氨基-嘧啶，n²-烷基嘌呤，n²-烷基-6-硫代嘌呤，5-氮雜胞嘧啶基，5-氮雜尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤堿基包括但不限于，鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2,6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。另外的非經典嘌呤堿基包括吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪、咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪、咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪和[12,4]三唑并[4,3-f][1,2,4]三嗪，所有這些都是任選地取代的。式ii的嘌呤和嘧啶堿基通過堿基的氮原子或碳原子連接到核糖或其類似物。堿基上的官能氧和氮基團可以根據需要或如所希望的進行保護。適合的保護基是本領域技術人員熟知的，并且包括但不限于，三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和對甲苯磺酰基。

“碳環”或“碳環基”是指飽和(即環烷基)、部分不飽和(例如，環烯基、環二烯基等)或芳環，其具有3至7個碳原子作為單環、7至12個碳原子作為雙環和多至約20個碳原子作為多環。單環碳環具有3至7個環原子，而更典型的是具有5或6個環原子。雙環碳環具有例如排列為雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統的7至12個環原子，或排列為雙環[5,6]或[6,6]系統，或螺環-稠環的9或10個環原子。單環碳環的非限定性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基和苯基。雙環碳環的非限定性實例包括萘基、四氫萘和十氫萘。

“碳環基烷基”是指其中鍵合到碳原子的氫原子中的一個被如本文所述的碳環基替代的無環烷基。典型的但非限定性的碳環基烷基的實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基和環己基甲基。

“芳基雜烷基”是指其中氫原子(其可以連接到碳原子或雜原子)已經被如本文定義的芳基替代的如本文所定義的雜烷基。芳基可以鍵合到雜烷基的碳原子或鍵合到雜烷基的雜原子，條件是得到的芳基雜烷基提供化學上穩定的部分。例如，芳基雜烷基可以具有通式-亞烷基-o-芳基、-亞烷基-o-亞烷基-芳基、-亞烷基-nh-芳基、-亞烷基-nh-亞烷基-芳基、-亞烷基-s-芳基、-亞烷基-s-亞烷基-芳基等。此外，以上通式中的亞烷基部分中的任一種可以進一步被本文定義或例舉的取代基中的任一種取代。

“雜芳基烷基”是指其中氫原子已經被如本文定義的雜芳基替代的如本文定義的烷基。雜芳基烷基的非限定實例包括-ch2-吡啶基、-ch2-吡咯基、-ch2-噁唑基、-ch2-吲哚基、-ch2-異吲哚基、-ch2-嘌呤基、-ch2-呋喃基、-ch2-噻吩基、-ch2-苯并呋喃基、-ch2-苯并噻吩基、-ch2-咔唑基、-ch2-咪唑基、-ch2-噻唑基、-ch2-異噁唑基、-ch2-吡唑基、-ch2-異噻唑基、-ch2-喹啉基、-ch2-異喹啉基、-ch2-噠嗪基、-ch2-嘧啶基、-ch2-吡嗪基、-ch(ch3)-吡啶基、-ch(ch3)-吡咯基、-ch(ch3)-噁唑基、-ch(ch3)-吲哚基、-ch(ch3)-異吲哚基、-ch(ch3)-嘌呤基、-ch(ch3)-呋喃基、-ch(ch3)-噻吩基、-ch(ch3)-苯并呋喃基、-ch(ch3)-苯并噻吩基、-ch(ch3)-咔唑基、-ch(ch3)-咪唑基、-ch(ch3)-噻唑基、-ch(ch3)-異噁唑基、-ch(ch3)-吡唑基、-ch(ch3)-異噻唑基、-ch(ch3)-喹啉基、-ch(ch3)-異喹啉基、-ch(ch3)-噠嗪基、-ch(ch3)-嘧啶基、-ch(ch3)-吡嗪基等。

關于式i-xiv的化合物的特定部分的術語“任選地取代的”(例如，任選地取代的芳基)是指這樣的部分，其中所有取代基為氫，或其中所述部分的氫中的一個或多個可以被取代基如在“取代的”定義下列舉的那些替代。

關于式i-xiv的化合物的特定部分的術語“任選地替代的”(例如，所述(c1-c8)烷基的碳原子可以任選地被-o-、-s-或-nr^a-替代)是指(c1-c8)烷基的亞甲基中的一個或多個可以被0、1、2或多個指定的基團(例如，-o-、-s-或-nr^a-)替代。

關于烷基、烯基、炔基、亞烷基、亞烯基或亞炔基部分的術語“非末端碳原子(多個非末端碳原子)”是指在部分中的第一個碳原子和部分中的最后一個碳原子之間插入的所述部分中的碳原子。因此，以下作為實例而非限定，在烷基部分-ch2(c^*)h2(c^*)h2ch3或亞烷基部分-ch2(c^*)h2(c^*)h2ch2-中，c^*原子將被視為非末端碳原子。

“接頭”或“連接”是指包含共價鍵或原子鏈的化學部分。接頭包括烷氧基的重復單元(例如，聚乙烯氧基、peg、聚亞甲基氧基)和烷基氨基(例如，聚亞乙基氨基，jeffaminetm)；和二酸酯和酰胺，包括琥珀酸酯、琥珀酰胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯和己酰胺。

術語如“氧連接的”、“氮連接的”、“碳連接的”、“硫連接的”或“磷連接的”是指如果兩個部分之間的鍵可以通過使用部分中的多于一種類型的原子形成，則部分之間形成的鍵通過指定的原子。例如，氮連接的氨基酸將通過氨基酸的氮原子而不是通過氨基酸的氧或碳原子鍵合。

式i-xiv的化合物的一些實施方案包括以下部分：

其可以包含天然存在的α-氨基酸的氮連接的酯的基團。天然存在的氨基酸的實例包括異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、鳥氨酸和牛磺酸。這些氨基酸的酯包括針對取代基r⁶，特別是其中r⁶為任選地取代的(c1-c8)烷基的那些描述的氨基酸的酯中的任一種。

除非另有限定，式i-xiv的化合物的碳原子預期具有四價。在其中碳原子沒有足夠數量的被連接以產生四價的變量的一些化學結構圖示中，提供四價所需的其余的碳取代基應假定為氫。例如，

具有與

相同的含義。

“保護基”是指掩蔽或改變官能團的特性或作為整體的化合物的特性的化合物的部分。保護基的化學亞結構變化很大。保護基的一個功能是充當母體藥物的合成中間體。用于保護/脫保護的化學保護基團和策略是本領域熟知的。參見：“protectivegroupsinorganicchemistry”theodoraw.greene(johnwiley&sons,inc.,newyork,1991。保護基通常用于掩蔽某些官能團的反應性，以促進所需化學反應的效率，例如以有序和計劃的方式產生和斷裂化學鍵。除了保護的官能團的反應性以外，化合物的官能團的保護改變其他物理性質，如極性、親脂性(疏水性)和其他可以通過常用分析工具測量的特性。化學保護的中間體本身可以是生物活性或非活性的。

被保護的化合物還可以顯示改變的，和在一些情況下，優化的體外和體內特性，如通過細胞膜的通透性和對酶降解或螯合的抗性。在該作用中，具有預期治療作用的被保護的化合物可以被稱為前藥。保護基的另一個功能是將母體藥物轉化為前藥，由此一經前藥在體內轉化釋放母體藥物。由于活性前藥可以比母體藥物更有效地被吸收，因此前藥在體內可以具有比母體藥物更強的效力。在化學中間體的情況下，在體外去除保護基，或在前藥的情況下，在體內去除保護基。對于化學中間體并非特別重要的是，脫保護后得到的產物，例如醇，是生理上可接受的，但通常更希望其是藥理學上無害的。

“前藥部分”是指在代謝過程中、全身性地、在細胞內，通過水解、酶裂解或通過一些其他方法與活性抑制化合物分開的不穩定官能團(bundgaard,hans,textbookofdrugdesignanddevelopment(1991)中的"designandapplicationofprodrugs",p.krogsgaard-larsen和h.bundgaard,eds.harwoodacademicpublishers,pp.113-191)。能夠與本發明的前藥化合物形成酶活化機制的酶包括但不限于酰胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、膽堿酯酶和磷酸酶。前藥部分可以用于提高溶解度、吸收和親脂性，以優化藥物遞送、生物利用度和功效。

前藥部分可以包括活性代謝物或藥物本身。

應當注意，在式i-iv范圍內的化合物的所有對映異構體、非對映異構體和外消旋混合物、互變異構體、多晶型物、假多晶型物及其藥學上可接受的鹽包括在本發明中。這樣的對映異構體和非對映異構體的所有混合物在本發明的范圍內。

式i-xiv的化合物及其藥學上可接受的鹽可以作為不同的多晶型物或假多晶型物存在。如本文所使用，結晶多晶型現象是指結晶化合物以不同晶體結構存在的能力。結晶多晶型現象可以由晶體堆積的差異(堆積多晶型現象(packingpolymorphism))或相同分子的不同構象異構體之間的堆積的差異(構象多晶型現象)引起。如本文所使用的，結晶假多晶型現象是指化合物的水合物或溶劑化物以不同晶體結構存在的能力。本發明的假多晶型物可以由于晶體堆積的差異(堆積假多晶型現象)或由于相同分子的不同構象異構體之間的堆積的差異(構象假多晶型現象)存在。本發明包括式i-iv的化合物的所有多晶型物和假多晶型物及其藥學上可接受的鹽。

式i-xiv的化合物及其藥學上可接受的鹽還可以作為無定形固體存在。如本文所使用的，無定形固體是其中固體中沒有長程有序的原子位置的固體。當晶體尺寸為2納米或更小時，也適用該定義。添加劑，包括溶劑，可以用于產生本發明的無定形形式。本發明包括式i-iv的化合物的所有無定形形式及其藥學上可接受的鹽。

所選擇的包含式i-xiv的化合物的取代基的呈現達到了遞歸(recursive)程度。在該語境下，“遞歸取代基”是指取代基可以重復本身的另一個實例。由于這樣的取代基的遞歸性質，理論上，在任何給定的實施方案中可以存在大量的化合物。藥物化學領域的普通技術人員理解這樣的取代基的總數合理地受預期的化合物的希望的性質所限制。這樣的性質包括例如但不限于，物理性質，如分子量、溶解度或logp，應用性質，如針對預期靶點的活性，和實用性質，如合成的容易性。遞歸取代基是本發明的預期方面。藥物化學領域的普通技術人員理解這樣的取代基的通用性。就遞歸取代基存在于本發明的實施方案的程度而言，其可以重復本身的另一個實例0、1、2、3或4次。結合量使用的修飾詞“約”包括指定值，并且具有上下文規定的含義(例如，包括與特定量的測量相關的誤差程度)。

任何對本文所述的本發明的化合物的提及還包括對其生理上可接受的鹽的提及。本發明的化合物的生理上可接受的鹽的實例包括源自適宜的堿的鹽，所述堿如堿金屬或堿土金屬(例如、na⁺、li⁺、k⁺、ca⁺²和mg⁺²、銨和nr^a4⁺(其中r^a如本文所定義)。氮原子或氨基的生理上可接受的鹽包括(a)與無機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；(b)與有機酸形成的鹽，所述有機酸為例如，乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、羥基乙磺酸、乳糖酸、鞣酸、棕櫚酸、藻酸、多聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、多聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水楊酸、乙醇酸、2-羥基-3-萘甲酸、雙羥萘酸、水楊酸、硬脂酸、鄰苯二甲酸、扁桃酸、乳酸、乙磺酸、賴氨酸、精氨酸、谷氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸等；和(c)由元素陰離子例如氯、溴和碘形成的鹽。

具有羥基的化合物的生理上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與適合的陽離子如na⁺和nr^a4⁺組合。

為了治療用途，本發明的化合物的活性成分的鹽將是生理上可接受的，即它們將是源自生理上可接受的酸或堿的鹽。然而，發現生理上不可接受的酸或堿的鹽也可以用于例如生理上可接受的化合物的制備或純化中。所有鹽，不論是否源自生理上可接受的酸或堿，均在本發明的范圍內。最后，應當理解，本文的組合物包含其未離子化的以及兩性離子形式的本發明的化合物，以及作為水合物的與化學計量的水的組合。

由式i-xiv例示的本發明的化合物具有手性中心，例如手性碳或磷原子。例如，式i-xiv的磷原子可以是手性的，因為它們具有四個不同的取代基。因此，本發明的化合物包括所有立體異構體，包括對映異構體、非對映異構體和阻轉異構體的外消旋混合物。此外，本發明的化合物包括任何或所有不對稱的手性原子的富集的或拆分的光學異構體。換言之，從描述顯而易見的手性中心作為手性異構體或外消旋混合物提供。外消旋和非對映異構混合物二者，以及基本上不含其對映異構或非對映異構配偶體(partner)的分離或合成的單一光學異構體均在本發明的范圍內。通過熟知技術將外消旋混合物分離成其單一的、基本上光學純的異構體，所述技術例如，分離與光學活性助劑，例如酸或堿形成的非對映異構體鹽，接著轉化回光學活性物質。在大多數情況下，從希望的起始原料的適宜的立體異構體開始，通過立體特異性反應合成希望的光學異構體。

術語“手性”是指具有鏡像配偶體的非重疊性特性的分子，而術語“非手性”是指可重疊在其鏡像配偶體上的分子。

術語“立體異構體”是指具有相同的化學構成，但原子或基團在空間中的排列不同的化合物。

“非對映異構體”是指具有兩個或多個手性中心，并且其分子不是彼此的鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理特性，例如，熔點、沸點、光譜性質、反應性和生物學特性。例如，當磷具有四個不同的取代基時，式i-xiv的化合物可以具有手性磷原子，例如，式xiv，其中手性為r或s。當式iv的磷酰胺酯的氨基酸的r^c和r^d不同時，分子中有兩個手性中心，導致潛在的化合物的非對映異構體混合物，例如r，s；s，r；s，s和r，r異構體。非對映異構體的混合物可以用高分辨率分析過程，如電泳、結晶和/或色譜法分開。非對映異構體可以具有不同的物理屬性，例如但不限于，溶解度、化學穩定性和結晶度，并且還可以具有不同的生物學特性，例如但不限于酶穩定性、吸收和代謝穩定性。

“對映異構體”是指為彼此的非重疊鏡像的化合物的兩個立體異構體。

本文所使用的立體化學定義和慣例通常遵循s.p.parker,ed.,mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany,newyork；和eliel,e.andwilen,s.,stereochemistryoforganiccompounds(1994)johnwiley&sons,inc.,newyork。許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有旋轉平面偏振光的平面的能力。在描述光學活性化合物時，前綴d和l或r和s用來表示分子相對于其手性中心(多個手性中心)的絕對構型。采用前綴d和l、d和l或(+)和(-)表示化合物旋轉平面偏振光的方向，s、(-)或l是指化合物是左旋的，而以r、(+)或d為前綴的化合物是右旋的。對于給定的化學結構，除了這些立體異構體是彼此的鏡像以外，它們是相同的。具體的立體異構體還可以稱為對映異構體，并且這樣的異構體的混合物通常稱為對映異構體混合物。對映異構體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，其可以出現在化學反應或方法中沒有立體選擇性或立體特異性的情況下。術語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指沒有光學活性的、兩種對映異構體物質的等摩爾混合物。

每當本文所述的化合物被多于一個相同的指定基團例如“r^a”或“r¹”取代時，則將理解該基團可以是相同或不同的，即獨立地選擇每個基團。波浪線表示與鄰接亞結構、基團、部分或原子共價鍵連接的位點。

本發明的化合物在某些情況下還可以作為互變異構體存在。雖然可以僅描述一個離域共振結構，但所有這樣的形式都考慮在本發明的范圍內。例如，對于嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒和四唑系統可以存在烯-胺互變異構體，并且所有其可能的互變異構形式在本發明的范圍內。

本領域技術人員將認識到，核苷堿基如吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪核苷可以以互變異構形式存在。例如但不限于，結構(a)和(b)可以具有如以下所示的等價的互變異構形式：

在本文公開的所有實施方案中的雜環和核堿基的所有可能的互變異構形式均在本發明的范圍內。

式i-xiv的化合物還包括在特定分子中摻入指定的原子的同位素的分子。這些同位素的非限定性實例包括d、t、¹⁴c、^l3c和¹⁵n。這些分子的所有這樣的同位素變化由本發明提供。

原子的適合的同位素將根據其天然豐度(即沒有同位素富集)存在。

適合地，r⁵為h。

適合地，本發明的方法、化合物和非對映異構體不包括在wo2014/169278中公開的物質(在本申請的優先權日未公開并出于放棄權利的具體目的通過引用并入本文)。

例如，式viii的化合物不適合為：

其中l為s或o，并且r-lh為：

式viii的化合物還不適合為：

其中r-lh為三氯苯硫酚、硝基苯硫酚或溴苯硫酚。

供選擇地，式viii的化合物還不適合為：

其中l為s或o，并且r為任選地取代的芳基、雜芳基或雜環烷基，如苯基、吡咯基、吡啶基、吡啶基或吲哚基；

其中術語芳基表示在芳環或多個芳環中僅包含碳的芳族基團。芳基包括例如苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基；其中術語雜芳基表示具有指定數目的環原子的穩定的單環芳環，其包含1至3個，或在一些實施方案中包含1至2個選自n、o和s的雜原子，其余的環原子為碳；或表示包含至少一個5-至7-元芳環的穩定的雙環或三環系統，所述5-至7-元芳環包含1至3個，或在一些實施方案中包含1至2個選自n、o和s的雜原子，其余的環原子為碳。單環雜芳基通常具有5至7個環原子。在一些實施方案中，雙環雜芳基為9-至10-元雜芳基。優選的是，雜芳基中的s和o原子的總數不超過2個。雜芳基的實例包括噻吩基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基；

其中術語雜環烷基是指飽和的環基團，其具有1、2、3或4個獨立地選自n、s和o的雜原子，其余的環原子為碳。單環雜環烷基通常具有4至6個環原子。雜環烷基的實例包括嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基；其中術語“取代的”是指指定的原子或基團上的任何一個或多個氫被來自指定基團的選擇替代，條件是不超過指定原子的正常價。

例如，式viii的化合物或式iii的非對映異構體不適合為：

其中l為s或o，并且r-lh為：

式viii的化合物或式iii的非對映異構體不適合為：

其中r-lh為三氯苯硫酚、硝基苯硫酚或溴苯硫酚。

供選擇地，式viii的化合物或式iii的非對映異構體不適合為：

其中l為s或o，并且r為任選地取代的芳基、雜芳基或雜環烷基，如苯基、吡咯基、吡啶基、吡啶基或吲哚基；

其中術語芳基表示在芳環或多個芳環中僅包含碳的芳族基團。芳基包括例如苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基；其中術語雜芳基表示具有指定數目的環原子的穩定的單環芳環，其包含1至3個，或在一些實施方案中包含1至2個選自n、o和s的雜原子，其余的環原子為碳；或表示包含至少一個5-至7-元芳環的穩定的雙環或三環系統，所述5-至7-元芳環包含1至3個，或在一些實施方案中包含1至2個選自n、o和s的雜原子，其余的環原子為碳。單環雜芳基通常具有5至7個環原子。在一些實施方案中，雙環雜芳基為9-至10-元雜芳基。優選的是，雜芳基中的s和o原子的總數不超過2個。雜芳基的實例包括噻吩基、吡啶基、嘧啶基和吡咯基；

其中術語雜環烷基是指飽和的環基團，其具有1、2、3或4個獨立地選自n、s和o的雜原子，其余的環原子為碳。單環雜環烷基通常具有4至6個環原子。雜環烷基的實例包括嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基；

其中術語“取代的”是指指定的原子或基團上的任何一個或多個氫被來自指定基團的選擇替代，條件是不超過指定原子的正常價態。

式viii的化合物或式iii的非對映異構體不適合為：

適合地，本發明的方法、化合物和非對映異構體不包括在wo2014/169280中公開的物質(在本申請的優先權日未公開并出于放棄權利的具體目的通過引用并入本文)。

例如，式viii的化合物不適合為：

其中l為s或o，并且ar-lh為：

并且其中：

r⁶為c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、(芳基)c0-c2烷基、或包含1至3個獨立地選自n、o和s的雜原子的5-至6-元單環雜芳基、或包含1至4個獨立地選自n、o和s的雜原子的8-至10-元雙環雜芳基；每個r6任選地被取代；

r⁷為氫、鹵素、c1-c2鹵代烷基或c1-c2鹵代烷氧基；或r⁷為c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、(c3-c6環烷基)c0-c4烷基或(芳基)c0-c2烷基；其各自任選地被取代；和r⁸為氫、鹵素、c1-c2鹵代烷基或c1-c2鹵代烷氧基；或r⁸為c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或c1-c6烷氧基，其各自任選地被取代；

或r7和r8結合形成3-至6-元環烷基環或包含一個選自n、o和s的雜原子的3-至6-元雜環烷基環；其各自任選地被取代；

r9為c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、(c3-c7環烷基)c0-c4烴基、(芳基)c0-c4烴基、(3-至6-元雜環烷基)c0-c4烴基或(雜芳基)c0-c4烴基，其各自任選地被取代；

其中：

不在兩個字母或符號之間的連接號(“-”)用來表示取代基的連接點。例如，-(c＝o)nh2通過酮(c＝o)基的碳連接；

“烷基”是具有指定數目的碳原子，通常為1至約12個碳原子的支鏈或直鏈飽和脂族烴基。如本文所使用的術語c1-c6烷基表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。其他實施方案包括具有1至8個碳原子、1至4個碳原子或1或2個碳原子的烷基，例如c1-c8烷基、c1-c4烷基和c1-c2烷基。當c0-cn烷基在本文中與另一個基團聯用時，例如，(c3-c7環烷基)c0-c4烷基，指定的基團(在該情況下為環烷基)通過單一共價鍵(c0烷基)直接連接，或通過具有指定數目的碳原子(在該情況下為1、2、3或4個碳原子)的烷基鏈連接。烷基的實例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基；

“烯基”是具有可以在沿著鏈的任何穩定的點出現的一個或多個碳-碳雙鍵、具有指定數目的碳原子的支鏈或直鏈脂族烴。烯基的實例包括但不限于，乙烯基和丙烯基；

“炔基”是具有可以在沿著鏈的任何穩定的點出現的一個或多個碳-碳三鍵、具有指定數目的碳原子的支鏈或直鏈脂族烴。炔基的實例包括但不限于，乙炔基和丙炔基；

“丙二烯基”是具有兩個連續雙鍵的烯基，即式-c＝c＝ch2的基團；

“烷氧基”是具有指定數目的碳原子的如以上定義的烷基，其通過氧橋(-o-)共價結合到其取代的基團。烷氧基的實例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基；

“烷酰基”是具有指定數目的碳原子的如以上定義的烷基，其通過羰基(c＝o)橋共價結合到其取代的基團。羰基碳包括在碳數中，即c2烷酰基為ch3(c＝o)-基團；

“烷基酯”是通過酯鍵共價結合到其取代的基團的如本文定義的烷基。酯鍵可以在任一取向上，例如，式-o(c＝o)烷基的基團或式-(c＝o)o烷基的基團；

“環烷基”是具有指定數目的碳原子的飽和烴環基團。單環環烷基通常具有3至約8個碳環原子或3至7(3、4、5、6或7)個碳環原子。環烷基取代基可以是取代的氮或碳原子的側基，或可以具有兩個取代基的取代的碳原子可以具有作為螺環基團連接的環烷基。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基；

“鹵代烷基”表示具有指定數目的碳原子，被1個或多個鹵素原子，最多達最大允許數目的鹵素原子取代的支鏈和直鏈烷基二者。鹵代烷基的實例包括但不限于，三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基；

“鹵代烷氧基”表示通過氧橋(醇基的氧)連接的如本文所定義的鹵代烷基；

“鹵代”或“鹵素”表示氟、氯、溴和碘中的任一種；

“芳基”表示在芳環或多個芳環中僅包含碳的芳族基團。典型的芳基包含1至3個分開的、稠合的或側面的環和6至約18個環原子，沒有作為環原子的雜原子。當指出時，這樣的芳基可以進一步被碳或非碳原子或基團取代。這樣的取代可以包括稠合到任選地包含1或2個獨立地選自n、o和s的雜原子的5至7-元飽和環狀基團，以形成例如3,4-亞甲二氧基-苯基。芳基包括例如苯基，萘基，包括1-萘基和2-萘基，和聯苯基；

“雜芳基”表示具有指定數目的環原子的穩定的單環芳環，其包含1至3個，或在一些實施方案中包含1至2個選自n、o和s的雜原子，其余的環原子為碳；或表示包含至少一個5-至7-元芳環的穩定的雙環或三環系統，所述5-至7-元芳環包含1至3個，或在一些實施方案中包含1至2個選自n、o和s的雜原子，其余的環原子為碳。單環雜芳基通常具有5至7個環原子。在一些實施方案中，雙環雜芳基為9-至10-元雜芳基，即包含9或10個環原子的基團，其中一個5-至7-元芳環稠合到第二芳環或非芳環。當雜芳基中的s和o原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。優選的是，雜芳基中的s和o原子的總數不大于2。特別優選的是，芳族雜環中的s和o原子的總數不大于1。雜芳基的實例包括但不限于，噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡地嗪基(pyridizinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、噻吩基、三唑基、苯并[i]噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、二氫苯并二氧雜環己烯基、呋喃基、咪唑基、吲哚基和異噁唑基。“雜芳氧基”是通過氧橋結合到其取代的基團如所述的雜芳基；

“雜環烷基”是飽和環基團，其具有1、2、3或4個獨立地選自n、s和o的雜原子，其余的環原子為碳。單環雜環烷基通常具有3至約8個環原子或4至6個環原子。雜環烷基的實例包括嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基；

“烴基”是包含指定數目的碳原子的飽和或不飽和脂族基團，“烴基”可以與其他基團如芳基聯用，如在“(芳基)烴基”中；

術語“單-和/或二烷基氨基”表示仲或叔烷基氨基，其中烷基獨立地選自如本文所定義的具有指定數目的碳原子的烷基。烷基氨基的連接點在氮上。單-和二-烷基氨基的實例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基；

如本文使用的術語“取代的”是指指定的原子或基團上的任何一個或多個氫被來自指定基團的選擇替代，條件是不超過指定原子的正常價態。當取代基是氧代基(即＝o)時，則原子上的2個氫被替代。當氧代基取代芳族部分時，相應的部分不飽和環替代芳環。例如，被氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。僅當這些組合產生穩定的化合物或有用的合成中間體時，才允許取代基和/或變量的組合。穩定的化合物或穩定的結構意味著足夠穩固以經受從反應混合物分離，并隨后配制成有效的治療劑的化合物。除非另有說明，將取代基命名在核心結構中。例如，應理解當氨基烷基被列為可能的取代基時，該取代基與核心結構的連接點在烷基部分中。可以存在于“取代的”或“任選地取代的”位置上的適合的基團包括但不限于，例如，鹵素；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷酰基(如c2-c6酰基)；甲酰氨基；具有1至約8個碳原子或1至約6個碳原子的烷基(包括環烷基)；烯基和炔基，包括具有一個或多個不飽和鍵和2至約8個或2至約6個碳原子的基團；具有一個或多個氧鍵和1至約8個或1至約6個碳原子的烷氧基；芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一個或多個硫醚鍵和1至約8個碳原子或1至約6個碳原子的那些；烷基亞磺酰基，包括具有一個或多個亞磺酰基鍵和1至約8個碳原子或1至約6個碳原子的那些；烷基磺酰基，包括具有一個或多個磺酰基鍵和1至約8個碳原子或1至約6個碳原子的那些；氨基烷基，包括具有一個或多個n原子和1至約8個或1至約6個碳原子的基團；具有6個或更多個碳和一個或多個環的芳基(例如，苯基、聯苯基、萘基等，每個環是取代的或未取代的芳環)；具有1至3個分開的或稠合的環和6至約18個環碳原子的芳基烷基，其中芐基為示例性的芳基烷基；具有1至3個分開的或稠合的環和6至約18個環碳原子的芳基烷氧基，其中芐氧基是示例性的芳基烷氧基；或具有1至3個每環具有3至約8個成員的分開的或稠合的環和一個或多個n、o或s原子的飽和、不飽和或芳族雜環基團，例如，香豆素基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和吡咯烷基。這樣的雜環基團可以進一步被取代，例如被羥基、烷基、烷氧基、鹵素和氨基取代。在某些實施方案中，“任選地取代的”包括一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基。

特別地，可以放棄以下化合物，其中：

r6為c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基，其各自被任選地取代；

r6為(芳基)c0-c2烷基、包含1至3個獨立地選自n、o和s的雜原子的5-至6-元單環雜芳基或包含1至4個獨立地選自n、o和s的雜原子的8-至10-元雙環雜芳基；其中每個r6被任選地取代；

r6為苯基、吡啶基、萘基或吲哚基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、(單-和二-c1-c4烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基取代；

r6為被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基取代的苯基；

r6為未取代的苯基；

r6為未取代的萘基；

特別地，可以放棄以下化合物，其中：

r7為氫、鹵素、c1-c2鹵代烷基或c1-c2鹵代烷氧基；或r7為c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、(c3-c6環烷基)c0-c4烷基或(芳基)c0-c2烷基；其各自被任選地取代；并且r8為氫、鹵素、c1-c2鹵代烷基或c1-c2鹵代烷氧基；或r8為c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或c1-c6烷氧基，其各自被任選地取代；

r7和r8獨立地選自氫、鹵素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基；

r7和r8結合形成3-至6-元環烷基環或包含一個選自n、o和s的雜原子的3-至6-元雜環烷基環；其各自任選地被取代；

r7為c1-c6烷基，并且r8為氫、鹵素或c1-c6烷基；

r7為甲基，并且r8為氫；

特別地，可以放棄以下化合物，其中：

r9為c1-c6烷基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基或(苯基)c0-c4烷基，其各自被任選地取代；

r9為c1-c6烷基。

r9為(c3-c7環烷基)c0-c2烷基或(苯基)c0-c2烷基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基取代；

特別地，可以放棄一組化合物，其中：

r6為苯基、吡啶基、萘基或吲哚基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基取代；r7為氫、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c2鹵代烷基、c1-c2鹵代烷氧基、(c3-c6環烷基)c0-c4烷基或(芳基)c0-c2烷基；并且r8為氫、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c2鹵代烷基或c1-c2鹵代烷氧基；或r7和r8結合以形成3-至6-元環烷基環；r9為c1-c6烷基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基或(芳基)c0-c4烷基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基取代；

特別地，可以放棄一組化合物，其中：

r6為苯基、吡啶基、萘基或吲哚基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、(單-和二-c1-c4烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基取代；r7為氫、鹵素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c2鹵代烷基、c1-c2鹵代烷氧基、(c3-c6環烷基)c0-c2烷基或(苯基)c0-c2烷基；r8為氫、鹵素、c1-c2烷基或c1-c2烷氧基；r7和r8結合以形成3-至6-元環烷基環；并且r9為c1-c6烷基、(c3-c7環烷基)c0-c2烷基或(芳基)c0-c2烷基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基取代；

特別地，可以放棄一組化合物，其中：

r6為苯基、萘基或吲哚基；r7為氫、鹵素或c1-c4烷基；r8為氫、鹵素、c1-c2烷基或c1-c2烷氧基；并且r9為c1-c6烷基。

式viii的化合物不適合為：

其中ar-lh為三氯苯硫酚、硝基苯硫酚或溴苯硫酚，并且

r⁶為c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、(芳基)c0-c2烷基、或包含1至3個獨立地選自n、o和s的雜原子的5-至6-元單環雜芳基、或包含1至4個獨立地選自n、o和s的雜原子的8-至10-元雙環雜芳基；每個r6任選地被取代；

r⁷為氫、鹵素、c1-c2鹵代烷基或c1-c2鹵代烷氧基；或r⁷為c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、(c3-c6環烷基)c0-c4烷基或(芳基)c0-c2烷基；其各自任選地被取代；和r⁸為氫、鹵素、c1-c2鹵代烷基或c1-c2鹵代烷氧基；或r⁸為c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或c1-c6烷氧基，其各自任選地被取代；

或r7和r8結合形成3-至6-元環烷基環或包含一個選自n、o和s的雜原子的3-至6-元雜環烷基環；其各自任選地被取代；

r9為c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、(c3-c7環烷基)c0-c4烴基、(芳基)c0-c4烴基、(3-至6-元雜環烷基)c0-c4烴基或(雜芳基)c0-c4烴基，其各自任選地被取代；

其中：

不在兩個字母或符號之間的連接號(“-”)用來表示取代基的連接點。例如，-(c＝o)nh2通過酮(c＝o)基的碳連接；

“烷基”是具有指定數目的碳原子，通常為1至約12個碳原子的支鏈或直鏈飽和脂族烴基。如本文所使用的術語c1-c6烷基表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。其他實施方案包括具有1至8個碳原子、1至4個碳原子或1或2個碳原子的烷基，例如c1-c8烷基、c1-c4烷基和c1-c2烷基。當c0-cn烷基在本文中與另一個基團聯用時，例如，(c3-c7環烷基)c0-c4烷基，指定的基團(在該情況下為環烷基)通過單一共價鍵(c0烷基)直接連接，或通過具有指定數目的碳原子(在該情況下為1、2、3或4個碳原子)的烷基鏈連接。烷基的實例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基；

“烯基”是具有可以在沿著鏈的任何穩定的點出現的一個或多個碳-碳雙鍵、具有指定數目的碳原子的支鏈或直鏈脂族烴。烯基的實例包括但不限于，乙烯基和丙烯基；

“炔基”是具有可以在沿著鏈的任何穩定的點出現的一個或多個碳-碳三鍵、具有指定數目的碳原子的支鏈或直鏈脂族烴。炔基的實例包括但不限于，乙炔基和丙炔基；

“丙二烯基”是具有兩個連續雙鍵的烯基，即式-c＝c＝ch2的基團；

“烷氧基”是具有指定數目的碳原子的如以上定義的烷基，其通過氧橋(-o-)共價結合到其取代的基團。烷氧基的實例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基；

“烷酰基”是具有指定數目的碳原子的如以上定義的烷基，其通過羰基(c＝o)橋共價結合到其取代的基團。羰基碳包括在碳數中，即c2烷酰基為ch3(c＝o)-基團；

“烷基酯”是通過酯鍵共價結合到其取代的基團的如本文定義的烷基。酯鍵可以在任一取向上，例如，式-o(c＝o)烷基的基團或式-(c＝o)o烷基的基團；

“環烷基”是具有指定數目的碳原子的飽和烴環基團。單環環烷基通常具有3至約8個碳環原子或3至7(3、4、5、6或7)個碳環原子。環烷基取代基可以是取代的氮或碳原子的側基，或可以具有兩個取代基的取代的碳原子可以具有作為螺環基團連接的環烷基。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基；

“鹵代烷基”表示具有指定數目的碳原子，被1個或多個鹵素原子，最多達最大允許數目的鹵素原子取代的支鏈和直鏈烷基二者。鹵代烷基的實例包括但不限于，三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基；

“鹵代烷氧基”表示通過氧橋(醇基的氧)連接的如本文所定義的鹵代烷基；

“鹵代”或“鹵素”表示氟、氯、溴和碘中的任一種；

“芳基”表示在芳環或多個芳環中僅包含碳的芳族基團。典型的芳基包含1至3個分開的、稠合的或側面的環和包含6至約18個環原子，沒有作為環成員的雜原子。當指出時，這樣的芳基可以進一步被碳或非碳原子或基團取代。這樣的取代可以包括稠合到任選地包含1或2個獨立地選自n、o和s的雜原子的5至7-元飽和環狀基團，以形成例如3,4-亞甲二氧基-苯基。芳基包括例如苯基，萘基，包括1-萘基和2-萘基，和聯苯基；

“雜芳基”表示具有指定數目的環原子的穩定的單環芳環，其包含1至3個，或在一些實施方案中包含1至2個選自n、o和s的雜原子，其余的環原子為碳；或表示包含至少一個5-至7-元芳環的穩定的雙環或三環系統，所述5-至7-元芳環包含1至3個，或在一些實施方案中包含1至2個選自n、o和s的雜原子，其余的環原子為碳。單環雜芳基通常具有5至7個環原子。在一些實施方案中，雙環雜芳基為9-至10-元雜芳基，即包含9或10個環原子的基團，其中一個5-至7-元芳環稠合到第二芳環或非芳環。當雜芳基中的s和o原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。優選的是，雜芳基中的s和o原子的總數不大于2。特別優選的是，芳族雜環中的s和o原子的總數不大于1。雜芳基的實例包括但不限于，噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡地嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、噻吩基、三唑基、苯并[i]噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、二氫苯并二氧雜環己烯基、呋喃基、咪唑基、吲哚基和異噁唑基。“雜芳氧基”是通過氧橋結合到其取代的基團的所述的雜芳基；

“雜環烷基”是飽和環基團，其具有1、2、3或4個獨立地選自n、s和o的雜原子，其余的環原子為碳。單環雜環烷基通常具有3至約8個環原子或4至6個環原子。雜環烷基的實例包括嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基；

“烴基”是包含指定數目的碳原子的飽和或不飽和脂族基團，“烴基”可以與其他基團如芳基聯用，如在“(芳基)烴基”中；

術語“單-和/或二烷基氨基”表示仲或叔烷基氨基，其中烷基獨立地選自如本文所定義的具有指定數目的碳原子的烷基。烷基氨基的連接點在氮上。單-和二-烷基氨基的實例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基；

如本文使用的術語“取代的”是指指定的原子或基團上的任何一個或多個氫被來自指定基團的選擇替代，條件是不超過指定原子的正常價態。當取代基是氧代基(即＝o)時，則原子上的2個氫被替代。當氧代基取代芳族部分時，相應的部分不飽和環替代芳環。例如，被氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。僅當這些組合產生穩定的化合物或有用的合成中間體時，才允許取代基和/或變量的組合。穩定的化合物或穩定的結構意味著足夠穩固以經受從反應混合物分離，并隨后配制成有效的治療劑的化合物。除非另有說明，將取代基命名在核心結構中。例如，應理解當氨基烷基被列為可能的取代基時，該取代基與核心結構的連接點在烷基部分中。可以存在于“取代的”或“任選地取代的”位置上的適合的基團包括但不限于，例如，鹵素；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷酰基(如c2-c6烷酰基)；甲酰氨基；具有1至約8個碳原子或1至約6個碳原子的烷基(包括環烷基)；烯基和炔基，包括具有一個或多個不飽和鍵和2至約8個或2至約6個碳原子的基團；具有一個或多個氧鍵和1至約8個或1至約6個碳原子的烷氧基；芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一個或多個硫醚鍵和1至約8個碳原子或1至約6個碳原子的那些；烷基亞磺酰基，包括具有一個或多個亞磺酰基鍵和1至約8個碳原子或1至約6個碳原子的那些；烷基磺酰基，包括具有一個或多個磺酰基鍵和1至約8個碳原子或1至約6個碳原子的那些；氨基烷基，包括具有一個或多個n原子和1至約8個或1至約6個碳原子的基團；具有6個或更多個碳和一個或多個環的芳基(例如，苯基、聯苯基、萘基等，每個環是取代的或未取代的芳基)；具有1至3個分開的或稠合的環和6至約18個環碳原子的芳基烷基，其中芐基為示例性的芳基烷基；具有1至3個分開的或稠合的環和6至約18個環碳原子的芳基烷氧基，其中芐氧基是示例性的芳基烷氧基；或具有1至3個每環具有3至約8個成員的分開的或稠合的環和一個或多個n、o或s原子的飽和、不飽和或芳族雜環基團，例如，香豆素基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和吡咯烷基。這樣的雜環基團可以進一步被取代，例如被羥基、烷基、烷氧基、鹵素和氨基取代。在某些實施方案中，“任選地取代的”包括一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基；

特別地，可以放棄以下化合物，其中：

r6為c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基，其各自任選地被取代；

r6為(芳基)c0-c2烷基、包含1至3個獨立地選自n、o和s的雜原子的5-至6-元單環雜芳基或包含1至4個獨立地選自n、o和s的雜原子的8-至10-元雙環雜芳基；其中每個r6任選地被取代；

r6為苯基、吡啶基、萘基或吲哚基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、(單-和二-c1-c4烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基取代；

r6為被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基取代的苯基；

r6為未取代的苯基；

r6為未取代的萘基；

特別地，可以放棄以下化合物，其中：

r7為氫、鹵素、c1-c2鹵代烷基或c1-c2鹵代烷氧基；或r7為c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、(c3-c6環烷基)c0-c4烷基或(芳基)c0-c2烷基；其各自任選地被取代；并且r8為氫、鹵素、c1-c2鹵代烷基或c1-c2鹵代烷氧基；或r8為c1-c6烷基、丙二烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基或c1-c6烷氧基，其各自任選地被取代；

r7和r8獨立地選自氫、鹵素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基；

r7和r8結合形成3-至6-元環烷基環或包含一個選自n、o和s的雜原子的3-至6-元雜環烷基環；其各自任選地被取代；

r7為c1-c6烷基，并且r8為氫、鹵素或c1-c6烷基；

r7為甲基，并且r8為氫；

特別地，可以放棄以下化合物，其中：

r9為c1-c6烷基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基或(苯基)c0-c4烷基，其各自任選地被取代；

r9為cl-c6烷基。

r9為(c3-c7環烷基)c0-c2烷基或(苯基)c0-c2烷基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基取代；

特別地，可以放棄一組化合物，其中：

r6為苯基、吡啶基、萘基或吲哚基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基取代；r7為氫、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c2鹵代烷基、c1-c2鹵代烷氧基、(c3-c6環烷基)c0-c4烷基或(芳基)c0-c2烷基；并且r8為氫、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c2鹵代烷基或c1-c2鹵代烷氧基；或r7和r8結合以形成3-至6-元環烷基環；r9為c1-c6烷基、(c3-c7環烷基)c0-c4烷基或(芳基)c0-c4烷基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基取代；

特別地，可以放棄一組化合物，其中：

r6為苯基、吡啶基、萘基或吲哚基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、(單-和二-c1-c4烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基取代；r7為氫、鹵素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c2鹵代烷基、c1-c2鹵代烷氧基、(c3-c6環烷基)c0-c2烷基或(苯基)c0-c2烷基；r8為氫、鹵素、c1-c2烷基或c1-c2烷氧基；r7和r8結合以形成3-至6-元環烷基環；并且r9為c1-c6烷基、(c3-c7環烷基)c0-c2烷基或(芳基)c0-c2烷基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基取代；

特別地，可以放棄一組化合物，其中：

r6為苯基、萘基或吲哚基；r7為氫、鹵素或c1-c4烷基；r8為氫、鹵素、c1-c2烷基或c1-c2烷氧基；并且r9為c1-c6烷基。

例如，式viii的化合物或式iii的非對映異構體不適合為：

其中l為s或o，并且r-lh為：

式viii的化合物或式iii的非對映異構體不適合為：

其中r-lh為三氯苯硫酚、硝基苯硫酚或溴苯硫酚。

供選擇地，式viii的化合物或式iii的非對映異構體不適合為

其中l為s或o，并且r為任選地取代的芳基、雜芳基或雜環烷基，如苯基、吡咯基、吡啶基、吡啶基或吲哚基；

“芳基”表示在芳環或多個芳環中僅包含碳的芳族基團。典型的芳基包含1至3個分開的、稠合的或側面的環和6至約18個環原子，沒有作為環原子的雜原子。當指出時，這樣的芳基可以進一步被碳或非碳原子或基團取代。這樣的取代可以包括稠合到任選地包含1或2個獨立地選自n、o和s的雜原子的5至7-元飽和環狀基團，以形成例如3,4-亞甲二氧基-苯基。芳基包括例如苯基，萘基，包括1-萘基和2-萘基，和聯苯基；

“雜芳基”表示具有指定數目的環原子的穩定的單環芳環，其包含1至3個，或在一些實施方案中包含1至2個選自n、o和s的雜原子，其余的環原子為碳；或表示包含至少一個5-至7-元芳環的穩定的雙環或三環系統，所述5-至7-元芳環包含1至3個，或在一些實施方案中包含1至2個選自n、o和s的雜原子，其余的環原子為碳。單環雜芳基通常具有5至7個環原子。在一些實施方案中，雙環雜芳基為9-至10-元雜芳基，即包含9或10個環原子的基團，其中一個5-至7-元芳環稠合到第二芳環或非芳環。當雜芳基中的s和o原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。優選的是，雜芳基中的s和o原子的總數不大于2。特別優選的是，芳族雜環中的s和o原子的總數不大于1。雜芳基的實例包括但不限于，噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡地嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、噻吩基、三唑基、苯并[i]噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、二氫苯并二氧雜環己烯基、呋喃基、咪唑基、吲哚基和異噁唑基。

“雜環烷基”是飽和環基團，其具有1、2、3或4個獨立地選自n、s和o的雜原子，其余的環原子為碳。單環雜環烷基通常具有3至約8個環原子或4至6個環原子。雜環烷基的實例包括嗎啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基；

如本文所使用的術語“取代的”是指指定的原子或基團上的任何一個或多個氫被來自指定基團的選擇替代，條件是不超過指定原子的正常價態。當取代基是氧代基(即＝o)時，則原子上的2個氫被替代。當氧代基取代芳族部分時，相應的部分不飽和環替代芳環。例如，被氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。僅當這些組合產生穩定的化合物或有用的合成中間體時，才允許取代基和/或變量的組合。穩定的化合物或穩定的結構意味著足夠穩固以經受從反應混合物分離，并隨后配制成有效的治療劑的化合物。除非另有說明，將取代基命名在核心結構中。例如，應理解當氨基烷基被列為可能的取代基時，該取代基與核心結構的連接點在烷基部分中。可以存在于“取代的”或“任選地取代的”位置上的適合的基團包括但不限于，例如，鹵素；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷酰基(如c2-c6烷酰基)；甲酰氨基；具有1至約8個碳原子或1至約6個碳原子的烷基(包括環烷基)；烯基和炔基，包括具有一個或多個不飽和鍵和2至約8個或2至約6個碳原子的基團；具有一個或多個氧鍵和1至約8個或1至約6個碳原子的烷氧基；芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括具有一個或多個硫醚鍵和1至約8個碳原子或1至約6個碳原子的那些；烷基亞磺酰基，包括具有一個或多個亞磺酰基鍵和1至約8個碳原子或1至約6個碳原子的那些；烷基磺酰基，包括具有一個或多個磺酰基鍵和1至約8個碳原子或1至約6個碳原子的那些；氨基烷基，包括具有一個或多個n原子和1至約8個或1至約6個碳原子的基團；具有6個或更多個碳和一個或多個環的芳基(例如，苯基、聯苯基、萘基等，每個環是取代的或未取代的芳基)；具有1至3個分開的或稠合的環和6至約18個環碳原子的芳基烷基，其中芐基為示例性的芳基烷基；具有1至3個分開的或稠合的環和6至約18個環碳原子的芳基烷氧基，其中芐氧基是示例性的芳基烷氧基；或具有1至3個每環具有3至約8個成員的分開的或稠合的環和一個或多個n、o或s原子的飽和、不飽和或芳族雜環基團，例如，香豆素基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和吡咯烷基。這樣的雜環基團可以進一步被取代，例如被羥基、烷基、烷氧基、鹵素和氨基取代。在某些實施方案中，“任選地取代的”包括一個或多個獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、-cho、-cooh、-conh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6烷氧基、c2-c6烷酰基、c1-c6烷基酯、(單-和二-c1-c6烷基氨基)c0-c2烷基、c1-c2鹵代烷基和c1-c2鹵代烷氧基的取代基。

式viii的化合物或式iii的非對映異構體也不適合為：

實施方案詳述

現在將通過以下實施例說明本發明的各種實施方案。實施例僅旨在進一步說明本發明，而絕不是限制本發明的范圍。化合物名稱由chemdrawultra軟件，cambridgesoft，12.0.2版生成。

某些縮寫和首字母縮略詞用于描述實驗細節。雖然本領域技術人員可以理解這些中的大多數，但是表1包含許多這些縮寫和首字母縮略詞的列表。

表1.縮寫和首字母縮略詞的列表

ac乙酰基

bz苯甲酰基

dcm二氯甲烷

dibal二異丁基氫化鋁

dmap4-二甲基氨基吡啶

dme1,2-二甲氧基乙烷

dmso二甲基亞砜

dmf二甲基甲酰胺

dr非對映異構比

etoac乙酸乙酯

es電噴霧電離

es+電噴霧電離正離子模式

es-電噴霧電離負離子模式

hmds六甲基二硅氮烷

hplc高效液相色譜

lda二異丙基氨基鋰

mcpba間氯過苯甲酸

mecn乙腈

meoh甲醇

m/z或m/e質荷比

[mh]⁺質量加1

[mh]^-質量減1

msoh甲磺酸

ms甲磺酰基

ms或ms質譜

nbsn-溴代琥珀酰亞胺

ncsn-氯代琥珀酰亞胺

nfsin-氟代苯磺酰亞胺

nmr核磁共振

rt室溫

tbaf四丁基氟化銨

tmscl三甲基氯硅烷

tmsbr三甲基溴硅烷

tmsi三甲基碘硅烷

tea或et3n三乙胺

tba三丁胺

tbap焦磷酸三丁基銨

tbscl叔丁基二甲基氯硅烷

teab三乙基碳酸氫銨

tfa三氟乙酸

tips三異丙基甲硅烷基

tips-cl三異丙基氯甲硅烷

tlc薄層色譜法

tr三苯基甲基

tol4-甲基苯甲酰基

δ低場距離四甲基硅烷的百萬分率

實施例r1

(2s)-2-((((4-氟苯基)硫代)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯(r1)

在氮氣下將二氯磷酸苯酯(1.30g，6.14mmol)加到-10℃的(s)-2-氨基丙酸異丙酯鹽酸鹽(1.03g，6.14mmol)的dcm(10ml)溶液，接著在20min內滴加三乙胺(2當量)。在-10℃和0℃之間攪拌混合物1h，然后冷卻到-10℃并加入4-氟苯硫酚的dcm(2ml)溶液，接著在10-15min內滴加三乙胺(1.1當量)。攪拌反應30min，然后濾出固體，使用dcm(10ml)洗滌固體并丟棄。濃縮溶液，將殘留物溶于乙酸乙酯(15ml)中，并通過過濾去除剩余固體，并使用乙酸乙酯(5ml)洗滌固體。濃縮溶液并且在真空下干燥殘留物，得到標題化合物，為無色油狀物(2.33g，95％)。³¹p-nmr顯示為p-非對映異構體的1:1混合物。外消旋試劑用于與核苷偶聯。

實施例r2

(2s)-2-((((全氟苯基)硫代)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯(r2)

在n2下將二氯磷酸苯酯(2.60g，11.9mmol)加到-10℃的(s)-2-氨基丙酸異丙酯鹽酸鹽(2.00g，11.9mmol)的干燥dcm(20ml)溶液，接著在20min內滴加et3n(2.1當量)。將粘稠的白色漿液在-10℃下攪拌45min，然后通過注射器加入五氟苯硫酚(2.46g，11.9mmol)的干燥dcm(4ml)溶液，接著在10min內滴加et3n(1.1當量)。在-10℃下攪拌反應混合物30min，然后濾出沉淀，并使用甲基叔丁基醚(40ml)稀釋濾液。使用hcl(0.1m水溶液)洗滌有機層，使用khco3(飽和水溶液)洗滌兩次，干燥(mgso4)并減壓濃縮。通過快速色譜法純化殘留物(己烷:etoac5:1)，得到標題化合物的p-原子的非對映異構混合物；一個純級分(900mg，16％，非對映異構比44:56)和一個不純級分(1.05g，19％，非對映異構比:85:15)。ms(es+)470.00[m+h]⁺。

結晶：

將不純的級分溶于己烷，并濃縮兩次，然后溶于己烷(5ml)。通過刮擦和在冰浴中冷卻誘導結晶，然后將漿液在室溫下靜置72h。濾出晶體并使用冷己烷洗滌，得到標題化合物的p-原子的單一非對映異構體，為無色針狀物(166mg，9％，根據¹⁹f-和³¹p-nmr，dr>95:5)。

將母液濃縮，并使用己烷(5ml)重復結晶，得到標題化合物的另外的單一非對映異構體(150mg，8％，根據¹⁹f-和³¹p-nmr，dr>95:5)。

將來自以上的純化的44:56-非對映異構混合物(700mg)溶于己烷(5ml)，冷卻至0℃并使用單一非對映異構體的晶體(5mg)引晶。將混合物在4℃下儲存過夜，然后濾出形成的晶體并使用冷己烷洗滌，得到標題化合物的另外的單一非對映異構體，為大的無色針狀物(120mg，6％，根據¹⁹f-和³¹p-nmr，dr>95:5)。

實施例r3

((2s)-2-((((3,5-二氯苯基)硫代)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯(r3)

在氮氣下將二氯磷酸苯酯(3.78g，17.9mmol)加到-10℃的(s)-2-氨基丙酸異丙酯鹽酸鹽(1.03g，6.14mmol)的dcm(36ml)溶液，接著在20min內滴加三乙胺(2.1當量)。在-10℃和0℃之間攪拌混合物45min。將溫度降至-10℃并加入3,5-二氯苯硫酚的dcm(8ml)溶液，接著在10-15min內滴加三乙胺(1.1當量)。攪拌反應30min，然后濃縮。將殘留物溶于乙酸異丙酯(60ml)并濾出固體，使用乙酸異丙酯(2x10ml)洗滌并丟棄。使用khco3的水溶液(5％，2x20ml)洗滌有機層，干燥(na2so4)，過濾并濃縮。通過硅膠柱色譜純化得到的粗產物，使用25％etoac的己烷溶液洗脫，得到標題化合物，為p-原子的非對映異構體的混合物(4.82g，60％)。

通過手性sfc分離非對映異構體(r3-1和r3-2)

使用ymc直鏈淀粉sa柱，以異丙醇作為流動相改性劑洗脫，對化合物r3(19.6g，43.7mmol)進行手性sfc，得到兩種分離的異構體。

第一洗脫異構體，r3-1(6.70g，34％)，³¹pnmrcdcl3δ22.31

第二洗脫異構體，r3-2(7.30g，37％)，³¹pnmrcdcl3δ21.90,21.97

結晶

將化合物r3(12g，14.2mmol，磷的非對映異構比47:53)溶于mtbe(20ml)，并加入己烷(120ml)。加入來自手性sfc分離的引晶物質(r3-2)(257mg，非對映異構純度98.4％)并使溶液在室溫下靜置20h，在該過程中晶體生長。通過過濾收集晶體，使用己烷(2x40ml)洗滌并在真空下干燥，得到純的非對映異構體r3-2(2.93g)。

³¹p-nmr顯示磷的非對映異構純度>99％。

將母液濃縮至干，產生具有64:36的磷的非對映異構比的粘稠黃色油狀物(9.4g)。將該油狀物再溶于mtbe(10ml)和己烷(90ml)，并使用來自手性sfc分離的(r3-2)(211mg，非對映異構純度98.4％)對溶液引晶。

將混合物在室溫下靜置1h，然后在+4℃下靜置5h。收集形成的晶體，使用己烷(2x40ml)洗滌并在真空中干燥，得到純的非對映異構體r3-2(1.21g)。³¹p-nmr顯示磷的非對映異構純度為98.6％。

兩批的總產率為65％。

實施例r4

(2s)-2-((((4-氯苯基)硫代)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯(r4)

在氮氣下將二氯磷酸苯酯(2.56g，12.1mmol)加到-10℃的(s)-2-氨基丙酸異丙酯鹽酸鹽(2.03g，12.1mmol)的dcm(36ml)溶液，接著在20min內滴加三乙胺(2.1當量)。在-10℃和0℃之間攪拌混合物45min。將溫度降低至-10℃并加入4-二氯苯硫酚的dcm(4ml)溶液，接著在10-15min內滴加三乙胺(1.1當量)。攪拌反應30min，然后濃縮。將殘留物溶于叔丁基甲基醚(40ml)并濾出固體，使用叔丁基甲基醚(2x10ml)洗滌并丟棄。使用飽和khco3洗滌合并的有機層兩次，干燥(na2so4)，過濾并濃縮。通過硅膠柱色譜純化得到的粗產物，使用30％etoac的己烷溶液洗脫，得到標題化合物，為p-原子的非對映異構體的混合物(4.00g，80％)。ms(es-)412.02[m-h]^-。

實施例c1

步驟a)(4r,5r)-3,3-二氯-4-羥基-5-(羥基甲基)二氫呋喃-2(3h)-酮內酯的形成(c1a)

將如j.chem.perkintransi,1982,2063-2066所述制備的(r)-2,2-二氯-4-((s)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-3-羥基丁酸異丙酯(16.4g，54.3mmol)的乙腈(150ml)溶液、水(4.2ml)和tfa回流3小時，然后加入對甲苯磺酸一水合物(516mg，2.71mmol)和甲苯(60ml)。蒸餾除去溶劑，并且在蒸餾過程中加入新的部分甲苯(3x60ml)，持續約三小時。在真空中濃縮反應溶液，并在下一步中使用粗品。

步驟b)4-甲基苯甲酸(2r,3r)-4,4-二氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)-5-氧代四氫呋喃-3-基酯(c1b)

在0℃下將et3n(16.5g，163mmol)加到粗化合物c1a的干燥thf溶液，接著滴加對甲苯酰氯(21.9g，136mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后冷卻到0℃并加入dmap(332mg，2.71mmol)、et3n(1.65g，16.3mmol)和對甲苯酰氯。在室溫下攪拌混合物2h，然后使用meoh淬滅反應。在真空中除去大部分thf，并加入約etoac(500ml)。使用0.5mhcl洗滌有機相兩次，使用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，并使用鹽水洗滌一次。干燥(na2so4)有機相，過濾并減壓濃縮。由異己烷(50ml)和甲苯(25ml)結晶產物。濾出晶體，使用異己烷(50ml)洗滌，然后使用甲苯:異己烷2/1洗滌，并在真空中干燥。濃縮母液并通過色譜法在短二氧化硅柱上純化，使用異己烷和20％etoac洗脫。從異己烷結晶產物并在真空中干燥。總產率：20.7g，87％。

步驟c)4-甲基苯甲酸(2r,3r)-4,4-二氯-5-羥基-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(c1c)

將-25℃的1m三叔丁氧基氫化鋁鋰(52.1ml，52.1mmol)的溶液滴加到c1b(19.0g，43.4mmol)溶于干燥thf(180ml)的溶液，在-20℃下攪拌反應15min。移除冷卻浴并使反應達到10℃。使用飽和氯化銨溶液(400ml)和碎冰淬滅反應。加入etoac(400ml)并攪拌混合物1h。分離有機相并使用etoac(4x100ml)萃取水相四次。使用0.5mhcl(150ml)、鹽水(2x100ml)洗滌合并的有機相，干燥(na2so4)，過濾并濃縮。得到的粗產物不經進一步純化用于下一步。

步驟d)4-甲基苯甲酸(2r,3r)-4-二氯-5-((二苯氧基磷酰基)氧基)-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)-四氫呋喃-3-基酯(c1d)

在10℃下將磷酸二苯基酯氯化物的甲苯(40ml)溶液滴加到來自前一步驟的粗產物在甲苯(140ml)和et3n(5.25g，51.9mmol)的混合物中的溶液。在室溫下攪拌混合物64h，然后冷卻至0℃，并加入使用etoac(200ml)稀釋的1mhcl(50ml)的混合物。分離各相并且使用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機相。干燥(na2so4)有機相，過濾并濃縮。從異丙醇/etoac結晶產物，并在真空下干燥，得到11.8g的標題化合物。濃縮母液，并將異丙醇結晶的殘留物在真空下干燥，得到另外7.5g的標題化合物。濃縮母液，并通過硅膠柱色譜純化，使用異己烷和5至10％etoac洗脫，得到另外8.5g的標題化合物。總產率：96％。ms(es+)688.1[m+nh4]⁺。

步驟e)4-甲基苯甲酸(2r,3r,5r)-5-(4-苯甲酰氨基-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)-4,4-二氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(c1e)

將n-苯甲酰基胞嘧啶(1.92g，8.94mmol)和硫酸銨(4.72mg，0.036mmol)在hdms(13.6ml，65.4mmol)中的懸浮液在氬氣下煮沸兩小時，然后冷卻至室溫，并在真空中濃縮。將殘留物溶于氯苯(100ml)，并在氬氣下加入c1d(3.00g，4.49mmol)的氯苯(70ml)溶液。在室溫下滴加四氯化錫(iv)，并回流混合物90min。冷卻反應并倒入飽和氯化銨溶液中。使用etoac萃取產物四次，并使用鹽水洗滌合并的有機相，干燥(na2so4)，過濾并濃縮。通過硅膠柱色譜，使用dcm和2至4％甲醇純化產物，然后從乙醇結晶。產率1.11g，35％。

步驟f)4-甲基苯甲酸(2r,3r,5r)-4,4-二氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(c1f)

將c1e(1.06g，1.33mmol)在70％乙酸中的懸浮液回流20h，然后濃縮到硅膠上，并通過硅膠柱色譜純化，使用dcm和0至20％的乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(537mg，76％)。ms(es+)533.0[m+h]⁺。

步驟g)1-((2r,4r,5r)-3,3-二氯-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(c1g)

在室溫下攪拌c1f(2.78g，5.21mmol)在7m氨/甲醇(110ml)中的懸浮液96h。在硅膠上蒸發混合物，并使用dcm和3至10％甲醇以及二乙醚和4％甲醇，通過柱色譜純化。在真空中干燥產物。產率558mg，36％。ms(es+)297.0[m+h]⁺。

¹hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.57(s,1h,14),8.06(d,j＝8.2hz,1h,12),6.76(d,j＝6.3hz,1h,6),6.41(s,1h,7),5.72(dd,j＝8.1,1.4hz,1h,17),5.47(t,j＝4.6,4.6hz,1h,13),4.35-4.27(m,1h,2),3.87-3.76(m,2h),3.68-3.62(m,2h)。

¹³cnmr(126mhz,dmso-d6)δ162.60,150.29,138.96,101.93,93.47,90.12,81.38,75.36,66.23,58.01,-0.00。

步驟h)(2s)-2-(((((2r,3r,5r)-4,4-二氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯(c1)

在火焰干燥的二頸燒瓶中裝入糖c1f(100mg，0.337mmol)，并將體系置于氮氣下。加入thf(2ml)并溫和加熱懸浮液，得到澄清溶液。將溶液冷卻至-10℃并滴加叔丁基氯化鎂的thf溶液。加入dmpu(0.9ml)并在室溫下攪拌混合物10min。加入試劑r3(181mg，0.404mmol)的thf(1ml)溶液，并在室溫下攪拌得到的混合物過夜。使用0.5m鹽酸(1.5ml)淬滅反應并用乙酸乙酯(10ml)稀釋。干燥(na2so4)有機層，過濾并濃縮。使用c-18制備hplc分離產物，而不分離兩種磷非對映異構體，得到標題化合物，為p-非對映異構體的3:1混合物(42mg，22％)。

實施例c2

步驟a)(4s,5r)-4-((三異丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三異丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氫呋喃-2(3h)-酮(c2a)

將tips-cl(16.4g，85mmol)滴加至冰冷卻的攪拌的(4s,5r)-4-羥基-5-(羥基甲基)二氫呋喃-2(3h)-酮(3.30g，25.0mmol)和咪唑(10.2g，150mmol)的dmf(35ml)溶液。在0℃下攪拌混合物1h，然后在室溫下攪拌40h。使用水淬滅反應，并使用etoac萃取混合物三次。干燥(na2so4)有機相，過濾并濃縮，并且通過硅膠柱色譜分離產物，使用異己烷和0至10％etoac的梯度洗脫。通過硅膠柱色譜再次純化混合級分，使用甲苯洗脫，得到標題化合物(11.1g，94％)。

步驟b)(3s,4r,5r)-3-氟-4-((三異丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三異丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-二氫呋喃-2(3h)-酮(c2b)

將1m雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(2.18g，13.0mmol)的溶液在10min內滴加到-70℃的化合物c2a(4.45g，10.0mmol)和nfsi(4.73g，15.0mmol)的干燥thf(50ml)溶液。在-70℃下攪拌混合物90min，然后加到氯化銨的飽和溶液和碎冰。使用etoac萃取混合物三次，干燥(na2so4)有機相，過濾并濃縮，并且通過硅膠柱色譜分離產物，使用異己烷和0至5％etoac的梯度洗脫。產率4.63g，67％。

步驟c)(3s,4r,5r)-3-氯-3-氟-4-((三異丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三異丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-二氫呋喃-2(3h)-酮(c2c)

在10min內將1m雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的溶液滴加至-70℃的c2b(3.08g，6.65mmol)和n-氯代琥珀酰亞胺(1.07g，7.99mmol)的干燥thf(25ml)溶液。在-70℃下攪拌混合物90min，然后加到氯化銨的飽和溶液和碎冰。使用etoac萃取混合物三次，干燥(na2so4)有機相，過濾并濃縮，并通過硅膠柱色譜分離產物，使用異己烷和0至5％etoac的梯度洗脫。產率2.40g，73％。

步驟d)乙酸(3s,4r,5r)-3-氯-3-氟-4-((三異丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三異丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-四氫呋喃-2-酯(c2d)

在氬氣下在-35℃下將1mli(o-t-bu)3alh的thf(39ml，39mmol)溶液滴加到化合物c2c(16.3g，32.8mmol)的thf(120ml)溶液。在-35℃下攪拌混合物1h，然后在室溫下攪拌1h。將混合物冷卻至-25℃，加入dmap(4.00g，32.8mmol)并攪拌混合物15分鐘，然后滴加乙酸酐(33.5g，328mmol)，并攪拌混合物2h。使混合物達到0℃并加入etoac(200ml)和水(200ml)。分離各相并且使用etoac(x2)萃取水相。使用水(x2)和鹽水(x1)洗滌合并的有機相。干燥(na2so4)有機相，過濾并減壓濃縮。將殘留物與甲苯共蒸發兩次，并通過硅膠色譜純化，使用異己烷和2至6％的etoac洗脫，得到標題化合物(17.1g，96％)。

步驟e)乙酸(3s,4r,5r)-3-氯-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基酯(c2e)

將三乙胺三氫氟酸鹽(20.5g，126mmol)加到攪拌的化合物c2d(17.0g，31.4mmol)的乙腈(115ml)和thf(23ml)的溶液。在室溫下攪拌混合物72h，在50℃下攪拌20h，然后在室溫下攪拌過夜。在硅膠(60g)上濃縮溶液，并通過硅膠柱色譜純化，使用異己烷和etoac的梯度洗脫，得到標題化合物(68.0g，85％)。

步驟f)苯甲酸(2r,3r,4s)-5-乙酰氧基-2-((苯甲酰基氧基)甲基)-4-氯-4-氟四氫呋喃-3-基酯(c2f)

在冰冷卻下將三乙胺(10.8g，107mmol)加入攪拌的化合物c2e(6.80g，26.8mmol)的溶液，接著滴加苯甲酰氯(9.41g，66.9mmol)。

使混合物達到室溫并攪拌過夜。加入etoh(5ml)并攪拌混合物30分鐘，然后在真空中濃縮。加入水并使用etoac(x3)萃取混合物。使用水和鹽水洗滌有機相，干燥(na2so4)，過濾并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化產物，使用異己烷和etoac的梯度洗脫，得到標題化合物(10.1g，86％)。

步驟g)苯甲酸((2r,3r,4s)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氯-4-氟-5-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(c2g)

將乙醇胺(1.55g，25.4mmol)加到攪拌的化合物c2f(10.1g，23.0mmol)的etoac(100ml)和dmso(50ml)的溶液。在室溫下攪拌混合物72h，然后使用二乙醚(300ml)和etoac(300ml)稀釋，并使用水(x4)洗滌。使用etoac萃取合并的水相，然后使用鹽水(x2)洗滌etoac相。干燥(na2so4)合并的有機相，過濾并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜純化產物，使用dcm和etoac的梯度洗脫，得到標題化合物(7.50g，82％)。

步驟h)苯甲酸((2r,3r,4s)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氯-4-氟-5-((甲基磺酰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯(c2h)

在-15℃下在n2下將et3n(3.54ml，25.4mmol)加到化合物c2g(8.36g，21.2mmol)的干燥dcm(100ml)溶液，接著加入mscl(1.97ml，25.4mmol)。在-15℃下攪拌反應混合物2h，然后倒入hcl(80ml，1m，水溶液)中。分離各相并且使用dcm萃取水層。使用nh4cl(飽和水溶液)洗滌合并的有機萃取液，干燥(mgso4)并減壓濃縮，得到標題化合物(9.86g，98％)，為透明油狀物。

步驟i)苯甲酸((2r,3r,4s,5r)-3-(苯甲酰基氧基)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-氟四氫呋喃-2-基)甲酯(c2i)

在n2下在hmds(49.3ml，236mmol)中將尿嘧啶(3.09g，27.5mmol)和硫酸銨(48.5mg，0.367mmol)加熱回流16h。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮并在真空中干燥。在n2下將殘留物的干燥dce(50ml)溶液加入化合物c2h(8.68g，18.4mmol)的干燥dce(75ml)溶液。

在n2下將tmsotf(6.12g，27.5mmol)緩慢加到溶液。加入后，將反應混合物加熱到80℃持續5h，然后在65℃下持續16h。

將反應混合物冷卻至室溫，使用nahco3(飽和水溶液)淬滅，過濾并使用dcm萃取兩次。干燥(mgso4)合并的有機萃取液并減壓濃縮。加入etoac和dcm，并通過過濾收集形成的沉淀，得到純的β-異構體(660mg，7.4％)。將濾液蒸發到硅膠上，并通過快速色譜純化(hex:etoac2:1-1:1)，得到標題化合物，為具有α-異構體的混合物，α:β>5:95(942mg，11％)。

步驟j)1-((2r,3s,4r,5r)-3-氯-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(c2j)

將化合物c2i(670mg，1.37mmol)懸浮在nh3(7n的meoh溶液)中。30min后，加入etoh(5ml)并在室溫下攪拌懸浮液。再過一小時后，懸浮液變成溶液，然后在室溫下攪拌反應混合物15h。減壓蒸發溶劑并通過快速柱色譜(dcm:meoh10:1)純化得到的殘留物，得到標題化合物(380mg，99％)，為白色固體。lc-mses-279.31[m-h]-。

¹hnmr(500mhz,dmso)δ10.39(s,1h),7.87(d,j＝8.1hz,1h),6.74(s,1h),6.22(d,j＝16.1hz,1h,7),5.73(d,j＝8.1hz,1h),5.52(s,1h),4.21(dd,j＝19.6,9.2hz,1h),3.87-3.77(m,2h),3.64(dd,j＝12.7,2.8hz,1h)。

¹³cnmr(126mhz,dmso)δ162.76,150.26,139.06,115.71,113.71,102.28,86.98,86.69,81.01,73.28,73.14,58.19。

步驟k)((2s)-2-((((3,5-二氯苯基)硫代)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯(c2)

將火焰干燥的二頸燒瓶裝入糖c1i(100mg，0.337mmol)，并將體系置于氮氣下。加入thf(2ml)并溫和加熱懸浮液，得到澄清溶液。將溶液冷卻至-10℃并滴加叔丁基氯化鎂的thf溶液。加入dmpu(0.9ml)并在室溫下攪拌混合物10min。加入試劑r3(181mg，0.404mmol)的thf(1ml)溶液，并在室溫下攪拌得到的混合物過夜。使用0.5m鹽酸(1.5ml)淬滅反應并用乙酸乙酯(10ml)稀釋。干燥(na2so4)有機層，過濾并濃縮。使用c-18制備hplc分離產物，而不分開兩種磷非對映異構體，得到標題化合物，為p-非對映異構體的3:1混合物(42mg，22％)。

實施例c3.化合物c2的大規模制備

步驟a)(4s,5r)-4-羥基-5-(羥基甲基)二氫呋喃-2(3h)-酮(c3a)

在氮氣下將脫氧-d-核糖(400.0g，2.98mol)溶于水(1.6kg)，并將溶液冷卻至3-7℃。在3-7℃下加入溴(800g，10.0mol，3.36當量)，同時攪拌約2小時的時間，并在3-7℃下繼續攪拌約1小時。將反應混合物溫和升溫至20-25℃，然后攪拌約20小時。

將反應混合物冷卻至-5至-7℃，并加入氫氧化鈉溶液(27.65％，720g，1.67當量)，同時將反應溫度保持在-3至-7℃。將溫度調節至0-5℃并在0-5℃下加入氫氧化鈉水溶液(9％，470g，1.06mol，0.35當量)，以獲得最終ph＝1.40。

使用洗滌器(冷卻的，14％氫氧化鈉，0.9l)減壓蒸除水，最后在p<5毫巴和50℃下減壓蒸除水。為了從產物去除殘留的水，將2-丙醇分批加到殘留物，接著在減壓下共沸蒸餾。最終含水量通過kf滴定確定為低于1％。將2-丙醇(400ml)加到殘留物和混合物，然后過濾。使用2-丙醇(1l)洗滌濾餅。在減壓下蒸除溶劑。加入甲苯(400ml)并繼續蒸餾，以去除殘留的2-丙醇和可能更多的水。獲得474.6g的殘留物(120％產率)。

步驟b)(4s,5r)-4-((三異丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三異丙基甲硅烷基)氧基)甲基)二氫呋喃-2(3h)-酮(c3b)

將化合物c3a(470.9g，2.97mol)溶于dmf(1.2l)中并冷卻至10-15℃。加入咪唑(707.0g，10.4mol，3.5當量)并將混合物的溫度調節至3-7℃。加入tips-cl(1145g，5.94mol，2.0當量)，同時在2小時期間內冷卻至3-7℃。在3-7℃下再攪拌反應混合物1/2h，然后溫和升溫至20-25℃并攪拌20h。如下監測反應進程：將反應混合物樣品用干燥dmf稀釋十倍；將n,o-雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(0.25ml)加到0.5ml的樣品的dmf溶液并通過gc分析。如果反應未完成，則計算并加入所需tips-cl的量，再繼續攪拌20小時。

當反應完成時，加入甲醇(50ml)并在20-25℃下攪拌混合物1/2-1小時。加入水(1.2kg)并將混合物的溫度調節至15-25℃。通過小心加入36％鹽酸(491g，4.7mol)將ph調節至ph2.0-2.5。加入甲苯(0.9kg)并分開各相。使用5％氯化鈉水溶液(1kg)洗滌有機相兩次，使用甲苯(0.9kg)洗滌水相。合并有機相并使用硫酸鈉(150g)干燥最少1小時。在由硅膠60(210g)和甲苯制備的柱上過濾懸浮液，并用甲苯(1.1kg)洗滌柱。在減壓下在50℃下將合并的濾液濃縮至干，得到標題化合物(1338g，84.4％，來自粗c2a)。純度(gc)：93.9％。

步驟c)(3s,4r,5r)-3-氟-4-((三異丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三異丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-二氫呋喃-2(3h)-酮(c3c)

在氬氣下將化合物c3b(450.0g，1.01mol)和nfsi(348.0g，1.10mol)溶于me-thf(2.2l)中。將溶液冷卻至-75℃以下并在3-4小時期間內加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(20.2％的thf溶液，1.190kg，1.42當量)。通過gc監測反應進程，并且當認為完成時，加入甲基硫醚(6g，0.1mol)以淬滅殘余的nfsi，并繼續攪拌20-30分鐘。

將反應混合物轉移至12.5％氯化銨水溶液(1.7kg)中并將混合物升溫至室溫。分離水層(水溶液1)并使用純凈水(1l)洗滌有機相。分離水洗液(水溶液2)并得到有機相。使用庚烷(0.6kg)洗滌水溶液1。分離水相然后丟棄。將水溶液2加入有機相并攪拌所述混合物1分鐘。分離水相然后丟棄。合并兩份有機相并在50℃下減壓濃縮。將庚烷(0.7kg)加入殘留物中，并過濾得到的懸浮液。使用庚烷(0.2kg)洗滌濾餅，在50℃下減壓濃縮合并的濾液，得到506g粗產物。將粗產物溶于庚烷和甲苯的混合物(0.5l，3:1)中并通過硅膠柱色譜純化(硅膠60，2.5kg和庚烷/甲苯3:1v/v)。使用庚烷/甲苯(3:1，5.0l)、庚烷/甲苯(2:1，2.5l)、庚烷/甲苯(3:1，2.5l)和甲苯(7.5l)洗脫柱。收集～1l的級分，合并包含純化合物2c的級分并濃縮，合并包含化合物2c和二-氟化合物的混合物的級分并再純化。

以450g和525g的化合物2b起始，重復以上過程兩次。標題化合物的總產率為877.1g(59.2％)+來自返工材料的104.1g(7.0％)。純度(gc)：92.4％。

步驟d)(3s,4r,5r)-3-氯-3-氟-4-((三異丙基甲硅烷基)氧基)-5-(((三異丙基甲硅烷基)氧基)甲基)-二氫呋喃-2(3h)-酮(c3d)

在氬氣下在～20℃下在thf(2.0l)中攪拌化合物c3c(400.0g，0.86mol)和ncs(138.0g，1.04mol，1.2當量)。將懸浮液冷卻至-70℃以下，然后在1-1.5小時期間內加入雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰(20.2％的thf溶液，1.150kg，1.6當量)。通過gc監測反應，并且當認為完成時，將混合物轉移到12.5％的氯化銨水溶液(1.5kg)中。將混合物升溫至室溫。停止攪拌并且分離水層，使用庚烷(0.8l)洗滌，然后丟棄。

將母有機相在55℃下減壓濃縮至干，然后加到庚烷洗液。使用5％氯化鈉水溶液洗滌如此合并的有機相。分離各相并使用庚烷(0.2l)洗滌水相，然后丟棄。減壓濃縮有機相，得到440g粗產物。

以426.5g化合物2c開始重復該過程，得到473g粗產物。

將合并的粗產物溶于庚烷和甲苯的混合物(1.0l，2:1)中，并在由硅膠60(2.25kg)和庚烷/甲苯2:1v/v制備的硅膠柱上純化。使用庚烷/甲苯(2:1，15l)洗脫柱。收集～1l級分，合并化合物2d的純級分，并減壓濃縮，得到標題化合物(667.3g，75.1％)。

步驟e)(3s,4r,5r)-3-氯-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)二氫呋喃-2(3h)-酮(c3e)

將化合物c3d(613.0g，1.11mol)加到充有氮氣和甲醇(1.2l)的3l玻璃反應器。向攪拌的乳液加入37％鹽酸(368.0g，3.73mol，3.4當量)并將混合物加熱至溫和回流(73℃)。將混合物保持回流20小時，然后冷卻至15-20℃，并使用庚烷(4x600ml)萃取。使用80-90℃的水浴，將殘留的甲醇溶液減壓濃縮至干，最后在p<35毫巴下減壓濃縮。加入二氧六環(600ml)并如上所述再次蒸餾，得到標題化合物(200.7g，98％)。

步驟f)4-甲基苯甲酸(2r,3r,4s)-4-氯-4-氟-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)-5-氧代四氫呋喃-3-基酯(c3f)

在水浴上將充有氮氣并配備機械攪拌器、溫度計和加料漏斗的3l玻璃反應器中的化合物c3e(200.7g，1.11mol)的二氧六環(1.4l)溶液加熱至40至45℃。加入對甲苯酰氯(360.5g，2.33mol，2.1當量)，然后在35分鐘內加入三乙胺(258.3g，2.55mol，2.3當量)，以保持反應溫度在70℃以下。然后在65℃下攪拌得到的懸浮液2小時，然后冷卻至15℃并過濾。使用二氧六環(800ml，15℃)洗滌800ml濾餅，留下白色濾餅，將其丟棄。使用65℃的水浴，在減壓下，最后在35毫巴下濃縮濾液。將2-丙醇(1.50l)加到殘留的油狀物(510g)，以使溶液的溫度保持在40-45℃下。對溶液引晶并小心地冷卻至室溫。在冷卻過程中，取0.25ml樣品并與0.25ml水混合用于ph測量。加入三乙胺(15g)直到獲得2.5-3.5的ph。一旦達到室溫(1小時)，將晶體懸浮液冷卻至10±1℃并保持在該溫度下15小時。通過過濾分離標題產物，使用2-丙醇(600ml，5-10℃)洗滌，然后在通風烘箱中在30-50℃下干燥。產率：374.2g，80％。純度(hplc)：99.4％。熔點：88.0-89.5℃(1℃/min)晶型改變，然后在97-98℃熔化。

步驟g)4-甲基苯甲酸(2r,3r,4s)-4-氯-4-氟-5-羥基-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)-四氫呋喃-3-基酯(c3g)

向配備有機械攪拌器、溫度計和加料漏斗的3l反應燒瓶充入氮氣。向燒瓶裝入乙酸乙酯(1000g)并冷卻至10℃。加入三叔丁氧基氫化鋁鋰(30％thf溶液，35g，0.05當量)。繼續在10℃下攪拌5-10分鐘，然后加入化合物c3f(370.0g，0.88mol)。

在70分鐘的期間內加入另外的三叔丁氧基氫化鋁鋰(30％thf溶液，933.8g，1.10mol，1.25當量)，同時使反應溫度保持在10℃下。通過將反應混合物倒入淬滅混合物(1.45kg(10％nacl-10％nh4cl的3mhcl溶液))來淬滅反應，使溫度保持在10-15℃。將得到的懸浮液升溫至20-25℃。分離水相并丟棄，使用酸水(1.0l+10ml的3mhcl)洗滌有機相，接著使用25％氯化鈉(250ml)洗滌。最后在p<35毫巴和45℃下將有機相濃縮至干。將殘留物再溶于甲苯(0.45kg)中并再次在p<35毫巴和45℃下濃縮溶液，得到標題化合物，為包含少量固體氯化鈉的油狀物(412.6g，111％)。純度(hplc)97.5％。

步驟h)4-甲基苯甲酸(2r,3r,4s)-4,5-二氯-4-氟-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(c3h)

向配備有機械攪拌、溫度測量和冷凝器的2000ml反應燒瓶充入氮氣并加入甲苯(740ml)、化合物c3g(411.5g，0.88mol)和亞硫酰氯(174.0g，1.46mol，1.66當量)。將反應燒瓶置于水浴上，預熱至50℃并加入dmf(0.50ml)。將冷凝器的頂端連接到冷卻洗滌器(700g的27.65％氫氧化鈉)并施加穩定的氮氣流。反應在加入dmf之后立即開始，接著進行hplc。約三小時后，氣體逸出減少，并將溫度升高至60-65℃。在60-65℃下繼續加熱4.5小時，之后亞硫酸酯消失。使用60-65℃的水浴減壓蒸除溶劑和殘留的亞硫酰氯(500ml)。將甲苯(650ml)加到殘留的油狀物并將混合物冷卻至5℃。加入水(650ml)并在10℃以下的溫度下通過加入3m氫氧化鈉(40ml)將ph調節至2.0-3.0。將溫度調節至20-22℃并分離水相。使用25％氯化鈉(250ml)洗滌有機相。使用甲苯(250ml)反洗水相。使用硫酸鎂(25g)干燥合并的有機相并過濾。蒸發溶劑(最后在p<35毫巴和60℃下)得到標題化合物，為淺棕色油狀物(378.5g，97％產率)。將氯苯(200g)加到殘留物，并使用以上條件濃縮混合物。再次將殘留物溶于氯苯(200.0g)中并濃縮所述混合物。

步驟i)4-甲基苯甲酸(2r,3r,4s,5r)-5-(4-苯甲酰胺基-2-氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-氯-4-氟-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(c3i)

向500ml圓底燒瓶裝入n-苯甲酰基胞嘧啶(36.6g，170mmol，1.5當量)、氯苯(165g，150ml)和硫酸銨(0.45g，3.4mmol，0.03當量)，向該懸浮液加入hmds(29.3g，181.3mmol，1.6當量)。將懸浮液加熱至回流。當反應混合物變成澄清溶液時，再回流1h并隨后通過在60℃下在真空中蒸餾濃縮(餾出物：150ml)。將氯苯(125ml)加入殘留物。

通過真空蒸餾從氯苯除去化合物c3h(50g，113.3mmol)中的殘留甲苯。將來自該共蒸發的殘留物溶于1,2-二氯乙烷(200ml)中，并將該溶液裝入甲硅烷基化的核苷的氯苯溶液。加入氯化錫(iv)(59.0g，226.6mmol，2當量)，并在氮氣下將混合物加熱至回流。在回流下攪拌反應混合物65h。將反應混合物冷卻至5℃，并加入乙酸乙酯(99.8g，10當量)，同時將溫度保持在10-12℃下。混合物的總重量：601.7g。將該混合物的四分之一(150.4g，理論上為28.3mmol)裝入250ml三頸圓底燒瓶，冷卻至5℃，并將二氯甲烷(147.5g，etoac的4倍體積)與硅藻土(6.25g)一起加入。以使溫度保持在5-12℃的速率，將溫(約60℃)的50％naoh溶液(17.6g，7.76當量)加入混合物。在10℃下攪拌混合物20min，然后將溫度調節至25℃并在該溫度下攪拌混合物30min。在硅藻土墊(12.5g)上過濾懸浮液，并使用二氯甲烷(190ml)洗滌濾餅。通過在60℃下真空蒸餾將合并的濾液和洗液濃縮至干。將二氯甲烷(86ml)加到殘留物，然后加入甲苯(62ml)。通過在50℃下真空蒸餾去除包含的二氯甲烷。在室溫下攪拌得到的懸浮液17h，然后通過過濾分離粗的標題化合物。使用甲苯(25ml)洗滌濾餅并在40℃下在通風干燥器中干燥濕產物，得到標題化合物，為固體(5.56g，31.7％)。

步驟j)4-甲基苯甲酸(2r,3r,4s,5r)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯(c3j)

將化合物c3i(15.2g，24.5mmol)懸浮在65％acoh/水(152ml，v/v)中，并且將懸浮液加熱回流20h。使反應混合物冷卻至室溫，然后加入水(53ml)，并在室溫下攪拌混合物1.5h。過濾懸浮液并用水(2x25ml)洗滌濾餅。在通風干燥器中在40℃下干燥濕濾餅20h，得到標題化合物，為固體(10.8g，85％)。

步驟k)1-((2r,3s,4r,5r)-3-氯-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(c3k)

將化合物c3j(8.0g，15.5mmol)懸浮于meoh(80ml)中，加入正丙胺(9.1g，154.8mmol，10當量)，將混合物加熱至30℃并在該溫度下攪拌24h。通過在40℃下真空蒸餾去除溶劑。將殘留物溶于水(20ml)中，使用dcm(3x40ml)洗滌水相，并用水(5ml)洗滌合并的有機相。合并兩份水相，并用3mhcl(約7ml)將ph調節至1.0。使用me-thf(4x40ml)萃取酸性水相，并通過在40℃下真空蒸餾將合并的有機相濃縮至干。將乙酸異丙酯(80ml)加到殘留物，并在60℃下在真空中濃縮渾濁的混合物。加入乙酸異丙酯(40ml)并繼續真空蒸餾。將乙酸異丙酯(10ml)加到得到的粘稠懸浮液。將懸浮液冷卻至室溫并攪拌30min。通過過濾收集粗標題化合物，并使用乙酸異丙酯(2x4ml)洗滌濾餅。將得到的粗品溶于me-thf(35ml)中，加入乙酸異丙酯(70ml)并通過在60℃下真空蒸餾濃縮混合物(餾出物：70ml)。加入另外的乙酸異丙酯(30ml)，并繼續蒸餾(餾出物：30ml)。將懸浮液冷卻至室溫，攪拌45min然后過濾。使用乙酸異丙酯(2x4ml)洗滌濾餅，然后在室溫下真空干燥。分離標題化合物，產率為70％(3.0g)。純度(hplc)98.5％。

步驟l)(s)-2-(((s)-(((2r,3r,4s,5r)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯(c2)

向干燥的二頸燒瓶裝入化合物c3k(500mg，1.78mmol)，并將體系置于氮氣下。加入thf(12ml)并將得到的溶液冷卻至-10℃。在20min期間內滴加叔丁基氯化鎂(437mg，3.74mmol)的thf(26ml)溶液，并將得到的灰白色漿液攪拌冷卻30min。在45min期間內將r3(998mg，2.23mmol)的thf(9ml)和dmpu(2.0ml)的溶液緩慢加入冷的攪拌的懸浮液，并在+4℃下攪拌混合物過夜。使用1mhcl(4.6ml)冷淬滅反應，用甲苯(20ml)稀釋，并在室溫下攪拌10min。分離各相并使用thf/甲苯:1/1(10ml)萃取水相。使用1mhcl的半飽和鹽水(half-brine)(2x8ml)溶液洗滌合并的有機相，接著用5wt％碳酸氫鉀的半飽和鹽水(2x8ml)溶液洗滌，最后用半飽和鹽水(12ml)洗滌。過濾有機相，將濾液濃縮至干并真空干燥粗品。使用0％至1.5％至3％至6％的meoh/dcm梯度，通過快速色譜純化得到的漿液。

根據³¹p-nmr，分離的白色固體是磷立體異構體的8:1混合物。主要異構體的nmr光譜與使用具有已知立體化學的相應的五氟苯基磷酸化劑制備的相同化合物獲得的nmr光譜一致，從而證實磷原子的立體化學為s。

ms(es+)549.98[m+h]⁺,es-547.9[m-h]-。

¹hnmr(500mhz,dmso)δ1.15(d,6h),1.23(d,3h),3.80(tq,1h),4.04(m,1h),4.31(m,3h),4.86(hept,1h),5.63(dd,1h),6.09(dd,1h),6.24(d,1h),6.66(d,1h),7.21(m,3h),7.38(m,2h),7.58(d,1h),11.63(m,1h)。

¹³cnmr(126mhz,dmso)δ19.64(d),21.26,21.30,49.67,64.32,67.89,74.42(d),78.81,87.60(m),102.27,113.96(d),119.96(d),124.52,129.56,139.91,150.01,150.53(d),162.52,172.45(d)。

³¹pnmr(162mhz,dmso)δ3.76。

¹⁹fnmr(376mhz,dmso)δ-119.05。

實施例c4

(2s)-2-(((((2r,3r,4s,5r)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯(c2)

在0℃下在n2下，在10min內將t-bumgcl(87.5mg，0.75mmol)滴加到核苷c2k(100mg，0.36mmol)的干燥thf(1.0ml)和干燥dmpu(0.6ml)的溶液。在指定溫度下攪拌白色懸浮液5min，然后在室溫下攪拌20min。然后將白色懸浮液冷卻至0℃，然后在0℃下在75min內通過注射泵在n2下滴加r2(200mg，0.43mmol)的干燥thf(1.0ml)溶液。在指定溫度下攪拌反應混合物17h，然后使用hcl(2m水溶液，0.5ml)淬滅。使用甲苯(4ml)稀釋混合物，并使用1mhcl(2x2ml)、水(2ml)、na2co3(5x2ml)、水(2x2ml)、鹽水(2ml)洗滌。使用etoac萃取水相兩次。使用水和鹽水洗滌合并的有機萃取液，干燥(mgso4)并減壓濃縮，得到標題化合物(169mg)，為無定形白色固體。得到的粗化合物的³¹p-nmr分析顯示磷異構體的4.6:1混合物。

實施例c5

(s)-2-(((s)-(((2r,3r,4s,5r)-4-氯-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸異丙酯(c2-s)

在n2下在室溫下將t-bumgcl(175mg，1.50mmol)滴加到1-((2r,3s,4r,5r)-3-氯-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮(200mg，0.713mmol)的干燥thf(4.8ml)溶液。在室溫下攪拌懸浮液30min，然后冷卻至-10至-15℃，然后在n2下在15min內在-10至-15℃下通過注射器滴加磷酸化劑r3-2(399mg，0.891mmol)的干燥thf/dmpu(4.0+0.82ml)的溶液。在-10℃下攪拌反應混合物15min，然后在6℃下攪拌24h。在非常徹底的反應中，19h后的lc-ms顯示86.4％的轉化率，76.6％的產物，產物:雙磷酸化為89:11。

用1mhcl(1.8ml)淬滅反應并用甲苯(8ml)稀釋。在室溫下攪拌混合物20min，然后分離各層，并使用hcl(1m的50％鹽水溶液，2x3.2ml)洗滌有機相。使用thf:甲苯(1:1，4ml)萃取合并的酸性水層。使用khco3(5w％，3x3.2ml)、半飽和鹽水(4.8ml)洗滌合并的有機層，干燥(mgso4)并減壓濃縮。后處理后的lc-ms顯示產物:雙磷酸化為88:12，并且幾乎完全去除剩余的核苷和苯硫酚副產物。通過快速色譜(0-1.5-3-6％meoh的dcm溶液)純化得到的粗產物，得到標題化合物(256mg，65％)，為白色泡沫狀物。ms(es+)550.10[m+h]⁺,(es-)548.07[m-h]^-。³¹p-nmrδ3.4ppm。