用于治療HIV相關病癥的方法和組合物與流程

本申請提供用于HIV相關病癥的某些輔助療法，包括給予犬尿氨酸-3-單加氧酶抑制劑與抗病毒劑。本申請還提供包含犬尿氨酸-3-單加氧酶抑制劑和抗病毒劑的藥物組合物。炎癥過程顯著促進廣譜中樞神經系統(CNS)疾病的進展和表現，包括急性和慢性微生物感染、自身免疫過程、中風和CNS的物理創傷。存在許多炎癥可引起神經疾病的機制，包括宿主產生神經毒性劑或侵入微生物。鑒定這種介質和導致它們產生和積累的過程是開發合理的治療方法的重要步驟。運動異常、認知缺陷和癡呆(腦病)是人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的常見并發癥，并且可獨立于機會性CNS感染而發生。與神經癥狀相關的最常見的神經病理學底物是HIV腦炎、以HIV感染的巨噬細胞的存在為特征的炎性病癥、星形膠質細胞增生(astrogliosis)、白質蒼白和神經元損傷(神經元和突觸的喪失)。由小膠質細胞/巨噬細胞產生的毒素已被假設為導致神經功能障礙和神經變性可能的機制，因為HIV主要定位在小膠質細胞/巨噬細胞中，并且因為巨噬細胞向性分離物與神經疾病相關的程度大于T細胞向性分離物。潛在的宿主編碼的神經毒素包括NMDA受體激動劑喹啉酸(QUIN)。QUIN是色氨酸-犬尿氨酸途徑的興奮性毒性代謝物。在炎性神經病癥例如實驗性過敏性腦炎、細菌和病毒感染、前腦缺血(forebrainglobalischemia)或脊髓創傷的模型中，腦QUIN水平極度升高。腦QUIN濃度的這種增加可能是由于興奮性毒素的循環濃度升高或者在激活的小膠質細胞或浸潤巨噬細胞中從頭合成增加。QUIN是NMDA受體亞群的激動劑，并且當直接注射到腦區域時，其破壞大多數神經元細胞體，保留中途纖維(fibersenpassant)和神經元末端。QUIN是含有NR2C或NR2D亞基的NMDA受體復合物的相對較差的激動劑，而其與NR2A亞基(7-10μmol)和NR2B亞基(100μmol)以更高的親和力相互作用。已在不同模型系統中研究所述化合物的體外神經毒性作用，其中不同的結果為：器官型皮質-紋狀體培養物長期暴露于亞微摩爾濃度的QUIN引起組織學病理體征；培養的神經元細胞長期暴露后獲得類似的結果。QUIN濃度的持續增加發生在HIV感染的患者和感染猴免疫缺陷病毒(SIV)的獼猴的腦脊髓液(CSF)和血液中，并且在初次感染后不久開始。升高的CSFQUIN與疾病早期無癥狀階段的運動缺陷和CNS的病毒恢復相關，并且與晚期患者的神經心理缺陷、紋狀體和邊緣萎縮以及鞘內免疫激活的標志物(CSFβ2-微球蛋白和新蝶呤濃度)的定量測量相關。一項研究報道，在HIV感染的患者中，腦QUIN濃度提高了>300倍，超過腦脊液(CSF)濃度達8.9倍。此外，在逆轉錄病毒感染的獼猴中，腦和CSF中最大的犬尿氨酸途徑反應與逆轉錄病毒誘導的腦炎相關。直接測量源自患有腦炎的獼猴血液的腦中的QUIN量表明幾乎所有QUIN(98％)在腦內局部合成。與腦變化相反，患有腦炎的獼猴與未患的獼猴之間在任何系統性測量時均無差異。這些結果證明誘導吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)在加速腦組織內的QUIN的局部形成中的作用，特別是在腦炎癥的區域中，而不是QUIN從腦膜或血液進入腦中。事實上，已經在腦炎癥的區域中發現IDO以及色氨酸代謝的犬尿氨酸途徑中的兩種其他酶，即犬尿氨酸-3-單加氧酶(KMO)和犬尿氨酸酶(KYNU)的活性的強烈增加。因此，減少靶向大腦內部位的QUIN產生的策略是治療的潛在方法。人和猴免疫缺陷病毒的發病機制的特征在于CD4(+)T細胞消耗和慢性T細胞活化，最終導致AIDS。通過不同的免疫細胞功能亞組，包括T(H)1、T(H)2、T調節(T(reg))和白介素-17(IL-17)-分泌T(H)17細胞，CD4(+)T輔助(T(H))細胞提供保護性免疫和免疫調節。因為IL-17可增強抗微生物劑的宿主防御，因此維持粘膜屏障的完整性，故T(H)17細胞的喪失可促進微生物易位和持續的炎癥。已發現，在HIV血清陽性受試者中，進行性疾病與外周血和直腸乙狀結腸活檢中T(H)17細胞的喪失和免疫抑制性T(reg)細胞的分數的相互增加相關。T(H)17/T(reg)平衡的喪失與由髓樣抗原呈遞樹突細胞誘導吲哚胺-2,3-雙加氧酶1(IDO1)和微生物產物的血漿濃度增加相關。體外T(H)17/T(reg)平衡的喪失直接由來自IDO代謝的近端色氨酸分解代謝物，即3-羥基鄰氨基苯甲酸(3-OH-AA)介導。已假定IDO的誘導可代表導致T(H)17/T(reg)平衡反轉和并因此維持進行性HIV疾病的慢性炎癥狀態的關鍵起始事件。因此，預測降低3-OH-AA水平的策略可消除或改善HIV感染后的全身炎癥。KMO催化犬尿氨酸(KYN)轉化為3-羥基犬尿氨酸(3-HK或3-OH-KYN)，其通過KYNU進一步降解為3-羥基鄰氨基苯甲酸，然后降解為QUIN。3-OH-KYN和QUIN協同作用，即3-OH-KYN顯著增強QUIN的興奮性毒性作用。來自幾個實驗室的研究提供了證據，KYN途徑代謝從3-OH-KYN/QUIN分支的轉移增加大腦中的神經保護劑KYNA(犬尿烯酸)的形成導致神經保護。除了在腦中具有作用之外，進一步考慮抑制KMO以影響外周組織。基于3-OH-AA在HIV發病機制中調節T(H)17細胞和IL-17/IL-23平衡中的作用，預測KMO抑制劑在長期進展者中阻止通過胃腸粘膜和全身炎癥的微生物移位的增加。因此，KMO的抑制可用于治療外周HIV相關病癥以及腦疾病。本申請所述的抑制KMO的化合物及其藥用鹽公開于PCT專利公開WO2013/033068和WO2013/033085中，其各自通過引用整體并入本申請。仍需要有效地輔助治療與HIV感染相關的病癥的方法和組合物。因此，本申請提供一種治療感染HIV的受試者中的HIV相關病癥的方法，包括向有此需要的受試者輔助地給予治療有效量的式I化合物或其藥用鹽：其中所述受試者還被給予抗病毒劑；且進一步地其中：R1和R2各自獨立地選自任選被一個C3-C6環烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一個選自C1-C4烷氧基和C3-C6環烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6環烷氧基和鹵素。本申請還提供包含抗病毒劑和式I化合物或其藥用鹽的組合物：其中：R1和R2各自獨立地選自任選被一個C3-C6環烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一個選自C1-C4烷氧基和C3-C6環烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6環烷氧基和鹵素。附圖說明圖1顯示在化合物6給藥后紋狀體細胞外間隙中犬尿氨酸(KYN)的劑量依賴性增加。圖2顯示在化合物6給藥后紋狀體細胞外間隙中犬尿烯酸(KYNA)的劑量依賴性增加。圖3顯示在化合物6給藥后紋狀體細胞外間隙中鄰氨基苯甲酸(AA)的劑量依賴性增加。圖4顯示在化合物6給藥后紋狀體細胞外間隙中3-羥基犬尿氨酸(3-HK或3-OH-KYN)的調節不足。圖5顯示在野生型小鼠中化合物6給藥后紋狀體中犬尿氨酸途徑(KP)代謝物的劑量依賴性增加。圖6顯示在Q175_KI純合小鼠中化合物6給藥后紋狀體中犬尿氨酸途徑代謝物的劑量依賴性增加。圖7顯示在化合物6、KYN和(化合物6+KYN)給藥后紋狀體中KYN的調節。圖8顯示在化合物6、KYN和(化合物6+KYN)給藥后紋狀體中KYNA的調節。圖9顯示在化合物6、KYN和(化合物6+KYN)給藥后紋狀體中鄰氨基苯甲酸(AA)的調節。圖10顯示在化合物6、KYN和(化合物6+KYN)給藥后紋狀體中3-OH-KYN的調節。圖11顯示在化合物6、KYN和(化合物6+KYN)給藥后紋狀體中喹啉酸(QA)的調節。如本說明書中所用，以下詞語、短語和符號通常旨在具有如下所述的含義，除非在使用它們的上下文中另有說明。以下縮寫和術語在全文中具有所示含義：不在兩個字母或符號之間的短線(“─”)用于指示取代基的連接點。例如，─CONH2是通過碳原子連接的。術語“烷氧基”是指通過氧橋連接的具有指定數目碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“環烷氧基”是指同樣通過氧橋連接的如本申請所定義的環烷基。術語“烷基”包括具有指定數目的碳原子，通常為1至20個碳原子，例如1至8個碳原子，例如1至6個碳原子的直鏈和支鏈。例如，C1-C6烷基包括具有1至6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。當命名具有特定碳數的烷基殘基時，旨在包括所有具有該碳數的幾何異構體；因此，例如，“丁基”意在包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和異丙基。術語“環烷基”是指具有特定數目的碳原子，通常為3至7個環碳原子的飽和烴環基團。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基以及橋連和籠形(caged)的飽和環基團，例如降冰片烷。術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可以發生或可以不發生，并且該描述包括事件或情況發生的情形和它不發生的情形。例如，“任選取代的烷基”包括如下定義的“烷基”和“取代的烷基”。本領域技術人員應當理解，就含有一個或多個取代基的任何基團而言，這種基團不旨在引入空間上不實際的、合成上不可行的和/或內在不穩定的任何取代或取代模式。本申請所用的術語“取代的”是指指定原子或基團上的任何一個或多個氫被從指定組中選擇的基團代替，條件是不超過指定原子的正常化合價。當取代基為氧代(即，＝O)時，則原子上的2個氫被代替。取代基和/或變量的組合是允許的，只要這種組合產生穩定的化合物或有用的合成中間體。穩定的化合物或穩定的結構意指足夠穩固以耐受從反應混合物中分離且隨后配制成具有至少實用性的試劑的化合物。除非另有說明，取代基命名為核心結構。例如，應當理解，當將(環烷基)烷基列為可能的取代基時，該取代基與核心結構的連接點在所述烷基部分中。本申請所述的化合物包括但不限于它們的光學異構體、外消旋體及其其它混合物。在那些情況下，單一對映異構體或非對映異構體，即光學活性形式，可以通過不對稱合成或通過拆分外消旋體來獲得。外消旋體的拆分可以例如通過常規方法完成，例如在拆分劑存在下結晶，或使用例如手性高效液相色譜(HPLC)柱的色譜法。術語“異構體”是指具有相同分子式的不同化合物。術語“立體異構體”是指僅在原子空間排列的方式上不同的異構體。術語“對映異構體”是指彼此是不可重疊的鏡像的立體異構體。一對對映異構體的1:1混合物是“外消旋”混合物。在適當情況下，符號“(±)”可用于表示外消旋混合物。術語“非對映異構體”是指具有至少兩個不對稱原子，但彼此不是鏡像的立體異構體。術語“內消旋化合物”或“內消旋異構體”是指一組立體異構體的非光學活性成員。內消旋異構體含有兩個或更多個立體中心，但不是手性的(即，分子內存在對稱平面)。絕對立體化學根據Cahn-Ingold-PrelogR-S系統指定。當化合物是純的對映異構體時，每個手性碳的立體化學可以由R或S指定。絕對構型未知的拆分化合物可以命名為(+)或(-)，這取決于它們旋轉在鈉D線波長的平面偏振光的方向(右旋或左旋)。當本申請所述的化合物以各種互變異構形式存在時，術語“化合物”包括該化合物的所有互變異構形式。這種化合物還包括晶體形式，包括多晶型物和包合物。類似地，術語“鹽”包括化合物的所有互變異構形式和晶體形式。術語“互變異構體”是指通過互變異構化相互轉化的結構不同的異構體。互變異構化是異構化的一種形式，并且包括質子轉移或質子移動互變異構化，其被認為是酸堿化學的亞組。質子轉移互變異構化或質子移動互變異構化涉及伴隨鍵級變化的質子遷移，通常是單鍵與相鄰雙鍵的互換。當互變異構化是可能的(例如在溶液中)時，可以達到互變異構體的化學平衡。互變異構化的實例是酮-烯醇互變異構化。酮-烯醇互變異構化的具體實例是戊-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的相互轉化。互變異構化的另一個實例是酚-酮互變異構化。苯酚-酮互變異構化的具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構體的相互轉化。本申請所述化合物的藥學上可接受的形式包括其藥用鹽、前藥和混合物。在一些實施方案中，本申請所述的化合物是藥用鹽和前藥的形式。“藥用鹽”包括但不限于與無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽等鹽；以及與有機酸的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和鏈烷酸鹽如乙酸鹽，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n為0-4，以及類似的鹽。類似地，藥學上可接受的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。此外，如果以酸加成鹽獲得本申請所述的化合物，則可通過堿化所述酸式鹽的溶液獲得游離堿。相反，如果產物是游離堿，則加成鹽，特別是藥學上可接受的加成鹽，可以通過將游離堿溶解在合適的有機溶劑中并根據從堿化合物制備酸加成鹽的常規操作用酸處理溶液來制備。本領域技術人員將認識到可用于制備無毒的藥學上可接受的加成鹽的各種合成方法。術語“前藥”是指以非活性或較低活性形式給予的物質，其然后轉化(例如，通過前藥在體內的代謝過程)成活性化合物的物質。給予前藥背后的原理是為了優化藥物的吸收、分布、代謝和/或排泄。前藥可通過制備活性化合物(例如，本申請公開和/或描述的式I化合物或另一化合物)的衍生物來獲得，所述衍生物將在使用條件下(例如，在體內)經歷轉化以形成活性化合物。前藥向活性化合物的轉化可以自發進行(例如，通過水解反應)或者它可通過另一試劑(例如，酶、光、酸或堿、和/或溫度)催化或誘導。該試劑可以是相對使用條件而言內源性的(例如，給予前藥的細胞中存在的酶，或胃的酸性條件)，或者試劑可以外源性地提供。前藥可以通過將活性化合物中的一個或多個官能團轉化為另一官能團而獲得，然后當給予至身體時將其轉化回原始官能團。例如，羥基官能團可以轉化成磺酸鹽、磷酸鹽、酯或碳酸酯基團，其又可以在體內水解回羥基。類似地，氨基官能團可以轉化成例如酰胺、氨基甲酸酯、亞胺、脲、苯膦基、磷酰基或亞磺酰基官能團，其可以在體內水解回氨基。羧基官能團可以轉化為例如酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或肼官能團，其可以在體內水解回到羧基。前藥的實例包括但不限于存在于式I化合物和本申請公開和/或描述的其它化合物中的官能團(例如醇或胺基)的磷酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽和苯甲酸鹽衍生物。在一些實施方案中，本申請所述的“前藥”包括當給予至患者時，例如在前藥的代謝加工時變成式I化合物的任何化合物。前藥的實例包括式I化合物中的官能團(例如羧酸基團)的衍生物。羧酸基團的示例性前藥包括但不限于羧酸酯，例如烷基酯，羥烷基酯，芳烷基酯和芳氧基烷基酯。其它示例性前藥包括低級烷基酯如乙酯，酰氧基烷基酯如新戊酰氧基甲基(POM)，糖苷和抗壞血酸衍生物。其它示例性前藥包括羧酸的酰胺。示例性的酰胺前藥包括例如由胺和羧酸形成的代謝不穩定的酰胺。示例性的胺包括NH2、伯和仲胺例如NHRX和NRxRy，其中Rx為氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基，其未被取代或被殘基(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代；雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中芳基未被取代或被殘基(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代；或雜芳基-(C1-C4)-烷基-，且其中Ry具有除了氫以外的對于Rx所示的含義，或其中Rx和Ry與它們所連接的氮一起形成任選取代的4至7元雜環烷基環，其任選包括一個或兩個選自氮、氧和硫的額外雜原子。前藥的討論提供于T.HiguchiandV.Stella，Pro-drugsasNovelDeliverySystems，Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries，inEdwardB.Roche，ed.，BioreversibleCarriersinDrugDesign，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987，andinDesignofProdrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。本申請所述的化合物可以是同位素富集形式，例如，2H、3H、11C、13C和/或14C含量富集的。在一個實施方案中，所述化合物含有至少一個氘原子。這種氘代形式可以通過例如美國專利5,846,514和6,334,997中所述的操作制備。這種氘代化合物可改善效力和增加本申請披露和/或描述的化合物的作用持續時間。氘代化合物可使用諸如以下中描述的各種方法合成：Dean，D.，RecentAdvancesintheSynthesisandApplicationsofRadiolabeledCompoundsforDrugDiscoveryandDevelopment，Curr.Pharm.Des.，2000；6(10)；Kabalka，G.etal.，TheSynthesisofRadiolabeledCompoundsviaOrganometallicIntermediates，Tetrahedron，1989，45(21)，6601-21；andEvans，E.，Synthesisofradiolabeledcompounds，J.Radioanal.Chem.，1981，64(1-2)，9-32。“溶劑化物”是指通過溶劑與化合物或其藥用鹽相互作用形成的實體。術語“化合物”旨在包括化合物的溶劑化物。類似地，“鹽”包括鹽的溶劑化物。適當的溶劑化物為藥學上可接受的溶劑化物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。“螯合物”是指通過化合物與金屬離子在兩個(或更多個)點配位形成的實體。術語“化合物”旨在包括化合物的螯合物。類似地，“鹽”包括鹽的螯合物。“非共價絡合物”是指通過化合物與另一分子相互作用形成的實體，其中在所述化合物與所述分子之間沒有形成共價鍵。例如，可通過范德華相互作用、氫鍵和靜電相互作用(也稱作離子鍵合)發生絡合。這種非共價絡合物包括在術語“化合物”內。術語“氫鍵”是指負電性原子(也稱作氫鍵受體)和與另一個相對負電性原子(也稱作氫鍵供體)連接的氫原子之間的締合形式。合適的氫鍵供體和受體是藥物化學中眾所周知的(G.C.Pimentel和A.L.McClellan，TheHydrogenBond，Freeman，SanFrancisco，1960；R.Taylor和O.Kennard，“HydrogenBondGeometryinOrganicCrystals”，AccountsofChemicalResearch，17，pp.320-326(1984))。“氫鍵受體”是指包含氧或氮的基團，例如sp2–雜化的氧或氮、醚型氧或亞砜型或N-氧化物型氧。術語“氫鍵供體”是指具有氫的氧、氮或雜芳族碳、含有環氮的基團或含有環氮的雜芳基。本申請所用的術語“基團”、“基(radical)”或“片段”是指分子的官能團或片段，所述官能團或片段與分子的鍵或其它片段是可連接的。術語“活性劑”是指具有生物活性的化合物或其藥用鹽。在一些實施方案中，“活性劑”為具有藥物用途的化合物或其藥用鹽。例如，活性劑可為抗神經變性治療劑或抗病毒治療劑。本申請所述的化合物或其藥用鹽的術語“治療有效量”是指當給予至人或非人受試者時有效提供治療益處例如改善癥狀、減慢疾病進展或預防疾病的量，例如，治療有效量可為足以減少以下疾病的癥狀的量，所述疾病對抑制KMO活性和調節犬尿氨酸途徑代謝產物(例如犬尿氨酸、犬尿烯酸、鄰氨基苯甲酸、3-OH-犬尿氨酸、3-OH鄰氨基苯甲酸或喹啉酸)應答。在一些實施方案中，治療有效量為足以治療HIV相關病癥的癥狀的量。在一些實施方案中，治療有效量為足以減少HIV相關病癥癥狀或副作用的量。在一些實施方案中，化合物或其藥用鹽的治療有效量為足以預防HIV相關神經元細胞死亡水平顯著增加或顯著減少的量。在一些實施方案中，化合物或其藥用鹽的治療有效量為足以預防與HIV相關神經元細胞死亡有關的QUIN水平顯著增加或顯著減少的量。在一些實施方案中，治療有效量為足以引起與HIV感染患者中的神經元細胞死亡有關的KYNA水平增加的量。在一些實施方案中，治療有效量為足以增加與HIV感染患者中的降低水平的QUIN或增加水平的KYNA有關的抗驚厥和神經保護性質的量。在一些實施方案中，治療有效量為足以調節HIV感染患者中的炎性過程的量，所述炎性過程包括但不限于腦、脊髓和外周神經系統或腦膜中的炎癥。在本申請所述的用于輔助治療HIV相關病癥的方法中，治療有效量還可以為當給予至患者時足以可檢測地減緩HIV相關病癥的進展或預防給予組合物的患者呈現HIV相關病癥的癥狀的量。在本申請所述的用于治療HIV相關病癥的一些方法中，治療有效量還可以為足以產生HIV相關神經元細胞死亡水平的可檢測降低的量。例如，在一些實施方案中，治療有效量為足以通過實現QUIN量的可檢測降低和犬尿氨酸、KYNA或鄰氨基苯甲酸的量的增加而顯著地降低HIV相關神經元死亡水平的量。另外，如果其量如上述標準或實驗條件中的至少一個所表征的那樣，則認為量為治療有效量，而不管在不同的一組標準或實驗條件下的任何不一致或矛盾的結果。術語“抑制”表示生物活性或過程的基線活性顯著降低。“抑制KMO活性”是指KMO活性的降低(相對于不存在至少一種化合物或其藥用鹽時KMO的活性)，其是對存在至少一種本申請所述的化合物或其藥用鹽的直接或間接響應。活性的降低可能是由于所述化合物或其藥用鹽與KMO的直接相互作用，或是由于本申請所述的化合物或其藥用鹽與一種或多種繼而影響KMO活性的其它因子的相互作用。例如，所述化合物或其藥用鹽的存在可通過以下途徑降低KMO活性：直接與KMO結合、導致(直接或間接)另一因子降低KMO活性或(直接或間接)減少細胞或有機體中存在的KMO的量。抑制KMO活性還指在標準測定例如下述測定中可觀察到的對3-HK和QUIN產生的抑制。抑制KMO活性還指可觀察到的增加KYNA的產生。在一些實施方案中，本申請所述的化合物或其藥用鹽具有小于或等于1微摩爾濃度的IC50值。在一些實施方案中，所述化合物或其藥用鹽具有小于或等于100微摩爾濃度的IC50值。在一些實施方案中，所述化合物或其藥用鹽具有小于或等于10納摩爾濃度的IC50值。抑制KMO活性還指對一種或多種不同的KMO膜相關蛋白(例如在線粒體中發現的那些受體)進行活化、再分配、重組或加帽，或可對結合位點進行能夠引發信號轉導的再分配和加帽(capping)。KMO活性還可調節犬尿氨酸的利用度，這可引起QUIN、KYNA、鄰氨基苯甲酸和/或3-HK的合成或產生。“對抑制KMO活性有響應的疾病”是指抑制KMO提供治療益處的疾病，所述治療益處為例如改善癥狀、減慢疾病進展、預防或延遲疾病發作、預防或改善炎性應答或抑制某些細胞-類型(例如神經元細胞)的異常活性和/或死亡。“治療”是指對患者中的疾病進行的任何治療，包括：a)預防疾病，即，使所述疾病的臨床癥狀不發展；b)抑制所述疾病的進展；c)減慢或阻止臨床癥狀的發展；和/或d)緩解疾病，即，使臨床癥狀消退。“受試者”或“患者’是指動物，例如哺乳動物，其已經或將會是治療、觀察或實驗的目標。本申請所述的方法可用在人類療法和獸醫應用中。在一些實施方案中，受試者為哺乳動物；在一些實施方案中，受試者為人。術語“疾病”是指人或動物體或其一個或多個部分的損害正常功能的異常狀況，通常表現為區別的體征和癥狀，并且導致人或動物具有減少的持續時間或生活質量。如本申請所用的術語“障礙”和“病癥”(如在醫學狀況中)旨在通常是同義的，并且可互換使用。術語“輔助地”是指在給予抗病毒劑之前、期間或之后，除了抗病毒劑之外，還同時或間隔地向患者給予本申請所述的至少一種化合物或其藥用鹽或用其治療患者，以實現期望的治療效果。術語“病毒載量”是指血液中病毒(例如HIV)的濃度。本申請提供包含抗病毒劑和式I化合物或其藥用鹽的組合物：其中：R1和R2各自獨立地選自任選被一個C3-C6環烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一個選自C1-C4烷氧基和C3-C6環烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6環烷氧基和鹵素。在一些實施方案中，R1為任選被一個C3-C6環烷基取代基取代的C1-C4烷氧基。在一些實施方案中，R1為C1-C4烷氧基。在一些實施方案中，R1為仲丁氧基。在一些實施方案中，R1為(R)-仲丁氧基。在一些實施方案中，R1為(S)-仲丁氧基。在一些實施方案中，R1為異丙氧基。在一些實施方案中，R1為被一個C3-C6環烷基取代基取代的C1-C4烷氧基。在一些實施方案中，R1為環丙基甲氧基。在一些實施方案中，R1為被一個選自C1-C4烷氧基和C3-C6環烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基。在一些實施方案中，R1為被一個C1-C4烷氧基取代基取代的C1-C4烷基。在一些實施方案中，R1為1-甲氧基乙基。在一些實施方案中，R1為甲氧基甲基。在一些實施方案中，R1為被一個C3-C6環烷氧基取代基取代的C1-C4烷基。在一些實施方案中，R1為1-環丙氧基乙基。在一些實施方案中，R1為環丙氧基甲基。在一些實施方案中，R1為C3-C6環烷氧基。在一些實施方案中，R1為環丁氧基。在一些實施方案中，R1為環戊基氧基。在一些實施方案中，R1為環丙氧基。在一些實施方案中，R1為鹵素。在一些實施方案中，R1為氯。在一些實施方案中，R1為氟。在一些實施方案中，R2選自：C1-C4烷氧基、C3-C6環烷氧基和鹵素。在一些實施方案中，R2為C1-C4烷氧基。在一些實施方案中，R2為異丁氧基。在一些實施方案中，R2為異丙氧基。在一些實施方案中，R2為甲氧基。在一些實施方案中，R2為C3-C6環烷氧基。在一些實施方案中，R2為環丙氧基。在一些實施方案中，R2為鹵素。在一些實施方案中，R2為氯。在一些實施方案中，R2為氟。在一些實施方案中，R1選自任選被一個C3-C6環烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一個選自C1-C4烷氧基和C3-C6環烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6環烷氧基和鹵素；并且R2選自：C1-C4烷氧基、C3-C6環烷氧基和鹵素。在一些實施方案中，R1選自仲丁氧基、氯、環丁氧基、環戊基氧基、環丙氧基、1-環丙氧基乙基、環丙基甲氧基、環丙氧基甲基、氟、甲氧基、1-甲氧基乙基和甲氧基甲基；并且R2選自：氯、環丙氧基、氟、異丁氧基、異丙氧基和甲氧基。在一些實施方案中，式I化合物選自：6-(4-氯-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-異丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-(環戊基氧基)苯基)嘧啶-4-羧酸；(S)-6-(4-仲丁氧基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸；(R)-6-(4-仲丁氧基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-環丁氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-(環丙基甲氧基)苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-(1-甲氧基乙基)苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-(環丙氧基甲基)苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-(1-環丙氧基乙基)苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(4-氯-3-環丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(4-氯-3-異丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(4-氯-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸；6-(3,4-二氟苯基)嘧啶-4-羧酸；和6-(3-氯-4-甲氧基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(4-氯-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-異丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-(環戊基氧基)苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為(S)-6-(4-仲丁氧基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為(R)-6-(4-仲丁氧基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-環丁氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-(環丙基甲氧基)苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-(1-甲氧基乙基)苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-(環丙氧基甲基)苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-(1-環丙氧基乙基)苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(4-氯-3-環丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(4-氯-3-異丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(4-氯-3-氟苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3,4-二氯苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3,4-二氟苯基)嘧啶-4-羧酸。在一些實施方案中，式I化合物為6-(3-氯-4-甲氧基)嘧啶-4-羧酸。本申請還提供包含抗病毒劑和選自下表A所示化合物的化合物或其藥用鹽的組合物。表A獲得本申請所述的化合物或其藥用鹽的方法對于本領域技術人員將是顯而易見的，合適的操作描述于例如以下實施例和本申請引用的參考文獻中。本申請提供治療感染HIV的受試者中的病癥的方法，包括向有此需要的受試者輔助地給予治療有效量的式I化合物或其藥用鹽：其中所述受試者還被給予抗病毒劑；且進一步地其中：R1和R2各自獨立地選自任選被一個C3-C6環烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一個選自C1-C4烷氧基和C3-C6環烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6環烷氧基和鹵素。本申請提供在感染HIV的受試者中降低HIV病毒載量的方法，包括向有此需要的受試者輔助地給予治療有效量的式I化合物或其藥用鹽：其中所述受試者還被給予抗病毒劑；且進一步地其中：R1和R2各自獨立地選自任選被一個C3-C6環烷基取代基取代的C1-C4烷氧基、被一個選自C1-C4烷氧基和C3-C6環烷氧基的取代基取代的C1-C4烷基、C3-C6環烷氧基和鹵素。基于每種藥物如何干擾HIV生命周期，將HIV藥物分為六個藥物類別。這六類包括核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(PIs)、融合抑制劑、CCR5拮抗劑和整合酶鏈轉移抑制劑(INSTIs)。HIV使用逆轉錄酶(RT)將其RNA轉化為DNA(逆轉錄)。阻斷RT和逆轉錄防止HIV復制。NRTIs缺乏3’羥基并且通過宿主細胞激酶代謝活化為它們相應的5’-三磷酸形式，其隨后通過HIV逆轉錄酶(RT)摻入DNA并且作為DNA合成的鏈終止子。NRTIs的實例包括氨多索韋(amdoxovir)、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofoviralafenamidefumarate)、EC、和NNRTIs是DNA聚合的非競爭性抑制劑，與聚合酶活性位點附近的RT中的疏水口袋結合。NRTIs的實例包括Lersivirine、和XR。在細胞核中轉錄后，病毒mRNA進入細胞質并使用宿主的細胞機制來制備病毒蛋白。然后病毒組分聚集在細胞膜上，未成熟的病毒從細胞上萌芽。核心蛋白作為長多肽的一部分產生，其必須被酶蛋白酶切割成更小的片段以形成成熟的功能性蛋白質。PIs結合到發生蛋白質切割的位點，因此防止酶釋放個別核心蛋白質。以這種方式，新的病毒顆粒不能成熟或變得感染性。PIs的實例包括和融合抑制劑阻斷HIV包膜與宿主細胞膜合并(融合)，其防止HIV進入宿主細胞。融合抑制劑的實例包括CCR5拮抗劑阻斷某些免疫細胞例如CD4+細胞表面上的CCR5受體，其防止HIV進入細胞。CCR5拮抗劑的實例包括賽尼克韋羅和INSTIs阻斷整合酶，HIV使用該酶將其病毒DNA插入(整合)到宿主細胞的DNA中。阻斷整合酶防止HIV復制。INSTIs的實例包括和多類組合藥物包括(依法韋侖+替諾福韋+恩曲他濱)、(利匹韋林+替諾福韋+恩曲他濱)、(埃替格韋+可比司他+替諾福韋+恩曲他濱)和TriiTM(度魯特韋+阿巴卡韋+拉米夫定)。推薦的用于治療HIV的抗逆轉錄病毒治療(ART)方案涉及使用來自至少兩種不同HIV藥物類別的三種或更多種抗逆轉錄病毒(ARV)藥物的組合。目前發達國家的HIV/AIDS護理標準是高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)療法，通常是兩種逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑的組合。類別縮減方案(Class-sparingregimens)有目的地將所有ARV藥物從特定藥物類別中排除，以保存特定ARV藥物以備將來使用，以防由于毒性或耐藥性而需要改變方案。類別節制方案還可以用于避免與特定藥物類別相關的不利作用。某些HIVART方案包括藥代動力學增強劑，其增加血液中某些ARV的水平并使它們更有效。藥代動力學增強劑的實例包括可比司他一種批準的固定劑量組合片劑的組分；利托那韋，一種改善伴隨PIs的藥代動力學(PK)曲線的PI；和SPI-452。基于實驗性免疫的HIV療法包括白介素-7、Lexgenleucel-T、和SB-728-T。進入抑制劑是一類ARVs，包括融合抑制劑、CCR5拮抗劑和糖苷酶抑制劑。成熟抑制劑是一類靶向gag多蛋白前體的ARVs，主要結構蛋白負責在成熟期間病毒粒子的裝配和出芽。在一些實施方案中，抗病毒劑選自：進入抑制劑、融合抑制劑、糖苷酶抑制劑、CCR5拮抗劑、基于免疫的療法、整合酶抑制劑、成熟抑制劑、多類組合藥物、非核苷逆轉錄酶抑制劑、核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑、藥代動力學增強劑和蛋白酶抑制劑及其組合。在一些實施方案中，抗病毒劑選自：核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑、非核苷逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑、CCR5拮抗劑和整合酶鏈轉移抑制劑及其組合。在一些實施方案中，抗病毒劑選自：氨多索韋、賽尼克韋羅(cenicriviroc)、埃替格韋(elvitegravir)、伊巴利珠單抗(ibalizumab)、白介素-7、Lersivirine、Lexgenleucel-T、PRO140、SB-728-T、SPI-452、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、TriiTM、EC、XR、和及其組合。在一些實施方案中，抗病毒劑為HAART。人免疫缺陷病毒(HIV)是引起HIV感染最晚期的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病毒。HIV破壞免疫系統的CD4(+)T淋巴細胞(CD4(+)細胞)，使身體不易受威脅生命的感染和癌癥的傷害。HIV是一種以兩種類型發生的逆轉錄病毒：HIV-1和HIV-2。兩種類型都通過與HIV感染的體液(例如血液、精液和生殖器分泌物)直接接觸傳播，或者在懷孕、分娩或母乳喂養(通過母乳)期間從HIV感染的母親傳播到她的孩子。HIV-1可分為四組：M組、N組、O組和P組。然后可以通過亞型進一步分類每個組內的病毒。例如，HIV-1M組包括至少九個亞型：A1、A2、B、C、D、F1、F2、G、H、J和K。HIV-2感染是西非特有的。通常需要更長時間才能進展到有癥狀的HIV/AIDS，并且死亡率低于HIV-1感染。在一些實施方案中，HIV為HIV-1。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型A1。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型A2。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型B。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型C。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型D。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型F1。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型F2。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型G。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型H。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型J。在一些實施方案中，HIV為HIV-1M組亞型K。在一些實施方案中，HIV為HIV-1N組。在一些實施方案中，HIV為HIV-1O組。在一些實施方案中，HIV為HIV-1P組。在一些實施方案中，HIV為HIV-2。HIV在感染過程的早期進入中樞神經系統(CNS)，并在疾病過程中引起幾種重要的CNS病癥，例如HIV腦病和AIDS癡呆綜合征。作為血清轉化期間的急性HIV綜合征的一部分，患者可能經歷HIV腦病。HIV相關的進行性腦病(HPE)是一種與兒童中見到的認知、運動和行為特征相關的證候。在高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)出現之前，癡呆是HIV感染患者的發病和死亡的常見來源。通常在AIDS的晚期階段觀察到CD4(+)淋巴細胞計數低于200個細胞/mL，并且在其死亡之前在高達50％的患者中觀察到。1986年，引入術語AIDS癡呆綜合征(ADC)來描述神經行為發現的獨特因素群(constellation)。HIV相關的神經認知障礙(HAND)包括逐漸更嚴重的神經系統參與模式的層次。它可以從無癥狀的神經認知缺損(ANI)到輕微的神經認知障礙(MND)到更嚴重的HIV相關性癡呆(HAD)(也稱為AIDS癡呆綜合征[ADC]或HIV腦病)。ADC被認為是具有廣泛和不同譜的臨床表現和嚴重性的單一實體。ADC的特征在于成人，通常是具有晚期AIDS的那些成人的認知、運動和行為特征。隨著HAART的出現，較不嚴重的功能障礙、輕度認知運動障礙(MCMD)已經變得比ADC更常見。對HIV癡呆患者的家庭和朋友的整體心理社會和情緒負擔是巨大的，遠遠超過認知上完整的AIDS患者的負擔。認知困難的患者具有遵守和堅持他們的藥物治療方案的問題。由于他們的神經精神問題，這些患者可能更少受到抑制并且更易于發生與HIV相關的風險行為(例如，無保護的性行為)，因此他們造成更大的病毒傳播風險。除了HIV本身之外，HIV感染個體的神經系統并發癥的其它原因包括機會性感染、腫瘤和抗逆轉錄病毒藥物。由原發性HIV感染引起的其他神經系統并發癥包括空泡性脊髓病、周圍神經病變和多肌炎。在一些實施方案中，HIV相關病癥是選自以下的機會感染：念珠菌病、球孢子菌病、隱球菌病、隱孢子蟲病、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹、組織胞漿菌病、等孢子菌病、鳥分枝桿菌復合體、肺孢子蟲性肺炎、細菌性肺炎、進行性多灶性腦白質病沙門氏菌、弓形體病和結核病。在一些實施方案中，HIV相關病癥是選自以下的AIDS相關癌癥：宮頸癌、卡波西肉瘤和淋巴瘤。在一些實施方案中，HIV相關病癥是選自以下的AIDS限定性疾病：食管、支氣管、氣管或肺的念珠菌病、浸潤性宮頸癌、彌散性或肺外球孢子菌病、肺外隱球菌病、慢性腸道隱孢子蟲病、巨細胞病毒疾病(肝、脾或結除外)、伴有視力喪失的巨細胞病毒性視網膜炎、HIV相關腦病、單純皰疹(伴有慢性潰瘍、支氣管炎、肺炎或食管炎)、彌散性或肺外組織胞漿菌病、慢性腸道等孢子球蟲病、卡波西肉瘤、伯基特淋巴瘤、免疫母細胞淋巴瘤、腦原發性淋巴瘤、彌散性或肺外鳥分枝桿菌復合體或堪薩斯分枝桿菌、肺或肺外結核分枝桿菌、彌散性或肺外分枝桿菌屬、肺囊炎肺炎、復發性肺炎、進行性多灶性白質腦病、復發性沙門氏菌敗血癥、腦的弓形體病和由于HIV的衰竭綜合征。在一些實施方案中，HIV相關病癥是神經病癥。在一些實施方案中，神經病癥選自：AIDS癡呆綜合征、AIDS誘發的腦病、HIV腦病、HIV相關的進行性腦病、HIV相關的神經認知障礙、無癥狀的神經認知缺損、輕微的神經認知障礙、HIV相關性癡呆、輕微的認知運動障礙、空泡性脊髓病、周圍神經病變和多肌炎。在一些實施方案中，神經病癥為AIDS癡呆綜合征。在一些實施方案中，神經病癥為AIDS誘發的腦病。在一些實施方案中，神經病癥為HIV腦病。在一些實施方案中，神經病癥為HIV相關的進行性腦病。在一些實施方案中，神經病癥為HIV相關的神經認知障礙。在一些實施方案中，神經病癥為無癥狀的神經認知缺損。在一些實施方案中，神經病癥為輕微的神經認知障礙。在一些實施方案中，神經病癥為輕微的認知運動障礙。在一些實施方案中，神經病癥為空泡性脊髓病。在一些實施方案中，神經系統疾病是周圍神經病變。在一些實施方案中，神經病癥為多肌炎。本申請所述的化合物或其藥用鹽與抗病毒劑在組合物中的締合(association)可以是物理的或非物理的。物理締合的組合物的實例包括：包含本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑的混合物(例如在相同的單位劑量內)的組合物(例如單一制劑)；包含其中本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑化學/物理化學連接(例如通過交聯、分子附聚或結合至共同的載體部分)的材料的組合物；包含其中本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑是化學/物理化學共同包裝(例如，設置在脂質囊泡、顆粒(例如微粒或納米顆粒)或乳滴之上或之內)的材料的組合物；和藥盒、藥包或患者包，其中本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑是共同包裝的或共同呈現的(例如作為單位劑量陣列的一部分)。非物理締合的組合物的實例包括：包含本申請所述的化合物或其藥用鹽或抗病毒劑以及本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑即時地締合以形成兩者的物理締合的說明書的材料(例如非單一制劑)；包含本申請所述的化合物或其藥用鹽或抗病毒劑以及用于使用本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑的輔助治療的說明書的材料(例如非單一制劑)；包含本申請所述的化合物或其藥用鹽或抗病毒劑與向患者群體給藥的說明書的材料，其中本申請所述的化合物或其藥用鹽或抗病毒劑中的另一種已經(或正在)給藥；和包含本申請所述的化合物或其藥用鹽或抗病毒劑的材料，所述化合物或抗病毒劑的量或形式特別適合與本申請所述的化合物或其藥用鹽或抗病毒劑中的另一種組合使用。本申請還提供包裝的組合物。這種包裝的組合物包括包含本申請所述的至少一種化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑的藥物組合物和使用所述組合物治療受試者(通常為人類患者)的說明書。在一些實施方案中，說明書用于使用藥物組合物治療患有HIV相關病癥的受試者。在一些實施方案中，說明書用于使用藥物組合物治療患有HIV相關神經病癥的受試者。包裝的藥物組合物可以包括提供處方信息；例如，給患者或保健提供者，或作為包裝的藥物組合物中的標簽。處方信息可以包括例如與藥物組合物有關的效力、劑量和給藥、禁忌癥和不良反應信息。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽和抗病毒劑是：a)混合的；b)化學/物理化學連接的；c)化學/物理化學共同包裝的；或d)未混合的但共同包裝的或共同呈現的。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽和抗病毒劑是混合的。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽和抗病毒劑是化學/物理化學連接的。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽和抗病毒劑是化學/物理化學共同包裝的。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽和抗病毒劑是未混合的但共同包裝的或共同呈現的。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽和抗病毒劑共同包裝在單個容器中或單個外包裝內的多個容器中。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽在抗病毒劑之前給予。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽在抗病毒劑之后給予。在一些實施方案中，本申請所述式I化合物或其藥用鹽和抗病毒劑同時給予。在一些實施方案中，抗病毒劑和本申請所述式I化合物或其藥用鹽在單一制劑中同時給予。在一些實施方案中，抗病毒劑和本申請所述式I化合物或其藥用鹽在不同的制劑中同時給予。在一些實施方案中，抗病毒劑和本申請所述式I化合物或其藥用鹽在共同包裝的藥物產品中。通常，本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑將以治療有效量通過發揮類似效用的藥物的任何可接受的給藥方式給藥。本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑，即活性成分，的實際量將取決于許多因素，例如待治療的疾病的嚴重性、受試者的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力、給藥途徑和形式以及本領域技術人員熟知的其它因素。活性成分可每天給藥至少一次，例如每天一次或兩次。在一些實施方案中，本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑作為藥物組合物給予。因此，提供了包含本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑以及至少一種選自載體、輔料和賦形劑的藥學上可接受的媒介物的藥物組合物。藥學上可接受的媒介物必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，以使其適于給予至正在治療的動物。媒介物可以是惰性的或其可具有藥學益處。與本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑聯合使用的媒介物的量足以提供用于給予每單位劑量的本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑的實際量的物質。示例性的藥學上可接受的載體或其組分為糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉末狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；多元醇例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；磷酸鹽緩沖溶液；乳化劑，例如TWEENS；潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調味劑；壓片劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖溶液。任選的活性劑可包括在藥物組合物中，其基本上不干擾本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑的活性。將有效濃度的本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑與合適的藥學上可接受的媒介物混合。在本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑顯示不足的溶解度的情況下，可使用使化合物增溶的方法。這種方法是本領域技術人員已知的，并且包括但不限于使用共溶劑，例如二甲基亞砜(DMSO)，使用表面活性劑，例如TWEEN，或溶于碳酸氫鈉水溶液中。在混合或加入本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑時，所得混合物可以是溶液、懸浮液、乳液等。所得混合物的形式取決于許多因素，包括預期的給藥模式和本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑在所選擇的媒介物中的溶解度。足以改善所治療的疾病的癥狀的有效濃度可根據經驗確定。本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑可以單位劑量制劑形式通過口服、局部、腸胃外、靜脈內、通過肌內注射、通過吸入或噴霧、舌下、經皮、經口腔給藥、直腸，作為眼用溶液，或通過其它方式給藥。藥物組合物可以配制用于口服使用，例如片劑、錠劑(troche)、糖錠(lozenge)、水性或油性懸浮液、可分散的粉末劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊劑或糖漿劑或酏劑。預期用于口服使用的藥物組合物可以根據本領域已知的用于制備藥物組合物的任何方法制備，并且這種組合物可以含有一種或多種試劑，例如甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑，以便提供藥學上美觀和適口的制劑。在一些實施方案中，口服藥物組合物含有0.1至99％的本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑。在一些實施方案中，口服藥物組合物含有至少5％(重量％)的本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑。一些實施方案含有25％至50％或5％至75％的本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑。口服給藥的藥物組合物還包括液體溶液、乳液、懸浮液、粉末劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、糖漿劑等。適于制備這種組合物的藥學上可接受的載體是本領域公知的。口服藥物組合物可以含有防腐劑、調味劑、甜味劑例如蔗糖或糖精、掩味劑和著色劑。用于糖漿劑、酏劑、乳液和懸浮液的載體的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。糖漿劑和酏劑可以用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。這種藥物組合物也可以含有緩和劑。本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑可以摻入口服液體制劑，例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿劑或酏劑中。此外，含有本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑的藥物組合物可以作為用于在使用前用水或其它合適的媒介物構建的無水產品呈現。這種液體制劑可以含有常規的添加劑，例如助懸劑(例如，山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂肪)、乳化劑(例如，卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠)、非水性媒介物，其可包括食用油(例如，杏仁油、分級椰子油、硅酯、丙二醇和乙醇)和防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯和山梨酸)。對于懸浮液，典型的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AvicelRC-591、西黃蓍膠和海藻酸鈉；典型的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨酯80；典型的防腐劑包括尼泊金甲酯和苯甲酸鈉。水性懸浮液含有本申請所述的其藥用鹽和/或抗病毒劑與適于制備水性懸浮液的賦形劑的混合物。這種賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑；可以為天然存在的磷脂，例如，卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇的偏酯的縮合產物例如聚氧乙烯山梨醇替代物，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐的偏酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨醇替代物。所述水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯。油性懸浮液可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或在礦物油(例如液體石蠟)中配制。油性懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑如上述的那些，以及調味劑以提供適口的口服制劑。這些藥物組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來防腐。藥物組合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或這些的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠或西黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯，和所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。適于通過加入水制備水性懸浮液的可分散粉末劑和顆粒提供與分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑由上面已經提到的那些舉例說明。片劑通常包含常規的藥學上可接受的助劑作為惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑如淀粉、海藻酸和交聯羧甲纖維素；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。助流劑如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流動特性。為了美觀，可以加入著色劑，例如FD&C染料。甜味劑和調味劑，例如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料，可以是可咀嚼片劑的有用助劑。膠囊(包括定時釋放和持續釋放制劑)通常包含一種或多種上述固體稀釋劑。載體組分的選擇通常取決于次級考慮因素如味道、成本和儲存穩定性。這種藥物組合物還可以通過常規方法包衣，通常具有pH或時間依賴性包衣，使得本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑在胃腸道中在期望局部應用的附近釋放，或在不同時間釋放延長所需的作用。這種劑型通常包括但不限于醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、包衣、蠟和蟲膠中的一種或多種。口服使用的藥物組合物也可以作為硬明膠膠囊呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或作為軟明膠膠囊呈現，其中活性成分與水或油性介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。藥物組合物可以是無菌可注射水性或油性懸浮液的形式。該懸浮液可以根據已知的技術使用上面已描述的那些合適的分散劑或潤濕劑和助懸劑來配制。無菌可注射制劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的媒介物中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物為水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發油通常用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于制備注射劑。本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑可以在無菌介質中腸胃外給藥。腸胃外給藥包括皮下注射、靜脈內、肌內、鞘內注射或輸注技術。取決于所使用的媒介物和濃度，本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑可以懸浮或溶解在媒介物中。有利地，助劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑可以溶解在媒介物中。在許多用于胃腸外給藥的藥物組合物中，載體占總組合物的至少90重量％。在一些實施方案中，用于胃腸外給藥的載體選自丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和麻油。本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑也可以以用于直腸給予藥物的栓劑的形式給予。這些藥物組合物可以通過將藥物與合適的非刺激性賦形劑混合來制備，所述賦形劑在常溫為固體，但在直腸溫度為液體，因此將在直腸中熔化以釋放藥物。這種物質包括可可脂和聚乙二醇。本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑可以配制用于局部(local)或表面(topical)施用，例如用于局部施用于皮膚和粘膜，例如在眼中，以凝膠、乳膏和洗劑的性質以及用于施用于眼睛。局部藥物組合物可以是任何形式，包括例如溶液、乳膏、軟膏、凝膠、洗劑、乳液、清潔劑、保濕劑、噴霧劑、皮膚貼劑等。這種溶液可以配制成具有適當鹽的0.01％-10％等滲溶液(pH5-7)。本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑也可以配制成以透皮貼劑形式透皮給藥。包含至少一種本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑的局部藥物組合物可以與本領域熟知的多種載體物質混合，例如水、醇、蘆薈膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2丙酸肉豆蔻酯等。適用于局部載體的其它物質包括例如潤滑劑、溶劑、保濕劑、增稠劑和粉末劑。可以單獨使用或作為一種或多種物質的混合物使用的這些類型的物質中的每一種的實例如下：代表性潤滑劑包括硬脂醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油(minkoil)、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙基酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進劑，例如丙烷、丁烷、異丁烷、甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶劑，例如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單乙醚、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃；保濕劑，例如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-甲酸鈉、可溶膠原、鄰苯二甲酸二丁酯和明膠；和粉末劑，例如白堊、滑石、漂白土(fullersearth)、高嶺土、淀粉、樹膠、膠體二氧化硅、聚丙烯酸鈉、蒙脫石四烷基銨、蒙脫石三烷基芳基銨、化學改性的硅酸鎂鋁、有機改性的蒙脫石粘土、含水硅酸鋁、煙霧硅膠(fumedsilica)、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙二醇單硬脂酸酯。本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑也可以以脂質體遞送系統的形式局部給藥，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質體可以由多種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿。可用于實現本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑的全身遞送的其它藥物組合物包括舌下、口腔和鼻劑型。這種藥物組合物通常包含一種或多種可溶性填充物質如蔗糖、山梨醇和甘露醇，以及粘合劑如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。也可以包括上面公開的助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和調味劑。用于吸入的藥物組合物通常可以以溶液、懸浮液或乳液的形式提供，其可以作為干粉或以使用常規推進劑(例如，二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的氣霧劑的形式給予。藥物組合物還可以任選包含活性增強劑。活性增強劑可以選自以不同方式起作用以增強或不依賴于本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑的治療效果的多種分子。特定類別的活性增強劑包括皮膚滲透促進劑和吸收促進劑。藥物組合物還可以含有另外的活性劑，其可以選自多種分子，所述分子可以以不同的方式起作用以增強本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑的治療效果。這些任選的其它活性劑(當存在時)通常以0.01％至15％的水平用于藥物組合物中。一些實施方案含有組合物的0.1重量％至10重量％。其它實施方案含有組合物的0.5重量％至5重量％。在所有上述中，本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑可以與其它活性劑組合給予。當與一種或多種另外的藥劑組合使用時，本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑可以在給予另外的藥物之前、同時或之后給予。本申請所述的化合物的劑量取決于多種因素，包括待治療的具體綜合征、癥狀的嚴重性、給藥途徑、劑量間隔的頻率、所用的具體化合物、效力、毒理學分布、化合物的藥代動力學概況和任何有害副作用的存在，以及其它考慮。本申請所述的化合物或其藥用鹽和抗病毒劑通常分別以KMO抑制劑和抗病毒劑的常規劑量水平和常規方式給藥。例如，本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑可以以單劑量或多劑量，通常以0.001-100mg/kg/天的劑量水平通過口服給藥，例如，0.01-100mg/kg/天，例如0.1-70mg/kg/天，例如0.5-10mg/kg/天。單位劑型通常可含有0.01-1000mg本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑，例如0.1-50mg至少一種本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑。對于靜脈內給藥，至少一種本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑可以以單劑量或多劑量，例如以0.001-50mg/kg/天，例如0.001-10mg/kg/天，例如0.01-1mg/kg/天的劑量水平給藥。單位劑型可以含有例如0.1-10mg本申請所述的化合物或其藥用鹽和/或抗病毒劑。在實施本申請所述方法的操作時，當然應當理解，提及具體的緩沖液、介質、試劑、細胞、培養條件等不旨在是限制性的，而是被閱讀以便包括本領域普通技術人員將意識到在呈現該討論的特定上下文中感興趣或有價值的所有相關材料。例如，通常可以用一個緩沖系統或培養基代替另一個緩沖系統，并且仍然實現類似的(如果不是相同的)結果。本領域技術人員將具有這種系統和方法的足夠的知識，以便能夠在不進行過度實驗的情況下進行這種替代，以最佳地服務于其在使用本申請公開的方法和操作中的目的。實施例本申請所述的化合物、其藥用鹽和前藥、本申請所述的組合物和方法通過以下非限制性實施例進一步說明。如本申請所用，以下縮寫具有以下含義。如果未定義縮寫，則其具有其通常接受的含義。DCM＝二氯甲烷DMF＝N,N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜EtOAc＝乙酸乙酯g＝克hr＝小時hrs＝小時LC/MS＝液相色譜/質譜mg＝毫克min＝分鐘mL＝毫升mmol＝毫摩爾mM＝毫摩爾濃度nm＝納米rt＝室溫TBME＝叔丁基甲基醚THF＝四氫呋喃μL＝微升μM＝微摩爾濃度1g/1mL＝1體積實驗市售的試劑和溶劑(HPLC級)不經進一步純化即使用。用Kieselgel60F254(Merck)板進行薄層色譜(TLC)分析并使用UV光顯色。使用CEM聚焦微波進行微波反應。分析型HPLC-MS在AgilentHP1100和Shimadzu2010系統上進行，其中使用反相AtlantisdC18柱(5μm，2.1×50mm)，梯度為經3分鐘的5-100％B(A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射體積3μL，流速＝1.0mL/min。使用Waters2487雙波長UV檢測器或Shimadzu2010系統在215nm記錄UV光譜。通過Shimadzu2010LC-MS系統，使用WatersZMD在m/z150至850的范圍內以2次掃描/秒的采樣速率和使用電噴霧離子化在m/z100至1000的范圍內以2Hz的采樣速率獲得質譜，或分析型HPLC-MS在AgilentHP1100和Shimadzu2010系統上進行，其中使用反相WaterAtlantisdC18柱(3μm，2.1×100mm)，梯度為經7min的5-100％B(A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射體積3μL，流速＝0.6mL/min。使用Waters2996光電二極管陣列或在Shimadzu2010系統上在215nm記錄UV光譜。通過Shimadzu2010LC-MS系統使用WatersZQ在m/z150至850的范圍內以2次掃描/秒的采樣速率和使用電噴霧離子化在m/z100至1000的范圍內以2Hz的采樣速率獲得質譜。使用OpenLynx和OpenLynxBrowser軟件或通過ShimadzuPsiPort軟件對數據進行整合和報告。實施例1反應方案1參考反應方案1階段1，向二氯嘧啶(1eq)在1,4-二噁烷(15vol)中的攪拌懸浮液中加入硼酸(0.7eq)和Pd(PPh3)4(0.025eq)。將2MK2CO3溶液(7.5vol)加入到所得混合物中，將其在氮氣氣氛下在90℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物溶于EtOAc:水(1:1)(100vol)中，并將所得溶液通過硅藻土過濾。分離有機層，將水層進一步用EtOAc(50vol)萃取。將合并的有機層用飽和NaCl水溶液(20vol)洗滌，經Na2SO4干燥，過濾并真空除去溶劑。將所得殘余物通過快速柱色譜法(洗脫液：[0:1至1:19]EtOAc:庚烷)純化，得到所需的目標化合物。參考反應方案1階段2，將4-氯-6-取代的苯基-嘧啶(1eq)、PdCl2(dppf).DCM(0.05eq)和三乙胺(2eq)懸浮于配備有磁力攪拌棒的高壓氣體容器(bomb)中的脫氣的MeOH(50vol)中。通過連續排空和充入氮氣(該操作重復三次)，用氮氣代替反應容器中的氣氛。然后通過用CO連續加料并排空，用CO沖洗高壓氣體容器。將容器加壓至5bar的CO，并在50℃攪拌加熱5小時。使反應容器冷卻至室溫，然后排出CO并用氮氣沖洗。將反應混合物真空濃縮，并將所得殘余物溶于EtOAc(30vol)和水(30vol)中。通過脫脂棉過濾溶液，并分離有機層，用飽和NaCl水溶液(15vol)洗滌，經Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過快速柱色譜法(洗脫液：[0:1至1:9]EtOAc:庚烷)純化，得到目標化合物。參考反應方案1階段3，將6-取代的苯基-嘧啶-4-羧酸甲酯(1eq)懸浮于MeOH(20vol)、1MNaOH溶液(20vol)中并在室溫攪拌4小時。將反應混合物用2MHCl酸化。用DCM(2×20vol)萃取可溶性產物，并將合并的有機層經MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，得到目標化合物。過濾不溶性產物，用水(3×10vol)和庚烷(3×10vol)洗滌，然后真空干燥，得到目標化合物。基本上如上所述制備以下化合物。實施例2反應方案2參考反應方案2階段1，在0℃向DCM(70vol)中的R-OH(1eq)中加入二溴三苯基膦(1.2eq)。使反應混合物溫熱至室溫并攪拌16小時。真空除去溶劑。將DCM(10vol)加入到反應混合物中。過濾沉淀，得到目標化合物。粗混合物不經進一步純化即用于下一步驟。參考反應方案2階段2，向DMF(15vol)中的R-Br(1.1eq)中加入2-氯-4-碘苯酚(1eq)和Cs2CO3(2.5eq)。將反應混合物在氮氣下回流3小時。使反應混合物冷卻至室溫，并加入EtOAc(40vol)和氨水(40vol)。分離有機層，將水層進一步用EtOAc(50vol)萃取。將合并的有機層用飽和NaCl水溶液(20vol)洗滌，經Na2CO3干燥，過濾并真空除去溶劑。將所得殘余物通過快速柱色譜法(洗脫液：[3:1]EtOAc:庚烷)純化，得到所需的目標化合物。參考反應方案2階段3，向4-取代-3-氯-碘苯(1eq)在脫氣的DMF(15vol)中的攪拌懸浮液中加入雙-二硼烷(1.05eq)、Pd(OAc)2(0.04eq)和KOAc(3.0eq)。將反應混合物在氮氣氣氛下在90℃加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫，并通過硅藻土過濾，然后真空濃縮，得到粗產物。粗品不經進一步純化即用于下一步驟。參考反應方案2階段4，向二氯嘧啶(1eq)在1,4-二噁烷(90vol)中的攪拌懸浮液中加入硼酸酯(1.0eq)和Pd(PPh3)4(0.03eq)。將2MK2CO3(3eq)溶液加入到所得混合物中，將其在氮氣氣氛下在90℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫并真空濃縮。將殘余物溶于EtOAc:水(1:1)(100vol)中，并將所得溶液通過硅藻土過濾。分離有機層，將水層進一步用EtOAc(50vol)萃取。將合并的有機層用飽和NaCl水溶液(20vol)洗滌，經Na2SO4干燥，過濾并真空除去溶劑。將所得殘余物通過快速柱色譜法(洗脫液：[3:1]EtOAc:庚烷)純化，得到所需的目標化合物。參考反應方案2階段5，將4-氯-6-取代的苯基-嘧啶(1eq)、PdCl2(dppf).DCM(0.05eq)和三乙胺(2eq)懸浮于裝有磁力攪拌棒的高壓氣體容器中的脫氣的MeOH(50vol)中。通過連續排空并充入氮氣(該操作重復三次)，用氮氣代替反應容器中的氣氛。然后通過用CO連續加料并排空，用CO沖洗高壓氣體容器。將容器加壓至5bar的CO，并在50℃攪拌加熱16小時。使反應容器冷卻至室溫，然后排出CO并用氮氣沖洗。將反應混合物真空濃縮，并將所得殘余物溶于EtOAc(30vol)和水(30vol)中。分離有機層，用飽和NaCl水溶液(15vol)洗滌，經Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。通過使用MeOH重結晶純化，得到目標化合物。參考反應方案2階段6，將6-取代的苯基-嘧啶-4-羧酸甲酯(1eq)懸浮于THF(20vol)、2MNaOH(2.5eq)中，并在室溫攪拌4小時。除去溶劑(THF)，將反應混合物用2MHCl酸化。過濾所得固體并與水一起得到所需產物。基本上如上所述制備以下化合物。實施例3反應方案3參考反應方案3階段1。將三乙胺(19.01mL，146.92mmol)滴加到丁-2-炔二酸二乙酯(25.0g，146.92mmol)和甲脒鹽酸鹽(11.83g，146.92mmol)在乙腈(500mL)中的溶液中。將所得紅色溶液在80℃加熱2.5小時。此后，使用飽和NaCl/冰浴將反應混合物冷卻至5℃，并將反應在該溫度攪拌25分鐘。此后，抽吸收集所得固體析出物，并在真空下在室溫在燒結漏斗上干燥30分鐘，然后在真空烘箱中在室溫干燥3小時，得到所需化合物(21.3g，86％產率)，為淡棕色固體。Tr＝0.85min(3.5分鐘方法)m/z(ES+)[M+H]+169。參考反應方案3階段2，在二頸燒瓶中將6-羥基嘧啶-4-羧酸乙酯(21.3g，126.67mmol)溶于無水DMF(100mL)中。用氮氣流吹掃燒瓶，同時在冰浴中冷卻10分鐘。此后，在20分鐘內滴加亞硫酰氯(15.6mL，215.6mmol)，然后溫熱至室溫并在氮氣氛下攪拌2小時。此后，將反應混合物小心地倒入～100mL冰水中。加入TBME(100mL)，分離有機層，將水層用另外的TBME(3×100mL)萃取。將合并的有機層依次用水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到所需化合物(8.8g，37％產率)，為淺橙色粉末。δΗ(500MHz，DMSO)9.23(d，J＝0.95Hz，1H)，8.16(d，J＝1.10Hz，1H)，4.39(q，J＝7.09Hz，2H)，1.34(t，J＝7.17Hz，3H)。Tr＝1.43min(3.5分鐘方法)m/z(ES+)[M+H]+187參考反應方案3階段3，將磷酸三鉀(1.12g，5.63mmol)一次性加入到二氧硼雜環戊烷(3.75mmol)和6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯(0.7g，3.75mmol)在DMF(20mL)中的攪拌溶液中。將混合物用氮氣脫氣5分鐘，此后一次性加入Pd(dppf)2Cl2(0.14g，0.19mmol)，然后將混合物加熱至80℃，并在氮氣氛下在該溫度攪拌16小時。此后，將反應混合物冷卻至室溫，并在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之間分配。分離有機層，依次用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。所得棕色固體通過快速柱色譜法(洗脫：40％EtOAc，60％庚烷)純化，得到所需化合物。參考反應方案3階段4，將NaOH(2M溶液，0.63mL，1.27mmol)一次性加入到6-取代的嘧啶-4-羧酸乙酯(1.15mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中，并將混合物在室溫攪拌16小時，然后加熱回流2小時。此后，將反應混合物冷卻至室溫，并通過過濾收集所得沉淀，用THF(20mL)洗滌，然后在真空下干燥，得到所需化合物。基本上如上所述制備以下化合物。實施例4反應方案4參考反應方案4階段1，在1小時內將甲基溴化鎂(1.4M在甲苯/THF中，1.5mL，0.046mol)滴加到4-溴-2-氯苯甲醛(5.0g，0.023mol)在THF(100mL)中的冷的(-78℃)攪拌溶液中，并將混合物在氮氣氛下在該溫度攪拌1小時。此后，將反應混合物在1小時內溫熱至室溫，然后再攪拌1.5小時。然后將反應混合物在冰浴中冷卻至5℃并攪拌10分鐘，然后滴加飽和氯化銨(40mL)，并在該溫度繼續攪拌另外10分鐘，然后溫熱至室溫。然后將所得混合物用乙酸乙酯(1×100mL)萃取，有機層依次用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將所得殘余物通過快速柱色譜法(洗脫：10％乙酸乙酯，90％庚烷)純化，得到所需化合物(4.33g，81％產率)，為無色油狀物。δΗ(500MHz，DMSO)7.64(d，J＝1.58Hz，1H)7.49-7.60(m，2H)5.47(d，J＝3.00Hz，1H)4.96(dd，J＝6.07，2.60Hz，1H)1.28(d，J＝6.31Hz，3H)。參考反應方案4階段2，在5分鐘內將氫化鈉(60％在油中，0.38g，9.6mmol)分批加入到1-(4-(3-溴-2-氯苯基)乙-1-醇(1.5g，6.4mmol)在DMF(15mL)中的冷卻的(0℃)攪拌溶液中，并將該反應在氮氣氛下在該溫度攪拌20分鐘。此后，一次性加入甲基碘(0.48mL，7.6mmol)，并使反應混合物溫熱至室溫，然后再攪拌18小時。通過在10分鐘內滴加水(15mL)淬滅反應混合物，并將所得溶液用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合并的有機萃取物依次用水(100mL)和鹽水(10mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到所需化合物(1.5g，99％產率)，為黃色油狀物。δΗ(500MHz，DMSO)7.71(d，J＝1.89Hz，1H)7.60(dd，J＝8.35，1.89Hz，1H)7.39(d，J＝8.35Hz，1H)4.63(q，J＝6.46Hz，1H)3.16(s，3H)1.26-1.38(m，3H)。參考反應方案4，階段3、4和5如反應方案3中所述進行。基本上如上所述制備以下化合物。實施例5可以基本上如上所述制備以下化合物。實施例6下面描述通過LC/MS監測L-犬尿氨酸(KYN)羥基化以形成產物3-羥基-犬尿氨酸(3OH-KYN)的一般操作。通過使用MS的多重反應監測來定量產物。主要試劑：化合物：原液濃度：10mM在100％DMSO中細胞系：CHOGSTHISKMO細胞系，1E4個細胞/孔/100μL于96孔細胞板中底物：L-犬尿氨酸(Sigma：Cat#K3750，原液濃度：10mM在100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中)測定條件：培養基：OptiMem(血清減少的培養基lx，+L-谷氨酰胺+HEPES–酚紅；GIBCO：Cat#11058)測定體積：200μL板式：透明96孔板(Corning)讀取：使用產物特異性MRM進行產物(3-OH-KYN)定量讀取器：LC/MS/MS測定規程：○制備化合物在100％DMSO中的連續稀釋液(因子3)(最大濃度＝6.67mM，100％DMSO)[8個點：6.67mM；2.22mM；0.74mM；0.247mM；0.082mM；0.027mM；0.009mM；0.003mM]○在OptiMem培養基中制備每種化合物濃度的300倍濃溶液(最大濃度22.22μΜ，0.3％DMSO)[22.2μΜ；7.41μΜ；2.47μΜ；0.82μM；0.27μΜ；0.09μΜ；0.03μΜ；0.01μΜ]○在培養基中制備濃度為1.1mM的底物(10mM)○抽出細胞板中的培養基○細胞用OptiMem(100μL/孔)洗滌并再次抽出○測定混合物：90μLOptiMem/孔+90μL每種濃度的化合物/孔[最終化合物最大濃度：10μΜ；0.15％DMSO][最終化合物最小濃度：0.004μΜ；0.15％DMSO]○預孵育：在37℃孵育30min○孔中加入20μL1.1mM底物溶液(最終測定濃度：100μΜ)○陽性對照：200μLOptiMem○陰性對照：180μLOptiMem+20μL1.1mM底物○在37℃孵育～24h○將每個孔中的100μL轉移到透明96孔板(Corning)中○以100μL/孔加入10％三氯乙酸(TCA)水溶液○以4000rpm將板離心3min○通過LC/MS(注射50μL/孔；對20μL樣品環進行2.5倍過充)檢測產物數據分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算實施例7下面描述通過LC/MS監測L-犬尿氨酸(KYN)羥基化以形成產物3-羥基-犬尿氨酸(3OH-KYN)的方法。通過多重反應監測來定量產物。主要試劑：化合物：原液濃度：10mM在100％DMSO中酶：在Evotec通過從CHO-GSTHISKMO細胞中分離線粒體而制備的KMO酶底物：L-犬尿氨酸(Sigma：Cat#K3750)[原液濃度：10mM在100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中]測定條件：緩沖液：100mM磷酸鉀，pH7.4，200μΜNADPH，0.4U/mlG6P-DH(葡萄糖6-磷酸脫氫酶)，3mMG6P(D-葡萄糖6-磷酸)測定體積：40μL板式：透明384孔板(Matrix)讀取：使用產物特異性MRM進行產物(3OH-KYN)定量讀取器：LC/MS/MS測定規程：○制備化合物在100％DMSO中的連續稀釋液(因子3)(最大濃度＝10mM，100％DMSO)[8個點：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM，0.0015mM]○在測定緩沖液中制備每種化合物濃度的3.33倍濃溶液(最大濃度300μΜ，3％DMSO)[濃度：300μΜ；100μΜ；33.3μΜ；11.1μΜ；3.70μΜ；1.23μΜ；0.41μΜ；0.137μΜ]○在測定緩沖液中制備濃度為1mM的底物(10mM)○測定混合物：4μL每種濃度的化合物/孔+24μL測定緩沖液/孔+8μL人KMO酶+4μL1mM底物(最終濃度＝100μΜ)[最終化合物最大濃度：30μΜ；0.3％DMSO][最終化合物最小濃度：0.0137μΜ；0.3％DMSO]○陽性對照：4μL50μΜFCE28833在測定緩沖液[0.5％DMSO]中(最終測定濃度＝5μΜ)+24μL測定緩沖液/孔+8μL人KMO酶+4μL1mM底物(最終濃度＝100μΜ)○陰性對照：28μL測定緩沖液/孔+8μL人KMO酶+4μL1mM底物(最終濃度＝100μΜ)○在室溫孵育400min○以40μL/孔加入10％三氯乙酸水溶液以停止測定并沉淀蛋白質○以4000rpm將板離心3min○通過LC/MS(注射50μL/孔；對20μL樣品環進行2.5倍過充)檢測產物數據分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。實施例8描述了通過LC/MS監測L-犬尿氨酸(KYN)羥基化以形成3-羥基-犬尿氨酸(3OH-KYN)的方法。通過多重反應監測(MRM方法)來定量產物。主要試劑：化合物：原液濃度：10mM在100％DMSO中酶：在Evotec如文獻中所述通過分離線粒體由小鼠(4-6周齡)肝臟制備的KMO酶底物：L-犬尿氨酸(Sigma：Cat#K3750，原液濃度：10mM在100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中)測定條件：緩沖液：100mM磷酸鉀(pH7.4)，200μΜNADPH，0.4U/mLG6P-DH(葡萄糖6-磷酸脫氫酶)，3mMG6P(D-葡萄糖6-磷酸)測定體積：40μL板式：透明384孔板(Matrix)讀取：使用產物特異性MRM進行產物(3OH-KYN)定量讀取器：LC/MS/MS測定規程：○制備化合物在100％DMSO中的連續稀釋液(因子3)(最大濃度＝10mM，100％DMSO)[8個點：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM，0.0015mM]○在測定緩沖液中制備每種化合物濃度的3.33倍濃溶液(最大濃度300μΜ，3％DMSO)[濃度：300μΜ；100μΜ；33.3μΜ；11.1μΜ；3.70μΜ；1.23μΜ；0.41μΜ；0.137μΜ]○在測定緩沖液中制備濃度為1mM的底物(10mM)○測定混合物：4μL每種濃度的化合物/孔+24μL測定緩沖液/孔+8μL小鼠KMO酶+4μL1mM底物(最終濃度＝100μΜ)[最終化合物最大濃度：30μΜ；0.3％DMSO][最終化合物最小濃度：0.0137μΜ；0.3％DMSO]○陽性對照：4μL50μΜFCE28833在測定緩沖液(0.5％DMSO)中[最終測定濃度＝5μΜ]+24μL測定緩沖液/孔+8μL小鼠KMO酶+4μL1mM底物(最終濃度＝100μΜ)○陰性對照：28μL測定緩沖液/孔+8μL小鼠KMO酶+4μL1mM底物(最終濃度＝100μΜ)○在室溫孵育400min○以40μL/孔加入10％三氯乙酸水溶液以停止測定并沉淀蛋白質○以4000rpm將板離心3min○通過LC/MS(注射20μL/孔，對10μL樣品環進行2倍過充)檢測產物數據分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。實施例9使用類似于本申請所述的操作，測定以下化合物的活性。IUPAC名稱在10μM的抑制％*6-(4-氯-3-甲氧基-苯基)嘧啶-4-羧酸99.626-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)嘧啶-4-羧酸1006-(3-氯-4-(環戊基氧基)-苯基)嘧啶-4-羧酸97(S)-6-(4-仲丁氧基-3-氯-苯基)嘧啶-4-羧酸100(R)-6-(4-仲丁氧基-3-氯-苯基)嘧啶-4-羧酸1006-(3-氯-4-環丙氧基-苯基)嘧啶-4-羧酸1006-(3-氯-4-環丁氧基-苯基)嘧啶-4-羧酸1006-(3-氯-4-(環丙基甲氧基)-苯基)嘧啶-4-羧酸1016-(4-氯-3-氟-苯基)嘧啶-4-羧酸102.645實施例10用于小鼠研究的微透析操作使用異氟烷(2％，800mL/minO2)麻醉動物。布比卡因/腎上腺素用于局部止痛，福乃達(finadyne)或carprophen用于周圍/術后止痛。將動物置于立體定位架(Kopfinstruments，USA)中。將I形探針(膜：聚丙烯腈，3mM暴露表面；Brainlink，荷蘭)插入紋狀體。術后，將動物單獨飼養在籠中；隨意提供食物和水。術后一天進行實驗。在實驗當天，將動物的探針用柔性PEEK管連接到微量灌流泵(HarvardPHD2000注射泵，Holliston，MA或類似物)上。用含有147mMNaCl、3.0mMKCl、1.2mMCaCl2和1.2mMMgCl2的aCSF以1.5μL/min的流速灌注I形微透析探針。通過自動級分收集器(820Microsampler，Univentor，Malta或類似物)以20分鐘的間隔將微透析樣品收集到已經在超純H2O中含有10μL0.02M甲酸(FA)和0.04％抗壞血酸的小瓶中。在t＝-30min時，給予媒介物或KMO抑制劑，以確保在給予犬尿氨酸時KMO的中樞和外周抑制。在t＝0時，給予媒介物或犬尿氨酸。給予犬尿氨酸后收集微透析液樣品240min。將所有透析樣品儲存在-80℃，等待它們的分析。任何或所有KP代謝物KYN、KYNA、3-OH-KYN、AA和QA的透析液水平通過LC-MS/MS在BrainsOn-Line上定量。實驗后，處死小鼠，并收集末端腦(紋狀體+皮層)、肝、腎、血漿和CSF樣品用于分析KP代謝物。在BrainsOn-Line上測量末端腦(紋狀體+皮層)、肝、腎、血漿和CSF樣品中KP代謝物的水平。最后，通過BrainsOn-Line定量劑量制劑樣品中的犬尿氨酸和KMO抑制劑的水平。實施例11公開了通過用化合物6在紋狀體細胞外間隙中進行KMO抑制來檢驗KYN、KYNA、AA和3-HK的調節的方法。具體地，該實驗旨在證明在動物腦中在各種水平的化合物6給藥之間的中樞KP代謝物(KYN、KYNA、AA、3-HK)升高的劑量依賴性差異。在本申請所述的微透析操作之后，KP代謝物KYN、KYNA、3-HK和AA的透析液水平通過LC-MS/MS在BrainsOn-Line上定量。當以不同劑量水平(3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg)PO給藥化合物6后進行微透析時，化合物6顯示劑量依賴性增加小鼠紋狀體中的KYN(參見圖1)以及保護性代謝物KYNA(參見圖2)和AA(參見圖3)，而對有害代謝物3-HK幾乎沒有或沒有影響(參見圖4)。實施例12公開了檢驗類似于WT對照的HD動物中KP代謝物的調節的方法。具體地，該實驗旨在證明化合物6調節動物腦中KYNA升高的差異。在本申請所述的微透析操作之后，KP代謝物KYNA的透析液水平通過LC-MS/MS在BrainsOn-Line上定量。當在以3mg/kg或10mg/kgPO給藥化合物6后進行微透析時，顯示化合物6在WT(參見圖5)和HD動物(參見圖6)中均增加KYNA，兩者之間幾乎沒有差別。實施例13公開了檢驗犬尿氨酸(30mg/kg，p.o.)和化合物6(30mg/kg，p.o.)對共同給藥或獨立給藥的成年雄性WT小鼠的紋狀體(STR)中的KYN、KYNA、3-OH-KYN、AA和QA的細胞外水平的藥效學效果的方法。具體地，該實驗旨在證明在動物腦中在犬尿氨酸給藥與預期阻斷KMO的犬尿氨酸分解代謝下游的KMO抑制劑給藥之間的中樞KP代謝物升高的差異。當在PO給藥犬尿氨酸(30mg/kg，p.o.)、化合物6(30mg/kg，p.o.)，或犬尿氨酸和化合物6共同給藥(各自30mg/kg，p.o.)后進行微透析時，顯示化合物6增加小鼠紋狀體中的KYN(參見圖7)以及保護性代謝物KYNA(參見圖8)和AA(參見圖9)，而犬尿氨酸單獨對這些代謝物具有很小或沒有作用。此外，化合物6的PO給藥阻斷了毒性代謝物3-OH-KYN(參見圖10)和QA(參見圖11)，而犬尿氨酸給藥增加了它們，這歸因于小鼠腦中的犬尿氨酸分解代謝。盡管已顯示和描述了一些實施方案，但可在不脫離本發明的精神和范圍的情況下對其進行各種修改和替換。例如，為了權利要求的構造目的，并不旨在將下文所闡述的權利要求以任何方式解釋為比其字面語言更窄，并且因此不旨在將說明書的示例性實施方案解讀為權利要求。因此，應理解的是，已通過說明描述了本發明，但不限制權利要求的范圍。當前第1頁1 2 3