硼酸衍生物的制作方法

發明領域

本發明涉及α-氨基硼酸衍生物。這些化合物可用于抑制免疫蛋白酶體（lmp7）的活性和用于治療和/或預防受免疫蛋白酶體活性影響的醫學病況如炎性和自身免疫性疾病、神經退行性疾病和增殖性疾病。特別是，本發明的化合物是選擇性免疫蛋白酶體抑制劑。

發明背景

蛋白酶體(也稱為巨蛋白因子(macropain)、多催化性蛋白酶和20s蛋白酶)是一種高分子量、多亞單位蛋白酶，其已經在從古細菌(archaebacterium)到人的每一種檢測的物種中被鑒別出。該酶具有約650,000的天然分子量，并且如電子顯微鏡所顯示的，具有獨特的圓柱形形態(rivett,(1989)arch.biochem.biophys.268:1-8；和orlowski,(1990)biochemistry29:10289-10297)。該蛋白酶體亞單位的分子量在20,000-35,000的范圍，并且彼此是同源的，但不與任何其它已知的蛋白酶同源。

20s蛋白酶體是包含28個分類為α-和β-型的亞單位的700kda圓柱形多催化性蛋白酶復合物，所述亞單位以4個堆積的七聚體環排列。在酵母和其它真核細胞中，7個不同的α亞單位形成外環且7個不同的β亞單位構成內環。α亞單位用作19s(pa700)和1is(pa28)調節復合物的結合位點，以及用作由兩個β亞單位環形成的內部蛋白水解室的物理屏障。因此，在體內，認為該蛋白酶體作為26s顆粒(“26s蛋白酶體”)存在。體內試驗已表明，蛋白酶體的20s形式的抑制可能容易地與26s蛋白酶體的抑制相關。

在顆粒形成期間，β亞單位的氨基端前導序列(prosequences)的裂解暴露氨基端蘇氨酸殘基，所述蘇氨酸殘基起催化性親核物質的作用。因此，負責蛋白酶體的催化活性的亞單位具有氨基端親核殘基，并且這些亞單位屬于n-末端親核物質(ntn)attyref:26500-0023wo1水解酶的種類(這里親核的n-末端殘基為例如cys、ser、thy，和其它親核部分)。這個種類包括，例如，青霉素g酰基轉移酶(pga)、青霉素v酰基轉移酶(pva)、谷氨酰胺prpp酰胺轉移酶(gat)，和細菌糖基天冬酰胺酶。除了遍在表達的β亞單位外，高級脊椎動物還具有三種干擾素-γ-可誘導的β亞單位(lmp7、lmp2和mecli)，其分別替代它們的正常對應體β5、β1和β2。當所有三種ifn-γ-可誘導的β亞單位存在時，該蛋白酶體被稱為“免疫蛋白酶體”。因此，真核細胞可具有不同比例的兩種形式的蛋白酶體。

盡管使用不同的肽底物，對真核細胞20s蛋白酶體已定義了三種主要的蛋白水解活性：胰凝乳蛋白酶樣活性(ct-l)，其在大的疏水殘基后裂解；胰蛋白酶樣活性(t-l)，其在堿性殘基后裂解；和肽基谷氨酰肽水解活性(pgph)，其在酸性殘基后裂解。兩種另外的較少特征性的活性也被認為屬于蛋白酶體：braap活性，其在支鏈氨基酸后裂解；和snaap活性，其在小的中性氨基酸后裂解。盡管兩種形式的蛋白酶體具有所有5種酶促活性，但基于特異性底物描述了這些形式之間的活性程度的差異。對于兩種形式的蛋白酶體，主要的蛋白酶體蛋白水解活性似乎歸因于20s核心內的不同催化位點。

在真核細胞中，蛋白降解主要地通過泛素途徑介導，其中靶向破壞的蛋白連接于76個氨基酸多肽泛素。一旦選定靶標，則遍在蛋白用作26s蛋白酶體的底物，該蛋白酶體通過其三種主要蛋白水解活性的作用將蛋白裂解為短肽。雖然具有細胞內蛋白更新的一般功能，但蛋白酶體介導的降解在許多過程中也起著重要的作用，如主要的組織相容性復合體(mhc)i型呈遞、細胞凋亡和細胞生存力、抗原加工、nf-κβ激活，和促炎信號的轉導。

蛋白酶體活性在涉及蛋白分解的肌肉萎縮性疾病(musclewastingdiseases)例如肌肉萎縮癥、癌癥和aids中是高的。證據也表明蛋白酶體在i型mhc分子的抗原加工中的可能的作用(goldberg等人，(1992)nature357:375-379)。

蛋白酶體涉及神經退行性疾病和病癥例如肌萎縮性側索硬化(als)，(jbiolchem2003,allens等人,expneurol2005,puttaparthik等人)，干燥綜合征(sjogrensyndrome)(arthritis&rheumatism,2006,egerert等人)，系統性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎(sle/ln)，(arthritis&rheuma2011,lchikawa等人,jimmunol,2010,langvr等人,natmed,2008,neubertk等人)，腎小球性腎炎(jamsocnephrol2011,bontscho等人)，類風濕性關節炎(clinexprheumatol,2009,vanderheidenjw等人)，炎性腸病(ibd)，潰瘍性結腸炎，克羅恩氏病，(gut2010,schmidtn等人,jimmunol2010,baslerm等人,clinexpimmunol,2009,inoues等人)、多發性硬化(eurjimmunol2008,fissolon等人,jmolmed2003,elliottpj等人,jneuroimmunol2001,hosseini等人,jautoimmun2000,vanderlugtcl等人)，肌萎縮性側索硬化(als)，(expneurol2005,puttaparthik等人,jbiolchem2003,allens等人)，骨關節炎(pain2011,ahmeds等人,biomedmatereng2008,etiennes等人)，動脈硬化癥(jcardiovascpharmacol2010,fengb等人，銀屑病(genes&immunity,2007,krameru等人)，重癥肌無力(jimmunol,2011,gomezam等人)，皮膚纖維化(thorax2011,mutlugm等人,inflammation2011,kocass等人,fasebj2006,fineschis等人)，腎纖維化(nephrology2011sakairit等人)，心纖維化(biochempharmacol2011,may等人)，肝纖維化(amjphysiolgastrointestliverphysiol2006,anana等人)，肺纖維化(fasebj2006,fineschis等人)，免疫球蛋白a腎病(iga腎病)，(kidneyint,2009,coppor等人)，血管炎(jamsocnephrol2011,bontscho等人)，移植排斥(nephroldialtransplant2011,waiserj等人)，血液惡性腫瘤(brjhaematol2011,singhav等人,currcancerdrugtarget2011,chend等人)和哮喘。

然而，應該注意到，可市售獲得的蛋白酶體抑制劑抑制蛋白酶體的組成性和免疫性兩種形式。甚至硼替佐米(bortezomib)，其為fda批準的用于治療復發的多發性骨髓瘤患者的蛋白酶體抑制劑，也不區分這兩種形式(altun等人,cancerres65:7896,2005)。此外，硼替佐米的使用與治療緊急出現的疼痛性外周神經病(pn)相關，這種硼替佐米誘導的神經退行性病變在體外經由不依賴蛋白酶體的機制發生并且硼替佐米在體外和體內抑制幾種非蛋白酶體靶標(clin.cancerres,17(9),5月1日,2011)。

除了常規的蛋白酶體抑制劑，一種新的途徑可以特異性地靶向血液學特異性免疫蛋白酶體，由此增加整體效力并減少負面的脫靶效應。已經表明免疫蛋白酶體-特異性抑制劑可對來自血液源的細胞顯示增強的效力(currcancerdrugtargets,11(3),3月,2011)。

因此存在對提供新的蛋白酶體抑制劑的需求，所述抑制劑對一種特異性形式的蛋白酶體有選擇性。特別是存在對提供選擇性免疫蛋白酶體抑制劑的需求，所述選擇性免疫蛋白酶體抑制劑能夠用作治療劑用于治療例如sle或其它免疫或自身免疫性病癥(在類風濕性關節炎的情況下)。選擇性免疫蛋白酶體抑制劑有助于將由組成性蛋白酶體或其它非蛋白酶體靶標介導的不想要的副作用減至最少。

wo2013/092979a1描述了硼酸衍生物，所述硼酸衍生物顯示對lmp7活性抑制的選擇性。然而，使用所描述類型的化合物可實現的選擇性的程度是受限的，尤其是在與組成性蛋白酶體的抑制活性的拆分方面。

令人驚奇地，發現本發明的氨基硼酸衍生物也抑制lmp7并且在其治療和/或預防受免疫蛋白酶體活性影響的醫學病況的用途方面相對于wo2013/092979中描述的化合物具有有利的性質。特別是本發明的化合物能夠抑制免疫蛋白酶體（lmp7）的活性，提供與組成性蛋白酶體的抑制活性的顯著拆分。由于michel受體基序（例如丙烯酰胺）（作為本發明化合物中允許與僅存在于免疫蛋白酶體而不存在于組成性蛋白酶體的氨基酸發生特異性相互作用的主要部分），選擇性在更長的孵育時間時得以加強。例如在孵育時間為2h的細胞測定中，觀察到高得多的選擇性。除此之外，化合物的結構組裝允許化合物性質的簡單明了的微調。其它重要的優點包括它們在血漿蛋白結合、cyp抑制、pk曲線和口服生物利用度方面的良好結果。

發明概述

本發明的化合物是免疫蛋白酶體亞單位lmp7的抑制劑。所述化合物顯示相對于β5（cp）而言對lmp7的顯著選擇性以及在溶解度、血漿蛋白結合、cyp抑制、pk曲線和口服生物利用度方面的良好性質。

本發明提供式(i)化合物

及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物，

其中

lx表示(ch2)n，其中1至2個h原子可被hal、r^3a、or^4a、(ch2)r-or^4a、c3-c6-環烷基、ar1和/或het2替代，和/或其中1個ch2基團可被c3-c6-環烷基、o、s、so或so2替代；

ly表示(ch2)m，其中1至5個h原子可被hal、r^3a和/或or^4a替代，和/或其中1或2個非相鄰的ch2基團可被o、so和/或so2替代；

x表示式xa)、xb)、xc)、xd)或xe)的α,β-不飽和酰胺或磺酰胺，其中式xb)、xc)和xe)中的環狀殘基各自彼此獨立地是未取代的或被hal、r^3a、or^4a、(ch2)r-or^4a、coor^4a、cor^4a、conr^4ar^4b、nr^4acor^4b、nr^4ar^4b、ar1、ch2-ar1、hetar和/或ch2-hetar單取代或二取代，其中ar1和hetar與所述環狀殘基稠合或經由單鍵連接，和/或其中環狀ch2基團中的1或2個可被c=o、o、s、nr^4a、so或so2替代：

q表示c=o或so2；

y表示or^3c或cyc；

r¹、r²各自彼此獨立地表示h或c1-c6-烷基，或r¹和r²一起形成式(ce)的殘基

r^3a、r^3b、r^3c表示直鏈或支鏈c1-c6-烷基，其中1至5個h原子可被hal、oh和/或oalk替代；

r^4a、r^4b各自彼此獨立地表示h或r^3a；

r^5a、r^5b各自彼此獨立地表示h、hal、a1、oh、(ch2)r-or^4a、ar1或het1，或r^5a和r^5b一起形成c3-c6-環烷基殘基；

r⁶表示h、ar1、het1或a1；

r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰各自彼此獨立地表示h、hal、(ch2)p-a1、(ch2)p-ar1、(ch2)p-het1、(ch2)p-cn、(ch2)p-no2、(ch2)p-nr^4ar^4b、(ch2)p-coor^4a或(ch2)p-conr^4ar^4b；

a1表示直鏈或支鏈c1-c6-烷基或c3-c6-環烷基，各自彼此獨立地是未取代的或被hal、alk、cn、sr^4a、or^4a和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代，且其中c3-c6-環烷基中的1、2或3個ch2基團可被o、c=o和/或nr^4a替代；

alk表示直鏈或支鏈c1-c6-烷基，其中1至5個h原子可被f或cl替代；

ar1表示苯基，所述苯基是未取代的、被hal、no2、cn、r^3a、sr^4a、or^4a、conr^4ar^4b、nr^4acor^4b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、(ch2)r-conr^4ar^4b、(ch2)r-nr^4acor^4b、(ch2)r-nr^4ar^4b和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

het1表示具有1至4個n、o和/或s原子的飽和的、不飽和的或芳族的5-或6-元雜環，其中各雜環可獨立地是未取代的或被hal、no2、cn、r^3a、or^4a、sr^4a、conr^4ar^4b、nr^4acor^4b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、(ch2)r-conr^4ar^4b、(ch2)r-nr^4acor^4b、(ch2)r-nr^4ar^4b和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代、三取代、四取代或五取代；

ar2表示苯基、聯苯基或萘基，各自彼此獨立地是未取代的或被hal、cn、r^3a、or^4a、conr^4ar^4b、nr^4acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b(ch2)r-conr^4ar^4b、(ch2)r-nr^4acor^4b、(ch2)r-nr^4ar^4b和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

het2表示具有1至4個n、o和/或s原子的飽和的、不飽和的或芳族的5-或6-元雜環，其是未取代的或被hal、cn、r^3a、or^4a、conhr^3a、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b(ch2)r-conr^4ar^4b、(ch2)r-nr^4acor^4b、(ch2)r-nr^4ar^4b和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

hetar表示具有1至4個n、o和/或s原子的芳族5-或6-元雜環，其是未取代的或被hal、cn、r^3a、or^4a、conr^4ar^4b、nr^4acor^4b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b(ch2)r-conr^4ar^4b、(ch2)r-nr^4acor^4b、(ch2)r-nr^4ar^4b和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

cyc表示單環或雙環的4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元烴或雜環，各自彼此獨立地是未取代的或被hal、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^4b、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2、(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中所述單環烴體系是芳族的且所述雙環烴或雜環的至少一個環是芳族的，并且其中所述雜環體系含有1、2或3個n和/或o和/或s原子；

n表示0、1、2或3；

m表示0、1、2、3或4；

p表示0、1或2；

r表示1、2、3、4、5或6；

hal表示f、cl、br或i。

根據本發明，所述α,β-不飽和酰胺或磺酰胺可包含α,β-烯基化合物(參見式xa)、xb)或xc))，其是單取代、二取代、三取代或四取代的。特別重要的實施方案包括化合物，其中α,β-烯基基團是單取代或二取代的。在其中α,β-烯基基團是二取代的且基團r⁸或r⁹之一不為h的那些情況下，雙鍵的取代基可以以順式或反式構型存在。

本發明的非常具體的實施包括化合物，其中：

(a)r⁷、r⁸和r⁹表示h；或

(b)r⁷和r⁹表示h且r⁸表示f或cl(優選cl)、cooch3、cooc2h5、cn或r^3a(優選甲基、乙基、丙基)；或

(c)r⁸和r⁹表示h且r⁷表示r^3a(優選甲基、乙基、丙基)。

已知硼酸衍生物如其中r¹和r²表示h的式(i)化合物形成寡聚物(boronicacids.dennisg.hall編輯,copyright?2005wiley-vchverlag,gmbh&co.kgaa,weinheim,isbn3-527-30991-8)。此類式(i)化合物的寡聚物(尤其是但不限于二聚物或三聚物)包括在本發明內。已知的硼酸環狀三聚物具有例如以下結構：

。

需要指出的是，本發明的化合物在與硼酸殘基相鄰的碳原子處具有立體中心；所述立體中心在以下式(i)*中已用星號(*)表示：

。

式(i)化合物因此在該立體中心處顯示兩種不同的構型，即，(r)-構型和(s)-構型。因此，本發明的化合物可以以對映純或式(r)-(ia)和(s)-(ia)的兩種對映異構體的外消旋(1:1)混合物存在。這相應地適用于如下描述的式(pi)化合物：

。

式(i)化合物也可以以混合物形式存在，其中對映異構體(r)-(ia)或(s)-(ia)之一相對于另一個過量存在，例如60:40,70:30,80:20,90:10,95:5等。在本發明的一個具體實施方案中，式(ia)化合物的式(r)-(ia)立體異構體和式(ia)化合物的式(s)-(ia)立體異構體以(r)-(ia)：(s)-(ia)的比率為至少90份的(r)-(ia)：不超過10份的(s)-(ia)存在，優選為至少95(r)-(ia)：不超過5(s)-(ia)，更優選為至少99(r)-(ia)：不超過1(s)-(ia)，再更優選為至少99.5(r)-(ia)：不超過0.5(s)-(ia)。在本發明的另一個具體實施方案中，式(ia)化合物的式(s)-(ia)立體異構體和式(ia)化合物的式(r)-(ia)立體異構體以(s)-(ia)：(r)-(ia)的比率為至少90(s)-(ia)：不超過10(r)-(ia)存在，優選為至少95(s)-(ia)：不超過5(r)-(ia)，更優選為至少99(s)-(ia)：不超過1(r)-(ia)，再更優選為至少99.5(s)-(ia)：不超過0.5(r)-(ia)。這相應地適用于如下描述的式(pi)化合物。

式(r)-(ia)和(s)-(ia)的富集的或純的立體異構體可通過本領域已知的和下文中描述的常規方法獲得。獲得它們的一個具體方法是制備型柱色譜法，例如hplc或sfc，使用手性柱材料。這相應地適用于如下描述的式(pi)化合物。

在本發明的一個特別優選的實施方案中，與硼酸殘基相鄰的碳原子處的立體中心顯示如式r-(ia)中所示的(r)-構型。這相應地適用于如下描述的式(pi)化合物。

在其中x表示式(xa)、(xc)或(xd)的α,β-不飽和酰胺或磺酰胺且r^5a≠r^5b的實施方案中，與r^5a和r^5b相連的碳原子提供另一個立體中心。式(i)化合物因此在該立體中心處也顯示兩種不同的構型，即，(r)-構型和(s)-構型。式(i)化合物也可能帶有其它立體中心，其以(r)-或(s)-構型存在。

在上下文中，在其中顯示具有一個立體中心的化學結構并且未指出具體的立體化學的那些情況下，所述結構包括所有可能的立體異構體。

通常，出現多于一次的本文所述化合物的所有殘基可以相同或不同，即，是彼此獨立的。在上下文中，除非另外明確指出，否則殘基和參數具有對于式(i)所指示的含義。因此，本發明特別涉及式(i)化合物，其中所述殘基中的至少一個具有以下所示的優選含義之一。并且，下述所有具體的實施方案應包括所述化合物的衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物。

如果cyc表示雙環烴或雜環，其中兩個環中的至少一個是芳族環，另一個環可以是飽和、不飽和或芳族環。在具體實施方案中，cyc與相鄰基團ly之間的共價連接經由cyc的至少一個芳族環發生。雙環烴或雜環優選是8-、9-或10-元的。并且，如果cyc是單環雜環，其優選含有1、2或3個選自n、o和/或s的雜原子，最優選其含有1或2個雜原子。如果cyc是雙環雜環，其優選含有1、2、3或4個選自n、o和/或s的雜原子，更優選其含有1、2或3個雜原子。

如果cyc表示單環芳族烴體系，其優選為苯基，所述苯基是未取代的或被hal、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^3a、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代。特別優選的是其中cyc表示二或三取代的苯基的實施方案。在cyc表示單取代的苯基的那些實施方案中，非h的兩個取代基優選在3-、4-位。在其中cyc表示二取代的苯基的那些實施方案中，兩個取代基優選在2,3-、2,4-、2,5-或3,4-位(最優選在2,4-或3,4-位)。在cyc表示三取代的苯基的那些實施方案中，三個取代基優選在芳族環的2,3,4-位。

如果cyc表示單環雜環，該雜環可以是飽和的、不飽和的或芳族的。

在其中n表示0的實施方案中，lx不存在。在其中m表示0的實施方案中，ly不存在。

在本發明的上下文中，“c1-c6-烷基”是指具有1、2、3、4、5或6個碳原子且為直鏈或支鏈的烷基基團。術語“c3-c6-環烷基”是指具有3、4、5或6個碳原子的飽和環狀烴基。

術語“未取代的”是指對應的基團（radical、group或moiety）沒有非h取代基；術語“取代(的)”是指對應的基團具有一個或多個取代基。如果一個基團具有多個取代基，即，至少兩個，且各取代基的選擇是具體指定的，則所述取代基彼此獨立地選擇且不需要是相同的。

氨基是指基團-nrr’，其中r和r’各自彼此獨立地是h或直鏈或支鏈c1-c6-烷基(特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、己基)。

如例如包括在cor^4a中的基團“co”是其中c和o經由雙鍵連接的基團(c=o)。

本發明的一個特別重要的實施方案包括式(i)化合物及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物，其中r⁶表示ar1、het1或a1。

具體的實施方案包括化合物，其中r⁶表示ar1、het1或a1。

另一個實施方案包括式(i)化合物及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物，其中：

r¹、r²表示h或c1-c4-烷基或r¹和r²一起形成式(ce)的殘基

且

lx不存在或表示ch2，其中1至2個h原子可被hal、a1、or^4a替代；

ly表示ch2或ch2ch2，其中1至2個h原子可被hal、r^3a、or^4a替代；

y表示cyc。

另一具體實施方案包括式(i)化合物及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物，其中

r^5a、r^5b各自彼此獨立地表示h、f、cl、甲基、乙基、正丙基、異丙基、ch3、ch2cf3、ch2chf2、ch2f、chf2、cf3、och3、ocf3、oc2h5、cn、ch2cn、c2h5och3、ch2och3、oh；或r^5a和r^5b一起形成c3-c6-環烷基殘基；

r⁶表示ar1、hetar或a1；

r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰各自彼此獨立地表示h、f、cl、(ch2)p-cn、(ch2)p-nr^4ar^4b、(ch2)p-coor^4a、(ch2)p-conr^4ar^4b或直鏈或支鏈c1-c4-烷基，其中烷基的1至5個h原子可被hal替代；

a1表示直鏈或支鏈c1-c6-烷基或c3-c6-環烷基，各自彼此獨立地是未取代的或被hal、cn、alk、or^4a和/或(ch2)r-or^4a單取代或二取代，且其中c3-c6-環烷基的1或2個ch2基團可被o、c=o和/或nr^4a替代；

p表示0或1。

在本發明的另一個實施方案中，式(i)化合物的殘基cyc、a1、r和p如下定義：

cyc表示苯基，所述苯基是未取代的、被hal、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^4b、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代，其中如果苯基殘基單取代，取代基在3-或4-位，如果二取代，取代基在2,3-、2,4-、2,5-或3,4-位，且如果三取代，取代基在2,3,4-位；

或

1-或2-萘基；4-或5-二氫茚基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；1-、2-、4-、5-或6-薁基；1-或2-四氫萘-5-或6-基；2-或3-呋喃基；2-、3-噻吩基；4-、5-、6-或7-苯并呋喃基；2,3-二氫苯并呋喃-2-或3-基；2-或3-苯并噻吩基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基；亞甲二氧基苯基；苯并二氧雜環己-6-或7-基或3,4-二氫-1,5-苯并二氧雜?-6-或-7-基，各自彼此獨立地是未取代的、被hal、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^4b、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

a1表示直鏈或支鏈c1-c6-烷基或c3-c6-環烷基，其是未取代的或被hal、alk、cn、or^4a和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

r各自彼此獨立地表示0、1、2、3或4；

p表示0或1；

及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物。

另一具體的實施方案包括式(i)化合物及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物，其中：

lx不存在或表示ch2，其中1至2個h原子可被f、cl、ch3、c2h5、och3、ocf3、oc2h5替代；

cyc表示苯基，所述苯基是未取代的、被hal、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^4b、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2、(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；其中如果苯基殘基單取代，取代基在3-或4-位，如果二取代，取代基在2,3-、2,4-、2,5-或3,4-位，且如果三取代，取代基在2,3,4-位；

或

1-或2-萘基、2-或3-苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃-2-或3-基、2-或3-噻吩基、2-或3-苯并噻吩基或2-或3-吲哚基，各自彼此獨立地是未取代的、被hal、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^4b、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2、(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

a1表示直鏈或支鏈c1-c6-烷基或c3-c6-環烷基，其是未取代的或被hal、alk、cn、or^4a和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

r各自彼此獨立地表示0、1、2、3或4；

p表示0或1。

另一具體的實施方案包括式(i)化合物及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物，其中：

r¹、r²表示h或c1-c4-烷基或r¹和r²一起形成式(ce)的殘基；

lx不存在或表示ch2，其中1至2個h原子可被f、cl、ch3、c2h5、och3、ocf3、oc2h5替代；

ly表示ch2或ch2ch2，其中1至2個h原子可被hal、r^3b、or^4b替代；

y表示cyc；

r^5a、r^5b各自彼此獨立地表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、ch3、ch2cf3、ch2chf2、ch2f、chf2、cf3、och3、ocf3、oc2h5、ch2cn、ch2och3、oh；或r^5a和r^5b一起形成c3-c6-環烷基殘基；

r⁶表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環丁基、ch2cf3、ch2chf2、ch2f、chf2、cf3、och3、ocf3、ch2cn、ch2och3或苯基，所述苯基是未取代的、被f、cl、br、cn、alk、oalk、conr^4ar^4b和/或(ch2)r-or^4a單取代或二取代；

r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰各自彼此獨立地表示c3-c6-環烷基、ar1、het1、(ch2)1-2-nr^4ar^4b、coor^4a、cn或no2；或直鏈或支鏈c1-c4-烷基，其中所述烷基的1至5個h原子可被hal替代；

cyc表示苯基，所述苯基是未取代的、被hal、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^4b、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2、(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；其中如果苯基殘基單取代，取代基在3-或4-位，如果二取代，取代基在2,4-或3,4-位，且如果三取代，取代基在2,3,4-位；

或

1-或2-萘基、2-或3-苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃-2-或3-基、2-或3-噻吩基、2-或3-苯并噻吩基或1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，各自彼此獨立地是未取代的、被hal、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^4b、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2、(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

a1表示r^3a或c3-c6-環烷基，其是未取代的或被hal、alk、cn、or^4a和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

r各自彼此獨立地表示0、1、2、3或4；

p表示0或1。

其它重要的實施方案包括式(i)化合物，其中r⁷和r⁹各自彼此獨立地表示h、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、cl或f；且r⁸表示h、f、cl、(ch2)1-2-cn、(ch2)1-2-nr^4ar^4b、(ch2)1-2-coor^4a、(ch2)p-conr^4ar^4b或直鏈或支鏈c1-c4-烷基，其中所述烷基的1至5個h原子可被hal替代。

其它具體實施方案包括式(i)化合物，其中

x是式xa)的殘基；

r^5a、r^5b各自表示h或r^5a是h且r^5b表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、ch3、ch2cf3、ch2chf2、ch2f、chf2、cf3、och3、ocf3、oc2h5、ch2cn、ch2och3、oh；且

lx不存在或是ch2或cf2(優選不存在)。

在非常具體的實施方案中，r⁷和r⁹各自彼此獨立地表示h、cl、f且r⁸表示c3-c6-環烷基、ar1、het1、coor^4a、cn或no2。

在另一具體實施方案中，r⁷和r⁹表示h且r⁸表示h、ch3、c3-c6-環烷基、ar1、het1、(ch2)1-2-nr^4ar^4b、coor^4a、cn或no2(ch3、cf3、och3、ocf3、ch2n(ch3)2、cooch3或cooc2h5、coo異丙基)。

在另一實施方案中，式(i)化合物的r⁷、r⁸和r⁹表示h。。

在另一實施方案中，r⁷和r⁹表示h且r⁸表示c3-c6-環烷基、ar1、het1、nch3、(ch2)1-2-nr^4ar^4b、coor^4a、cn或no2(優選ch3、cf3、och3、ocf3、ch2n(ch3)2、cooch3或cooc2h5)。

一個特別重要的實施方案包括式(i)化合物，其中r⁶表示環丙基、ar1、het1，各自彼此獨立地是未取代的、被hal、cn、och3、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、ch2-cf3、ch2-chf2單取代、二取代或三取代。

另一重要的實施方案包括式(i)化合物及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物，其中：

x是式xa)的殘基；

r^5a、r^5b各自表示h或r^5a是h且r^5b表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、ch3、ch2cf3、ch2chf2、ch2f、chf2、cf3、och3、ocf3、oc2h5、ch2cn、ch2och3、oh；且

lx不存在或是ch2或cf2(優選不存在)；

cyc表示未取代的或單取代或二取代的2-或3-噻吩基；未取代的或3-、4-、2,3-、2,4-、2,5-、3,4-或2,3,4-取代的苯基；或未取代的或單取代或二取代的1-或2-萘基，其中在各情況下取代基各自彼此獨立地選自hal、cn、r^3a、or^3a、conhr^3a、conr^3br^3a、conh2、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nhr^3a、n(r^3a)2、(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-a2(優選f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、ocf3oc2h5、ch2och3)；

或

cyc是式(fa7)或(fb7)的殘基

其中

g^a表示f、cl、br、cn、r^3a、or^3a、conhr^3a、conr^3br^3a、conh2、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nhr^3a、n(r^3a)2、(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-a2；

g^b表示h、f、cl、br、cn、r^3a、or^3a、conhr^3a、conr^3br^3a、conh2、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nhr^3a、n(r^3a)2、(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-a2；

k^a、k^b各自彼此獨立地表示h、f、cl、br、cn、r^3a、or^3a、conhr^3a、conr^3br^3a、conh2、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nhr^3a、n(r^3a)2、(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-a2；

r^3a、r^3b和r^3c各自彼此獨立地表示直鏈或支鏈c1-c3-烷基，其中1至5個h原子可被f、cl、oh和/或och3、oc2h5替代；

r表示1或2。

式(fb7)的殘基在與ly相鄰的碳原子處具有立體中心；該立體中心在以下式(fb7)*中已用星號(*)表示：

。

式(fb7)的殘基因此在該立體中心處顯示兩種不同的構型，即，(r)-構型和(s)-構型。因此，本發明的化合物可以以對映純或式(r)-(fb7)和(s)-(fb7)的兩種對映異構體的外消旋(1:1)混合物存在。

包括式(fb7)的殘基的式(i)化合物也可以以混合物形式存在，其中對映異構體(r)-(fb)或(s)-(fb)之一相對于另一個過量存在，例如60:40、70:30、80:20、90:10、95:5等。在本發明的一個具體實施方案中，式(ia)化合物的式(r)-(fb7)立體異構體和式(ia)化合物的式(s)-(fb7)立體異構體以(r)-(fb7)：(s)-(fb7)的比率為至少90份的(r)-(fb7)：不超過10份的(s)-(fb7)存在，優選為至少95(r)-(fb7)：不超過5(s)-(fb7)，更優選為至少99(r)-(fb7)：不超過1(s)-(fb7)，再更優選為至少99.5(r)-(fb7)：不超過0.5(s)-(fb7)。在本發明的另一個具體實施方案中，式(fb7)化合物的式(s)-(fb7)立體異構體和式(i)化合物的式(r)-(fb7)立體異構體以(s)-(fb7)：(r)-(fb7)的比率為至少90(s)-(fb7)：不超過10(r)-(fb7)存在，優選為至少95(s)-(fb7)：不超過5(r)-(fb7)，更優選為至少99(s)-(fb7)：不超過1(r)-(fb7)，再更優選為至少99.5(s)-(fb7)：不超過0.5(r)-(fb7)。

在本發明的一個優選的實施方案中，二氫呋喃基殘基的3位碳原子處的立體中心顯示(s)-構型。因此，該殘基是(3s)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基殘基(s)-(fb7)；

。

相應地，本發明的另一個非常重要的實施方案包括式(i)化合物，所述化合物包括式(fb7)的殘基，其中二氫呋喃基殘基的3位碳原子處的立體中心顯示(s)-構型并且與硼酸殘基相鄰的碳原子處的立體中心顯示(r)-構型：

。

在一個非常特別的實施方案中，式(i)化合物中的殘基cyc表示未取代的或單取代或二取代的2-或3-噻吩基；未取代的或3-、4-、2,3-、2,4-、2,5-、3,4-或2,3,4-取代的苯基；或未取代的或單取代或二取代的1-或2-萘基，其中在各情況下取代基各自彼此獨立地選自hal、cn、r^3a、or^3a、conhr^3a、conr^3br^3a、conh2、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nhr^3a、n(r^3a)2、(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-a2(優選f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、ocf3oc2h5、ch2och3)；

或

cyc是式(fa7)或(s)-(fb7)的殘基

其中

g^a表示f、cl、br、cn、r^3a、or^3a、conhr^3a、conr^3br^3a、conh2、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nhr^3a、n(r^3a)2、(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-a2；

g^b表示h、f、cl、br、cn、r^3a、or^3a、conhr^3a、conr^3br^3a、conh2、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nhr^3a、n(r^3a)2、(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-a2；

k^a、k^b各自彼此獨立地表示h、f、cl、br、cn、r^3a、or^3a、conhr^3a、conr^3br^3a、conh2、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nhr^3a、n(r^3a)2、(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-a2；

r^3a、r^3b和r^3c各自彼此獨立地表示c1-c3-烷基，其中1至5個h原子可被f、cl、oh和/或och3、oc2h5替代；

r表示1或2。

在另一個具體實施方案中，cyc表示未取代的或3-、4-、2,3-、2,4-、2,5-、3,4-或2,3,4-取代的苯基，其中取代基各自彼此獨立地選自hal、cn、r^3a、or^3a、conhr^3a、conr^3br^3a、conh2、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nhr^3a、n(r^3a)2、(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-a2(優選f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、ocf3oc2h5、ch2och3)；

或

cyc是式(fa7)、(fb7)或(s)-(fb7)的殘基，其中

g^a表示f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、ch2och3、n(ch3)2、ch2n(ch3)2或n(c2h5)2；

g^b表示h、f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、ch2och3、n(ch3)2、ch2n(ch3)2或n(c2h5)2；

k^a、k^b各自彼此獨立地表示h、f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、ch2och3、n(ch3)2、ch2n(ch3)2或n(c2h5)2。

在本發明的另一個具體實施方案中，與硼酸殘基相鄰的碳原子處的立體中心顯示(r)-構型

cyc表示未取代的或3-、4-、2,3-、2,4-、2,5-、3,4-或2,3,4-取代的苯基，其中取代基各自彼此獨立地選自hal、cn、r^3a、or^3a、conhr^3a、conr^3br^3a、conh2、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nhr^3a、n(r^3a)2、(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-a2(優選f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、ocf3oc2h5、ch2och3)；

或

cyc是式(fa7)、(fb7)或(s)-(fb7)的殘基，其中

g^a表示f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、ch2och3、n(ch3)2、ch2n(ch3)2或n(c2h5)2；

g^b表示h、f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、ch2och3、n(ch3)2、ch2n(ch3)2或n(c2h5)2；

k^a、k^b各自彼此獨立地表示h、f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、ch2och3、n(ch3)2、ch2n(ch3)2或n(c2h5)2；

及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物。

本發明的一個特別優選的實施方案包括式(i)化合物，其中與硼酸殘基相鄰的碳原子處的立體中心顯示(r)-構型

并且其中：

cyc表示未取代的或3-、4-、2,3-、2,4-、2,5-、3,4-或2,3,4-取代的苯基，其中取代基各自彼此獨立地選自hal、cn、r^3a、or^3a、conhr^3a、conr^3br^3a、conh2、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nhr^3a、n(r^3a)2、(ch2)r-sr^3a、(ch2)r-n(r^4a)2和/或(ch2)r-a2(優選f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、ocf3oc2h5、ch2och3)；

或

cyc是式(fa7)、(fb7)或(s)-(fb7)的殘基，其中

g^a表示f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、ch2och3、n(ch3)2、ch2n(ch3)2或n(c2h5)2；

g^b表示h、f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、ch2och3、n(ch3)2、ch2n(ch3)2或n(c2h5)2；

k^a、k^b各自彼此獨立地表示h、f、cl、ch3、c2h5、cf3、och3、oc2h5、cocf3、sch3、sc2h5、ch2och3、n(ch3)2、ch2n(ch3)2或n(c2h5)2；

a1表示甲基、乙基、正丙基或異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、三氟甲基、三氟乙基、二氟乙基；

ar1表示苯基；o-、m-或p-甲苯基；o-、m-或p-乙基苯基；o-、m-或p-丙基苯基；o-、m-或p-異丙基苯基；o-、m-或p-叔丁基苯基；o-、m-或p-羥基苯基；o-、m-或p-硝基苯基；o-、m-或p-氨基苯基；o-、m-或p-(n-甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(n-甲基氨基羰基)苯基；o-、m-或p-乙酰胺基苯基；o-、m-或p-甲氧基苯基；o-、m-或p-乙氧基苯基；o-、m-或p-(n,n-二甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(n-乙基氨基)苯基；o-、m-或p-(n,n-二乙基氨基)苯基；o-、m-或p-氟苯基；o-、m-或p-溴苯基；o-、m-或p-氯苯基；o-、m-或p-(甲基磺酰基)苯基；o-、m-或p-甲基硫基苯基；o-、m-或p-氰基苯基；o-、m-或p-三氟甲基-苯基或o-、m-或p-三氯甲基-苯基，-并且優選2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基；2,4-或2,5-二硝基苯基；2,5-或3,4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-n,n-二甲基氨基-或3-硝基-4-n,n-二甲基氨基苯基；2,3-二氨基苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基；2,4,6-三甲氧基苯基；2-羥基-3,5-二氯苯基；p-碘苯基；3,6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2,5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰胺基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基；

ar2苯基、聯苯基或萘基；o-、m-或p-甲苯基；o-、m-或p-乙基苯基；o-、m-或p-丙基苯基；o-、m-或p-異丙基苯基；o-、m-或p-叔丁基苯基；o-、m-或p-羥基苯基；o-、m-或p-硝基苯基；o-、m-或p-氨基苯基；o-、m-或p-(n-甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(n-甲基氨基羰基)苯基；o-、m-或p-乙酰胺基苯基；o-、m-或p-甲氧基苯基；o-、m-或p-乙氧基苯基；o-、m-或p-(n,n-二甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(n-乙基氨基)苯基；o-、m-或p-(n,n-二乙基氨基)苯基；o-、m-或p-氟苯基；o-、m-或p-溴苯基；o-、m-或p-氯苯基；o-、m-或p-(甲基磺酰基)苯基；o-、m-或p-甲基硫基苯基；o-、m-或p-氰基苯基；o-、m-或p-三氟甲基-苯基或o-、m-或p-三氯甲基-苯基，-并且優選2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基；2,4-或2,5-二硝基苯基；2,5-或3,4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-n,n-二甲基氨基-或3-硝基-4-n,n-二甲基氨基苯基；2,3-二氨基苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基；2,4,6-三甲氧基苯基；2-羥基-3,5-二氯苯基；p-碘苯基；3,6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2,5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰胺基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基；

het1表示2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基，并且優選1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基；1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；1,2,3-噁二唑-4-或-5-基；1,2,4-噁二唑-3-或-5-基；1,3,4-噻二唑-2-或-5-基；1,2,4-噻二唑-3-或-5-基；1,2,3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-噠嗪基；吡嗪基2,3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2,5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；四氫-2-或-3-呋喃基；1,3-二氧雜環戊-4-基；四氫-2-或-3-噻吩基；2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2,5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氫-1-、-2-或-4-咪唑基；2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氫-1-、-3-或-4-吡唑基；1,4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-嗎啉基；四氫-2-、-3-或-4-吡喃基；1,4-二氧雜環己基；1,3-二氧雜環己-2-、-4-或-5-基；六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基；六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基或1-、2-或3-哌嗪基，各自是未取代的或被f、cl、br、och3、ch2och3、ch3和/或cf3單取代、二取代或三取代(最優選單取代的)；

het2表示2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；咪唑基；嗎啉基或哌嗪基；

hetar表示2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；

及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物。在該具體實施方案中，x優選是式xa)的殘基；r^5a、r^5b各自表示h或r^5a是h且r^5b表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、ch3、ch2cf3、ch2chf2、ch2f、chf2、cf3、och3、ocf3、oc2h5、ch2cn、ch2och3、oh；且lx不存在或是ch2或cf2(優選不存在)。

本發明還提供式(pi)化合物及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物：

其中

lx表示(ch2)n，其中1至2個h原子可被hal、a1、or^4a、(ch2)r-or^4a、ar1和/或het2替代，和/或其中1個ch2基團可被c3-c6-環烷基、o、s、so或so2替代；

ly表示(ch2)m，其中1至5個h原子可被hal、r^3a和/或or^4a替代，和/或其中1或2個非相鄰ch2基團可被o、so和/或so2替代；

x表示式xa)、xb)、xc)、xd)或xe)的α,β-不飽和酰胺或磺酰胺，其中式xb)、xc)和xe)中的環狀殘基各自彼此獨立地是未取代的或被hal、r^3a、or^4a、(ch2)r-or^4a、coor^4a、cor^4a、conr^4ar^4b、nr^4acor^4b、nr^4ar^4b、ar1、ch2-ar1、hetar和/或ch2-hetar單取代或二取代，其中ar1和hetar與所述環狀殘基稠合(例如如實施例8中所示)或經由單鍵連接，和/或其中式xb)、xc)和xe)中的環狀ch2基團中的1或2個可被c=o、o、s、nr^4a、so或so2替代：

q表示c=o或so2；

y表示or^3c或cyc；

r¹、r²各自彼此獨立地表示h或c1-c6-烷基，或r¹和r²一起形成式(ce)的殘基

r^3a、r^3b、r^3c表示直鏈或支鏈c1-c6-烷基，其中1至5個h原子可被hal、oh和/或oalk替代；

r^4a、r^4b各自彼此獨立地表示h或r^3a；

r^5a、r^5b各自彼此獨立地表示h、hal、a1、(ch2)r-or^4a、ar1或het1，或r^5a和r^5b一起形成c3-c6-環烷基殘基；

r⁶表示h、ar1、het1或a1；

r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰各自彼此獨立地表示h、hal、a1、ar1、het1、cn、no2、coor^4a或conr^4ar^4b；

a1表示直鏈或支鏈c1-c6-烷基或c3-c6-環烷基，各自彼此獨立地是未取代的或被hal、alk、cn、or^4a和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代，且其中c3-c6-環烷基中的1、2或3個ch2基團可被o、c=o和/或nr^4a替代；

alk表示直鏈或支鏈c1-c6-烷基；

ar1表示苯基，所述苯基是未取代的、被hal、no2、cn、r^3a、or^4a、conr^4ar^4b、nr^4acor^4b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

het1表示具有1至4個n、o和/或s原子的飽和的、不飽的和或芳族的5-或6-元雜環，其中各雜環可獨立地是未取代的或被hal、no2、cn、r^3a、or^4a、conr^4ar^4b、nr^4acor^4b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代、三取代、四取代或五取代；

ar2表示苯基、聯苯基或萘基，各自彼此獨立地是未取代的或被hal、cn、r^3a、or^4a、conr^4ar^4b、nr^4acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

het2表示具有1至4個n、o和/或s原子的飽和的、不飽和的或芳族的5-或6-元雜環，所述雜環是未取代的或被hal、cn、r^3a、or^4a、conhr^3a、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

hetar表示具有1至4個n、o和/或s原子的芳族5-或6-元雜環，所述雜環是未取代的或被hal、cn、r^3a、or^4a、conr^4ar^4b、nr^4acor^4b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

cyc表示單環或雙環的4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元烴或雜環，各自彼此獨立地是未取代的或被hal、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^4b、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代、三取代、四取代或五取代；其中所述單環烴體系是芳族的并且所述雙環烴或雜環的至少一個環是芳族的，且其中所述雜環體系含有1、2或3個n和/或o和/或s原子；

n表示0、1、2或3；

m表示0、1、2、3或4；

p表示0、1或2；

r表示1、2、3、4、5或6；

hal表示f、cl、br或i。以下描述此類特定化合物的具體實施方案。

本發明的一個具體實施方案包括式(pi)化合物及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物，其中

r¹、r²各自彼此獨立地表示h或c1-c4-烷基或r¹和r²一起形成式(ce)的殘基(最優選r¹、r²表示h、甲基或乙基)

且

lx不存在或表示ch2，其中1至2個h原子可被hal、a1、or^4a替代；

ly表示ch2或ch2ch2，其中1至2個h原子可被hal、r^3a、or^4a替代；

y表示cyc。

在這樣的實施方案中，cyc可例如表示苯基、1-或2-萘基、4-或5-二氫茚基、1-、2-、4-、5-或6-薁基、1-或2-四氫萘-5-或6-基、2-或3-呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、苯并二氧雜環己-6-或7-基或3,4-二氫-1,5-苯并二氧雜?-6-或-7-基，各自彼此獨立地是未取代的或被hal、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^4b、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代、三取代、四取代或五取代。在此類實施方案的具體實例中，cyc是未取代的或單取代、二取代或三取代的。相應地，如果cyc被取代，取代基優選選自hal、r^3a、or^3a、ar2、het2。因此，在此類實施方案中，cyc的取代基可例如選自f、cl、br、och3、oc2h5、ch2och3、ch3、c2h5、cf3、ocf3、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嗎啉基、哌嗪基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊烯基和/或吡啶基或再更優選選自f、cl、br、och3、ch2och3、ch3、c2h5、cf3、ocf3和/或苯基。

本發明的另一個具體實施方案包括式(pi)化合物及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物，其中：

r^5a、r^5b各自彼此獨立地表示h、hal或直鏈或支鏈c1-c4-烷基，其中1至5個h原子可被hal替代，或r^5a和r^5b一起形成c3-c6-環烷基殘基；

r⁶表示ar1、hetar或a1；

r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰各自彼此獨立地表示h、f、cl、cn、coor^4a或直鏈或支鏈c1-c4-烷基，其中所述烷基的1至5個h原子可被hal替代；

a1表示直鏈或支鏈c1-c6-烷基或c3-c6-環烷基，各自彼此獨立地是未取代的或被hal、cn、alk、or^4a和/或(ch2)r-or^4a單取代或二取代，并且其中c3-c6-環烷基的1或2個ch2基團可被o、c=o和/或nr^4a替代；

p表示0或1。

本發明的另一具體實施方案包括式(pi)化合物及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物，其中

cyc表示苯基，所述苯基是未取代的、被hal、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^4b、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；其中如果二取代，取代基在2,4-、2,5-或3,4-位，如果三取代，取代基在2,3,4-位；

或

1-或2-萘基；4-或5-二氫茚基；1-、2-、4-、5-或6-薁基；1-或2-四氫萘5-或6-基；2-或3-呋喃基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基；亞甲二氧基苯基；苯并二氧雜環己-6-或7-基或3,4-二氫-1,5-苯并二氧雜?-6-或-7-基，各自彼此獨立地是未取代的、被hal、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^4b、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

a1表示直鏈或支鏈c1-c6-烷基或c3-c6-環烷基，其是未取代的或被hal、alk、cn、or^4a和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

r各自彼此獨立地表示0、1、2、3或4；

p表示0或1。

最終，本發明的一個具體和優選的實施方案包括式(i)化合物及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物，其中：

r¹、r²各自彼此獨立地表示h或c1-c4-烷基或r¹和r²一起形成式(ce)的殘基(最優選r¹、r²表示n、甲基或乙基)；

lx不存在或表示ch2，其中1至2個h原子可被hal、a1、or^4a替代；

ly表示ch2或ch2ch2，其中1至2個h原子可被hal、r^3b、or^4b替代；

y表示cyc；

r^5a、r^5b各自彼此獨立地表示h、hal或直鏈或支鏈c1-c4-烷基，其中所述烷基的1至5個h原子可被hal替代，或r^5a和r^5b一起形成c3-c6-環烷基殘基；

r⁶甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環丁基、ch2cf3、ch2chf2、ch2f、chf2、cf3、och3、ocf3、ch2cn、ch2och3或苯基，所述苯基是未取代的、被f、cl、cn、alk、oalk和/或(ch2)r-or^4a單取代或二取代；

r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰各自彼此獨立地表示h、f、cl、cn、coor^4a或直鏈或支鏈c1-c4-烷基，其中所述烷基的1至5個h原子可被hal替代；

cyc表示苯基，所述苯基是未取代的、被hal、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^4b、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；其中如果二取代，取代基在2,4-、2,5-或3,4-位且如果三取代，取代基在2,3,4-位；

或

1-或2-萘基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基或苯并二氧雜環己-6-或7-基，各自彼此獨立地是未取代的、被hal、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^4b、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

a1表示直鏈或支鏈c1-c6-烷基或c3-c6-環烷基，其是未取代的或被hal、alk、cn、or^4a和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

r各自彼此獨立地表示0、1、2、3或4；

p表示0或1。在該具體和優選的實施方案中，cyc特別優選是未取代的或被hal、r^3a或or^3a單取代、二取代或三取代。此外，該實施方案的非常具體的實例包括化合物，其中：

(d)r⁷、r⁸和r⁹表示h；或

(e)r⁷和r⁹表示h且r⁸表示f或cl(優選cl)、cooch3、cooc2h5、cn或甲基；或

(f)r⁸和r⁹表示h且r⁷表示甲基。

本發明的一個特別優選的實施方案包括式(pi)化合物及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物，其中

r¹、r²各自彼此獨立地表示h、甲基或乙基；

lx不存在或表示-ch2-或cf2；

ly表示ch2；

x表示式xa)、xb)、xc)或xd)的α,β-不飽和酰胺或磺酰胺，其中式xb)和xc)中的環狀殘基各自彼此獨立地是未取代的或被f、cl、r^3a、or^4a、(ch2)r-or^4a、ar1和/或hetar單取代或二取代，其中ar1和hetar與所述環狀殘基稠合(如例如實施例8中所示)；

y表示cyc；

alk表示甲基、乙基、正丙基或異丙基；

r^3a、r^3b、r^3c各自彼此獨立地表示甲基、乙基、正丙基或異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或戊基，其中1至5個h原子可被f、cl、oh和oalk替代；

r^4a、r^4b各自彼此獨立地表示h、甲基、乙基、正丙基或異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或戊基，其中1至5個h原子可被f、cl、oh和oalk替代；

r^5a、r^5b各自表示h；

r⁶表示甲基；乙基；正丙基或異丙基；環丙基；三氟甲基；三氟乙基；二氟乙基；氰基甲基；苯基；o-、m-或p-甲苯基；o-、m-或p-乙基苯基；o-、m-或p-丙基苯基；o-、m-或p-異丙基苯基；o-、m-或p-甲氧基苯基；o-、m-或p-乙氧基苯基；o-、m-或p-三氟甲氧基-苯基；o-、m-或p-三氟甲基-苯基；o-、m-或p-氟苯基；o-、m-或p-溴苯基；o-、m-或p-氯苯基；o-、m-或p-氰基苯基；吡啶基；呋喃基或噻吩基；

r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰各自彼此獨立地表示h、cl、cn、cooch3、cooc2h5、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；

cyc表示苯基，所述苯基是未取代的、被hal、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^4b、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；其中如果二取代，取代基在2,4-、2,5-或3,4-位，如果三取代，取代基在2,3,4-位；

或

1-或2-萘基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基或苯并二氧雜環己-6-或7-基，各自彼此獨立地是未取代的、被hal、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^4b、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代；

a1表示甲基、乙基、正丙基或異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、三氟甲基、三氟乙基、二氟乙基；

ar1表示苯基；o-、m-或p-甲苯基；o-、m-或p-乙基苯基；o-、m-或p-丙基苯基；o-、m-或p-異丙基苯基；o-、m-或p-叔丁基苯基；o-、m-或p-羥基苯基；o-、m-或p-硝基苯基；o-、m-或p-氨基苯基；o-、m-或p-(n-甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(n-甲基氨基羰基)苯基；o-、m-或p-乙酰胺基苯基；o-、m-或p-甲氧基苯基；o-、m-或p-乙氧基苯基；o-、m-或p-(n,n-二甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(n-乙基氨基)苯基；o-、m-或p-(n,n-二乙基氨基)苯基；o-、m-或p-氟苯基；o-、m-或p-溴苯基；o-、m-或p-氯苯基；o-、m-或p-(甲基磺酰基)苯基；o-、m-或p-甲基硫基苯基；o-、m-或p-氰基苯基；o-、m-或p-三氟甲基-苯基或o-、m-或p-三氯甲基-苯基，-并且優選2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基；2,4-或2,5-二硝基苯基；2,5-或3,4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-n,n-二甲基氨基-或3-硝基-4-n,n-二甲基氨基苯基；2,3-二氨基苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基；2,4,6-三甲氧基苯基；2-羥基-3,5-二氯苯基；p-碘苯基；3,6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2,5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰胺基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基；

ar2苯基、聯苯基或萘基；o-、m-或p-甲苯基；o-、m-或p-乙基苯基；o-、m-或p-丙基苯基；o-、m-或p-異丙基苯基；o-、m-或p-叔丁基苯基；o-、m-或p-羥基苯基；o-、m-或p-硝基苯基；o-、m-或p-氨基苯基；o-、m-或p-(n-甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(n-甲基氨基羰基)苯基；o-、m-或p-乙酰胺基苯基；o-、m-或p-甲氧基苯基；o-、m-或p-乙氧基苯基；o-、m-或p-(n,n-二甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(n-乙基氨基)苯基；o-、m-或p-(n,n-二乙基氨基)苯基；o-、m-或p-氟苯基；o-、m-或p-溴苯基；o-、m-或p-氯苯基；o-、m-或p-(甲基磺酰基)苯基；o-、m-或p-甲基硫基苯基；o-、m-或p-氰基苯基；o-、m-或p-三氟甲基-苯基或o-、m-或p-三氯甲基-苯基，-并且優選2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基；2,4-或2,5-二硝基苯基；2,5-或3,4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-n,n-二甲基氨基-或3-硝基-4-n,n-二甲基氨基苯基；2,3-二氨基苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基；2,4,6-三甲氧基苯基；2-羥基-3,5-二氯苯基；p-碘苯基；3,6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2,5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰胺基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基；

het1表示2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基，并且優選1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基；1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；1,2,3-噁二唑-4-或-5-基；1,2,4-噁二唑-3-或-5-基；1,3,4-噻二唑-2-或-5-基；1,2,4-噻二唑-3-或-5-基；1,2,3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-噠嗪基；吡嗪基2,3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2,5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；四氫-2-或-3-呋喃基；1,3-二氧雜環戊-4-基；四氫-2-或-3-噻吩基；2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2,5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氫-1-、-2-或-4-咪唑基；2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氫-1-、-3-或-4-吡唑基；1,4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-嗎啉基；四氫-2-、-3-或-4-吡喃基；1,4-二氧雜環己基；1,3-二氧雜環己-2-、-4-或-5-基；六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基；六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基或1-、2-或3-哌嗪基，各自是未取代的或被f、cl、br、och3、ch2och3、ch3和/或cf3單取代、二取代或三取代(最優選單取代的)；

het2表示2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；咪唑基；嗎啉基或哌嗪基；

hetar表示2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基。在該特別優選的實施方案中，具體實例包括化合物，其中：

(g)r⁷、r⁸和r⁹表示h；或

(h)r⁷和r⁹表示h且r⁸表示f或cl(優選cl)、cooch3、cooc2h5、cn或甲基；或

(i)r⁸和r⁹表示h且r⁷表示甲基。

通常，如上所述的式(i)和式(pi)的化合物中包括的殘基具有以下含義：

lx優選不存在或表示-ch2-，其中1至2個h原子可被hal、r^3b和/或or^4b替代。并且，替代h原子的基團優選選自oh、甲基、乙基、異丙基、cf3、cf2cf3、och3、och2ch3、och(ch3)2、o-(ch2)1-6-oh、o-(ch2)1-6-och3或o-(ch2)1-6-och(ch3)2l。

ly優選表示-ch2-、-ch2-ch2-或-ch2-ch2-ch2-，其中1至4個h原子可被hal替代和/或1個h原子可被hal、r^3b和/或or^4b替代，和/或其中1或2個非相鄰ch2基團可被o、so和/或so2替代。但是，lx中可被替代的h原子的最大數目為5。最優選ly表示-ch2-、-ch2-、-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-、-ch2-ch2-ch2-ch2-，其中1至4個h原子可被f或cl替代和/或1或2個h原子可被oh、甲基、乙基、異丙基、cf3、cf2cf3、och3、och2ch3、o-ch2-ch2-oh和/或o-ch2-ch2-och3替代和/或其中ly的1個ch2基團可被o替代。

在其中x表示式xb)、xc)或xe)的α,β-不飽和酰胺或磺酰胺的那些情況中，環狀殘基的優選取代基選自cl、f、甲基、乙基、異丙基、cf3、cf2cf3、och3、芐基、氨基、芐基和苯基(其與所述環狀殘基稠合或經由單鍵與所述環狀殘基連接)。

r¹、r²優選各自彼此獨立地表示h或甲基、乙基、正丙基或異丙基或r¹和r²一起形成如上所述的式(ce)的殘基。最優選r¹、r²表示h、甲基或乙基且特別優選r¹、r²表示h。

r^3a、r^3b、r^3c優選各自彼此獨立地表示直鏈或支鏈甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中1至5個h原子可被f、cl、oh和oalk替代，其中alk優選是甲基或乙基。最優選r^3a、r^3b、r^3c各自彼此獨立地表示甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中1、2或3個h原子被f、cl、oh、och3、oc2h5或och(ch3)2替代。

r^4a和r^4b優選各自彼此獨立地表示h、甲基、以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或戊基，其中1、2或3個h原子被f、cl、oh、och3、oc2h5或och(ch3)2替代。

r^5a和r^5b優選各自彼此獨立地表示h、甲基、以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或環丙基，其中1、2或3個h原子被f、cl、oh、och3、oc2h5或och(ch3)2替代或r^5a和r^5b一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基殘基。

在a1表示直鏈或支鏈c1-c6烷基的實施方案中，其優選表示甲基、以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，各自是未取代的或被hal(優選f或cl)、oh和/或oalk單取代、二取代或三取代。最優選a1選自甲基、以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。

在a1是環狀烷基(環烷基)的實施方案中，其優選表示環丙基、環丁基、環戊基或環己基，各自是未取代的或被hal(優選f或cl)、alk、cn、or^4a、ar1、het1和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代，其中所述環烷基環的1或2個ch2基團可被o、c=o或n替代。最優選a1表示環丙基、環戊基或環己基，各自是未取代的或被alk或hal(優選f或cl)單取代或二取代，其中所述環烷基環的1或2個ch2基團可被o、c=o或n替代。因此，如果a1是環烷基，其可以例如表示：環丙基、環戊基、嗎啉基、哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基或四氫吡喃基。

ar1可例如表示苯基；o-、m-或p-甲苯基；o-、m-或p-乙基苯基；o-、m-或p-丙基苯基；o-、m-或p-異丙基苯基；o-、m-或p-叔丁基苯基；o-、m-或p-羥基苯基；o-、m-或p-硝基苯基；o-、m-或p-氨基苯基；o-、m-或p-(n-甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(n-甲基氨基羰基)苯基；o-、m-或p-乙酰胺基苯基；o-、m-或p-甲氧基苯基；o-、m-或p-乙氧基苯基；o-、m-或p-(n,n-二甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(n-乙基氨基)苯基；o-、m-或p-(n,n-二乙基氨基)苯基；o-、m-或p-氟苯基；o-、m-或p-溴苯基；o-、m-或p-氯苯基；o-、m-或p-(甲基磺酰基)苯基；o-、m-或p-甲基硫基苯基；o-、m-或p-氰基苯基；o-、m-或p-三氟甲基-苯基或o-、m-或p-三氯甲基-苯基，-并且優選2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基；2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基；2,4-或2,5-二硝基苯基；2,5-或3,4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-n,n-二甲基氨基-或3-硝基-4-n,n-二甲基氨基苯基；2,3-二氨基苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基；2,4,6-三甲氧基苯基；2-羥基-3,5-二氯苯基；p-碘苯基；3,6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2,5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰胺基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。

最優選ar1表示苯基，所述苯基是未取代的、被f、cl、br、och3、ch2och3、ch3、c2h5、cf3、苯基、聯苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嗎啉基、哌嗪基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊烯基和/或吡啶基單取代、二取代或三取代。

het1可例如表示2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基，并且優選1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基；1,2,4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基；1,2,3-噁二唑-4-或-5-基；1,2,4-噁二唑-3-或-5-基；1,3,4-噻二唑-2-或-5-基；1,2,4-噻二唑-3-或-5-基；1,2,3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-噠嗪基或吡嗪基，各自是未取代的或被hal、no2、cn、r^3a、or^4a、conr^4ar^4b、nr^4acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代、三取代、四取代或五取代(優選是未取代的或單取代、二取代或三取代的)。在此類實施方案中，het1最優選是未取代的或被f、cl、br、och3、ch2och3、ch3和/或cf3單取代、二取代或三取代(最優選單取代)。

然而，het1也可以是部分或完全氫化的。因此，het1也可表示例如2,3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2,5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；四氫-2-或-3-呋喃基；1,3-二氧雜環戊-4-基；四氫-2-或-3-噻吩基；2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2,5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、2-或3-吡咯烷基；四氫-1-、-2-或-4-咪唑基；2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基；四氫-1-、-3-或-4-吡唑基；1,4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基；1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或4-哌啶基；2-、3-或4-嗎啉基；四氫-2-、-3-或-4-吡喃基；1,4-二氧雜環己基；1,3-二氧雜環己-2-、-4-或-5-基；六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基；六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基或1-、2-或3-哌嗪基，各自是未取代的或被hal(優選f或cl)、no2、cn、r^3a、or^4a、conr^4ar^4b、nr^4acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代、三取代、四取代或五取代(優選是未取代的、單取代、二取代或三取代的)。在這些實施方案中，het1優選是未取代的或被f、cl、br、och3、ch2och3、ch3和/或cf3單取代、二取代或三取代(最優選單取代)。

cyc優選表示苯基；1-或2-萘基；4-或5-二氫茚基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；1-、2-、4-、5-或6-薁基；1-或2-四氫萘5-或6-基；2-或3-呋喃基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基；2,3-二氫苯并呋喃-2-或3-基；2-或3-噻吩基；2-或3-苯并噻吩基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基；亞甲二氧基苯基；苯并二氧雜環己-6-或7-基或3,4-二氫-1,5-苯并二氧雜?-6-或-7-基，各自彼此獨立地是未取代的、被hal(優選f或cl)、cn、r^3a、or^3a、conr^4ar^4b、nr^3acor^3b、so2r^3a、sor^3a、nr^4ar^4b、ar2、het2和/或(ch2)r-or^4a單取代、二取代或三取代。最優選cyc表示苯基、1-或2-萘基2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃-2-或3-基、2-或3-噻吩基、2-或3-苯并噻吩基或苯并二氧雜環己-6-或7-基，各自彼此獨立地是未取代的、被ch3、c2h5、ch2och3、och3、f、cl或cf3單取代、二取代或三取代。如果cyc表示二取代的苯基，取代基優選在2,4-、2,5-或3,4-位，最優選在2,4-或3,4-位。如果cyc表示三取代的苯基，取代基優選在2,3,4-位。

特別是cyc可表示o-、m-或p-甲苯基；o-、m-或p-乙基苯基；o-、m-或p-丙基苯基；o-、m-或p-異丙基苯基；o-、m-或p-叔丁基苯基；o-、m-或p-乙酰胺基苯基；o-、m-或p-甲氧基苯基；o-、m-或p-乙氧基苯基；o-、m-或p-氟苯基；o-、m-或p-溴苯基；o-、m-或p-氯苯基；o-、m-或p-三氟甲基-苯基；o-、m-或p-三氯甲基-苯基；o-、m-或p-(甲基磺酰基)苯基；o-、m-或p-苯氧基苯基；o-、m-或p-甲氧基甲基-苯基，還優選2,4-、2,5-、2,6-或3,4-二甲基苯基；2,4-、2,5-或3,4-二氟苯基；2,4-、2,5-或3,4-二氯苯基；2,4-、2,5-或3,4-二溴苯基；2,5-或3,4-二甲氧基苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氟苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三甲基苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三三氟甲基-苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三三氯甲基-苯基；2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三甲氧基甲基-苯基；2,4,6-三甲氧基苯基；p-碘苯基；2-氟-3-氯苯基；2-氟-3-溴苯基；2,3-二氟-4-溴苯基；3-溴-3-甲氧基苯基；2-氯-3-甲氧基苯基；2-氟-3-甲氧基苯基；2-氯-3-乙酰胺基苯基；2-氟-3-甲氧基苯基；2-氯-3-乙酰胺基苯基；2,3-二甲基-4-氯苯基；2,3-二甲基-4-氟苯基。

cyc還可表示1-或2-萘基；4-或5-二氫茚基；1-、2-、4-、5-或6-薁基；1-或2-四氫萘5-或6-基；2-或3-呋喃基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基；亞甲二氧基苯基；苯并二氧雜環己-6-或7-基或3,4-二氫-1,5-苯并二氧雜?-6-或-7-基。特別優選的cyc的取代基選自hal、cn、r^3a、or^3a。

ar2優選表示苯基、聯苯基或萘基，其是未取代的或被hal、cn、r^3a、or^3a、conhr^3a、nh2、nhr^3a和/或n(r^3a)2單取代或二取代。因此，ar2優選表示例如苯基；o-、m-或p-甲苯基；o-、m-或p-乙基苯基；o-、m-或p-丙基苯基；o-、m-或p-異丙基苯基；o-、m-或p-叔丁基苯基；o-、m-或p-羥基苯基；o-、m-或p-硝基苯基；o-、m-或p-氨基苯基；o-、m-或p-(n-甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(n-甲基氨基羰基)苯基；o-、m-或p-乙酰胺基苯基；o-、m-或p-甲氧基苯基；o-、m-或p-乙氧基苯基；o-、m-或p-(n,n-二甲基氨基)苯基；o-、m-或p-(n-乙基氨基)苯基；o-、m-或p-(n,n-二乙基氨基)苯基；o-、m-或p-氟苯基；o-、m-或p-溴苯基；o-、m-或p-氯苯基；o-、m-或p-氰基苯基。

het2優選表示具有1至4個n、o和/或s原子的飽和的、不飽和的或芳族的5-或6-元雜環，所述雜環是未取代的或被hal、cn、r^3a、or^3a、conhr^3a、nh2、nhr^3a和/或n(r^3a)2單取代或二取代。因此，het2可例如表示-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；咪唑基；嗎啉基或哌嗪基。

alk優選表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、戊基或己基，最優選甲基、乙基、丙基或異丙基，最優選甲基、乙基、正丙基或異丙基。

hal優選表示f、cl或br，最優選f或cl。

n優選表示0、1或2，更優選0或1且最優選n是0。

p優選表示0、1或2，更優選0或1且最優選n是0。

m優選表示0、1或2，更優選1或2且最優選1。

r優選表示0、1、2、3或4且還更優選0、1或2。

優選地，本發明的化合物選自：

化合物no.1:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.2:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-(4-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.3:[(1r)-1-[[2-[丁-2-炔酰基(丙基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.4:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-(3-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.5:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[2-[丙-2-烯酰基(丙基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.6:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[丙-2-烯酰基(丙基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.7:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-(n-丙-2-炔酰基苯胺基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物no.8:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[(1-丙-2-烯酰基二氫吲哚-2-羰基)氨基]乙基]硼酸；

化合物no.9:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[n-丙-2-烯酰基-4-(三氟甲氧基)苯胺基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.10:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[2-[甲基(乙烯基磺酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.11:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[甲基(丙-2-炔酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.12:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基(丙-2-炔酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.13:[(1r)-1-[[2-[[(e)-3-氯丙-2-烯酰基]-甲基-氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.14:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸

化合物no.15:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[甲基(乙烯基磺酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.16:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.17:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[2-(n-丙-2-烯酰基苯胺基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物no.18:[(1r)-1-[[2-[[(z)-丁-2-烯酰基]-乙基-氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.19:[(1r)-1-[[2-[丁-2-炔酰基(乙基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.20:[(1r)-1-[[2-[丁-2-炔酰基(甲基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]-硼酸；

化合物no.21:(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基-[(z)-2-甲基丁-2-烯酰基]-氨基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物no.22:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基-[(e)-2-甲基丁-2-烯酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.23:[(1r)-1-[[2-[[(e)-丁-2-烯酰基]-乙基-氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)-乙基]硼酸；

化合物no.24:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基(3-甲基丁-2-烯酰基)-氨基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物no.25:[(1r)-2-(4-氯苯基)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]-氨基]乙基]-硼酸；

化合物no.26:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-(n-丙-2-烯酰基苯胺基)乙酰基]-氨基]乙基]-硼酸；

化合物no.27:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[異丙基(丙-2-烯酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.28:[(1r)-1-[[2-[乙基(2-甲基丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-苯基-乙基]硼酸；

化合物no.29:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基(乙烯基磺酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

化合物no.30:[(1r)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(4-氟苯基)乙基]-硼酸；

化合物no.31:[(1r)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]硼酸；

化合物no.32:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基(2-甲基丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.33:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.34:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]-硼酸；

化合物no.35:[(1r)-1-[[2-[異丙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-苯基-乙基]硼酸；

化合物no.36:[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸；

化合物no.37:[(1r)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-苯基-乙基]硼酸；

化合物no.38:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2r)-1-丙-2-烯酰基哌啶-2-羰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.39:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2s)-1-丙-2-烯酰基哌啶-2-羰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.40:[(1r)-2-(2,4-二氯苯基)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.41:[(1r)-1-[[2-(2,3-二氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.42:[(1r)-1-[[2-(2,5-二氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.43:[(1r)-1-[[2-(2,6-二氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.44:[(1r)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-苯基-乙基]硼酸；

化合物no.45:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2r)-2-(n-丙-2-烯酰基苯胺基)丙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.46:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2s)-2-(n-丙-2-烯酰基苯胺基)丙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.47:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[(2r)-2-(n-丙-2-烯酰基苯胺基)丙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.48:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[(2s)-2-(n-丙-2-烯酰基苯胺基)丙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.49:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2s)-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.50:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基-[(e)-4-甲氧基-4-氧代-丁-2-烯酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.51:[(1r)-2-(2,4-二氯苯基)-1-[[(2r)-1-丙-2-烯酰基哌啶-2-羰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.52:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2r)-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.53:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2r)-1-丙-2-烯酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.54:[(1r)-2-(2,4-二氯苯基)-1-[[(2r)-1-丙-2-烯酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.55:[(1r)-2-(4-氯苯基)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.56:[(1r)-1-[[2-[氰基甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.57:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[丙-2-烯酰基(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.58:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2s)-1-丙-2-烯酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.59:[(1r)-1-[[2-[環丙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.60:[(1r)-2-(2,4-二氯苯基)-1-[[2-[丙-2-烯酰基(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.61:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[2-[丙-2-烯酰基(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.62:[(1r)-1-[[2-[[(e)-4-(二甲基氨基)-4-氧代-丁-2-烯酰基]-乙基-氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.63:[(1r)-1-[[2-[氰基甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.64:[(1r)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]硼酸；

化合物no.65:[(1r)-2-(3,4-二氯苯基)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.66:[(1r)-2-(3,4-二氯苯基)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.67:[(1r)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]硼酸；

化合物no.68:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[(2s)-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.69:[(1r)-1-[[2-[環丙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3,4-二氯苯基)乙基]硼酸；

化合物no.70:[(1r)-1-[[2-[環丙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二氯苯基)乙基]硼酸；

化合物no.71:[(1r)-1-[[2-[環丙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.72:[(1r)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,3,4-三甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.73:[(1s)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸；

化合物no.74:[(1r)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,3,4-三甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.75:[(1r)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸；

化合物no.76:[(1s)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸；

化合物no.77:[(1r)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸；

化合物no.78:[(1r)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸；

化合物no.79:[(1r)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(1-萘基)乙基]硼酸；

化合物no.80:[(1r)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(1-萘基)乙基]硼酸；

化合物no.81:[(1r)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2-萘基)乙基]硼酸；

化合物no.82:[(1r)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2-萘基)乙基]硼酸；

化合物no.83:[(1r)-1-[[2-[2,2-二氟乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.84:[(1r)-1-[[2-[2,2-二氟乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.85:[(1r)-2-(2,4-二氯苯基)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.86:[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.87:[(1r)-1-[[2-(2-氯-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸；

化合物no.88:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[2-(丙-2-烯酰基氨基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.89:[(1r)-1-[[2-(2-氯-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸；

化合物no.90:[(1r)-1-[[2-[環丙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸；

化合物no.91:[(1r)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-[(3r)-7-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙基]硼酸；

化合物no.92:[(1r)-1-[[2-(n-丙-2-烯酰基苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸；

化合物no.93:[1-[[2-(2-乙基-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸；

化合物no.94:[(1r)-1-[[2-(3-乙基-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸；

化合物no.95:[(1r)-1-[[2-(3,5-二氯-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸；

化合物no.96:[(1r)-1-[[2-(4-乙基-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸；

化合物no.97:[(1r)-1-[[2-(3,4-二氯-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸；

化合物no.98:[(1r)-2-(3-氟苯基)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.99:[(1r)-1-[[2-(3,4-二甲氧基-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸；

化合物no.100:[(1r)-2-[(3s)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸；

化合物no.101:[(1r)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-3-苯基-丙基]硼酸；

化合物no.102:[(1r)-1-[[2-[3-(二甲基氨基甲酰基)-n-丙-2-烯酰基-苯胺基]乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸；

化合物no.103:[(1r)-1-[[2-[4-(二甲基氨基甲酰基)-n-丙-2-烯酰基-苯胺基]乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸；

化合物no.104:[(1r)-1-[[2-(4-溴-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(2-噻吩基)乙基]硼酸；和

化合物no.105:[(1r)-1-[[2-[[(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-乙基-氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸，

及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物。

本發明還包括如上所述的式(i)化合物及其藥學上可接受的鹽、互變異構體和立體異構體的制備方法，其特征在于使式(iii)化合物

與式(iv)化合物偶聯

其中式(iii)和式(iv)的所有殘基如上定義，并且其中所得的式(ib)化合物隨后在存在或不存在過量的小分子量硼酸的情況下通過用hcl、hbr、hi和/或tfa處理轉化為式(ia)化合物

。

下文縮寫是指以下使用的縮寫：

acoh(乙酸)，binap(2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)，dba(二亞芐基丙酮)，tbu(叔丁基)，tbuok(叔丁醇鉀)，cdi(1,1'-羰基二咪唑)，dbu(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)，dcc(二環己基碳二亞胺)，dcm(二氯甲烷)，diad(偶氮二甲酸二異丁酯)，dic(二異丙基碳二亞胺)，diea(二-異丙基乙胺)，dma(二甲基乙酰胺)，dmap(4-二甲基氨基吡啶)，dmso(二甲亞砜)，dmf(n,n-二甲基甲酰胺)，edc.hcl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)，etoac(乙酸乙酯)，etoh(乙醇)，g(克)，chex(環己烷)，hatu(二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨六氟磷酸鹽)，hobt(n-羥基苯并三唑)，hplc(高效液相色譜)，hr(小時)，mhz(兆赫茲)，meoh(甲醇)，min(分鐘)，ml(毫升)，mmol(毫摩爾)，mm(毫摩爾濃度)，mp(熔點)，ms(質譜)，mw(微波)，nmm(n-甲基嗎啉)，nmr(核磁共振)，nbs(n-溴琥珀酰亞胺)，pbs(磷酸鹽緩沖鹽水)，pmb(對-甲氧基芐基)，pybop(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸鹽)，rt(室溫)，tbaf(四丁基氟化銨)，tbtu(n,n,n',n'-四甲基-o-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸鹽)，t3p(丙烷膦酸酐)，tea(三乙胺)，tfa(三氟乙酸)，thf(四氫呋喃)，petether(石油醚)，tbme(叔丁基甲基醚)，tlc(薄層色譜)，tms(三甲基甲硅烷基)，tmsi(三甲基碘硅烷)，uv(紫外)。

通常，其中所有殘基如上所定義的式(i)化合物可如方案1中概述的由式(iii)化合物得到。

方案1

第一步由其中x和lx如上定義的式(iii)化合物與其中r¹、r²、ly和y如上定義的式(iv)化合物的反應組成。使用本領域技術人員公知的用于自羧酸和標準偶聯試劑（例如但不限于hatu、tbtu、聚合物擔載的1-烷基-2-氯吡啶鎓鹽(聚合物擔載的mukaiyama’s試劑)、碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(mukaiyama’s試劑)、碳二亞胺(例如dcc、dic、edc)和hobt、pybop?和本領域技術人員公知的其它此類試劑（優選tbtu））制備酰胺的條件和方法在存在或不存在堿（如tea、diea、nmm、聚合物擔載的嗎啉,優選diea）的情況下在合適的溶劑（如dcm、thf或dmf）中在-10℃至50℃，優選在0℃的溫度下進行反應數小時，例如1小時至24h。或者，通過本領域技術人員公知的方法，例如但不限于在存在或不存在催化量的dmf的情況下，在存在或不存在合適的溶劑如甲苯、dcm、thf的情況下，在20℃至100℃，優選50℃的溫度下用socl2、pocl3、pcl5、(cocl)2處理數小時，例如1小時至24h，可以將式(iii)化合物轉化為羧酸衍生物如酰鹵或酸酐。可以使用本領域技術人員公知的用于自羧酸衍生物（例如酰氯）與烷基胺制備酰胺的條件和方法，在存在堿例如tea、diea、nmm的情況下在合適的溶劑如dcm、thf或dmf中在20℃至100℃，優選50℃的溫度下數小時，例如1小時至24h，實現羧酸衍生物至式(i)化合物的轉化。

在上述方法中，式(iii)化合物與式(iv)化合物的反應優選在存在偶聯試劑的情況下進行，所述偶聯試劑選自hatu、tbtu、聚合物擔載的1-烷基-2-氯吡啶鎓鹽(聚合物擔載的mukaiyama’s試劑)、碘化1-甲基-2-氯吡啶鎓(mukaiyama’s試劑)、碳二亞胺。

其中lx、x、ly和y如上定義且其中r¹和r²是h的式(ia)化合物可以由式(ib)化合物起始制備，使用本領域技術人員公知的用于水解硼酸酯的方法，例如但不限于在存在或不存在過量的小分子量硼酸（例如但不限于i-bub(oh)2））的情況下用hcl、hbr、hi、tfa處理(方案2)。

方案2

式(iii)或(iv)的化合物是市售可得的或可通過本領域技術人員公知的方法制備。

通常，式(iv)化合物例如可通過以下方案3a獲得：

方案3a

其中y是2,3-二氫苯并呋喃-3-基的式(iv-1)化合物例如可通過以下方案3b獲得：

方案3b：

在此情況下，通常形成2,3-二氫苯并呋喃的3位的兩種異構體。

含有立體化學純的2,3-二氫苯并呋喃的式iv-1a或iv-1b的氨基硼酸可由以下方案4a獲得：

方案4：

其中y是2,3-二氫苯并呋喃-3-基的式i-1a和i-1b化合物例如可通過以下方案5獲得：

方案5：

手性分離可例如通過手性hlpc進行。

式(iii)化合物例如可通過以下方案4-1,5-1,6-1,7-1,8-1,9-1,10-1或11-1獲得：

對于式(iiia)化合物：

方案4-1：

或

或

對于式(iiib)化合物：

方案5-1：

對于式(iiic)化合物：

方案6-1：

對于式(iiid)化合物；

方案7-1：

對于式(iiie)化合物：

方案8-1：

x是例如i、br或cl。

對于式(iiif)化合物：

方案9-1：

x是例如i、br或cl。

對于式(iiig)化合物：

方案10-1：

對于式(iiih)化合物：

方案11-1：

。

如果上述組的通用合成方法不適用于獲得式(i)化合物和/或用于合成式(i)化合物的必需中間體，則應采用本領域技術人員已知的合適的制備方法。

一般來說，任何單獨的式(i)化合物的合成途徑將取決于各個分子的特定取代基和取決于必需的中間體的現成的可獲得性；以及本領域普通技術人員認識到的此類因素。對于所有的保護和去保護方法，參見philipj.kocienski,于"protectinggroups",georgthiemeverlagstuttgart,newyork,1994和，theodoraw.greene和peterg.m.wuts于"protectivegroupsinorganicsynthesis",wileyinterscience,第3版1999。

本發明的化合物可通過從適宜溶劑蒸發結晶，與溶劑分子締合地分離。式(i)化合物的藥學上可接受的酸加成鹽（其包括堿性中心）可以以常規的方式制備。例如，游離堿的溶液可用合適的酸（純的或者在合適的溶液中）處理，并且通過過濾或通過在真空下蒸發反應溶劑分離得到的鹽。藥學上可接受的堿加成鹽可以以類似的方式，通過用合適的堿處理包含酸性中心的式(i)化合物的溶液而獲得。兩種類型的鹽可采用離子交換樹脂技術形成或互換。

取決于所用的條件，反應時間通常在數分鐘至14天，且反應溫度在約-30℃至140℃之間，通常在-10℃至90℃之間，特別是在約0℃至約70℃之間。

此外，式(i)化合物可通過用溶劑分解劑或氫解劑處理，由其官能性衍生物之一釋出式(i)化合物而獲得。

用于溶劑分解或氫解的優選的起始原料為符合式(i)的那些原料，但包含相應的受保護的氨基和/或羥基而非一個或多個游離的氨基和/或羥基，優選攜帶氨基-保護基團而非結合于n原子的h原子的那些原料，特別是攜帶r'-n基團（其中r'表示氨基-保護基團）而不是hn基團的那些原料，和/或攜帶羥基-保護基團而不是羥基的h原子的那些原料，例如符合式(i)、但攜帶-coor"基團（其中r"表示羥基保護基團）而不是-cooh基團的那些原料。

多個相同的或不同的受保護氨基和/或羥基存在于起始原料的分子中也是可能的。如果存在的保護基團彼此不同，則在許多情況下可選擇性地使它們解離。

術語“氨基-保護基團”在通用術語中為已知的并涉及適用于保護(封閉)氨基免受化學反應、但在所需的化學反應已在分子別處進行后可容易地將其除去的基團。典型的此類基團特別是，未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因為氨基-保護基團在所需反應(或反應序列)后除去，它們的類型和大小不是特別至關重要的；然而，優選具有1-20，特別是1-8個碳原子的那些保護基團。術語“酰基”在廣義上應與本發明方法聯系起來理解。其包括衍生自脂族、芳脂族、芳族或雜環羧酸或磺酸的酰基，且特別是烷氧基-羰基、芳基氧基羰基和尤其是芳烷氧基羰基。此類酰基的實例是烷酰基，例如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，例如苯基乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯基；芳基氧基烷酰基，例如poa；烷氧基羰基，例如甲氧基-羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、boc(叔丁氧基-羰基)和2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如cbz("芐氧羰基(carbo-benz-oxy)")、4-甲氧基芐基氧基羰基和fmoc；和芳基-磺酰基、例如mtr。優選的氨基-保護基團是boc和mtr，此外還有cbz、fmoc、芐基和乙酰基。

術語“羥基-保護基團”同樣在通用術語中是已知的并涉及適用于保護羥基免受化學反應，但在所需的化學反應已在分子別處進行后可容易地除去的基團。典型的此類基團為上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，此外還為烷基。羥基-保護基團的性質和大小不是至關重要的，因為它們在所需化學反應或反應序列后同樣被除去；優選具有1-20，特別是1-10個碳原子的基團。羥基-保護基團的實例尤其是芐基、4-甲氧基芐基、對-硝基-苯甲酰基、對-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中芐基和叔丁基是特別優選的。

采用術語“化合物的溶劑化物”指惰性溶劑分子由于其與化合物的相互吸引力而形成的加合到化合物中。溶劑化物是例如單水合物或二水合物或醇化物。

式(i)化合物從它們的官能衍生物中釋出-取決于所用的保護基團-例如采用強酸，有利地采用tfa或高氯酸，但也采用其它強無機酸，例如鹽酸或硫酸，強有機羧酸，例如三氯乙酸，或磺酸，例如苯磺酸或對-甲苯磺酸。存在另外的惰性溶劑是可能的，但不總是必要的。合適的惰性溶劑優選地為有機的，例如羧酸，例如乙酸；醚，例如thf或二氧雜環己烷；酰胺，例如dmf；鹵代烴，例如dcm；此外還有醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇，和水。此外，上述溶劑的混合物也是合適的。tfa優選地以過量使用，而不加入另一種溶劑，且高氯酸優選地以乙酸和70%高氯酸的比例9:1的混合物的形式使用。用于分解的反應溫度有利地在約0至約50℃之間，優選地在15至30℃之間(rt)。

boc、obut和mtr基團可，例如，優選地采用在dcm中的tfa或采用在二氧雜環己烷中約3-5nhcl在15-30℃下解離，且fmoc基團可采用二甲胺、二乙胺或哌啶在dmf中的約5-50%溶液在15-30℃下解離。

可氫解除去的保護基團(例如cbz、芐基或從其噁二唑衍生物中釋出脒基)可例如通過在催化劑(例如貴金屬催化劑，例如鈀，有利地在載體例如碳上)的存在下，用氫處理而解離。本文的合適的溶劑為上文指出的那些溶劑，特別是，例如醇，例如甲醇或乙醇，或酰胺，例如dmf。氫解通常在約0至100℃之間的溫度下和在約1至200巴之間的壓力下進行，優選地在20-30℃和1-10巴下進行。cbz基團的氫解，例如，在5-10%pd/c上在甲醇中，或采用甲酸銨(代替氫)在pd/c上在甲醇/dmf中，在20-30℃下很好地進行。

合適的惰性溶劑的實例為烴，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟-甲基苯、氯仿或dcm；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(thf)或二氧雜環己烷；二醇醚，例如乙二醇單甲基或單乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮(nmp)或二甲基-甲酰胺(dmf)；腈，例如乙腈；亞砜，例如二甲基亞砜(dmso)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如etoac，或所述溶劑的混合物。

酯可例如，采用lioh、naoh或koh在水、水/thf、水/thf/乙醇或水/二氧雜環己烷中，在0至100℃之間的溫度下皂化。此外，可例如采用乙酸、tfa或hcl水解酯。

此外，游離的氨基可以常規的方式，采用酰氯或酐酰化，或采用未取代或取代的烷基鹵烷基化，或與ch3-c(=nh)-oet，有利地在惰性溶劑例如dcm或thf中和/或在堿例如三乙胺或吡啶的存在下，在-60℃至+30℃之間的溫度下反應。

貫穿本說明書，術語離去基團優選地表示cl、br、i或反應性修飾的oh基團，例如，活性酯、咪唑鎓(imidazolide)或具有1至6個碳原子的烷基磺酰基氧基(優選甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)或具有6至10個碳原子的芳基磺酰基氧基(優選苯基-或對甲苯基磺酰基氧基)。

用于在典型的酰化反應中激活羧基的這種類型的基團在文獻(例如在標準著作，例如houben-weyl,methodenderorganischenchemie[methodsoforganicchemistry],georg-thieme-verlag,stuttgart)中描述。

活性酯有利地原位形成，例如通過加入hobt或n羥基琥珀酰亞胺來進行。

采用術語“藥學可用衍生物”指例如式i化合物的鹽和所謂的前藥化合物。

采用術語“前藥衍生物”指已用例如烷基或酰基、糖或寡肽修飾和在生物體中快速地裂解以形成活性化合物的式i化合物。

這些也包括如例如在int.j.pharm.115,61-67(1995)中描述的依據本發明化合物的可生物降解的聚合物衍生物。

本發明涉及制備式(i)及相關式的化合物的方法。

本發明涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種其中所有殘基如上定義的式(i)化合物或其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或其立體異構體以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物，作為活性成分，以及藥學上可接受的載體。

對本發明而言，術語“藥物組合物”是指包含一種或多種活性成分和構成載體的一種或多種惰性成分的組合物或產品，以及由任何兩種或更多種的成分的組合、復合或聚集、或由一種或多種成分的解離、或由一種或多種成分的其它類型的反應或相互作用直接或間接導致的任何產品。因此，本發明的藥物組合物涵蓋通過混合至少一種本發明的化合物和藥學上可接受的載體、賦形劑或媒介物而制備的任何組合物。本發明的藥物組合物還涵蓋進一步包含第二活性成分或其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或其立體異構體以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物的任何組合物，其中所述第二活性成分不是其中所有殘基如上定義的式(i)化合物。

本發明涉及式(i)或上述任何具體實施方案的化合物及其藥學上可用的鹽、互變異構體、溶劑化物和立體異構體，包括它們所有比率的混合物，用于治療和/或預防免疫調節異常或血液惡性腫瘤。

對本發明而言，免疫調節異常是選自下述的自身免疫或慢性炎性疾病：系統性紅斑狼瘡、慢性類風濕性關節炎、炎性腸病、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化(als)、動脈粥樣硬化、硬皮病、自身免疫性肝炎、干燥綜合征、狼瘡性腎炎、腎小球性腎炎、類風濕性關節炎、銀屑病、重癥肌無力、免疫球蛋白a腎病、血管炎、移植排斥、肌炎、henoch-sch?nlein紫癜和哮喘；且血液惡性腫瘤是選自多發性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、急性髓性白血病、套細胞淋巴瘤的疾病。

本發明涉及式(i)或上述任何具體實施方案的化合物及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或其立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物，用于預防和/或治療通過抑制lmp7而影響的醫學病況。本發明還涉及式(i)或上述任何具體實施方案的化合物及其衍生物、前藥、溶劑化物、互變異構體或其立體異構體，以及前述各自的生理學上可接受的鹽，包括它們所有比率的混合物，用于預防和/或治療免疫調節異常或血液惡性腫瘤。特別是在此類情況中，免疫調節異常選自肌萎縮性側索硬化、干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、腎小球性腎炎、類風濕性關節炎、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、骨關節炎、動脈粥樣硬化、銀屑病、重癥肌無力、皮膚纖維化、腎纖維化、心肌纖維化、肝纖維化、肺纖維化、免疫球蛋白a腎病、血管炎、移植排斥、血液惡性腫瘤和哮喘。

藥物制劑可用作人用藥物和獸用藥物。

本發明還涉及套盒(藥盒)，其由

(a)有效量的式(i)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們所有比率的混合物，

和

(b)有效量的其它藥物活性成分

的單獨包裝構成。

藥用鹽和其它形式

所述式(i)化合物可以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發明也涉及這些化合物以其藥學上可接受的鹽形式的使用，其可通過本領域已知的程序衍生自各種有機和無機酸和堿。式i化合物的藥學上可接受的鹽形式大部分通過常規的方法制備。如果式i化合物含有酸性中心，例如羧基，則其合適的鹽之一可通過化合物與合適的堿反應來形成，得到相應的堿-加成鹽。這樣的堿為例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀和氫氧化鈉；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂和氫氧化鈣；和各種有機堿，例如哌啶、二乙醇胺和n-甲基-葡糖胺(甲葡胺)、芐星(benzathine)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、苯乙芐胺(benethamine)、二乙胺、哌嗪、賴氨酸、l-精氨酸、氨、三乙醇胺、甜菜堿、乙醇胺、嗎啉和氨丁三醇。在某些包含堿性中心的式i化合物的情況下，酸-加成鹽可通過用藥學上可接受的有機和無機酸處理這些化合物來形成，所述有機和無機酸例如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸，其它礦物酸及其相應的鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，和烷基-和單芳基-磺酸鹽，例如甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯-磺酸鹽，和其它有機酸及其相應的鹽，例如碳酸鹽、乙酸鹽、三氟-乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式i化合物的藥學上可接受的酸-加成鹽包括以下：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯-磺酸鹽(besylate)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦-磺酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯代苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環己基氨基磺酸鹽、肉桂酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫-磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基-硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、羥乙酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(galacterate)(來自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半-琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷-磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單-氫-磷酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這并不表示限制。兩種類型的鹽可優選地采用離子-交換樹脂技術形成或互換。

此外，式i化合物的堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(iii)鹽、鐵(ii)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(lll)鹽、錳(ii)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但這不旨在表示限制。上述鹽中優選銨鹽；堿金屬鹽鈉鹽和鉀鹽，和堿土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自藥學上可接受的有機非毒性堿的式i化合物的鹽包括以下化合物的鹽：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，也包括天然存在的取代的胺，環胺，和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、ν,ν'-二芐基-乙二胺(芐星)、二環己基胺、二乙醇-胺、二乙基-胺、2-二乙基-氨基-乙醇、2-二甲基-氨基-乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基嗎啉、n-乙基-哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、海巴明、異丙基-胺、利多卡因、賴氨酸、甲葡胺(n-甲基-d-葡糖胺)、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇-胺、三乙胺、三甲胺、三丙基-胺和三(羥基-甲基)-甲基胺(氨丁三醇)，但這不旨在表示限制。

包含堿性含n2基團的本發明式i化合物可采用以下試劑季銨化，所述試劑為例如(c1-c4)-烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(c1-c4)烷基酯，例如磷酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(c10-c18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳基-(c1-c4)烷基鹵化物，例如芐基氯和苯乙基溴。水溶性和油溶性式i化合物兩者都可采用這樣的鹽制備。

優選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、甲葡胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、三甲基乙酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨丁三醇，但這不旨在表示限制。

堿性式(i)化合物的酸-加成鹽通過使游離堿形式與足量的所需酸接觸以致以常規的方式形成鹽來制備。游離堿可通過使鹽形式與堿接觸并以常規的方式分離游離堿來再生。游離堿形式在某些方面(關于某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解性)與其相應的鹽形式不同；然而，為了本發明的目的，鹽在其他方面對應于其各自的游離堿形式。

如所提及的，式i化合物的藥學上可接受的堿-加成鹽用金屬或胺，例如堿金屬和堿土金屬或有機胺形成。優選的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。優選的有機胺是ν,ν'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇-胺、乙二胺、n-甲基-d-葡糖胺和普魯卡因。

酸性式i化合物的堿-加成鹽通過使游離酸形式與足量的所需堿接觸以致以常規的方式形成鹽來制備。游離酸可通過使鹽形式與酸接觸并以常規的方式分離游離酸來再生。游離酸形式在某些方面(關于某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解性)與其相應的鹽形式不同；然而，為了本發明的目的，鹽在其他方面對應于其各自的游離酸形式。

如果式(i)化合物含有超過一個的能夠形成這種類型的藥學上可接受的鹽的基團，則式i也涵蓋復鹽。典型的復鹽形式包括，例如，二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二甲葡胺、二-磷酸鹽、二鈉和三鹽酸鹽，但這不旨在表示限制。

根據以上所述，可以發現，采用本文中的術語“藥學上可接受的鹽”指包含形式為其鹽的一種的式i化合物的活性成分，特別是如果與游離形式的活性成分或較早使用的活性成分的任何其它鹽形式相比，這種鹽形式賦予活性成分改進的藥代動力學性質。活性成分的藥學上可接受的鹽形式也可首次為這種活性成分提供其較早時不具有的所需藥代動力學性質，并可甚至就其體內治療效力而言對這種活性成分的藥效學具有積極影響。

由于其分子結構，式(i)化合物可以是手性的并可相應地以各種對映異構形式存在。因此它們可以以外消旋形式或以光學活性形式存在。

由于依據本發明的化合物的外消旋體或立體異構體的藥學活性可能不同，因此使用對映體可能是合乎需要的。在這些情況下，通過本領域技術人員已知的或甚至在合成中同樣使用的化學或物理手段，可將終產物或甚至中間體分離為對映體化合物。

在外消旋胺的情況下，通過與光學活性拆分劑反應從混合物形成非對映體。合適的拆分劑的實例為光學活性酸，例如以下酸的(r)和(s)形式：酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、合適的n-受保護的氨基酸(例如n-苯甲酰基脯氨酸或n-苯磺酰基脯氨酸)，或各種光學活性樟腦磺酸。借助于光學活性拆分劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纖維素或其它碳水化合物的衍生物或固定在硅膠上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的層析對映體拆分也是有利的。為了此目的，合適的洗脫劑為水性或醇性溶劑混合物，例如，己烷/異丙醇/乙腈，例如比例為82:15:3。

本發明還涉及式i及相關式的化合物的用途，其與至少一種其它藥物活性成分組合，所述其它藥物活性成分優選用于治療多發性硬化的藥物例如克拉屈濱，或另一種輔助劑，例如干擾素，例如聚乙二醇化或非聚乙二醇化干擾素，優選干擾素β；和/或與改善血管功能的化合物組合或與免疫調節劑組合，所述免疫調節劑例如芬戈莫德；環孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素，或它們的免疫抑制類似物，例如環孢菌素a、環孢菌素g、fk-506、abt-281、asm981、雷帕霉素、40-o-(2-羥基)乙基-雷帕霉素等；皮質類固醇；環磷酰胺；硫唑嘌呤；氨甲蝶呤；來氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸(mycophenolicadd)；麥考酚酸嗎乙酯；15-脫氧精胍菌素；戊酸二氟可龍；二氟潑尼酯；倍他米松二丙酸鹽；安西奈德；安吖啶；天冬酰胺酶；硫唑嘌呤；巴利昔單抗；倍可松二丙酸鹽；倍他米松；倍他米松乙酸鹽；倍他米松二丙酸鹽；倍他米松磷酸鈉；倍他米松戊酸鹽；布地奈德；卡托普利；氮芥鹽酸鹽；克拉屈濱；氯倍他索丙酸鹽；可的松乙酸鹽；可的伐唑；環磷酰胺；阿糖胞苷；達克珠單抗；放線菌素；地奈德；去羥米松；地塞米松；地塞米松乙酸鹽；地塞米松異煙酸鹽；地塞米松間磺基苯甲酸鈉；地塞米松磷酸鹽；地塞米松叔丁基乙酸鹽；乙酸二氯松；多柔比星鹽酸鹽；表柔比星鹽酸鹽；氟氯奈德；氟氫可的松乙酸鹽；氟氫縮松；氟米松三甲基乙酸鹽；氟尼縮松；氟西奈德；醋酸氟輕松；氟可龍；氟可龍己酸鹽；氟可龍三甲基乙酸鹽；氟米松；氟潑尼定乙酸鹽；氟替卡松丙酸鹽；吉西他濱鹽酸鹽；哈西奈德；氫化可的松、氫化可的松乙酸鹽、氫化可的松丁酸鹽、氫化可的松半琥珀酸鹽；美法侖；甲潑尼松；巰嘌呤；甲潑尼龍；甲潑尼龍乙酸鹽；甲潑尼龍半琥珀酸鹽；米索前列醇；莫羅單抗-cd3；麥考酚酸嗎乙酯；帕拉米松乙酸鹽；潑那唑啉；潑尼松龍；潑尼松龍乙酸鹽；潑尼松龍己酸鹽；潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉；潑尼松龍磷酸鈉；強的松；潑尼立定；利福平；利福平鈉；他克莫司；特立氟胺；沙利度胺；噻替派；替可的松匹伐酯；曲安西龍；曲安奈德半琥珀酸鹽；苯曲安奈德；雙醋曲安西龍；己曲安奈德；免疫抑制單克隆抗體，例如，白細胞受體的單克隆抗體，例如，mhc、cd2、cd3、cd4、cd7、cd25、cd28、b7、cd40、cd45或cd58或它們的配體；或其它免疫調節化合物，例如ctla41g，或其它附著分子抑制劑，例如mabs或低分子量抑制劑包括選擇蛋白拮抗劑和vla-4拮抗劑。優選的組合物含有環孢菌素a、fk506、雷帕霉素或40-(2-羥基)乙基-雷帕霉素和芬戈莫德。這些其它藥物，例如干擾素β，可例如通過皮下、肌肉內或口腔途徑同時或順序給藥。

這些組合物可用作人用藥物和獸用藥物。

藥物制劑可按劑量單位形式給予，其在每劑量單位中包含預定量的活性成分。這樣的單位可包含，例如，0.5mg-1g，優選1mg-700mg，特別優選5mg-100mg的依據本發明的化合物，取決于治療的病情、給藥方法和患者的年齡、體重和狀況，或藥物制劑可按劑量單位形式給予，其在每劑量單位中包含預定量的活性成分。優選的劑量單位制劑為包含如上指定的日劑量或部分劑量、或其相應的分數的活性成分的那些制劑。此外，這種類型的藥物制劑可采用制藥領域通常已知的方法制備。

藥物制劑可適合于經由任何所需的合適方法給藥，例如通過口服(包括含服或舌下)、直腸、鼻、局部(包括含服、舌下或經皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌肉內、靜脈內或皮內)方法。這樣的制劑可采用制藥領域已知的所有方法，通過例如使活性成分與賦形劑或輔助劑組合來制備。

適合于口服給藥的藥物制劑可作為分開的單位給予，例如，膠囊或片劑；散劑或顆粒；在水性或非-水性液體中的溶液或混懸液；可食用泡沫或泡沫食物；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。

因此，例如，在以片劑或膠囊的形式口服給藥的情況下，活性成分組分可與口服的、非毒性和藥學上可接受的惰性賦形劑，例如，乙醇、甘油、水等組合。散劑通過將化合物粉碎為合適的細微尺寸并使其與按類似的方式粉碎的藥用賦形劑混合來制備，所述賦形劑為例如，可食用碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇。同樣可存在調味劑、防腐劑、分散劑和染料。

膠囊通過制備如上所述的粉末混合物并用該粉末填充成形的明膠殼來生產。助流劑和潤滑劑，例如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇，可在填充操作之前加入到粉末混合物中。崩解劑或增溶劑，例如，瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，同樣可以加入以改善膠囊被攝取后藥物的可用性。

此外，如果需要或必需，合適的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料同樣可摻入到混合物中。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖，例如，葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味劑，天然和合成橡膠，例如，阿拉伯膠(aracia)、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。用于這些劑型的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等，不限于此。片劑通過例如制備粉末混合物，制粒或干燥-壓制混合物，加入潤滑劑和崩解劑并壓制全部混合物以得到片劑來配制。通過將以合適方式粉碎的化合物與如上所述的稀釋劑或基料和任選與粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯烷酮、溶出阻滯劑，例如石蠟，吸收促進劑，例如季銨鹽，和/或吸收劑，例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣混合，制備粉末混合物。粉末混合物可通過用粘合劑（例如，糖漿、淀粉糊、acadiamucilage或纖維素或聚合物材料的溶液）潤濕并加壓過篩來制粒。作為制粒的備選，可使粉末混合物通過壓片機，得到非均勻形狀的塊，將塊破碎以形成顆粒。顆粒可通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油進行潤滑，以防止粘附在片劑鑄造模具上。然后壓制經潤滑的混合物得到片劑。活性成分也可與自由流動的惰性賦形劑組合，然后直接壓制得到片劑而無需進行制粒或干燥-壓制步驟。可存在由蟲膠密封層、糖或聚合物材料層和蠟的光澤層構成的透明的或不透明的保護層。可將染料加入到這些包衣中，以便能夠在不同的劑量單位之間進行區分。

口服液體，例如溶液、糖漿和酏劑，可按劑量單位形式制備，以使給出的量包含預先規定量的化合物。糖漿可通過使化合物溶于含有合適的調味劑的水溶液中制備，而酏劑采用非毒性的醇性媒介物制備。混懸液可通過將化合物分散于非毒性媒介物中來配制。同樣可加入增溶劑和乳化劑，例如，乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐劑、香味添加劑，例如，薄荷油或天然甜味劑或糖精，或其它人工甜味劑等。

如果需要，口服給藥的劑量單位制劑可包封在微囊中。制劑也可以這樣一種方式制備，即例如，通過將微粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟等中，使釋放延長或延遲。

式(i)化合物及其鹽、溶劑化物和生理學上的功能衍生物和其它活性成分也可以脂質體遞送系統，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式給予。脂質體可由各種磷脂，例如，膽固醇、十八烷基胺或磷脂酰膽堿形成。

式(i)化合物及其鹽、溶劑化物和生理學上的功能衍生物和其它活性成分也可采用單克隆抗體遞送，所述單克隆抗體作為化合物分子與其偶合的單獨的載體。化合物也可偶合至作為靶向的藥物載體的可溶性聚合物。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基-甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧乙烯聚賴氨酸，其被棕櫚酰基取代。此外，化合物可偶合至一類可生物降解的聚合物，所述聚合物適合于實現藥物的控制釋放，所述聚合物例如聚乳酸、聚-ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚-原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯或兩性的水凝膠嵌段共聚物。

適合于經皮給藥的藥物制劑可作為與接受者的表皮長時間密切接觸的獨立膏藥來給予。因此，例如活性成分可從膏藥經離子電滲療法遞送，如在pharmaceuticalresearch,3(6),318(1986)中的通用術語所描述的。

適合于局部給藥的藥用化合物可作為軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣溶膠或涂油劑配制。

為治療眼睛或其它外部組織，例如嘴和皮膚，優選將制劑作為局部軟膏劑或乳膏劑施用。在給出軟膏劑的制劑的情況下，活性成分可與石蠟或者與水混溶的乳膏劑基質一起使用。作為選擇，活性成分可用水包油乳膏基質或油包水基質配制以得到乳膏劑。

適合于局部施用于眼睛的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分被溶解于或懸浮于合適的載體，特別是水性溶劑中。

適合于在口中局部施用的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口水。

適合于直腸給藥的藥物制劑可以栓劑或灌腸劑的形式給予。

其中載體物質是固體的適合經鼻給藥的藥物制劑包括粒度為例如20-500微米的粗粉，其以鼻吸的方式給藥，即通過經鼻腔通道從靠近鼻子放置的含有粉末的容器中快速吸入。以液體作為載體物質的適合作為鼻噴劑或鼻滴劑給藥的制劑包括在水或油中的活性成分溶液。

適合于經吸入給藥的藥物制劑包含細顆粒塵或霧，其可通過各種類型的加壓分配器用氣溶膠、氣霧器或吹藥器生成。

適合于陰道給藥的藥物制劑可作為陰道栓、棉條、乳膏、凝膠劑、泡沫或噴霧制劑給予。

適合于胃腸外給藥的藥物制劑包括包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質的水性和非水無菌注射液，借此使該制劑與被治療的接受者的血液等滲；和可包含懸浮介質和增稠劑的水性和非水無菌懸浮液。該制劑可以在單劑或多劑容器，例如密封安瓿和管瓶中給藥并以冷凍干燥（凍干）狀態儲存，以致只需在臨使用前添加無菌載液，例如注射用水。

按照處方制備的注射液和混懸液可由無菌粉劑、顆粒和片劑制備。

不言而喻，除了上面具體提及的組分，制劑也可包含本領域針對特定類型的制劑常用的其它試劑；因此，例如，適合于口服給藥的制劑可包含調味劑。

式i化合物和其它活性成分的治療有效量取決于許多因素，包括，例如，動物的年齡和體重，需要治療的準確病情及其嚴重性，制劑的性質和給藥方法，并且由治療醫生或獸醫最終決定。然而，化合物的有效量通常為0.1-100mg/kg接受者(哺乳動物)體重/天和特別典型地為1-10mg/kg體重/天。因此，體重70公斤的成年哺乳動物每天的實際量通常為70至700毫克，其中這種量可作為每天單劑給藥或通常以每天一系列分劑量（例如2、3、4、5或6）給藥，以使總日劑量相同。鹽或溶劑化物或其生理學上的功能衍生物的有效量可按化合物本身的有效量的分數來確定。

本發明還涉及治療患有鞘氨醇1-磷酸酯相關病癥的患者的方法，包括給予所述患者有效量的式(i)化合物。本發明優選地涉及一種方法，其中鞘氨醇1-磷酸酯-1相關病癥為與過度活性免疫應答相關的自身免疫病癥或病況。

本發明還涉及治療患有免疫調節異常或血液惡性腫瘤的患者的方法，包括給予所述患者有效治療所述免疫調節異常或血液惡性腫瘤的量的式(i)化合物。本發明優選地涉及一種方法，其中免疫調節異常為自身免疫或慢性炎性疾病。

實施例

¹hnmr：

bruker400mhz

hplc：

方法：hplca19/533elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。

中間體1a：

步驟1:苯并呋喃-3-基甲醇

用冰冷卻1-苯并呋喃-3-甲醛(5g,34.2mmol)于甲醇(50ml)中的溶液并逐份添加硼氫化鈉(1.9g,51.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h。濃縮反應混合物并將殘余物在飽和氯化銨和乙酸乙酯之間分配。分離有機層，經硫酸鈉干燥并濃縮。原樣取粗產物(5.0g,無色液體,98%)用于下一步驟而不經純化。

步驟2:3-(溴甲基)苯并呋喃

用三溴化磷(1.1ml,11.2mmol)處理苯并呋喃-3-基甲醇(5.0g,33.7mmol)于乙醚(50ml)中的冷(0℃)溶液并將反應混合物在0℃下攪拌30min。接著將反應混合物倒入冰內并用乙醚萃取。有機層經硫酸鈉干燥并濃縮。原樣取粗產物(7.1g,黃色液體,100%)用于下一步驟而不經純化。

步驟3:2-(苯并呋喃-3-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷

3-(溴甲基)苯并呋喃(7.1g,33.8mmol)于脫氣1,4-二氧雜環己烷(70ml)中的溶液用雙(頻哪醇合)二硼(10.3g,40.5mmol)、碳酸鉀(13.9g,101.0mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(1.9g,1.7mmol)處理并將混合物在100℃加熱12h。將燒瓶的內容物冷卻至室溫并通過硅藻土床過濾。濃縮濾液，粗產物通過硅膠上的快速柱色譜法純化，用2-5%乙酸乙酯/石油醚洗脫以得到標題化合物(6.1g,69%)，為黃色油狀物。

步驟4:2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯

用(1s,2s,3r,5s)-(+)-蒎烷二醇(6.0g,35.4mmol)處理2-(苯并呋喃-3-基甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(6.1g,23.6mmol)于乙醚(60ml)中的溶液。反應混合物在室溫下攪拌12h，然后混合物用水洗滌兩次，接著用鹽水洗滌，并經由無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。粗產物通過硅膠上的快速柱色譜法純化，用5%乙酸乙酯/石油醚洗脫以得到標題化合物(6.3g,82%)。

步驟5:[(1s)-1-氯-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯

經20min向二氯甲烷(6.3ml,60.9mmol)和無水四氫呋喃(36ml)的冷卻的(-100℃)混合物中添加正丁基鋰(1.6m于己烷中,14.0ml,(22.3mmol)。在-100℃攪拌20min后，經20min添加2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(6.3g,20.3mmol)于無水thf(22ml)中的溶液。然后在-100℃經30min添加氯化鋅溶液(0.5m于thf中,36.5ml,18.2mmol)。使混合物達到室溫并攪拌18h并濃縮。向所得油中添加乙醚和飽和氯化銨。有機層經由無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。原樣取殘余物(7.3g,99%)用于下一步。

步驟6:[(1r)-1-[雙(三甲基甲硅烷基)氨基]-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯

向[(1s)-1-氯-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(7.3g,20.3mmol)于40ml無水四氫呋喃中的冷卻的(-78℃)溶液中添加雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1m于thf中,25.5ml,25.5mmol)。使混合物至室溫，攪拌18h并濃縮至干。向所得殘余物中添加己烷，然后濾除沉淀的固體。濃縮濾液以得到所需的粗產物(6.7g,68%)，將其原樣用于下一步而不經純化。

步驟7:[(1r)-1-氨基-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯三氟乙酸鹽

用三氟乙酸(3.2ml,41.7mmol)逐滴處理[(1r)-1-雙(三甲基甲硅烷基)氨基]-2-(苯并呋喃-3-基甲基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(6.7g,13.9mmol)于乙醚(30ml)中的冷卻的(0℃)溶液。然后將反應混合物在rt下攪拌3h。觀察到沉淀。將反應混合物冷卻至0℃并過濾。過濾的固體用冷乙醚洗滌并真空干燥以得到標題化合物(2.3g,白色固體,36%)。

中間體1b:2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺鹽酸鹽

步驟1:7-甲基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯

向2-羥基-3-甲基-苯甲醛(20.00g；139.55mmol；1.00eq.)于二氯甲烷(120ml)中的溶液中添加四氟硼酸乙醚絡合物(1.88ml；13.96mmol；0.10eq.)。在25-30℃（內部溫度）下向所得深紅混合物中逐滴緩慢添加重氮乙酸乙酯(31.70ml；300.04mmol；2.15eq.)約50min(注:觀察到n2釋出)。16h后，添加濃h2so4。將反應混合物攪拌30min。反應混合物接著用固體nahco3中和，經硅藻土過濾并且濃縮濾液以得到粗殘余物。殘余物通過柱色譜法提純，使用2%乙酸乙酯/石油醚以得到7-甲基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(19.00g；86.83mmol；62.2%；黃色油；純化產物)。

hplc(方法a):rt4.98min(hplc純度93%)。

步驟2:(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-甲醇

在-78℃下在氮氣下向7-甲基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(19.00g；86.83mmol；1.00eq.)于二氯甲烷(190.00ml；10.00v)中的溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1.0m于甲苯中)(191.03ml；191.03mmol；2.20eq.)。使反應混合物達到室溫并攪拌1h。用冰浴冷卻反應混合物并用1.5nhcl的水溶液淬滅。所得混合物(其含有懸浮于溶劑中的粘性固體)用乙酸乙酯稀釋并經由硅藻土過濾。硅藻土床用乙酸乙酯和二氯甲烷徹底沖洗。將濾液蒸發以得到粗殘余物。取保留在硅藻土床上的固體并用乙酸乙酯研磨和過濾。將濾液與粗殘余物混合在一起并蒸發。由此得到的殘余物溶于乙酸乙酯并用1.5nhcl水溶液和鹽水洗滌。有機層經無水na2so4干燥和濃縮。得到的殘余物通過快速柱色譜法提純，使用40-50%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫劑以得到(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-甲醇(8.20g；48.40mmol；55.7%；淺黃色油狀物；純化產物)。

hplc(方法a):rt3.33min.,(hplc純度95.7%)。

步驟3:3-(溴甲基)-7-甲基-苯并呋喃

在氮氣氣氛下向(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-甲醇(8.20g；48.40mmol；1.00eq.)于乙醚(82.00ml；10.00v)中的冰冷溶液中逐滴添加三溴化磷(1.53ml；16.12mmol；0.33eq.)并將反應混合物在冰冷條件下攪拌30分鐘。將反應混合物倒入冰內并用乙醚萃取。有機層經無水na2so4干燥并濃縮以得到3-溴甲基-7-甲基-苯并呋喃(10.00g；44.43mmol；91.8%；無色油狀物)。將粗產物用于下一步而不經提純。

步驟4:7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基甲基)-苯并呋喃

向3-溴甲基-7-甲基-苯并呋喃(10.00g；44.43mmol；1.00eq.)于脫氣二氧雜環己烷-1,4(100.00ml；10.00v)中的溶液中添加雙(頻哪醇合)二硼(13.68g；53.31mmol；1.20eq.)、干燥的k2co3(18.61g；133.28mmol；3.00eq.)和四(三苯基膦)鈀(0)(2.57g；2.22mmol；0.05eq.)。反應混合物然后在100℃在氮氣氣氛下加熱16h。反應混合物用二氯甲烷稀釋并經由硅藻土過濾。濃縮濾液。將殘余物溶于乙酸乙酯并用鹽水洗滌。有機層經無水na2so4干燥并濃縮。粗產物通過柱色譜法提純，使用2%乙酸乙酯/石油醚以得到7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基甲基)-苯并呋喃(5.00g；18.37mmol；41.4%；無色液體；純化產物)。

步驟5:三甲基-4-(7-甲基-苯并呋喃-3-基甲基)-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷

在氮氣氣氛下向7-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基甲基)-苯并呋喃(5.00g；18.37mmol；1.00eq.)于et2o(50.00ml；10.00v)中的冰冷溶液中添加1s,2s,3r,5s-(+)-2,3-蒎烷二醇(4.69g；27.56mmol；1.50eq.)并將反應混合物在rt攪拌14h。tlc分析表明反應完成。反應混合物用鹽水洗滌。有機層經無水na2so4干燥并濃縮。粗產物用快速柱色譜法提純，使用2%乙酸乙酯/石油醚以得到(1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-4-(7-甲基-苯并呋喃-3-基甲基)-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷(5.00g；13.00mmol；70.7%；無色液體；純化產物)。

步驟6:(1s,2s,6r,8s)-4-[1-氯-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷

在正壓氮氣下將二氯甲烷(2.96ml；46.26mmol；3.00eq.)/thf(40ml)置于rb-燒瓶并使用液氮-乙醇混合物冷卻至-95℃。通過rb-燒瓶的側面向其中逐滴添加正丁基鋰(1.6m于己烷中)(10.60ml；16.96mmol；1.10eq.)(以中速，添加耗時約30min)以便內部溫度保持在-95℃至-100℃。添加后，將反應混合物攪拌20分鐘。在反應過程中形成白色沉淀物(內部溫度維持在-95℃至-100℃)。然后通過rb-燒瓶的側面逐滴添加(1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-4-(7-甲基-苯并呋喃-3-基甲基)-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷(5.00g；15.42mmol；1.00eq.)于thf(20ml)中的溶液(約25min)以便內部溫度保持在-95℃至-100℃。添加后，通過rb-燒瓶的側面立即逐滴添加氯化鋅(0.5m于thf中)(27.76ml；13.88mmol；0.90eq.)(以中速，添加耗時約45min)以便內部溫度保持在-95℃至-100℃。然后使反應混合物緩慢達到rt并在rt下攪拌16h。濃縮反應混合物(浴溫30℃)。將殘余物在乙醚和飽和nh4cl溶液之間分配。分離有機層，經無水na2so4干燥并濃縮(浴溫30℃)以得到(1s,2s,6r,8s)-4-[1-氯-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷(5.90g；15.83mmol；102.7%；褐色液體；粗產物)。

步驟7:((1s,2s,6r,8s)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷

在正壓氮氣氣氛下將(1s,2s,6r,8s)-4-[1-氯-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷(5.90g；15.83mmol；1.00eq.)于thf(40.00ml；6.78v)中的溶液冷卻至-78℃。經30分鐘向其中逐滴添加(雙三甲基甲硅烷基)氨基鋰的溶液(1.0m于thf中)(17.41ml；17.41mmol；1.10eq.)。使反應混合物達到rt并在rt攪拌18h。將反應混合物在30℃蒸發。殘余物用正己烷研磨并過濾形成的固體。在30℃濃縮濾液以得到(1s,2s,6r,8s)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷(6.00g；12.06mmol；76.2%；深褐色油；粗產物)。

將粗產物用于下一步而不經提純。產物通過¹h-nmr確認并且在lcms條件下不穩定。

步驟8:2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺鹽酸鹽

在氮氣氣氛下將(1s,2s,6r,8s)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷(6.00g；12.06mmol；1.00eq.)于乙醚(60.00ml；10.00v)中的攪拌溶液冷卻至-10℃。向其中逐滴添加鹽酸于乙醚中的2m溶液(15.07ml；30.14mmol；2.50eq.)。反應混合物在rt攪拌2h。反應混合物在30℃蒸發。向殘余物中添加乙醚(20ml)并濾出形成的固體，用冷乙醚洗滌并真空干燥以得到2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺鹽酸鹽(3.50g；8.98mmol；74.5%；棕橘色固體；粗產物)。

中間體1c:(r)-2-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺鹽酸鹽

步驟1:(1s,2s,6r,8s)-4-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基甲基)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷

向在微小clave中的(1s,2s,6r,8s)-4-苯并呋喃-3-基甲基-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷(5.00g；10.72mmol；1.00eq.)于甲醇(100.00ml；20.00v)中的溶液中添加鈀/碳(10wt%)(2.28g；2.14mmol；0.20eq.)。在5kg/cm²的h2壓力下將內容物氫化3h。tlc分析表明完全轉化。通過硅藻土過濾反應混合物并蒸發濾液。通過biotage-isolera柱色譜法(c18柱；流動相:acn/h2o；50:50等度)提純粗產物以得到(1s,2s,6r,8s)-4-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基甲基)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷(4.10g；13.13mmol；122.5%；淺黃色液體；純化產物)。

gcms:m/z:312.3。

步驟2:(1s,2s,6r,8s)-4-[1-氯-2-(7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷

在正壓氮氣下將二氯甲烷(2.46ml；38.44mmol；3.00eq.)/thf(40.00ml；10.00v)置于rb-燒瓶并使用液氮-乙醇混合物冷卻至-95℃。通過rb-燒瓶的側面向其中逐滴添加正丁基鋰(1.6m于thf中)(8.81ml；14.09mmol；1.10eq.)(以中速，添加耗時約20min)以便內部溫度保持在-95℃至-100℃。添加后，將反應混合物攪拌25分鐘。在反應過程中形成白色沉淀物(內部溫度維持在-95℃至-100℃)。然后通過rb-燒瓶的側面逐滴添加(1s,2s,6r,8s)-4-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基甲基)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷(4.00g；12.81mmol；1.00eq.)于thf(15.00ml；3.75v)中的溶液(約25min)以便內部溫度保持在-95℃至-100℃。添加后，通過rb-燒瓶的側面立即逐滴添加氯化鋅(0.5m于thf中)(25.62ml；12.81mmol；1.00eq.)(以中速，添加耗時約25min)以便內部溫度保持在-95℃至-100℃。然后使反應混合物緩慢達到rt并在rt下攪拌18h。濃縮反應混合物(浴溫30℃)。將殘余物在乙醚和飽和nh4cl溶液之間分配。有機層經無水na2so4干燥并濃縮(浴溫30℃)以得到(1s,2s,6r,8s)-4-[(s)-1-氯-2-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷(4.60g；12.75mmol；99.5%；黃色油狀物；粗產物)。產物在lcms&hplc條件下不穩定并通過¹hnmr確認。

對于該產物不能獲得手性數據。假定該產物主要為s-異構體。

步驟3:(1s,2s,6r,8s)-4-[(r)-2-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷

在正壓氮氣氣氛下將(1s,2s,6r,8s)-4-[(s)-1-氯-2-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷(4.60g；12.75mmol；1.00eq.)于thf(45.00ml；9.78v)中的溶液冷卻至-78℃。經30分鐘向其中逐滴添加(雙三甲基甲硅烷基)氨基鋰的溶液(1.0m于thf中)(16.58ml；16.58mmol；1.30eq.)。使反應混合物達到rt并在rt攪拌18h。將反應混合物在30℃蒸發。殘余物用己烷研磨并過濾形成的固體。濾液在真空下放置一段時間并再次過濾任何固體（如果形成的話）。在30℃濃縮濾液以得到(1s,2s,6r,8s)-4-[(r)-2-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷(3.77g；7.76mmol；60.9%；黃色油狀物；粗產物)。粗產物用于下一步而不經提純。產物通過¹h-nmr確認并且在lcms條件下不穩定。

形成的主要產物是r-異構體。

步驟4:(r)-2-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺鹽酸鹽

在氮氣氣氛下將(1s,2s,6r,8s)-4-[(r)-2-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1-(1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷-2-基)-乙基]-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸烷(3.77g；7.76mmol；1.00eq.)于et2o(35.00ml；9.28v)中的攪拌溶液冷卻至-10℃。向其中逐滴添加鹽酸于乙醚中的2m溶液(9.70ml；19.41mmol；2.50eq.)。反應混合物在rt攪拌2h。將反應混合物在減壓下蒸發至干以得到固體。形成的固體用乙醚研磨，過濾，用乙醚洗滌并真空干燥以得到(r)-2-(2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺鹽酸鹽(2.30g；5.25mmol；67.7%；淺褐色固體；純化產物)。

分析表明在所示(*)位置存在異構體(~65.50%+20.75%)。

lcms:4.73min.,86.25%(最大),80.47%(220nm),342.20(m+1)。

中間體2:

步驟1:4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基芐基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷

4-甲基芐基溴(10.0g,53.5mmol)于脫氣1,4-二氧雜環己烷(100ml)中的溶液用雙(頻哪醇合)二硼(16.5g,64.2mmol)、碳酸鉀(22.6g,160.5mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(3.1g,2.7mmol)處理，混合物在100℃加熱12h。將燒瓶的內容物冷卻至室溫并經硅藻土床過濾。濃縮濾液，將殘余物溶于乙酸乙酯并用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉干燥并濃縮。粗產物通過硅膠上的快速柱色譜法提純，用2%乙酸乙酯/石油醚洗脫以得到標題化合物(9.3g,70%)，為無色液體。

步驟2:2-(4-甲基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯

用(1s,2s,3r,5s)-(+)-蒎烷二醇(9.7g,56.4mmol)處理4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基芐基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(9.3g,37.6mmol)于乙醚(90ml)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌12h，接著混合物用水洗滌兩次，然后用鹽水洗滌并經無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。粗產物通過硅膠上的快速柱色譜法提純，用3%乙酸乙酯/石油醚洗脫以得到標題化合物(11.0g,無色液體,93%)。

步驟3:[(1s)-1-氯-2-(4-甲基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯

經20min向二氯甲烷(4.0ml,62.3mmol)和無水四氫呋喃(40ml)的冷卻(-100℃)混合物中添加正丁基鋰(1.6m于己烷中,14.3ml,(22.8mmol)。在-100℃攪拌20分鐘后，經20分鐘添加2-(4-甲基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(5.9g,20.7mmol)于無水thf(20ml)中的溶液。然后經30分鐘在-100℃下添加氯化鋅溶液(0.5m于thf中,37.3ml,20.7mmol)。使混合物達到室溫并攪拌18h并濃縮。向所得油中添加乙醚和飽和氯化銨。有機層經無水硫酸鈉干燥并真空濃縮。原樣取殘余物(6.5g,淺黃色油狀物,94%)用于下一步。

步驟4:[(1r)-1-[雙(三甲基甲硅烷基)氨基]-2-(4-甲基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯

向[(1s)-1-氯-2-(4-甲基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(6.5g,19.5mmol)于40ml無水四氫呋喃中的冷卻(-78℃)溶液中添加雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1m于thf中,24.4ml,24.4mmol)。使混合物達到室溫，攪拌18h并濃縮至干。向所得殘余物中添加己烷，然后濾除沉淀的固體。濃縮濾液以得到所需的粗產物(7.5g,褐色油狀物,84%)，其原樣用于下一步而不經提純。

步驟5:[(1r)-1-氨基-2-(4-甲基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯三氟乙酸鹽

用三氟乙酸(3.8ml,49.1mmol)逐滴處理[(1r)-1-[雙(三甲基甲硅烷基)氨基]-2-(4-甲基芐基)硼酸(+)-蒎烷二醇酯(7.5g,16.4mmol)于乙醚(35ml)中的冷卻(0℃)溶液。然后將反應混合物在rt攪拌3h。觀察到沉淀。將反應混合物冷卻至0℃并過濾。用冷乙醚洗滌過濾的固體并真空干燥以得到標題化合物(2.8g,白色固體,40%)。

酸中間體:

根據下述反應順序可獲得其中r⁶是未取代的或取代的苯基的酸中間體：

可由市售可得的起始原料制備例如下列酸中間體：

實施例1:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.1)

1.1:(2-氟-苯基氨基)-乙酸甲酯

在氮氣氣氛下，將2-氟苯胺(36.0mmol；3.48ml)和碳酸鉀(54.0mmol；7.46g)于40ml干燥丙酮中的混合物加熱至60℃1h。逐滴添加溴乙酸甲酯(54.0mmol；5.00ml)并將懸浮液在60℃攪拌過夜。濾除懸浮液，真空除去溶劑。殘余物通過色譜法提純(硅膠；庚烷/乙酸乙酯；梯度0-30%乙酸乙酯)以得到3.28g(45%)標題化合物，為橙色油狀物。

hplc(elitelachrom70173815；chromolithperformancerp18e100x4.6mm-5min；4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-5.0min5%-100%緩沖液b；5.0-5.2min100%緩沖液b；5.2-5.9min100%-5%緩沖液b；5.9-6.0min5%緩沖液b):(面積百分比)91.06%；rt3.22min。

hplcms(agilent70108359-chromolithspeedrodrp18e50-4.6mm；polar.m；2.4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%hcooh/h2o,緩沖液b:0.04%hcooh/acn；0.0-2.8min4%-100%緩沖液b；2.8-3.3min100%緩沖液b；3.3-3.4min100%-4%緩沖液b):(m+h)184.1；rt1.98min。

1.2:[丙烯酰基-(2-氟-苯基)-氨基]-乙酸甲酯

在氮氣氣氛下將(2-氟-苯基氨基)-乙酸甲酯(16.3mmol；3.28g)于200ml干燥dcm和三乙胺(32.6mmol；4.52ml)中的溶液冷卻至0℃并逐滴添加丙烯酰氯(17.9mmol；1.45ml)。將溶液在5℃攪拌1h并添加更多的丙烯酰氯(12.3mmol；1.00ml)。將混合物再次攪拌3h。將反應物在冰水中冷卻，用水處理，用dcm稀釋和萃取。有機相用檸檬酸水溶液(5%)洗滌兩次，經硫酸鈉干燥，濾出并減至干燥。殘余物通過快速色譜法提純(硅膠，庚烷/乙酸乙酯；梯度0-50%乙酸乙酯)以得到1.86g(44%)標題化合物，為黃色油狀物。

hplc(elitelachrom70173815；chromolithperformancerp18e100x4.6mm-5min；4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-5.0min5%-100%緩沖液b；5.0-5.2min100%緩沖液b；5.2-5.9min100%-5%緩沖液b；5.9-6.0min5%緩沖液b):(面積百分比)91.69%；rt3.06min。

hplcms(agilent70108359-chromolithspeedrodrp18e50-4.6mm；polar.m；2.4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%hcooh/h2o,緩沖液b:0.04%hcooh/acn；0.0-2.8min4%-100%緩沖液b；2.8-3.3min100%緩沖液b；3.3-3.4min100%-4%緩沖液b):(m+h)238.1；rt1.86min。

1.3:[丙烯酰基-(2-氟-苯基)-氨基]-乙酸

將氫氧化鋰(7.89mmol；0.189g)添加到[丙烯酰基-(2-氟-苯基)-氨基]-乙酸甲酯(7.18mmol；1.85g)于50mlthf和12ml水中的溶液中。將淺黃色溶液在rt下攪拌4h。除去thf，殘余物用dcm(3x)萃取。水相用1mhcl酸化并再次用dcm(4x)萃取。合并的有機相經硫酸鈉干燥，過濾并減至干燥以得到2.16g(>100%,含有殘余溶劑)標題化合物，為無色油狀物，將其不經提純而使用。

hplc(elitelachrom70173815；chromolithperformancerp18e100x4.6mm-5min；4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-5.0min5%-100%緩沖液b；5.0-5.2min100%緩沖液b；5.2-5.9min100%-5%緩沖液b；5.9-6.0min5%緩沖液b):(面積百分比)97.58%；rt2.62min。

hplcms(agilent70108359-chromolithspeedrodrp18e50-4.6mm；polar.m；2.4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%hcooh/h2o,緩沖液b:0.04%hcooh/acn；0.0-2.8min4%-100%緩沖液b；2.8-3.3min100%緩沖液b；3.3-3.4min100%-4%緩沖液b):(m+h)224.1；rt1.59min。

1.4:n-{[(r)-2-(2,4-二甲基-苯基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-n-(2-氟-苯基)-丙烯酰胺

在氬氣氛下在0℃下向(r)-2-(2,4-二甲基-苯基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺鹽酸鹽(0.87mmol；0.400g)于12mldmf中的溶液中添加[丙烯酰基-(2-氟-苯基)-氨基]-乙酸(1.04mmol；0.237g)。然后添加n-乙基-二異丙基胺(2.61mmol；0.443ml)和四氟硼酸[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亞甲基]-二甲基銨(tbtu)(2.87mmol；0.921g)。將橙色溶液在0℃下攪拌1h，然后在rt下攪拌1.5h。混合物用冰冷卻，用乙酸乙酯和鹽水稀釋(輕微放熱)。有機相用鹽水(2x)、水(2x)和5%nahco3溶液(3x)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮并通過快速色譜法提純(硅膠,庚烷/乙酸乙酯；梯度0-60%乙酸乙酯)以得到0.225g(44%)標題化合物，為黃色油狀物。

hplc(elitelachrom70173815；chromolithperformancerp18e100x4.6mm-5min；4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-5.0min5%-100%緩沖液b；5.0-5.2min100%緩沖液b；5.2-5.9min100%-5%緩沖液b；5.9-6.0min5%緩沖液b):(面積百分比)90.72%；rt4.89min。

hplcms(agilent70108359-chromolithspeedrodrp18e50-4.6mm；polar.m；2.4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%hcooh/h2o,緩沖液b:0.04%hcooh/acn；0.0-2.8min4%-100%緩沖液b；2.8-3.3min100%緩沖液b；3.3-3.4min100%-4%緩沖液b):(m+h)533.3；rt2.93min。

1.5:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸(化合物no.1)

將n-{[(r)-2-(2,4-二甲基-苯基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-n-(2-氟-苯基)-丙烯酰胺(0.385mmol；0.225g)溶于15ml正戊烷和4ml甲醇并冷卻至0℃。然后添加異丁基硼酸(1.54mmol；0.165g)和1m鹽酸(1.73mmol；1.73ml)并將淺黃色混合物在0℃攪拌1h，然后在rt攪拌過夜。反應混合物用戊烷洗滌(3x)。將含甲醇水層蒸發(浴溫30℃)，殘余物用1nnaoh堿化并用dcm(3x)萃取。水相用1nhcl酸化并再次用dcm(5x)萃取。合并的有機層經na2so4干燥，過濾，減至干燥并凍干以得到104mg標題化合物，為灰白色粉末。

實施例2:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-(4-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.2)

2.1:[(1-氧代-丁-2-炔酰基)-丙基-氨基]-乙酸甲酯

在n2氣氛下將(丙基氨基)乙酸甲酯(4.35mmol；0.600g)和丁-2-炔酸(5.21mmol；0.447g)溶于35ml干燥的dmf中，添加hatu(6.52mmol；2.478g)和4-甲基嗎啉(13.04mmol；1.43ml)并將無色溶液在rt攪拌過夜。混合物用冰冷卻，用乙酸乙酯和鹽水稀釋(輕微放熱)。有機相用鹽水洗滌2x和用水洗滌2x，經硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮并通過快速色譜法提純(硅膠,庚烷/乙酸乙酯；梯度0-80%乙酸乙酯)以得到710mg(66%)標題化合物，為無色油狀物。

hplc(elitelachrom70173815；chromolithperformancerp18e100x4.6mm-5min；4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-5.0min5%-100%緩沖液b；5.0-5.2min100%緩沖液b；5.2-5.9min100%-5%緩沖液b；5.9-6.0min5%緩沖液b):(面積百分比)100%(兩個峰)rt2.51min和2.63min。

2.2:[(1-氧代-丁-2-炔酰基)-丙基-氨基]-乙酸

將氫氧化鋰(3.96mmol；0.095g)添加到[(1-氧代-丁-2-炔酰基)-丙基-氨基]-乙酸甲酯(3.60mmol；0.710g)于20mlthf和6ml水中的溶液中。將無色溶液在rt攪拌2.5h。除去thf，殘余物用1mhcl中和并通過色譜法提純(反相,水/乙腈；梯度0-30%acn)以得到0.564g(85%)標題化合物，為無色油狀物。

hplc(elitelachrom70173815；chromolithperformancerp18e100x4.6mm-5min；4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-5.0min5%-100%緩沖液b；5.0-5.2min100%緩沖液b；5.2-5.9min100%-5%緩沖液b；5.9-6.0min5%緩沖液b):(面積百分比)100%(兩個峰)rt2.14min和2.34min。

2.3:丁-2-炔酸{[(r)-2-(2,4-二甲基-苯基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丙基酰胺

在氬氣氛下在0℃向(r)-2-(2,4-二甲基-苯基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺鹽酸鹽(0.792mmol；0.400g)于12ml干燥的dmf中的溶液中添加[(1-氧代-丁-2-炔酰基)-丙基-氨基]-乙酸(1.029mmol；0.210g)。然后添加n-乙基-二異丙基-胺(2.38mmol；0.404ml)和四氟硼酸[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亞甲基]-二甲基銨(tbtu)(2.61mmol；0.839g)。將黃色溶液在5℃下攪拌2h。混合物用冰冷卻，用乙酸乙酯和鹽水稀釋(輕微放熱)。有機相用鹽水洗滌2x，用水洗滌2x和用5%nahco3溶液洗滌3x，經硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮并通過快速色譜法提純(硅膠,庚烷/乙酸乙酯；梯度0-70%乙酸乙酯)以得到322mg(60%)標題化合物，為橙色油狀物。

hplc(elitelachrom70173815；chromolithperformancerp18e100x4.6mm-5min；4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-5.0min5%-100%緩沖液b；5.0-5.2min100%緩沖液b；5.2-5.9min100%-5%緩沖液b；5.9-6.0min5%緩沖液b):(面積百分比)73.1%；rt4.73min。

hplcms(agilent70108359-chromolithspeedrodrp18e50-4.6mm；polar.m；2.4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%hcooh/h2o,緩沖液b:0.04%hcooh/acn；0.0-2.8min4%-100%緩沖液b；2.8-3.3min100%緩沖液b；3.3-3.4min100%-4%緩沖液b):(m+h)493.3；rt2.83min。

2.4:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-(4-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸(化合物no.2)

將丁-2-炔酸{[(r)-2-(2,4-二甲基-苯基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-丙基酰胺(0.477mmol；0.322g)溶于18ml正戊烷和5ml甲醇中并冷卻至0℃。然后添加異丁基硼酸(1.909mmol；0.205g)和1m鹽酸(2.15mmol；2.15ml)并將淺黃色混合物在0℃下攪拌1h，然后在rt攪拌過夜。反應混合物用戊烷洗滌(3x)。蒸發含甲醇水層(浴溫30℃)，殘余物用1nnaoh堿化并用dcm(3x)萃取。水相用1nhcl酸化并再次用dcm(5x)萃取。合并的有機層經na2so4干燥，過濾，減至干燥并凍干以得到136mg(75%)標題化合物，為灰白色粉末。

類似于1.3或2.2下描述的方法，可以制備下列化合物而不將方法限于這些實例(其中r可具有根據權利要求1中包括的定義的所有含義，但優選表示f、cf3、cn、ch2cn、och3、ch2och3、ocf3、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、ch2chf2、chf2、ch(ch3)2)：

實施例3:[(1r)-1-[[2-[丁-2-炔酰基(丙基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.3)

實施例3.1:(乙烯磺酰基-甲基-氨基)-乙酸甲酯

在氬氣氛下將三乙胺(1.93ml；14.0mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.085g；0.70mmol)添加到肌氨酸甲酯鹽酸鹽(0.650g；4.66mmol)于9mldcm中的冷溶液中。然后經10分鐘在0℃-5℃下在攪拌下逐滴添加乙烯磺酰氯(0.456ml；5.12mmol)(放熱反應!)。將黃色反應懸浮液在0℃下攪拌1h，然后在rt攪拌1h，之后在冰冷卻下添加水。有機相用水(2x)和鹽水(1x)洗滌，經na2so4干燥，過濾并蒸發。通過快速色譜法提純(25g硅膠，庚烷/0-100%乙酸乙酯，25min)得到183mg(20%)標題化合物，為無色油狀物。

hplc(chromolithperformancerp-18e100-4.6hplc-elite；5min4ml215nm；4ml/min,215nm,緩沖液a0.05%tfa/h2o,緩沖液b0.04%tfa/acn,0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-5.0min5%-100%緩沖液b；5.0-5.5min99%-5%緩沖液b):(面積百分比)99.6%；rt1.89min。

lc/ms(chromolithspeedrodrp18e50-4.6mm；polar.m,2.4ml/min,220nm,緩沖液a0.05%hcooh/h2o,緩沖液b0.04%hcooh/acn,0.0-2.8min4%-100%緩沖液b；2.8-3.3min100%緩沖液b；3.3-3.4min100%-4%緩沖液b):rt1.31min；(m+h)194.1。

實施例3.2:(乙烯磺酰基-甲基-氨基)-乙酸

將氫氧化鋰(0.027g；1.12mmol)/1.7ml水添加到(乙烯磺酰基-甲基-氨基)-乙酸甲酯(0.180g；0.93mmol)于7.5mlthf中的溶液中。將無色溶液在rt攪拌1h并減少溶劑。剩余混合物用1nhcl酸化并用dcm萃取3x。有機相經na2so4干燥，過濾并減至干燥。將水相凍干，用乙腈稀釋，真空過濾并真空濃縮。合并從兩相獲得的殘余物以得到185mg(定量)標題化合物，為無色油狀物。

hplc(chromolithperformancerp-18e100-4.6hplc-elite；5min4ml215nm；4ml/min,215nm,緩沖液a0.05%tfa/h2o,緩沖液b0.04%tfa/acn,0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-5.0min5%-100%緩沖液b；5.0-5.5min99%-5%緩沖液b):(面積百分比)94.1%；rt1.04min。

lc/ms(chromolithspeedrodrp18e50-4.6mm；lcmsagilent70108359；polar.m,2.4ml/min,220nm,緩沖液a0.05%hcooh/h2o,緩沖液b0.04%hcooh/acn,0.0-2.8min4%-100%緩沖液b；2.8-3.3min100%緩沖液b；3.3-3.4min100%-4%緩沖液b):rt0.91min；(m+h)180.1。

3.3:n-[(r)-2-(3,4-二甲基-苯基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-(乙烯磺酰基-甲基-氨基)-乙酰胺

在-15℃和氬氣氛下向(r)-2-(3,4-二甲基-苯基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺鹽酸鹽(0.325g；0.89mmol)于2.2ml干燥的dmf中的溶液中添加(乙烯磺酰基-甲基-氨基)-乙酸(0.160g；0.89mmol)/1ml干燥的dmf、乙基-二異丙基胺(0.456ml；2.68mmol)和tbtu(344mg；1.07mmol)。將黃色反應溶液在-10℃下攪拌1h，然后在rt攪拌1h。反應溶液用冰冷卻，用乙酸乙酯和鹽水稀釋。有機相用鹽水洗滌1x，用水洗滌2x和用鹽水洗滌1x，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘余物通過快速色譜法提純(24g硅膠，庚烷/0-100%乙酸乙酯，25min)得到196mg標題化合物，為無色油狀物。

hplc(chromolithperformancerp-18e100-4.6hplc-elite；5min4ml215nm；4ml/min,215nm,緩沖液a0.05%tfa/h2o,緩沖液b0.04%tfa/acn,0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-5.0min5%-100%緩沖液b；5.0-5.5min99%-5%緩沖液b):(面積百分比)100%；rt4.40min。

lc/ms(chromolithspeedrodrp18e50-4.6mm；lcmsagilent70108359；polar.m,2.4ml/min,220nm,緩沖液a0.05%hcooh/h2o,緩沖液b0.04%hcooh/acn,0.0-2.8min4%-100%緩沖液b；2.8-3.3min100%緩沖液b；3.3-3.4min100%-4%緩沖液b):rt2.79min；(m+h)489.2。

3.4:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[2-[甲基(乙烯基磺酰基)氨基]乙酰基]氨基]-乙基]硼酸

在0℃下向n-[(r)-2-(3,4-二甲基-苯基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-2-(乙烯磺酰基-甲基-氨基)-乙酰胺(0.110g；0.23mmol)于15ml正戊烷和11ml甲醇中的兩相體系中添加異丁基硼酸(0.092g；0.90mmol)和2m鹽酸(1.013ml；2.03mmol)。將反應在rt下攪拌過夜。分離戊烷相，含甲醇水層用戊烷洗滌5x。將含甲醇相真空濃縮并通過色譜法提純(制備hplcagilent1100series；watersx-bridgeprepc85μm,10x100mm；水0,1%tfa,2-50%乙腈tfa0,1%，12min,流速20ml/min；220nm)以得到57mg(71%)標題化合物，為白色固體。

實施例4:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-(3-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.4)

實施例5:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[2-[丙-2-烯酰基(丙基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.5)

實施例6:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[丙-2-烯酰基(丙基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.6)

實施例7:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-(n-丙-2-炔酰基苯胺基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸(化合物no.7)

實施例8:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[(1-丙-2-烯酰基二氫吲哚-2-羰基)氨基]乙基]硼酸(化合物no.8)

實施例9:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[n-丙-2-烯酰基-4-(三氟甲氧基)苯胺基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.9)

實施例10:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[2-[甲基(乙烯基磺酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.10)

實施例11:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[甲基(丙-2-炔酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.11)

實施例12:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基(丙-2-炔酰基)氨基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸(化合物no.12)

實施例13:[(1r)-1-[[2-[[(e)-3-氯丙-2-烯酰基]-甲基-氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.13)

實施例14:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]-氨基]-乙基]硼酸(化合物no.14)

實施例15:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[甲基(乙烯基磺酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.15)

實施例16:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.16)

實施例17:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[2-(n-丙-2-烯酰基苯胺基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸(化合物no.17)

實施例18:[(1r)-1-[[2-[[(z)-丁-2-烯酰基]-乙基-氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.18)

實施例19:[(1r)-1-[[2-[丁-2-炔酰基(乙基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.19)

實施例20:[(1r)-1-[[2-[丁-2-炔酰基(甲基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.20)

實施例21:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基-[(z)-2-甲基丁-2-烯酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.21)

實施例22:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基-[(e)-2-甲基丁-2-烯酰基]-氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.22)

實施例23:[(1r)-1-[[2-[[(e)-丁-2-烯酰基]-乙基-氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.23)

實施例24:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基(3-甲基丁-2-烯酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.24)

實施例25:[(1r)-2-(4-氯苯基)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸(化合物no.25)

實施例26:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-(n-丙-2-烯酰基苯胺基)乙酰基]-氨基]乙基]硼酸(化合物no.26)

實施例27:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[異丙基(丙-2-烯酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.27)

實施例28:[(1r)-1-[[2-[乙基(2-甲基丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-苯基-乙基]硼酸(化合物no.28)

實施例29:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基(乙烯基磺酰基)氨基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸(化合物no.29)

實施例30:[(1r)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(4-氟苯基)乙基]硼酸(化合物no.30)

實施例31:[(1r)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(p-甲苯基)乙基]-硼酸(化合物no.31)

實施例32:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基(2-甲基丙-2-烯酰基)-氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.32)

實施例33:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]-乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.33)

實施例34:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸(化合物no.34)

實施例35:[(1r)-1-[[2-[異丙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-苯基-乙基]硼酸(化合物no.35)

實施例36:[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]-氨基]乙基]硼酸(化合物no.36)

實施例37:[(1r)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-苯基-乙基]硼酸(化合物no.37)

實施例38:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2r)-1-丙-2-烯酰基哌啶-2-羰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.38)

38.1:(r)-1-丙烯酰基-哌啶-2-甲酸乙酯

在氮氣氣氛下將(r)-哌啶-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(3.61mmol；0.700g)溶于25ml干燥的dcm中，然后添加三乙胺(14.46mmol；2004μl)。將溶液冷卻至0℃并在0℃下逐滴添加丙烯酰氯(3.98mmol；321μl)。將黃色溶液在rt攪拌2.5h。反應在冰水中冷卻，用水處理，用dcm稀釋（thinned）和萃取。有機相用檸檬酸(5%)洗滌兩次，經硫酸鈉干燥，過濾并減至干燥。

殘余物通過色譜法提純(硅膠,庚烷/乙酸乙酯；梯度0-70%乙酸乙酯)以得到911mg(45%)標題化合物，為無色油狀物。

hplc(elitelachrom70173815；chromolithperformancerp18e100x4.6mm-5min；4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-5.0min5%-100%緩沖液b；5.0-5.2min100%緩沖液b；5.2-5.9min100%-5%緩沖液b；5.9-6.0min5%緩沖液b):(面積百分比)99.9%；rt2.82min。

hplcms(agilent70108359-chromolithspeedrodrp18e50-4.6mm；polar.m；2.4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%hcooh/h2o,緩沖液b:0.04%hcooh/acn；0.0-2.8min4%-100%緩沖液b；2.8-3.3min100%緩沖液b；3.3-3.4min100%-4%緩沖液b):(m+h)112.2；rt1.77min。

38.2:(r)-1-丙烯酰基-哌啶-2-甲酸

將氫氧化鋰(4.27mmol；0.040ml)添加到(r)-1-丙烯酰基-哌啶-2-甲酸乙酯(4.27mmol；0.911g)于20mlthf和8ml水中的溶液中。黃色溶液在rt攪拌4h。除去thf，殘余物用dcm萃取(3x)。水相用1mhcl酸化并再次用dcm萃取(5x)。合并的有機相經硫酸鈉干燥，過濾并減至干燥以得到329mg(40%)標題化合物，為固體，其不經提純而使用。

hplc(elitelachrom70173815；chromolithperformancerp18e100x4.6mm-5min；4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-5.0min5%-100%緩沖液b；5.0-5.2min100%緩沖液b；5.2-5.9min100%-5%緩沖液b；5.9-6.0min5%緩沖液b):(面積百分比)95.8%；rt206min。

hplcms(agilent70108359-chromolithspeedrodrp18e50-4.6mm；polar.m；2.4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%hcooh/h2o,緩沖液b:0.04%hcooh/acn；0.0-2.8min4%-100%緩沖液b；2.8-3.3min100%緩沖液b；3.3-3.4min100%-4%緩沖液b):(m+h)184.1；rt1.29min。

38.3:(r)-1-丙烯酰基-哌啶-2-甲酸[(r)-2-(2,4-二甲基-苯基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-酰胺

在0℃在氬氣氛下向(r)-2-(2,4-二甲基-苯基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙胺鹽酸鹽(0.804mmol；0.370g)于10mldmf中的溶液中添加(r)-1-丙烯酰基-哌啶-2-甲酸(0.964mmol；0.192g)。然后添加n-乙基-二異丙基-胺(2.41mmol；0.410ml)和四氟硼酸[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基-亞甲基]-二甲基銨(tbtu)(2.41mmol；0.774g)。橙色溶液在0℃攪拌1h，然后在rt攪拌2h。混合物用冰冷卻，用乙酸乙酯和鹽水稀釋(警告：放熱反應!)。有機相用鹽水洗滌2x，水洗滌2x和5%nahco3溶液洗滌3x，經硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮并通過快速色譜法提純(硅膠,庚烷/乙酸乙酯；梯度0-70%乙酸乙酯)以得到0.136g(34%)標題化合物，為黃色油狀物。

hplc(elitelachrom70173815；chromolithperformancerp18e100x4.6mm-5min；4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-5.0min5%-100%緩沖液b；5.0-5.2min100%緩沖液b；5.2-5.9min100%-5%緩沖液b；5.9-6.0min5%緩沖液b):(面積百分比)99.2%；rt4.65min。

hplcms(agilent70108359-chromolithspeedrodrp18e50-4.6mm；polar.m；2.4ml/min；220nm；緩沖液a:0.05%hcooh/h2o,緩沖液b:0.04%hcooh/acn；0.0-2.8min4%-100%緩沖液b；2.8-3.3min100%緩沖液b；3.3-3.4min100%-4%緩沖液b):(m+h)493.3；rt2.84min。

38.4:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2r)-1-丙-2-烯酰基哌啶-2-羰基]氨基]乙基]硼酸

將(r)-1-丙烯酰基-哌啶-2-甲酸[(r)-2-(2,4-二甲基-苯基)-1-((1s,2s,6r,8s)-2,9,9-三甲基-3,5-二氧雜-4-硼雜-三環[6.1.1.02,6]癸-4-基)-乙基]-酰胺(0.273mmol；0.136g)溶于12ml正戊烷和4ml甲醇中并冷卻至0℃。然后添加異丁基硼酸(1.09mmol；0.117g)和1m鹽酸(1.23mmol；1.23ml)，淺黃色混合物在0℃下攪拌1h，然后在rt攪拌過夜。反應混合物用戊烷洗滌(3x)。將含甲醇水層蒸發(浴溫30℃)，殘余物用1nnaoh堿化并用dcm萃取(3x)。水相用1nhcl酸化并再次用dcm萃取(5x)。合并的有機層經na2so4干燥，過濾，減至干燥并凍干以得到54.3mg(68%)標題化合物，為灰白色粉末。

旋轉異構體。ms(esi+):341.2[m+h-h2o].hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.50min。

實施例39:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2s)-1-丙-2-烯酰基哌啶-2-羰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.39)

旋轉異構體。ms(esi+):341.2[m+h-h2o].hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.50min。

實施例40:[(1r)-2-(2,4-二氯苯基)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.40)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.46min。

實施例41:[(1r)-1-[[2-(2,3-二氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.41)

旋轉異構體。ms(esi+):399.1[m+h-h2o].hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.5.24min。

實施例42:[(1r)-1-[[2-(2,5-二氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.42:)

旋轉異構體。ms(esi+):399.1[m+h-h2o].hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.5.24min。

實施例43:[(1r)-1-[[2-(2,6-二氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.43)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.5.05min。

實施例44:[(1r)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-苯基-乙基]硼酸(化合物no.44)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.46min。

實施例45:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2r)-2-(n-丙-2-烯酰基苯胺基)丙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.45)

旋轉異構體。ms(esi+):377.2[m+h-h2o].hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.5.26min。

實施例46:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2s)-2-(n-丙-2-烯酰基苯胺基)丙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.46)

旋轉異構體。ms(esi+):377.2[m+h-h2o].hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液。rt.5.26min。

實施例47:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[(2r)-2-(n-丙-2-烯酰基苯胺基)丙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.47)

旋轉異構體。ms(esi+):377.3[m+h-h2o].hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.5.32min。

實施例48:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[(2s)-2-(n-丙-2-烯酰基苯胺基)丙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.48)

旋轉異構體。ms(esi+):377.3[m+h-h2o].hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.5.29min。

實施例49:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2s)-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.49)

旋轉異構體。ms(esi+):315.3[m+h-h2o].hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.16min。

實施例50:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[乙基-[(e)-4-甲氧基-4-氧代-丁-2-烯酰基]氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.50)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.43min。

實施例51:[(1r)-2-(2,4-二氯苯基)-1-[[(2r)-1-丙-2-烯酰基哌啶-2-羰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.51)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.77min。

實施例52:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2r)-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.52)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.15min。

實施例53:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2r)-1-丙-2-烯酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.53)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.09min。

實施例54:[(1r)-2-(2,4-二氯苯基)-1-[[(2r)-1-丙-2-烯酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.54)

elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.40min。

實施例55:[(1r)-2-(4-氯苯基)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.55)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.5.07min。

實施例56:[(1r)-1-[[2-[氰基甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]-氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.56)

elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.21min。

實施例57:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[2-[丙-2-烯酰基(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.57)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.82min。

實施例58:[(1r)-2-(2,4-二甲基苯基)-1-[[(2s)-1-丙-2-烯酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.58)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.13min。

實施例59:[(1r)-1-[[2-[環丙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.59)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.44min。

實施例60:[(1r)-2-(2,4-二氯苯基)-1-[[2-[丙-2-烯酰基(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.60)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.5.04min。

實施例61:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[2-[丙-2-烯酰基(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.61)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.82min。

實施例62:[(1r)-1-[[2-[[(e)-4-(二甲基氨基)-4-氧代-丁-2-烯酰基]-乙基-氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.62)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.00min。

實施例63:[(1r)-1-[[2-[氰基甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.63)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.3.96min。

實施例64:[(1r)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]硼酸(化合物no.64)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.50min。

實施例65:[(1r)-2-(3,4-二氯苯基)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.65)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.30min。

實施例66:[(1r)-2-(3,4-二氯苯基)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.66)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.00min。

實施例67:[(1r)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]硼酸(化合物no.67)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.20min。

實施例68:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[(2s)-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.68)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.3.79min。

實施例69:[(1r)-1-[[2-[環丙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3,4-二氯苯基)乙基]硼酸(化合物no.69)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.42min。

實施例70:[(1r)-1-[[2-[環丙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,4-二氯苯基)乙基]硼酸(化合物no.70)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.32min。

實施例71:[(1r)-1-[[2-[環丙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.71)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.09min。

實施例72:[(1r)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,3,4-三甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.72)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.3.90min。

實施例73:[(1s)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.73)

ms(esi+):279.1[m+h-h2o].hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.2.12min。

實施例74:[(1r)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2,3,4-三甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.74)

1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)d6.81,6.79-6.74,6.74-6.64,6.34(1xd,j=7.8hz,2xm,1xdd,j=16.7,10.5hz,3h,旋轉異構體混合物,比率1:1),6.08,6.01(2xdd,j=16.7,1.8hz,j=16.7,1.9hz,1h,旋轉異構體混合物,比率1:1),5.71,5.58(2xdd,j=10.5,1.8hz,j=10.5,1.6hz,1h,旋轉異構體混合物,比率1:1),3.93-3.75(m,2h),3.19,3.09(2xdd,j=9.5,5.8hz,j=8.7,6.3hz,1h,旋轉異構體混合物,比率1:1),2.96-2.57(m,5h),2.14(s,3h),2.11(s,3h),2.06(s,3h).ms(esi+):315.2[m+h-h2o].hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.3.58min。

實施例75:[(1r)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.75)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.2.17min。

實施例76:[(1s)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.76)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.1.41min。

實施例77:[(1r)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.77)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.2.78min。

實施例78:[(1r)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.78)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.10min。

實施例79:[(1r)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(1-萘基)乙基]硼酸(化合物no.79:)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.10min。

實施例80:[(1r)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(1-萘基)乙基]硼酸(化合物no.80)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.30min。

實施例81:[(1r)-1-[[2-[乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2-萘基)乙基]硼酸(化合物no.81)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.10min。

實施例82:[(1r)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(2-萘基)乙基]硼酸(化合物no.82)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.3.90min。

實施例83:[(1r)-1-[[2-[2,2-二氟乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]-氨基]-2-(3,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.83)

1hnmr(500mhz,dmso-d6/d2o)d6.96(d,j=7.8hz,1h),6.88(s,1h),6.83,(d,j=7.6hz,1h),6.68,6.32(2xdd,j=16.6,10.4hz,j=16.7,10.5hz,1h,比率1:1,旋轉異構體混合物),6.20–5.81(m,2h),5.75,5.63(2xdd,j=10.5,1.9hz,1h,比率1:1,旋轉異構體混合物),3.88–3.37(m,4h),3.26,3.16(2xdd,j=9.3,5.3hz,j=8.4,5.8hz,1h,比率1:1,旋轉異構體混合物),2.82–2.67(m,1h),2.67–2.53(m,1h),2.11(s,3h),2.11(s,3h).ms(esi+):351.1[m+h-h2o].hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.42min。

實施例84:[(1r)-1-[[2-[2,2-二氟乙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]-氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.84)

1hnmr(400mhz,dmso-d6/d20)d6.92(dd,j=7.6,3.3hz,1h),6.88(s,1h),6.83(d,j=7.6hz,1h),6.69,6.30(2xdd,j=16.6,10.5hz,j=16.8,10.5hz,1h,比率2:3,旋轉異構體混合物),6.23-5.79(m,2h),5.74,5.63(2xdd,j=10.4,1.9hz,1h,比率2:3,旋轉異構體混合物),4.09-3.39(m,4h+hdo),3.28,3.15(2xdd,j=10.1,5.5hz,j=9.1,5.9hz,1h,比率3:2,旋轉異構體混合物),2.86-2.70(m,1h),2.67-2.54(m,1h),2.17(s,3h),2.16(s,3h).ms(esi+):351.2[m+h-h2o].hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.08min。

實施例85:[(1r)-2-(2,4-二氯苯基)-1-[[2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.85)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.12min。

實施例86:[(1r)-2-(苯并呋喃-3-基)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.86)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.84min。

實施例87:[(1r)-1-[[2-(2-氯-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.87)

1hnmr(400mhz,dmso-d6)+d2o)d7.61-7.52(m,1h),7.46-7.29,7.29-7.19(2xm,3h,旋轉異構體混合物),6.92-6.67(m,3h),6.24-6.10(m,1h),5.85-5.72(m,1h),5.66-5.56(m,1h),4.82-4.64(m,1h),3.58-3.43(m,1h),3.23-3.13,3.13-3.03(2xm,1h,比率1:1,旋轉異構體混合物),2.82-2.65(m,1h),2.65-2.52(m,1h),2.15,2.14,2.13,2.10(4xs,6h,比率1:1,旋轉異構體混合物).ms(esi+):397.2[m+h-h2o].hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.5.17min。

實施例88:[(1r)-2-(3,4-二甲基苯基)-1-[[2-(丙-2-烯酰基氨基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.88)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.3.70min。

實施例89:[(1r)-1-[[2-(2-氯-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.89)

1hnmr(400mhz,dmso-d6)d7.59(d,j=7.7hz,1h),7.49-7.36(m,3h),7.33,7.28(2xdd,j=4.8,2.9hz,1h,比率1:1,旋轉異構體混合物),7.02-6.96,6.96-6.90(2xm,1h,比率1:1,旋轉異構體混合物),6.90,6.83(2xd,j=4.8hz,j=4.2hz,1h,比率1:1,旋轉異構體混合物),6.19(dd,j=16.8,1.6hz,1h),5.88-5.75(m,1h),5.62(dd,j=10.4,1.6hz,1h),4.79-4.68(m,1h),3.64-3.52(m,1h),3.26-3.14(m,1h),2.88-2.63(m,2h).ms(esi+):375.0[m+h-h2o].hplc:hplca19/533elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.59min。

實施例90:[(1r)-1-[[2-[環丙基(丙-2-烯酰基)氨基]乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.90)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.3.59min。

實施例91:[(1r)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-[(3r)-7-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙基]硼酸(化合物no.91)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.90min。

實施例92:[(1r)-1-[[2-(n-丙-2-烯酰基苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.92)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.32min。

實施例93:[1-[[2-(2-乙基-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.93)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.87min。

實施例94:[(1r)-1-[[2-(3-乙基-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.94)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.96min。

實施例95[(1r)-1-[[2-(3,5-二氯-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.95)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.5.15min。

實施例96:[(1r)-1-[[2-(4-乙基-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.96)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.98min。

實施例97:[(1r)-1-[[2-(3,4-二氯-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.97)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.5.10min。

實施例98:[(1r)-2-(3-氟苯基)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.98)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.62min。

實施例99:[(1r)-1-[[2-(3,4-二甲氧基-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]-氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.99)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.03min。

實施例100:[(1r)-2-[(3s)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]乙基]硼酸(化合物no.100)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.70min。

實施例101:化合物no.101:[(1r)-1-[[2-(2-氟-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-3-苯基-丙基]硼酸

hplc:xbridgec8(50x4.6)mm,3.5μm；a:0.1%tfa/h2o,b:0.1%tfa/acn,流速:2.0ml/min。rt.3.69min。

實施例102:[(1r)-1-[[2-[3-(二甲基氨基甲酰基)-n-丙-2-烯酰基-苯胺基]乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.102)

elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.3.25min。

實施例103:[(1r)-1-[[2-[4-(二甲基氨基甲酰基)-n-丙-2-烯酰基-苯胺基]乙酰基]氨基]-2-(3-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.103)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.3.06min。

實施例104:[(1r)-1-[[2-(4-溴-n-丙-2-烯酰基-苯胺基)乙酰基]氨基]-2-(2-噻吩基)乙基]硼酸(化合物no.104)

elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.4.85min。

實施例105:[(1r)-1-[[2-[[(e)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-乙基-氨基]-乙酰基]氨基]-2-(2,4-二甲基苯基)乙基]硼酸(化合物no.105)

hplc:elitelachrom70173815；watersxbridgec83.5μm4.6x50mm-8.1min；2ml/min；215nm；緩沖液a:0.05%tfa/h2o；緩沖液b:0.04%tfa/acn；0.0-0.2min5%緩沖液b；0.2-8.1min5%-100%緩沖液b；8.1-10.0min100%-5%緩沖液b。rt.3.75min。

實施例106:生物活性

lmp7活性的測定：

以384孔形式基于熒光強度測定進行lmp7抑制的測量。

將純化人免疫蛋白酶體(0.25nm)和在dmso中連續稀釋的化合物(濃度范圍30μm至15pm)或對照在25℃下在含有50mmtrisph7.4、0.03%sds、1mmedta和1%dmso的測定緩沖液中孵育20分鐘或120分鐘(長時間孵育)。通過添加濃度為40μm的熒光肽底物suc-llvy-amc(bachemi-1395)起始反應。在37℃下孵育60分鐘后，使用熒光讀數器(perkinelmerenvision讀數器或等同物)在λex=350nm和λem=450nm下測量熒光強度。

化合物的lmp7活性匯總于表1中。除非另外指出，在孵育20分鐘后獲得結果。

β5活性的測定：

以384孔形式基于熒光強度測定進行β5抑制的測量。

將純化人組成性蛋白酶體(1.25nm)和在dmso中連續稀釋的化合物(濃度范圍30μm至15pm)或對照在25℃下在含有50mmtrisph7.4、0.03%sds、1mmedta和1%dmso的測定緩沖液中孵育20分鐘或120分鐘(長時間孵育)。通過添加濃度為40μm的熒光肽底物suc-llvy-amc(bachemi-1395)起始反應。在37℃下孵育60分鐘后，使用熒光讀數器(perkinelmerenvision讀數器或等同物)在λex=350nm和λem=450nm下測量熒光強度。

表1顯示本發明化合物的β5活性和它們相比于β5對lmp7的選擇性。除非另外指出，在孵育20分鐘后獲得結果。

*：ic50>5μm，**：0.5μm<ic50<5μm，***：0.05μm<ic50<0.5μm，****：ic50<0.05μm，+：選擇性<50，++：50≤選擇性<70，+++：70≤選擇性100，++++：100≤選擇性<150，+++++：選擇性≥150，n.d:未測定；根據上述方法，“長時間孵育”是指將樣品孵育120分鐘。

以下實施例涉及藥劑：

實施例a:注射小瓶

使用2n鹽酸將100g式i的活性成分和5g磷酸氫二鈉于3l雙蒸水中的溶液調整至ph6.5，無菌過濾，轉移到注射小瓶中，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每個注射小瓶含有5mg活性成分。

實施例b:栓劑

將20g式i的活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，倒入模具中并使其冷卻。每個栓劑含有20mg活性成分。

實施例c:溶液劑

由1g式i的活性成分、9.38gnah2po4?2h2o、28.48gna2hpo4?12h2o和0.1g苯扎氯銨于940ml雙蒸水中制備溶液。將ph調整至6.8，將溶液補足至1l并通過輻射滅菌。該溶液可以以滴眼液的形式使用。

實施例d:軟膏

將500mg式i的活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。

實施例e:片劑

以常規方式壓制1kg式i的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以得到片劑，從而使每個片劑含有10mg活性成分。

實施例f:糖衣丸

與實施例e類似地壓片并隨后以常規方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和染料的包衣包覆。

實施例g:膠囊

將2kg式i的活性成分以常規方式引入硬明膠膠囊，從而使每個膠囊含有20mg活性成分。

實施例h:安瓿

將1kg式i的活性成分于60l雙蒸水中的溶液無菌過濾，轉移至安瓿中，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。每個安瓿含有10mg活性成分。