本發明涉及使用1-溴-2,3,4-三氯苯作為中間體制備1,2,3-三氯-5-溴-苯。
1,2,3-三氯-5-溴苯是制藥工業和農業化學工業中用于制備生物活性化合物的重要中間體，如例如描述在wo2012/120135中。
根據納蘭德爾，n.(narander,n.)；史里尼瓦蘇，p.(srinivasu,p.)；庫爾卡尼，s.j.(kulkarni,s.j.)；拉加萬，k.v.(raghavan,k.v.)《合成通訊》(synth.comm.)2000，30，3669以及索特，r.(sott,r.)；哈夫納，c.(hawner,c.)；約翰森，j.e.(johansen,j.e.)《四面體》(tetrahedron)2008，64，4135。5-溴-1,2,3-三氯-苯可以根據以下方案1進行制備：
方案1：
已知方法的顯著缺點是需要在第二步中使用化學計算量的氯化銅，因此使得該方法在大規模上對環境不利。另一個棘手的問題是在第二步中形成顯著量的副產物，最值得注意地是1-溴-3,5-二氯-苯。
已發現，可以通過使用1-溴-2,3,4-三氯苯作為中間體有利地制備1,2,3-三氯-5-溴-苯。因此，本發明的目的是提供使用1-溴-2,3,4-三氯苯作為中間體用于制備1,2,3-三氯-5-溴苯的方法。這種方法顯示出有利的環境概貌、高產率和少量的副產物。
在芳香族環中鹵素原子從一個位置到另一個位置的堿誘發的運動被稱為鹵素跳躍反應(halogendancereaction)，并且在芳香族和雜芳香族系統中都是已知的，其條件是環上的氫的酸度存在顯著差異(綜述文章：斯科努瑞克，m.(schnürch,m.)；思本娜，m.(spina,m.)；凱恩，a.f.(khan,a.f.)；密侯韋，m.d.(mihovilovic,m.d.)；思戴蒂，p.(stanetty,p.)《化學會志綜述》(chem.soc.rev.)2007，36，1046)。然而，在簡單芳族體系的情況下，由于低選擇性以及由于形成苯炔中間體而產生的副產物的顯著形成，所以該反應很少具有合成價值(例如描述在：馬赫，m.h.(mach,m.h.)；班尼特，j.f.(bunnett,j.f.)《有機化學雜志》(j.org.chem.)1980，45，4660)。在合成上有用的少數幾個實施例中，為了獲得良好的產率，需要低溫與非常強的堿組合，例如如描述在赫斯，c.(heiss,c.)；羅斯，t.(rausis,t.)；斯魯瑟，m.(schlosser,m.)《合成》(synthesis)2005，4，617中(方案2)：
方案2
出人意料地發現，在環境溫度下，使用在四氫呋喃或2-甲基-四氫呋喃中的催化量的叔丁醇鉀，可以將1-溴-2,3,4-三氯-苯異構化為1,2,3-三氯-5-溴-苯。在這些條件下，1,2,3-三氯-5-溴-苯和1-溴-2,3,4-三氯-苯之間的平衡比達到約80:20。然而，這不會導致材料損失，因為起始材料可以被分離和再循環。
因此，根據本發明，提供了一種用于制備具有化學式i的化合物的方法
該方法包括
a)在酸性催化劑的存在下，使具有化學式ii的化合物
與溴化劑進行反應成為具有化學式iii的化合物，
以及
b)在四氫呋喃或2-甲基-四氫呋喃中，使具有化學式iii的化合物與叔丁醇鉀進行反應成為具有化學式i的化合物。
以下方案3更加詳細地描述了本發明的反應。
方案3
步驟a)
可以通過使具有化學式ii的化合物與親電子溴化劑進行反應來制備具有化學式iii的化合物。適合的試劑包括但不限于溴和n-溴代琥珀酰亞胺。
通常，該反應在適合的酸性催化劑的存在下進行。適合的催化劑包括但不限于無機酸(例如硫酸、鹽酸和磷酸)和路易斯酸(例如溴化鐵(iii)、溴化鋁、三氟化硼合乙醚和四氯化鈦)。任選地，所希望的催化劑也可以通過將溴和鐵粉混合進行原位制作。
將具有化學式ii的化合物轉化為具有化學式iii的化合物可以在不存在有機溶劑的情況下進行。可替代地，可以使用溶劑例如四氯甲烷、1,2-二氯乙烷和二硫化碳。
該反應可以在從0℃至150℃、優選地從40℃至120℃、最優選地從60℃至100℃的溫度下進行。
步驟b)
可以通過用叔丁醇鉀處理具有化學式iii的化合物來制備具有化學式i的化合物。這種堿可以以催化量和化學計量進行使用。優選的量是在0.1摩爾當量和0.5摩爾當量之間。
該反應優選地在溶劑存在下進行。優選的溶劑是四氫呋喃和2-甲基-四氫呋喃，優選地是四氫呋喃。
該反應可以在從-80℃到100℃、優選地從0℃到50℃的溫度、最優選地在環境溫度下進行。
本發明的優選實施例提供了一種用于制備具有化學式i的化合物的方法
該方法包括
a)在一種酸性催化劑的存在下，該酸性催化劑選自下組，該組由以下各項組成：硫酸、鹽酸、磷酸以及路易斯酸，或該酸性催化劑通過將溴和鐵粉混合進行原位制備，使一種具有化學式ii的化合物
與一種選自溴和n-溴代琥珀酰亞胺的溴化劑進行反應，以形成一種具有化學式iii的化合物，
b)在四氫呋喃中，使具有化學式iii的化合物與叔丁醇鉀進行反應。
制備實例：
實例1：具有化學式iii的1-溴-2,3,4-三氯-苯的制備
向1,2,3-三氯苯(1.5g，8.3mmol)在四氯甲烷(21ml)中的溶液中添加鐵粉(0.92g，17mmol)。向此懸浮液中添加溴(2.7g，17mmol)，并將所得混合物在100℃下加熱18小時。將該反應通過添加飽和水性nahco3和1mna2s2o3的混合物進行淬滅。將所得混合物通過硅藻土過濾，將各層分離并將水相用二氯甲烷萃取(2x)。將合并的有機層經na2so4干燥并在減壓下蒸發。將粗產物通過硅膠色譜法(用純的庚烷洗脫)進行純化，以獲得呈白色粉末狀的1-溴-2,3,4-三氯-苯(1.68g)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(d,j＝8.8hz,1h),7.27(d,j＝8.8hz,1h)。
可替代地，也可以通過進行以下程序獲得具有化學式iii的化合物：
將1,2,3-三氯-苯加熱至60℃并添加溴化鐵(iii)(1.66g，5.5mmol)，隨后添加溴(1.77g，11mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌3小時，冷卻至環境溫度，用二氯甲烷稀釋并通過傾倒進飽和水性nahco3和1mna2s2o3的混合物中進行淬滅。將所得混合物通過硅藻土過濾，將各層分離并將水相用二氯甲烷萃取(2x)。將合并的有機層經na2so4干燥并在減壓下蒸發，以獲得呈米色粉末的純的1-溴-2,3,4-三氯-苯(2.81g)。
實例2：具有化學式i的5-溴-1,2,3-三氯-苯的制備：
向1-溴-2,3,4-三氯-苯(50.0g，192mmol)在干四氫呋喃(25ml)里的溶液中添加在thf(52g，58mmol)中的1.0mkotbu，并將所得溶液在環境溫度下攪拌1小時。將該反應用水性hcl酸化并將水相用二氯甲烷萃取(2x)。將合并的有機層經na2so4干燥并在減壓下蒸發。該獲得的粗產物(49.5g)含有比率為5.1:1的5-溴-1,2,3-三氯-苯和1-溴-2,3,4-三氯-苯的混合物。兩種物質可以通過減壓蒸餾進行分離，然后1-溴-2,3,4-三氯-苯可以再循環。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(s,2h)。