環狀膦酸鈉鹽的晶體及其制造方法與流程

本發明涉及環狀膦酸鈉鹽的晶體及其制造方法。
背景技術：
：下式(1)表示的環狀膦酸鈉鹽(9-十八碳烯酸(9Z)-(2-羥基-2-氧代-2λ5-1,2-氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯的鈉鹽)為一般被稱為2ccPA的化合物。[化學式1]已知該2ccPA具有強效的鎮痛作用(專利文獻1)，此外，還期待其被用作基于癌細胞的浸潤抑制作用的抗癌劑(專利文獻2)、基于透明質酸(hyaluronicacid)產生促進作用的變形性關節炎治療藥(專利文獻3)等。一直以來，2ccPA是利用下述反應式-1所示的制造方法來制造的(專利文獻2、專利文獻4、非專利文獻1及非專利文獻2)。[化學式2][反應式-1]具體而言，首先，使利用非專利文獻2中記載的制造方法而得到的碘化合物(5a)與亞磷酸三甲酯反應，得到膦酸二甲酯(6a)。接下來，使該化合物(6a)與對甲苯磺酸(p-TsOH)作用，得到化合物(8a)。向該化合物(8a)中導入油酸，制成化合物(9a)，然后進行脫甲基化，進而制成鈉鹽，由此制得2ccPA。然而，上述制造方法中，由于未能實現各工序的反應條件的最優化、以及必須在各工序中實施利用硅膠柱色譜法的純化，因此，由文獻記載的收率計算，經過上述5個工序的2ccPA的總收率為18.7％，存在收率低、不適合大量合成的問題。此外，由于在脫甲基化工序中使用三甲基溴硅烷(TMSBr)，因此，副反應生成的氫溴酸將導致反應體系中成為強酸性，有生成物分解的可能性。實際上，上述脫甲基化工序為38％的低收率。此外，最終工序中，利用氫氧化鈉水溶液將化合物(10a)制成鈉鹽從而衍生成2ccPA，但由于沒有特別地實施純化就進行冷凍干燥，因此有在2ccPA固體中混入強堿性的氫氧化鈉的可能性，無法避免由氫氧化鈉導致的2ccPA的分解，在保存穩定性方面存在問題。因此，期望開發出與以往已知的方法相比更簡便、并且能高收率地制造純度高且保存穩定性優異的2ccPA晶體的方法。現有技術文獻專利文獻專利文獻1：日本專利第5077893號公報專利文獻2：日本特開2004-10582號公報專利文獻3：國際公開第2013/069404號專利文獻4：國際公開第03/104246號非專利文獻非專利文獻1：生物化學與生物物理學學報(BiochimicaetBiophysicaActa),2007,1771,p.103-112非專利文獻2：Tetrahedoron,1991,Vol.47,No.6,p.1001-1012技術實現要素：發明要解決的課題本發明的課題在于提供純度高且保存穩定性優異的2ccPA的晶體。此外，本發明的課題還在于提供簡便且高收率地制造該2ccPA的晶體的方法。用于解決課題的手段本申請的發明人為了解決上述課題，反復進行了深入研究。結果，實現了通過1次硅膠柱色譜法的純化而高收率地制造作為2ccPA的前體的環狀膦酸酯，進而，成功地在不使用強酸或強堿的情況下由該環狀膦酸酯衍生成2ccPA。此外，本申請的發明人發現以上述方式得到的2ccPA的晶體的保存穩定性優異，能夠解決本課題。本發明是基于這樣的見解完成的。即，本發明提供以下記載的2ccPA的晶體及其制造方法。項1.式(1)表示的環狀膦酸鈉鹽(2ccPA)的晶體。[化學式3]項2.如項1所述的晶體，其在X射線粉末衍射光譜中，在由2θ表示的衍射角為15°～17°的位置具有特征峰。項3.如項1或2所述的晶體，其在X射線粉末衍射光譜中，在由2θ表示的衍射角為9°～10°的位置具有特征峰。項4.如項1～3中任一項所述的晶體，其在X射線粉末衍射光譜中，在由2θ表示的衍射角為3°～5°的位置具有特征峰。項5.如項4所述的晶體，其在X射線粉末衍射光譜中，在由2θ表示的衍射角為4.7°～5.0°的位置具有特征峰。項6.如項4所述的晶體，其在X射線粉末衍射光譜中，在由2θ表示的衍射角為4.4°～4.6°的位置具有特征峰。項7.如項4所述的晶體，其在X射線粉末衍射光譜中，在由2θ表示的衍射角為4.1°～4.3°的位置具有特征峰。項8.如項4所述的晶體，其在X射線粉末衍射光譜中，在由2θ表示的衍射角為3.7°～3.9°的位置具有特征峰。項9.如項1～8中任一項所述的晶體，其熔點為187～190℃。項10.項1～9中任一項所述的晶體的制造方法，所述制造方法包括下述工序，工序(H)：使通式(9)表示的環狀膦酸酯與鹵化鈉在有機溶劑中反應，從而得到2ccPA的工序；及工序(I)：將含有工序(H)中得到的2ccPA的溶液在減壓下濃縮、或將含有工序(H)中得到的2ccPA的溶液冷卻，由此使晶體析出的工序。[化學式4](式中，R1表示烷基、芳基烷基或芳基。)項11.如項10所述的晶體的制造方法，所述制造方法還包括下述工序，工序(J)：將工序(I)中得到的晶體溶解于水及/或有機溶劑中而得到溶液的工序；及工序(K)：向工序(J)中得到的溶液中加入不良溶劑，由此進行重結晶的工序。項12.環狀膦酸鈉鹽(2ccPA)的晶體，其是利用項10或11所述的制造方法而得到的。項13.制造式(1)表示的環狀膦酸鈉鹽(2ccPA)的晶體的方法，所述制造方法包括工序(H)：使通式(9)表示的環狀膦酸酯與鹵化鈉在有機溶劑中反應的工序。[化學式5][化學式6](式中，R1表示烷基、芳基烷基或芳基。)項14.通式(9)表示的環狀膦酸酯的制造方法，所述制造方法包括工序(G)：使通式(8)表示的化合物與油酸化合物反應的工序。[化學式7](式中，R1表示烷基、芳基烷基或芳基。)[化學式8](式中，R1與上述相同。)項15.通式(8)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括工序(F)：使堿與通式(7)表示的化合物作用的工序。[化學式9](式中，R1表示烷基、芳基烷基或芳基。)[化學式10](式中，2個R1相同或不同，表示烷基、芳基烷基或芳基。)項16.通式(7)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括工序(E)：使酸與通式(6)表示的化合物作用的工序。[化學式11](式中，2個R1相同或不同，表示烷基、芳基烷基或芳基。)[化學式12](式中，R1與上述相同。2個R2相同或不同，表示烷基、環烷基或芳基。)項17.通式(6)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括工序(D)：使通式(5)表示的化合物與亞磷酸二酯反應的工序。[化學式13](式中，2個R1相同或不同，表示烷基、芳基烷基或芳基。2個R2相同或不同，表示烷基、環烷基或芳基。)[化學式14](式中，R2與上述相同。X表示鹵素原子。)項18.通式(5)表示的鹵素化合物的制造方法，所述制造方法包括工序(C)：使通式(4)表示的化合物與堿金屬鹵化物及/或堿土金屬鹵化物在堿的存在下反應的工序。[化學式15](式中，2個R2相同或不同，表示烷基、環烷基或芳基。X表示鹵素原子。)[化學式16](式中，R2與上述相同。R3表示可被取代的烷基或可被取代的芳基。)項19.通式(4)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括工序(B)：使通式(3)表示的化合物與磺酰鹵化物反應的工序。[化學式17](式中，2個R2相同或不同，表示烷基、環烷基或芳基。R3表示可被取代的烷基或可被取代的芳基。)[化學式18](式中，R2與上述相同。)項20.通式(5)表示的化合物的制造方法，所述制造方法包括工序(B’)：使通式(3)表示的化合物與鹵化劑反應的工序。[化學式19](式中，2個R2相同或不同，表示烷基、環烷基或芳基。X表示鹵素原子。)[化學式20](式中，R2與上述相同。)項21.如項10或13所述的晶體的制造方法，所述晶體的制造方法還包括項14～20中任一項所述的工序。發明的效果本發明的2ccPA的晶體的保存穩定性優異，即使將該晶體長時間保存也幾乎不分解。通過按照本發明的制造方法，能夠利用簡便的手段高收率地制造高純度的2ccPA晶體。具體而言，本發明的制造方法包含新型的制造方法，特別地，本發明可以以不在各個工序中進行分離純化(疊縮(telescoping)法)的方式制造作為2ccPA的前體的環狀膦酸酯。此外，本發明的制造方法可以在不使用強酸或強堿的情況下簡便地由環狀膦酸酯提供減小了純度低下的風險、且穩定性優異的2ccPA晶體。附圖說明圖1是實施例1中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖2是實施例2中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖3是實施例3中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖4是實施例4中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖5是實施例5中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖6是實施例6中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖7是實施例7中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖8是實施例8中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖9是實施例9中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖10是實施例10中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖11是實施例11中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖12是實施例12中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖13是實施例13中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖14是實施例14中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖15是實施例15中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖16是實施例16中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖17是實施例17中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖18是實施例18中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖19是實施例19中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖20是實施例20中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖21是實施例21中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖22是實施例22中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖23是實施例23中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖24是實施例24中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖25是實施例25中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖26是實施例26中得到的2ccPA的晶體的X射線粉末衍射光譜。圖27是表示穩定性試驗的結果的圖。具體實施方式以下，詳細地說明本發明的2ccPA的新型的晶體及其制造方法。本說明書中，關于用語“包含”，其包括“包含”、“實質上僅包含”及“僅包含”的概念。1.環狀膦酸鈉鹽(2ccPA)的晶體本發明的2ccPA的晶體為下式(1)表示的環狀膦酸鈉鹽(9-十八碳烯酸(9Z)-(2-羥基-2-氧代-2λ5-1,2-氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯的鈉鹽，IUPAC名：4-[(Z)-十八碳-9-烯酰基氧基甲基]-2-氧代-1,2-λ5-氧磷雜環戊烷-2-醇鈉鹽)的晶體。[化學式21]對于該2ccPA的晶體而言，例如，使用株式會社Rigaku制的RINT-2000UltimaIV(商品名)進行測定的情況下，利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜在下述的晶面間距(latticespacing)(d)的位置具有特征峰。對于該2ccPA的晶體而言，在晶體X射線粉末衍射光譜中，以由2θ表示的衍射角而言，包含：在約15°～17°的位置處的特征峰(以下，稱為“峰A”)、在約9°～10°的位置處的特征峰(以下，稱為“峰B”)、或在約3°～5°的位置處的至少1個特征峰(以下，稱為“峰C～F”)。該峰C～F還包含下述峰C、D、E及/或F。在約4.7°～5.0°的位置處的特征峰(以下，稱為“峰C”)在約4.4°～4.6°的位置處的特征峰(以下，稱為“峰D”)在約4.1°～4.3°的位置處的特征峰(以下，稱為“峰E”)在約3.7°～3.9°的位置處的特征峰(以下，稱為“峰F”)該峰C包含在約4.7°～4.9°的位置及/或約4.9°～5.0°的位置處的特征峰。本發明中的2ccPA的晶體實質上具有鱗片狀晶形層疊而成的形狀。本發明中的2ccPA的晶體的熔點在187℃～190℃的范圍內。該熔點是使用BUCHI公司制B-545型熔點測定裝置測定的。本發明中的2ccPA的晶體的IR光譜是使用PerkinElmer公司的IR測定裝置SpectrumOneB測定的。本發明中的2ccPA的晶體的純度是使用采用了反相硅膠柱的高效液相色譜法(HPLC)測定的。一般地，該純度為98％以上。本發明的2ccPA的晶體的保存穩定性優異。即使將該2ccPA的晶體于-20℃及35℃密閉保存3個月，其純度也均幾乎不降低，不易發生2ccPA的分解。2.上述2ccPA的晶體的制造方法本發明的2ccPA的晶體的制造方法的特征在于，包括下述工序(H)及工序(I)。所述制造方法的特征在于，包括：工序(H)：使通式(9)表示的環狀膦酸酯與鹵化鈉在有機溶劑中反應，從而得到2ccPA的工序；及工序(I)：將含有工序(H)中得到的2ccPA的溶液在減壓下濃縮、或將含有工序(H)中得到的2ccPA的溶液冷卻，由此使晶體析出的工序。[化學式22](式中，R1與上述相同。)進而，本發明的2ccPA的晶體的制造方法除了包括上述工序(H)及工序(I)以外，還可包括下述工序(J)及工序(K)。工序(J)：將工序(H)及(I)中得到的晶體溶解于水及/或有機溶劑中的工序；及工序(K)：向工序(J)中得到的溶液中加入不良溶劑，由此進行重結晶的工序。2-1.工序(H)工序(H)為下述反應式-2所示的工序。[化學式23][反應式-2](式中，R1與上述相同。)具體而言，工序(H)是使通式(9)表示的環狀膦酸酯與鹵化鈉在有機溶劑中反應從而得到式(1)表示的2ccPA的工序，該工序(H)中，得到含有2ccPA的溶液。工序(H)中使用的上述通式(9)表示的環狀膦酸酯是經過后述的制造工序而制造的。通式(9)表示的環狀膦酸酯中，作為R1表示的烷基，例如，可舉出鏈狀或支鏈狀的碳原子數為1～10的烷基，具體而言，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等。優選為碳原子數為1～6的烷基，更優選為碳原子數為1～4的烷基，特別優選為甲基、乙基及異丙基。上述烷基可以具有1～5個、優選為1～3個的鹵素原子(例如，氟、氯、溴等)、碳原子數為1～6的烷氧基、硝基等取代基。作為R1表示的芳基烷基，例如，可舉出碳原子數為7～16的芳基烷基(芳基部分的碳原子數為6～10，烷基部分的碳原子數為1～6)，具體而言，可舉出芐基；1-苯基乙基、2-苯基乙基；1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基；1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基；萘甲基等。優選為碳原子數為7～11的芳基烷基，更優選為碳原子數為7～8的芳基烷基，特別優選為芐基。構成R1表示的上述芳基烷基的芳基可具有1～5個、優選為1～3個的下述取代基：例如，鹵素原子(例如，氟、氯、溴等)、碳原子數為1～6的烷基、碳原子數為1～6的烷氧基、硝基等。作為R1表示的上述芳基，例如，可舉出單環或二環以上的芳基，具體而言，可舉出苯基、萘基、蒽基、菲基等。其中優選為可具有取代基的苯基。該芳基可具有1～5個、優選為1～3個的下述取代基：例如，鹵素原子(例如，氟、氯、溴等)、碳原子數為1～6的烷基、碳原子數為1～6的烷氧基、硝基等。作為工序(H)中使用的鹵化鈉，可廣泛使用已知的鹵化鈉，例如，可舉出氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉等。其中，優選碘化鈉。鹵化鈉可單獨使用1種或混合使用2種以上。相對于1摩爾上述通式(9)表示的化合物而言，該鹵化鈉的使用量通常為1～5摩爾，優選為1～3摩爾，更優選為1～1.5摩爾。作為工序(H)中使用的有機溶劑，只要是不對該反應造成不良影響的溶劑則沒有特別限定。作為使用的有機溶劑，例如，可舉出酮系溶劑(支鏈或直鏈狀酮及環狀酮，例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮、DIBK(二異丁基酮)、環己酮等)、醇系溶劑(例如，甲醇、乙醇等)、醚系溶劑(乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環己烷等)、芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或脂環式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵代烴系溶劑(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。有機溶劑可單獨使用1種或組合使用2種以上。這些有機溶劑中，優選酮系溶劑，特別優選丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮。作為有機溶劑的使用量，可在寬泛的范圍內進行適宜選擇，例如，相對于1摩爾通式(9)表示的化合物而言，一般為2～20升，優選為2～5升。工序(H)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進行。反應壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實施。反應溫度通常為0～120℃，優選為50～120℃，更優選為70～120℃。反應時間通常為0.1～100小時，優選為0.5～50小時，更優選為1～24小時。反應結束后，可利用濃縮、析晶、過濾等通常的分離方法將過量的試劑(例如，鹵化鈉)、未反應的原料化合物等從得到的反應混合物中除去，并取出作為目標的通式(1)表示的2ccPA。2-2.工序(I)工序(I)是將含有工序(H)中得到的2ccPA的溶液在減壓下濃縮、或將含有工序(H)中得到的2ccPA的溶液冷卻，由此使晶體析出的工序。對于工序(I)中的減壓而言，只要為析出晶體的壓力則沒有特別限制，通常低于大氣壓即可。工序(I)中的冷卻溫度只要為使晶體析出的溫度則沒有特別限制，所述溫度通常低于工序(H)的反應后的溶液的溫度，優選為0～30℃，更優選為10～25℃。對于冷卻時間而言，沒有特別限制，通常為0.1～100小時，優選為0.5～50小時，更優選為1～2小時。可將得到的晶體用于接下來的工序(J)。2-3.工序(J)工序(J)是將工序(H)及(I)中得到的晶體溶解于水及/或有機溶劑中從而得到溶液的工序。工序(J)中使用的水及/或有機溶劑為能夠將工序(I)中得到的晶體溶解的水及/或有機溶劑即可。作為該有機溶劑，例如，可舉出醇系溶劑，特別優選甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、或1-丁醇。作為水及/或有機溶劑的使用量，可在寬泛的范圍內進行適宜選擇，例如，相對于1摩爾2ccPA而言，一般為0.5～20升，優選為0.5～2升。使用水與有機溶劑的混合溶劑的情況下，其配合比率沒有特別限制，水與有機溶劑的配合比率優選為1：99～99：1，更優選為30：70～70：30。溶解的溫度沒有特別限定，通常為0～100℃，優選為10～80℃，更優選為20～60℃。工序(J)的時間沒有特別限定，通常為0.1～100小時，優選為0.5～50小時，更優選為1～2小時。2-4.工序(K)工序(K)是向工序(J)中得到的溶液中加入不良溶劑，由此進行重結晶的工序。作為工序(K)中使用的不良溶劑，只要是能夠使晶體從工序(J)中得到的溶液中析出的溶劑即可。具體而言，作為該不良溶劑，為相對于工序(J)中使用的溶劑(良溶劑)而言的不良溶劑即可，例如，可舉出酮系溶劑(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等)、醚系溶劑(乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環己烷等)、芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或脂環式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等)、鹵代烴系溶劑(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)、碳原子數為3以上的醇系溶劑(例如，1-丙醇)等。此外，該工序(K)中使用的溶劑只要是相對于工序(J)中使用的溶劑(良溶劑)而言的不良溶劑即可，例如，工序(K)中使用的溶劑為甲醇的情況下，作為該不良溶劑，可使用碳原子數為3以上的醇系溶劑(例如，1-丙醇)。有機溶劑可單獨使用1種或組合使用2種以上。這些有機溶劑中，優選酮系溶劑，特別優選丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮。作為不良溶劑的使用量，可從寬泛的范圍內進行適宜選擇，例如，相對于1摩爾2ccPA而言，一般為1～30升，優選為2～5升。加入不良溶劑時的溫度通常為-20℃～30℃，優選為-10℃～20℃，更優選為0℃～20℃。利用包括上述工序(H)及工序(I)的制造方法而得到的、或利用包括上述工序(H)～工序(K)的制造方法而得到的環狀膦酸鈉鹽(2ccPA)的晶體具有純度高、且保存穩定性優異的優點。3.通式(9)表示的環狀膦酸酯的制造方法本發明中的通式(9)表示的環狀膦酸酯可經過下述反應式-3所示的工序來制造。[化學式24][反應式-3](式中，R1、R2、R3、及X與上述相同。)以下，針對上述工序(A)至工序(G)詳細地進行說明。3-1.工序(A)：(縮醛保護工序)工序(A)為下述反應式-4所示的工序。[化學式25][反應式-4](式中，R2與上述相同。)具體而言，工序(A)為使上式(2)表示的2-羥甲基-1,3-丙二醇與酮化合物或縮醛化合物在酸的存在下反應，從而制造通式(3)表示的環狀縮醛化合物的工序(縮醛保護工序)。作為工序(A)中使用的酮化合物，只要是具有酮基的有機化合物，則沒有特別限制。作為該酮化合物，例如，可舉出下述通式(10)表示的酮化合物。[化學式26](式中，R2與上述相同。2個R2可彼此鍵合而形成亞烷基，該亞烷基可以進一步具有取代基。)作為工序(A)中使用的縮醛化合物，沒有特別限制，可舉出例如下述通式(11)表示的縮醛化合物。[化學式27](式中，R2與上述相同。2個R2可彼此鍵合而形成亞烷基，該亞烷基可以進一步具有取代基。2個R4相同或不同，表示烷基。)通式(10)表示的酮化合物或通式(11)表示的縮醛化合物中，作為R2表示的烷基，例如，可舉出鏈狀或支鏈狀的碳原子數為1～10的烷基，具體而言，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等。優選碳原子數為1～6的烷基，更優選碳原子數為1～4的烷基，特別優選為甲基、乙基及異丙基。該烷基可具有1～5個、優選為1～3個的下述取代基：例如，鹵素原子(例如，氟、氯、溴等)、芳基(例如，苯基、萘基等)、羧基等。通式(10)表示的酮化合物或通式(11)表示的縮醛化合物中，作為R2表示的可具有取代基的環烷基中的環烷基，例如，可舉出碳原子數為3～10的環烷基，具體而言，可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。優選碳原子數為3～7的環烷基，更優選碳原子數為5～7的環烷基，特別優選為環己基。該環烷基可具有1～5個、優選為1～3個的下述取代基：例如，鹵素原子(例如，氟、、氯、溴等)、烷基(碳原子數為1～6的烷基)、芳基(例如，苯基、萘基等)、羧基等。通式(10)表示的酮化合物或通式(11)表示的縮醛化合物中，作為R2表示的可具有取代基的芳基中的芳基，例如，可舉出單環或二環以上的芳基，具體而言，可舉出苯基、萘基、蒽基、菲基等。其中，優選為可具有取代基的苯基。該芳基可具有1～5個、優選為1～3個的下述取代基：例如，鹵素原子(例如，氟、氯、溴等)、烷基(碳原子數為1～6的烷基)、羧基等。上述通式(10)或(11)中，2個R2可彼此鍵合而形成亞烷基，該亞烷基可具有取代基。2個R2彼此鍵合而形成亞烷基的情況下，作為該亞烷基，例如，可舉出-(CH2)q-(q為1～6的整數)、-(CH＝CH)r-(r表示1、2或3)、-CH＝CH-(CH2)s-(s表示1、2或3)等。該亞烷基可具有取代基，作為該取代基，例如，可舉出烷基(例如，碳原子數為1～6的烷基)、芳基(例如，苯基、萘基)、氧代基(＝O)、鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)等。在二價烴基上可具有選自由它們組成的組中的1～5個取代基。通式(11)表示的縮醛化合物中，作為R4表示的烷基，例如，可舉出鏈狀或支鏈狀的碳原子數為1～10的烷基，具體而言，可舉出甲基、乙基，正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等。優選碳原子數為1～6的烷基，更優選碳原子數為1～4的烷基，特別優選為甲基、乙基及異丙基。該烷基可具有1～5個、優選為1～3個的下述取代基：例如，鹵素原子(例如，氟、氯、溴等)、芳基(例如，苯基、萘基等)、羧基等。作為工序(A)中使用的酮化合物，具體而言，例如，可舉出丙酮、2-丁酮(甲基乙基酮)、2-戊酮、3-戊酮、4-甲基-2-戊酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮、2-己酮、3-己酮、2-庚酮、3-庚酮、2-辛酮、3-辛酮、2-壬酮、2-癸酮、4-癸酮、2-十一酮、6-十一酮等碳原子數為3～20的鏈狀脂肪族酮化合物；2-甲基環己酮、3-甲基環己酮、3-甲基環戊酮、4-乙酰基-1-甲基環己烯等碳原子數為6～20的環狀脂肪族酮化合物；苯乙酮、1-(4-氯苯基)-1-乙酮、1-(2-氯苯基)-1-乙酮、1-(4-氟苯基)-1-乙酮、1-(2-氟苯基)-1-乙酮、1-(4-甲基苯基)-1-乙酮、1-(2-甲基苯基)-1-乙酮、1-(4-硝基苯基)-1-乙酮、1-(4-叔丁基苯基)-1-乙酮、1-(4-甲氧基苯基)-1-乙酮、1-(4-烯丙氧基羰基苯基)-1-乙酮、1-苯基-2-丙酮、4-氧代-4-苯基丁酸甲酯、4-氧代-4-苯基丁酸乙酯、1-苯基-2-丁酮、4-苯基-2-丁酮、2-苯基環戊酮、2-苯基環庚酮、9-乙酰基蒽、2-乙酰基聯苯、4-乙酰基聯苯、2-乙酰基萘、2-乙酰基菲、3-乙酰基菲、9-乙酰基菲等碳原子數為6～20的芳香族酮化合物；2-乙酰基-5-降冰片烯等芳烷基酮化合物等。這些化合物中，可舉出丙酮、2-戊酮、3-戊酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮、環丁酮、環戊酮、環己酮等。特別優選丙酮、甲基乙基酮、及甲基異丁基酮。作為本發明中使用的縮醛化合物，具體而言，例如，可舉出2,2-二甲氧基丙烷、2,2-二乙氧基丙烷、2,2-二丙氧基丙烷、2,2-二丁氧基丙烷、1,1-二甲氧基環己烷、1,1-二甲氧基環戊烷、苯甲酮二甲基縮酮、2,2-二甲基-1,3-二氧戊環、4,4-二甲氧基庚烷、5,5-二甲氧基壬烷、4,4-二乙氧基庚烷、5,5-二乙氧基壬烷等。特別優選2,2-二甲氧基丙烷、2,2-二丙氧基丙烷、2,2-二丁氧基丙烷、及苯甲酮二甲基縮酮。作為工序(A)中使用的酸，可舉出已知的無機酸及有機酸。作為無機酸，可舉出鹽酸、硫酸等。作為有機酸，可舉出甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、吡啶對甲苯磺酸鹽等磺酸化合物；乙酸等羧酸化合物等。作為酸，特別優選鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、吡啶對甲苯磺酸鹽、乙酸等。這里，使用乙酸時，可兼用作溶劑。作為酸的使用量，可從寬泛的范圍內進行適宜選擇，例如，相對于1摩爾上式(2)表示的2-羥甲基-1,3-丙二醇而言，一般為0.01～500摩爾，優選為0.01～2摩爾，更優選為0.01～1摩爾。工序(A)是在無溶劑或溶劑的存在下實施的。使用溶劑的情況下，作為該溶劑，只要不對該反應造成不良影響則沒有特別限定。作為使用的溶劑，例如，可舉出醇系溶劑(例如，甲醇、乙醇等)、醚系溶劑(乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環己烷等)、芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或脂環式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵代烴系溶劑(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。溶劑可單獨使用1種或組合使用2種以上。這些溶劑中，優選甲醇、THF、1,4-二氧雜環己烷及甲苯，特別優選THF。作為溶劑的使用量，可從寬泛的范圍內進行適宜選擇，例如，相對于1摩爾通式(2)表示的化合物而言，一般為0～20升，優選為0～5升。工序(A)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進行。反應壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實施。反應溫度通常為0～100℃，優選為10～80℃，更優選為20～80℃。反應時間通常為0.1～100小時，優選為0.5～50小時，更優選為1～10小時。反應結束后，可利用分液、蒸餾、柱純化等通常的分離方法將過量的試劑(酮化合物等)、未反應的原料化合物等從得到的反應混合物中除去，并取出作為目標的通式(3)表示的環狀縮醛化合物。此外，反應結束后，也可僅進行濃縮、而不經過純化及分離工序地將反應后的混合物直接用于工序(B)(疊縮合成)。3-2.工序(B)：(磺酰化工序)工序(B)為下述反應式-5所示的工序。[化學式28][反應式-5](式中，R2及R3與上述相同。)工序(B)為使上述通式(3)表示的化合物與磺酰鹵化物反應，從而得到通式(4)表示的化合物的工序(磺酰化工序)。作為工序(B)，例如，可舉出使上述通式(3)表示的醇化合物與磺酰鹵化物在有機溶劑中、在堿的存在下反應，由此得到通式(4)表示的磺酸酯化合物的工序。使用例如甲磺酰氯作為磺酰化合物的反應可參考非專利文獻2中記載的方法。作為工序(B)中使用的磺酰鹵化物，可舉出甲磺酰氯、甲磺酰溴、甲磺酰碘等烷基磺酰鹵化物；苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯等芳基磺酰鹵化物等。作為磺酰鹵化物的使用量，可從寬泛的范圍內進行適宜選擇，例如，相對于1摩爾上式(3)表示的甲醇化合物而言，一般為1～500摩爾，優選為1～10摩爾，更優選為1～2摩爾。工序(B)是在無溶劑或溶劑的存在下實施的。使用溶劑的情況下，作為該溶劑，只要不對該反應造成不良影響則沒有特別限定。作為使用的溶劑，例如，可舉出醇系溶劑(例如，甲醇、乙醇等)、醚系溶劑(乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環己烷等)、芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或脂環式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵代烴系溶劑(二氯甲烷(MDC，DCM)、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。溶劑可單獨使用1種或組合使用2種以上。這些溶劑中，優選THF、1,4-二氧雜環己烷、甲苯及二氯甲烷，特別優選二氯甲烷。作為溶劑的使用量，可從寬泛的范圍內進行適宜選擇，例如，相對于1摩爾通式(2)表示的化合物而言，一般為0～20升，優選為1～5升。工序(B)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進行。反應壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實施。反應溫度通常為-40～100℃，優選為-30～80℃，更優選為-20～20℃。反應時間通常為0.1～100小時，優選為0.5～50小時，更優選為1～4小時。反應結束后，可利用分液、濃縮、柱純化等通常的分離方法將過量的試劑(磺酰鹵化物等)、未反應的原料化合物等從得到的反應混合物中除去，并取出作為目標的通式(4)表示的環狀縮醛化合物。此外，反應結束后，也可僅進行分液及濃縮、而不經過純化及分離工序地將反應后的混合物直接用于工序(C)(疊縮合成)。3-3.工序(C)：(鹵化工序)工序(C)為下述反應式-6所示的工序。[化學式29][反應式-6](式中，R2、R3及X與上述相同。)具體而言，工序(C)為使上述通式(4)表示的化合物與堿金屬鹵化物及/或堿土金屬鹵化物在堿的存在下反應，從而得到通式(5)表示的化合物的工序(鹵化工序)。作為工序(C)中使用的堿金屬鹵化物，沒有特別限制，例如，可舉出鹵化鋰(例如，氟化鋰、氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰等)、鹵化鈉(例如，氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉等)、鹵化鉀(例如，氟化鉀、氯化鉀、溴化鉀、碘化鉀等)、鹵化銫(例如，氟化銫、氯化銫、溴化銫、碘化銫等)等。其中，優選碘化鈉。堿金屬鹵化物可單獨使用1種或組合使用2種以上。作為工序(C)中使用的堿土金屬鹵化物，沒有特別限制，例如，可舉出鹵化鎂(例如，氟化鎂、氯化鎂、溴化鎂、碘化鎂等)、鹵化鈣(例如，氟化鈣、氯化鈣、溴化鈣、碘化鈣等)、鹵化鍶(例如，氟化鍶、氯化鍶、溴化鍶、碘化鍶等)、鹵化鋇(例如，氟化鋇、氯化鋇、溴化鋇、碘化鋇等)等。堿土金屬鹵化物可單獨使用1種或組合使用2種以上。作為堿金屬鹵化物及/或堿土金屬鹵化物的使用量，相對于1摩爾通式(4)表示的化合物而言，通常為1摩爾以上，優選為1～10摩爾，更優選為1～3摩爾。作為工序(C)中使用的堿，例如，可舉出有機堿及無機堿。作為有機堿，例如，可舉出三甲胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等具有1～3個(優選為3個)的碳原子數為1～4的烷基的有機胺。特別優選三乙胺。作為無機堿，具體而言，可舉出碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈣等堿金屬及堿土金屬的碳酸鹽。特別優選為碳酸氫鈉。作為堿的使用量，可為催化量，例如，相對于上述通式(4)表示的磺酸酯化合物而言，通常為0.01摩爾以上，優選為0.01～1摩爾，更優選為0.05～0.5摩爾。工序(C)中，通過加入催化量的該堿，可防止分解反應，能夠以高收率得到通式(5)表示的鹵素化合物。工序(C)是在無溶劑或溶劑的存在下實施的。使用溶劑的情況下，作為該溶劑，只要不對該反應造成不良影響則沒有特別限定。作為使用的溶劑，例如，可舉出酮系溶劑(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等)、醇系溶劑(例如，甲醇、乙醇等)、醚系溶劑(乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環己烷等)、芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或脂環式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵代烴系溶劑(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。溶劑可單獨使用1種或組合使用2種以上。這些溶劑中，特別優選丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮。作為溶劑的使用量，可從寬泛的范圍內進行適宜選擇，例如，相對于1摩爾通式(4)表示的化合物而言，一般為0～20升，優選為1～5升。工序(C)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進行。反應壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實施。反應溫度通常為0～120℃，優選為10～100℃，更優選為55～80℃。反應時間通常為0.1～100小時，優選為0.5～50小時，更優選為1～18小時。本反應為在鹵化反應中使用堿的新型的反應。反應結束后，可利用分液、濃縮、柱純化等通常的分離方法將過量的試劑(堿金屬鹵化物、堿土金屬類、堿等)、未反應的原料化合物等從得到的反應混合物中除去，并取出作為目標的通式(5)表示的化合物。此外，反應結束后，也可不經過純化及分離工序地將反應的混合物直接用于工序(D)(疊縮合成)。3-4.工序(B’)：(其他方法的鹵化工序)工序(B’)為下述反應式-7所示的工序。[化學式30][反應式-7](式中，R2及X與上述相同。)具體而言，工序(B’)為使上述通式(3)表示的環狀縮醛化合物與鹵化劑反應的工序。作為工序(B’)中使用的鹵化劑，沒有特別限制。例如，氯化的情況下，可舉出氯、亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三苯基膦-四氯化碳、三苯基膦-N-氯代丁二酰亞胺等。溴化的情況下，可舉出溴、氫溴酸、三溴化磷、三苯基膦-溴、三苯基膦-N-溴代丁二酰亞胺、三苯基膦-四溴化碳、亞硫酰溴等。碘化的情況下，可舉出碘、三苯基膦-碘、三苯基膦-N-碘代丁二酰亞胺等。其中，優選三苯基膦-碘或三苯基膦-四溴化碳。作為鹵化劑的使用量，相對于1摩爾通式(3)表示的醇化合物而言，通常為1～500摩爾，優選為1～10摩爾，更優選為1～2摩爾。對于工序(B’)而言，為了捕捉反應中生成的酸，可在咪唑的存在下使其反應。作為咪唑的使用量，例如，相對于上述通式(3)表示的環狀縮醛化合物而言，通常為1～500摩爾，優選為1～10摩爾，更優選為1～2摩爾。工序(B’)是在無溶劑或溶劑的存在下實施的。使用溶劑的情況下，作為該溶劑，只要不對該反應造成不良影響則沒有特別限定。作為使用的溶劑，例如，可舉出酮系溶劑(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等)、醇系溶劑(例如，甲醇、乙醇等)、醚系溶劑(乙醚、二異丙醚、環戊基甲醚(CPME)、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環己烷等)、芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或脂環式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵代烴系溶劑(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。溶劑可單獨使用1種或組合使用2種以上。這些溶劑中，特別優選丙酮、甲基乙基酮及甲基異丁基酮。作為溶劑的使用量，可從寬泛的范圍內進行適宜選擇，例如，相對于1摩爾通式(4)表示的化合物而言，一般為0～20升，優選為1～5升。工序(B’)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進行。反應壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實施。反應溫度通常為0～100℃，優選為0～40℃，更優選為0～20℃。反應時間通常為0.1～100小時，優選為0.5～50小時，更優選為1～5小時。反應結束后，可利用分液、濃縮、柱純化等通常的分離方法將過量的試劑(鹵化劑等)、未反應的原料化合物等從得到的反應混合物中除去，并取出作為目標的通式(5)表示的化合物。此外，反應結束后，也可不經過純化及分離工序地將反應后的混合物直接用于工序(D)(疊縮合成)。3-5.工序(D)：(膦酸二酯化工序)工序(D)為下述反應式-8所示的工序。[化學式31][反應式-8](式中，R1、R2及X與上述相同。)具體而言，工序(D)為使上述通式(5)表示的化合物與亞磷酸二酯在堿的存在下反應，從而得到通式(6)表示的化合物的工序(膦酸二酯化工序)。作為工序(D)中使用的亞磷酸二酯，可舉出下述通式(12)表示的化合物。[化學式32](式中，R1與上述相同。)通式(12)表示的亞磷酸二酯中，作為R1表示的烷基、芳基烷基或芳基，與上述通式(9)表示的環狀膦酸酯中舉出的R1表示的烷基、芳基烷基或芳基相同。作為該亞磷酸二酯，具體而言，可舉出例如亞磷酸二甲酯、亞磷酸二乙酯、亞磷酸二丙酯、亞磷酸二丁酯、亞磷酸二異丙酯、亞磷酸甲乙酯等亞磷酸二烷基酯；亞磷酸二芐酯、亞磷酸二苯乙酯等亞磷酸二芳基烷基酯；亞磷酸二苯酯、亞磷酸二甲苯酯等亞磷酸二芳基酯等，優選為亞磷酸二甲酯、亞磷酸二乙酯、亞磷酸二芐酯、及亞磷酸二苯酯。作為亞磷酸二酯的使用量，沒有特別限制，例如，相對于上述通式(5)表示的鹵素化合物而言，優選為1～10當量的范圍，特別優選為2～2.5當量。作為工序(D)中使用的溶劑，只要為有機溶劑，則沒有特別限制，例如，可使用非質子性極性溶劑。作為該非質子性極性溶劑，例如，可舉出N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等酰胺溶劑、二甲基亞砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、乙腈(AN)、丙酮、THF等。特別優選DMF、DMAc及乙腈。這些溶劑可單獨使用1種或組合使用2種以上。作為溶劑的使用量，可從寬泛的范圍內進行適宜選擇，例如，相對于1摩爾通式(5)表示的化合物而言，一般為0～20升，優選為1～5升。作為工序(D)中使用的堿，例如，可舉出有機堿及無機堿。作為有機堿，例如，可舉出三甲胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等具有1～3個(優選為3個)的碳原子數為1～4的烷基的有機胺。特別優選為三乙胺。作為無機堿，具體而言，可舉出碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸銣、碳酸鈣、碳酸銫等堿金屬及堿土金屬的碳酸鹽。特別優選碳酸銫及碳酸銣。作為堿的使用量，沒有特別限制，相對于上式(5)表示的化合物而言，優選為1～10當量的范圍，特別優選為2～2.5當量。工序(D)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進行。反應壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實施。反應溫度通常為0～120℃，優選為20～80℃，更優選為40～50℃。反應時間通常為0.1～100小時，優選為0.5～50小時，更優選為5～8小時。反應結束后，可利用濃縮、過濾、柱純化等通常的分離方法將過量的試劑(亞磷酸二酯、堿等)、未反應的原料化合物等從得到的反應混合物中除去，并取出作為目標的通式(6)表示的化合物。此外，反應結束后，也可僅進行濃縮及過濾、而不經過純化及分離工序地將反應后的混合物直接用于工序(E)(疊縮合成)。3-6.工序(E)：(開環工序)工序(E)為下述反應式-9所示的工序。[化學式33][反應式-9](式中，R1及R2與上述相同。)具體而言，工序(E)為使酸與通式(6)表示的化合物作用，從而得到通式(7)表示的化合物的工序(開環工序)。作為酸，可任意地使用已知的有機酸及無機酸。作為該有機酸，例如，可舉出對甲苯磺酸(p-TsOH)、對甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)、樟腦磺酸(CSA)等磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸(TFA)等碳原子數為1～4的低級脂肪酸等。特別優選p-TsOH及CSA。作為無機酸，具體而言，可舉出鹽酸、硫酸、硝酸等。特別優選鹽酸。作為酸的使用量，沒有特別限制，相對于1摩爾上式(6)表示的化合物而言，優選為0.01～0.2摩爾的范圍，特別優選為0.01～0.1摩爾。工序(E)是在無溶劑或溶劑的存在下實施的。使用溶劑的情況下，作為該溶劑，只要不對該反應造成不良影響則沒有特別限定。作為使用的溶劑，例如，可舉出水、醇系溶劑(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等碳原子數為1～4的低級醇)、醚系溶劑(乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環己烷等)、芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族或脂環式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)、酯系溶劑(乙酸乙酯等)、鹵代烴系溶劑(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)等。溶劑可單獨使用1種或組合使用2種以上。這些溶劑中，優選甲醇、THF、1,4-二氧雜環己烷及甲苯，特別優選甲醇。作為溶劑的使用量，可從寬泛的范圍內進行適宜選擇，例如，相對于1摩爾通式(6)表示的化合物而言，一般為0～20升，優選為1～5升。工序(E)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進行。反應壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實施。反應溫度通常為0～120℃，優選為0～80℃，更優選為0～20℃。反應時間通常為0.1～100小時，優選為0.5～50小時，更優選為3～12小時。反應結束后，可利用濃縮、柱純化等通常的分離方法將過量的試劑(酸等)、未反應的原料化合物等從得到的反應混合物中除去，并取出作為目標的通式(7)表示的化合物。此外，反應結束后，也可僅進行濃縮、而不經過純化及分離工序地將反應后的混合物直接用于工序(F)(疊縮合成)。3-7.工序(F)：(環化工序)工序(F)為下述反應式-10所示的工序。[化學式34][反應式-10](式中，R1與上述相同。)具體而言，工序(F)為使堿與通式(7)表示的化合物作用，從而得到通式(8)的化合物的工序(環化工序)。作為工序(F)中使用的堿，可任意地使用已知的有機堿及無機堿。例如，作為有機堿，可舉出1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一碳-7-烯(diazabicycloundecene，DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-壬-5-烯(diazabicyclononene，DBN)、三甲胺、三乙胺(TEA)、三丁胺、二異丙基乙胺(DIPEA)等有機叔胺；甲醇鈉(NaOMe)、乙醇鈉(NaOEt)、叔丁醇鉀(t-BuOK)、叔丁醇鈉(t-BuONa)等金屬醇鹽等。作為無機堿，可舉出碳酸銫(Cs2CO3)、碳酸銣(Rb2CO3)等堿金屬碳酸鹽；氫化鈉(NaH)等堿金屬氫化物等。作為堿，優選為DBU、DBN、TEA、DIPEA、NaOMe、NaOEt、t-BuOK、t-BuONa、Cs2CO3及NaH，更優選為DBU及DBN。作為堿的使用量，沒有特別限制，例如，相對于1摩爾上述通式(7)表示的化合物而言，優選為0.1～2摩爾的范圍，特別優選為0.1～1摩爾。工序(F)是在無溶劑或溶劑的存在下實施的。使用溶劑的情況下，作為該溶劑，只要不對該反應造成不良影響則沒有特別限定。作為使用的溶劑，例如，可舉出水、醇系溶劑(例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等碳原子數為1～4的低級醇)；醚系溶劑(乙醚、二異丙醚(IPE)、四氫呋喃(THF)、1,4-二氧雜環己烷等)；芳香族烴系溶劑(例如，苯、甲苯、二甲苯等)；脂肪族或脂環式烴系溶劑(正戊烷、正己烷、環己烷、石油醚等)；酯系溶劑(乙酸乙酯等)；鹵代烴系溶劑(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烯等)；酰胺系溶劑(例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等)；二甲基亞砜(DMSO)；六甲基磷酰三胺(HMPA)；乙腈(AN)；丙酮等，溶劑可單獨使用1種或組合使用2種以上。這些溶劑中，優選DMF、DMAc、AN、丙酮、甲醇、IPE及丁醇，特別優選DMF及DMAc。作為溶劑的使用量，可從寬泛的范圍內進行適宜選擇，例如，相對于1摩爾通式(7)表示的化合物而言，一般為0～20升，優選為1～5升。此外，工序(F)的反應中，為了使反應停止，可使用淬滅劑(quenchingagent)。作為淬滅劑，可使用已知的淬滅劑，例如，可使用有機酸。作為該有機酸，例如，可舉出p-TsOH、CSA等磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸等碳原子數為1～4的脂肪酸。特別優選p-TsOH及CSA。作為該淬滅劑的使用量，優選為與反應中加入的有機堿相同的摩爾量。工序(F)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進行。反應壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實施。反應溫度通常為0～60℃，優選為0～40℃，更優選為15～25℃。反應時間通常為0.1～100小時，優選為0.5～50小時，更優選為2～7小時。反應結束后，可利用濃縮、柱純化等通常的分離方法將過量的試劑(堿等)、未反應的原料化合物等從得到的反應混合物中除去，并取出作為目標的通式(8)表示的化合物。此外，反應結束后，也可僅進行濃縮、而不經過純化及分離工序地將反應后的混合物直接用于工序(G)(疊縮合成)。3-8.工序(G)(酯化工序)工序(G)為下述反應式-11所示的工序。[化學式35][反應式-11](式中，R1與上述相同。)具體而言，工序(G)為使通式(8)表示的環狀膦酸化合物與油酸化合物反應、從而得到通式(9)的化合物的工序(酯化工序)，其可適宜地應用已知的酯化反應。作為油酸化合物，可舉出例如油酸、以及油酰鹵化物、油酸酐、油酸酯等油酸衍生物。這些油酸化合物可單獨使用1種或混合使用2種以上。作為工序(G)中使用的油酰鹵化物中的鹵素，可舉出氯原子、溴原子或碘原子等。特別地，作為該鹵素，優選氯原子。作為工序(G)中使用的油酸酯，可舉出甲酯、乙酯等。作為油酸化合物的使用量，沒有特別限制，例如，相對于1摩爾上述通式(8)表示的化合物而言，優選為1～2摩爾的范圍，特別優選為1～1.5摩爾。作為工序(G)，例如，可舉出：使環狀膦酸化合物(8)與油酸在縮合劑的存在下反應的方法(工序G-1)；使環狀膦酸化合物(8)與油酰鹵化物在堿的存在下反應的方法(工序G-2)；使環狀膦酸化合物(8)與油酸酐反應的方法(工序G-3)；使環狀膦酸化合物(8)與油酸酯反應的方法(工序G-4)；等等。作為工序G-1中使用的縮合劑，只要為已知的縮合劑則沒有限制，例如，可舉出二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC)等。作為工序G-2中使用的堿，可舉出三乙胺、吡啶、N,N-二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶、二異丙基乙胺等有機堿。作為上述工序(G-1)，例如，可舉出下述的工序G-1A～工序G-1F。工序G-1A：使環狀膦酸化合物(8)與油酸在上述縮合劑的存在下反應的方法；工序G-1B：使環狀膦酸化合物(8)與油酸在2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(2-chloro-1-methylpyridiniumiodide，CMPI)的存在下反應的方法；工序G-1C：使環狀膦酸化合物(8)與油酸在六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻((benzotriazol-1-yl-oxy)tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate，pyBOP)的存在下反應的方法；工序G-1D：使環狀膦酸化合物(8)與油酸在O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetramethyluroniumhexafluorophosphate，HATU)的存在下反應的方法；工序G-1E：使環狀膦酸化合物(8)與油酸在O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetramethyluroniumhexafluorophosphate，HBTU)的存在下反應的方法；工序G-1F：使環狀膦酸化合物(8)與油酸在(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基氨基氧基)二甲基氨基-嗎啉-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)的存在下反應的方法。作為上述工序(G-2)，例如，可舉出下述的工序G-2A及工序G-2B。工序G-2A：使環狀膦酸化合物(8)與油酰鹵化物在三乙胺的存在下反應的方法；工序G-2B：由油酸制造油酰鹵化物，使該油酰鹵化物與環狀膦酸化合物(8)在三乙胺的存在下反應的方法；作為上述工序G-3，例如，可舉出下述的工序G-3A及工序G-3B。工序G-3A：使環狀膦酸化合物(8)與油酸酐反應的方法；工序G-3B：使油酸與對甲苯磺酰氯反應，在反應體系中生成油酸的混合酸酐，然后使該酸酐與環狀膦酸化合物(8)反應的方法對于縮合劑或堿而言，相對于1摩爾環狀膦酸化合物(8)，通常可以以從0.25摩爾至過量為止的任意比例進行使用，優選為0.5～2摩爾。這些縮合劑或堿可根據油酸化合物或其衍生物的種類而適宜選擇。工序(G)可在氮、氬等非活性氣體的氣氛下進行。反應壓力沒有特別限制，可在常壓下或加壓下實施。反應溫度通常為0～120℃，優選為0～30℃，更優選為15～25℃。反應時間通常為0.1～100小時，優選為0.5～50小時，更優選為2～17小時。反應結束后，可利用分液、濃縮、柱純化等通常的分離方法將過量的試劑(油酸化合物等)、未反應的原料化合物等從得到的反應混合物中除去，并取出作為目標的通式(9)表示的化合物。此外，反應結束后，也可僅進行分液及濃縮、而不經過純化及分離工序地將反應后的混合物直接用于工序(H)(疊縮合成)。實施例以下，給出合成例、實施例及比較例，對本發明進一步詳細地進行說明，但本發明不受以下實施例的任何限定。[工序(A)]合成例A1(工序A：R2＝正丙基)2,2-二正丙基-5-羥甲基-1,3-二氧雜環己烷(3b)的合成[化學式36]使3.0g的2-羥甲基-1,3-丙二醇(2)溶解于30ml四氫呋喃中，加入4.74ml的4-庚酮及53.8mg對甲苯磺酸一水合物，利用迪恩-斯塔克(Dean-Stark)裝置加熱回流3.5小時。此外，反應中，廢棄被蒸餾除去的四氫呋喃，并向反應混合物中加入新的四氫呋喃。反應后，向反應混合物中加入0.39ml三乙胺，停止反應，在減壓下蒸餾除去四氫呋喃。向殘余物中加入30ml乙酸乙酯及30ml水，進行分液。萃取有機層后，進一步用30ml乙酸乙酯萃取水層2次。將收集的有機層用30ml飽和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，接著在減壓下蒸餾除去乙酸乙酯。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進行純化，以41％的收率得到了2.34g縮醛化合物(3b)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ：0.93(m，6H)，1.35(m，4H)，1.63(m，3H)，1.72(m，2H)，1.79(m，1H)，3.76(m，4H)，4.01(dd，J＝11.9，4.0Hz，2H)合成例A2(工序A：R2＝正丁基)2，2-二丁基-5-羥甲基-1，3-二氧雜環己烷(3c)的合成[化學式37]使1.0g的2-羥甲基-1，3-丙二醇(2)溶解于9.5ml四氫呋喃中，加入1.96ml的5-壬酮及17.9mg對甲苯磺酸一水合物，加熱回流17小時。向反應混合物中加入0.13ml三乙胺，停止反應，在減壓下蒸餾除去四氫呋喃。向殘余物中加入10ml乙酸乙酯及10ml水，進行分液。萃取有機層后，進一步用10ml乙酸乙酯萃取水層2次。將收集的有機層用10ml飽和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，接著在減壓下蒸餾除去乙酸乙酯。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進行純化，以7％的收率得到了156mg縮醛化合物(3c)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ：0.92(m，6H)，1.31(m，8H)，1.50(t，J＝5.1Hz，1H)，1.65(m，2H)，1.74(m，2H)，1.80(m，1H)，3.76(m，4H)，4.01(dd，J＝12.1，4.1Hz，2H)合成例A3(工序A：R2＝苯基)2，2-二苯基-5-羥甲基-1，3-二氧雜環己烷(3d)的合成[化學式38]使1.0g的2-羥甲基-1，3-丙二醇(2)溶解于48ml的DMF中，加入2.58g苯甲酮二甲基縮酮及656mg的CSA，于40℃、減壓下攪拌22.5小時。在減壓下蒸餾除去反應混合物中的DMF，向殘余物中加入10ml乙酸乙酯及10ml水，進行分液。萃取有機層后，進一步用10ml乙酸乙酯萃取水層2次。將收集的有機層用10ml飽和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥，過濾，接著在減壓下蒸餾除去乙酸乙酯。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進行純化，以25％的收率得到了647mg縮醛化合物(3d)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.94(m，1H)，3.81(dd，J＝7.0，5.2Hz，2H)，3.91(dd，J＝11.8，5.5Hz，2H)，4.14(dd，J＝11.8，3.8Hz，2H)，7.25(m，2H)，7.34(m，4H)，7.51(m，4H)[工序(B)]合成例B1(工序B：R2＝甲基)2，2-二甲基-5-甲磺酰氧基甲基-1，3-二氧雜環己烷(4a)的合成[化學式39]使5.00g的2，2-二甲基-5-羥甲基-1，3-二氧雜環己烷(3a)溶解于67ml的CH2Cl2中，接下來，加入5.42ml三乙胺，冷卻至-20℃。進一步地，加入2.56ml甲磺酰氯(MsCl)，于-20℃攪拌1小時。向反應混合物中加入50ml水，使反應停止，利用40ml的CH2Cl2萃取2次。將分液后得到的有機層用水洗滌，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)進行純化，以92％的收率得到了6.22g化合物(4a)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ：1.39(s，3H)，1.46(s，3H)，2.00(m，1H)，3.04(s，3H)，3.78(dd，2H，J＝12，3Hz)，4.08(dd，2H，J＝11.5，2.5Hz)，4.42(d，2H，J＝7Hz)合成例B2(工序B：R2＝正丙基)2，2-二正丙基-5-甲磺酰氧基甲基-1，3-二氧雜環己烷(4b)的合成[化學式40]使1.0g合成例A1中得到的化合物(3b)溶解于20ml的CH2Cl2中，進一步加入1.03ml三乙胺，冷卻至-20℃。接下來，向反應溶液中加入0.459ml的MsCl，于-20℃攪拌1小時。向得到的反應混合物中加入20ml水，使反應停止，用20ml的CH2Cl2萃取2次，用20ml飽和食鹽水洗滌。接下來，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)進行純化，以92％的收率得到了1.27g化合物(4b)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.93(m，6H)，1.36(m，4H)，1.58(m，1H)，1.76(m，2H)，1.95(m，1H)，3.04(s，3H)，3.74(dd，J＝12.4，3.3Hz，2H)，4.08(dd，J＝15.6，3.3Hz，2H)，4.43(d，J＝7.5Hz，2H)合成例B3(工序B：R2＝正丁基)2，2-二正丁基-5-甲磺酰氧基甲基-1，3-二氧雜環己烷(4c)的合成[化學式41]使156mg合成例A2中得到的化合物(3c)溶解于2.7ml的CH2Cl2中，進一步加入0.14ml三乙胺，冷卻至-20℃。接下來，加入0.062ml的MsCl，于-20℃攪拌1小時。向得到的反應混合物中加入1.8ml水，使反應停止，用1.8ml的CH2Cl2萃取2次，將有機層用1.8ml飽和食鹽水洗滌。接下來，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)進行純化，以81％的收率得到了169mg化合物(4c)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.92(m，6H)，1.30(m，8H)，1.61(m，2H)，1.78(m，2H)，1.96(m，1H)，3.04(s，3H)，3.74(dd，J＝12.6，3.6Hz，2H)，4.08(dd，J＝12.5，3.5Hz，2H)，4.4-3(d，J＝7.4Hz，2H)合成例B4(工序B：R2＝苯基)2，2-二苯基-5-甲磺酰氧基甲基-1，3-二氧雜環己烷(4d)的合成[化學式42]使640mg合成例A3中得到的化合物(3d)溶解于9.6ml的CH2Cl2中，進一步加入493μl三乙胺，冷卻至-20℃。接著，加入220μl的MsCl，于-20℃攪拌1小時。向得到的反應混合物加入6.4ml水，使反應停止，用6.4ml的CH2Cl2萃取2次，將有機層用6.4ml飽和食鹽水洗滌。接著用硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)進行純化，以88％的收率得到了729mg化合物(4d)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.06(m，1H)，3.03(s，3H)，3.95(dd，J＝12.2，3.7Hz，2H)，4.18(dd，J＝12.2，3.4Hz，2H)，4.51(d，J＝7.5Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.30(m，3H)，7.39(m，2H)，7.49(m，4H)[工序(C)]合成例C1-1(工序C：R2＝甲基，堿＝TEA，溶劑＝甲基乙基酮)2，2-二甲基-5-碘甲基-1，3-二氧雜環己烷(5a)的合成[化學式43]使400.0mg合成例B1中得到的化合物(4a)溶解于6ml甲基乙基酮中，向其中加入12μl三乙胺及401.1mg碘化鈉，加熱回流1.5小時。接下來，在減壓下蒸餾除去反應混合物中的甲基乙基酮，向其中加入10ml的CH2Cl2及10ml水，進行分液。將水層用10ml的CH2Cl2萃取2次，加入5ml的5％硫代硫酸鈉及5ml的1％碳酸氫鈉水溶液對有機層進行洗滌。進一步地，用10ml水對有機層進行洗滌，在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)進行純化，以86％的收率得到了394.1g化合物(5a)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.41(s，3H)，1.43(s，3H)，1.95(m，1H)，3.23(d，J＝7Hz，2H)，3.73(dd，J＝12，6.5Hz，2H)，4.01(dd，J＝11.5，4Hz，2H)合成例C1-2(工序C：R2＝正丙基)2，2-二正丙基-5-碘甲基-1，3-二氧雜環己烷(5b)的合成[化學式44]使1.20g合成例B2中得到的化合物(4b)溶解于14.3ml甲基乙基酮中，進而加入30μl三乙胺及966mg碘化鈉，加熱回流2小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的甲基乙基酮，加入15ml的CH2Cl2及15ml水，進行分液。將水層用15ml的CH2Cl2萃取2次，將有機層用7.5ml的5％硫代硫酸鈉及7.5ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進一步地，用15ml飽和食鹽水對有機層進行洗滌。接下來，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進行純化，以86％的收率得到了1.16g化合物(5b)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.93(t，J＝7.3Hz，6H)，1.35(m，4H)，1.66(m，4H)，1.90(m，1H)，3.25(d，J＝7.2Hz，2H)，3.71(dd，J＝11.8，6.0Hz，2H)，4.01(dd，J＝11.9，3.9Hz，2H)合成例C1-3(工序C：R2＝正丁基)2，2-二正丁基-5-碘甲基-1，3-二氧雜環己烷(5c)的合成[化學式45]使169mg合成例B3中得到的化合物(4c)溶解于2.9ml甲基乙基酮中，進而加入3.8μl三乙胺及123mg碘化鈉，加熱回流2小時。接下來，在減壓下蒸餾除去反應液中的甲基乙基酮，加入3ml的CH2Cl2及3ml水，進行分液。接下來，將水層用3ml的CH2Cl2萃取2次，將有機層用1.5ml的5％硫代硫酸鈉及1.5ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進一步地，用3ml飽和食鹽水對有機層進行洗滌。接下來，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進行純化，以75％的收率得到了139mg化合物(5c)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.92(m，6H)，1.30(m，8H)，1.68(m，4H)，1.91(m，1H)，3.25(d，J＝7.2Hz，2H)，3.71(dd，J＝12.0，6.2Hz，2H)，4.00(dd，J＝11.9，4.0Hz，2H)合成例C1-4(工序C：R2＝苯基)2，2-二苯基-5-碘甲基-1，3-二氧雜環己烷(5d)的合成[化學式46]使729mg合成例B4中得到的化合物(4d)溶解于10.9ml甲基乙基酮中，進而加入14.5μl三乙胺及470mg碘化鈉，加熱回流2小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的甲基乙基酮，加入5ml的CH2Cl2及5ml水，進行分液。將水層用3ml的CH2Cl2萃取2次，將有機層用2.5ml的5％硫代硫酸鈉及2.5ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進一步地，用5ml飽和食鹽水洗滌有機層。接下來，用硫酸鎂干燥，過濾，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進行純化，以91％的收率得到了726mg化合物(5d)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.10(m，1H)，3.25(d，J＝7.5Hz，2H)，3.84(dd，J＝11.7，6.3Hz，2H)，4.16(dd，J＝11.7，3.8Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.34(m，4H)，7.50(m，4H)合成例C2-1(工序C：溶劑＝丙酮+甲基異丁基酮)2，2-二甲基-5-碘甲基-1，3-二氧雜環己烷(5a)的合成[化學式47]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氣氛下溶解于3ml丙酮及3ml甲基異丁基酮中，進而加入9.3μl三乙胺及301mg碘化鈉，加熱回流2小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的丙酮及甲基異丁基酮，向其中加入6ml的CH2Cl2及6ml水，進行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，將有機層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進一步地，用6ml飽和食鹽水對有機層進行洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)進行純化，以78％的收率得到了266mg化合物(5a)。合成例C2-2(工序C：溶劑＝丙酮)2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環己烷(5a)的合成[化學式48]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氛下溶解于6ml丙酮中，進而加入9.3μl三乙胺及301mg碘化鈉，加熱回流2小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的丙酮，加入6ml的CH2Cl2及6ml水，進行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，并將有機層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進一步地，用6ml飽和食鹽水對有機層進行洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)進行純化，以59％的收率得到了204mg化合物(5a)。合成例C2-3(工序C：溶劑＝甲基異丁基酮)2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環己烷(5a)的合成[化學式49]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氣氛下溶解于6ml甲基異丁基酮中，加入9.3μl三乙胺及301mg碘化鈉，加熱回流2小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的甲基異丁基酮，加入6mlCH2Cl2及6ml水，進行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，并將有機層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進一步地，用6ml飽和食鹽水對有機層進行洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)進行純化，以55％的收率得到了190mg化合物(5a)。合成例C3-1(工序C：堿金屬鹵化物＝溴化鈉)2,2-二甲基-5-溴甲基-1,3-二氧雜環己烷(5a-1)的合成[化學式50]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氣氛下溶解于6ml甲基乙基酮中，進而加入9.3μl三乙胺及207mg溴化鈉，加熱回流23小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的甲基乙基酮，加入6ml的CH2Cl2及6ml水進行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，并將有機層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進一步地，用6ml飽和食鹽水對有機層進行洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)進行純化，以45％的收率得到了127mg化合物(5a-1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.41(s，3H)，1.44(s，3H)，2.02(m，1H)，3.51(d，J＝7.1Hz，2H)，3.80(dd，J＝12，5.7Hz，2H)，4.05(dd，J＝12，4Hz，2H)合成例C4-1(工序C：堿＝二異丙基乙胺)2，2-二甲基-5-碘甲基-1，3-二氧雜環己烷(5a)的合成[化學式51]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氣氛下溶解于6ml甲基乙基酮中，進而加入12μl二異丙基乙胺及301mg碘化鈉，加熱回流2小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的甲基乙基酮，加入6ml的CH2Cl2及6ml水，進行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，并將有機層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進一步地，用6ml飽和食鹽水對有機層進行洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)進行純化，以78％的收率得到了262mg化合物(5a)。合成例C4-2(工序C：堿＝碳酸氫鈉，溶劑＝甲基乙基酮)2，2-二甲基-5-碘甲基-1，3-二氧雜環己烷(5a)的合成[化學式52]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氣氛下溶解于6ml甲基乙基酮中，進而加入5.6mg碳酸氫鈉及301mg碘化鈉，加熱回流2小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的甲基乙基酮，加入6ml的CH2Cl2及6ml水，進行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，并將有機層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進一步地，用6ml飽和食鹽水對有機層進行洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)進行純化，以68％的收率得到了234mg化合物(5a)。合成例C4-3(工序C：堿＝NaHCO3，溶劑＝丙酮)2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環己烷(5a)的合成[化學式53]使15.0g合成例B1中得到的化合物(4a)溶解于225ml丙酮中，向其中加入5.62g碳酸氫鈉及20.05g碘化鈉，加熱回流19小時。接下來，過濾白色固體，并用丙酮洗滌，然后在減壓下蒸餾除去丙酮，向其中加入150ml的CH2Cl2，向有機層中加入50ml的5％硫代硫酸鈉及50ml的1％碳酸氫鈉水溶液，進行分液。用50ml的CH2Cl2萃取，并用5％食鹽水洗滌有機層，在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)進行純化，以82％的收率得到了14.00g化合物(5a)。合成例C4-4(工序C：堿＝碳酸氫鉀)2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環己烷(5a)的合成[化學式54]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氣氛下溶解于6ml甲基乙基酮中，進而加入6.7mg碳酸氫鉀及301mg碘化鈉，加熱回流2小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的甲基乙基酮，加入6ml的CH2Cl2及6ml水，進行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，并將有機層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進一步地，用6ml飽和食鹽水對有機層進行洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后，在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)進行純化，以31％的收率得到了106mg化合物(5a)。合成例C4-5(工序C：堿＝碳酸鉀)2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環己烷(5a)的合成[化學式55]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氣氛下溶解于6ml甲基乙基酮中，進而加入301mg碳酸鉀及碘化鈉，加熱回流2小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的甲基乙基酮，加入6ml的CH2Cl2及6ml水，進行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，并將有機層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進一步地，用6ml飽和食鹽水對有機層進行洗滌，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)進行純化，以61％的收率得到了209mg化合物(5a)。合成例C4-6(工序C：堿＝碳酸鈉)2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環己烷(5a)的合成[化學式56]使300mg合成例B1中得到的化合物(4a)在氬氣氣氛下溶解于6ml甲基乙基酮中，進而加入碳酸鈉及301mg碘化鈉，加熱回流2小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的甲基乙基酮，加入6ml的CH2Cl2及6ml水，進行分液。將水層用6ml的CH2Cl2萃取2次，并將有機層用3ml的5％硫代硫酸鈉及3ml的1％碳酸氫鈉水溶液洗滌。進一步地，用6ml飽和食鹽水洗滌有機層，并用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去CH2Cl2。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝10：1)進行純化，以79％的收率得到了270mg化合物(5a)。[工序(B’)]合成例B1(工序B’：溶劑＝二氯甲烷)2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環己烷(5a)的合成[化學式57]使1.00g的2,2-二甲基-5-羥甲基-1,3-二氧雜環己烷(3a)溶解于22.8ml二氯甲烷(MDC)中，向其中加入700.0mg咪唑及2.08g碘，冷卻至0℃后，接著加入2.15g三苯基膦，于25℃攪拌2小時。然后，用20ml水進行淬滅，用10ml二氯甲烷萃取2次，并用20ml水洗滌。在減壓下蒸餾除去有機相中的二氯甲烷，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)進行純化，以79％的收率得到了1.38g的2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環己烷(5a)。合成例B2(工序B’：溶劑＝THF)2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環己烷(5a)的合成[化學式58]使500.0mg的2,2-二甲基-5-羥甲基-1,3-二氧雜環己烷(3a)溶解于3.4ml四氫呋喃中，冷卻至0℃，然后向其中分別加入1.08g三苯基膦、279.5mg咪唑、及1.04g碘，于25℃攪拌2.5小時。然后，用10ml的5％硫代硫酸鈉水溶液洗滌，用20ml乙酸乙酯萃取，并用5％食鹽水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥后，過濾，在減壓下蒸餾除去乙酸乙酯，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)進行純化，以73％的收率得到了639.0mg的2,2-二甲基-5-碘甲基-1,3-二氧雜環己烷(5a)。合成例B3(工序B’：溶劑＝CPME)2,2-二甲基-5-溴甲基-1,3-二氧雜環己烷(5a)的合成[化學式59]使500.0mg的2,2-二甲基-5-羥甲基-1,3-二氧雜環己烷(3a)溶解于6.8ml四氫呋喃中，冷卻至0℃，然后分別加入1.08g三苯基膦、279.5mg咪唑、及1.04g碘，并于25℃攪拌2小時。然后，除去三苯基氧化膦，并用10ml的CPME洗滌，然后將有機相用10ml的5％硫代硫酸鈉水溶液洗滌，并用10ml的CPME萃取3次，用5％食鹽水洗滌。在減壓下蒸餾除去CPME，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)進行純化，以71％的收率得到了621.1mg的2,2-二甲基-5-溴甲基-1,3-二氧雜環己烷(5a)。合成例B4(工序B’：溶劑＝二氯甲烷)2,2-二甲基-5-溴甲基-1,3-二氧雜環己烷(5b)的合成[化學式60]使1.00g的2,2-二甲基-5-羥甲基-1,3-二氧雜環己烷(3a)溶解于22.8ml二氯甲烷(MDC)中，向其中加入700.0mg咪唑、及2.72g四溴化碳，進行冰冷卻后，接著加入2.15g三苯基膦，于室溫攪拌4小時。在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)進行純化，定量地得到了1.60g的2,2-二甲基-5-溴甲基-1,3-二氧雜環己烷(5b)。[工序(D)]合成例D1-1(工序D：R2＝甲基)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學式61]使300.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于2.34ml的DMF中，進而加入763.4mg碳酸銫及215μl亞磷酸二甲酯，于40℃攪拌5小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF，向得到的殘余物中加入5ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用5ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進行純化，以92％的收率得到了255.6mg膦酸二甲酯化合物(6a)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.42(s，6H)，1.82(dd，J＝18.5，6.5Hz，2H)，2.15(m，1H)，3.66(dd，J＝11.5，7Hz，2H)，3.75(d，J＝10.5Hz，6H)，4.01(d，J＝12，3.5Hz，2H)合成例D1-2(工序D：R2＝正丙基)(2，2-二正丙基-[1，3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6b)的合成[化學式62]使1.06g合成例C1-2中得到的碘化合物(5b)溶解于6.8ml的DMF中，進而加入2.21g碳酸銫及621μl亞磷酸二甲酯，于40℃攪拌3小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF，向得到的殘余物中加入5ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用2.5ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)進行純化，以79％的收率得到了767mg膦酸二甲酯化合物(6b)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.91(t，J＝7.4Hz，6H)，1.36(m，4H)，1.66(m，4H)，1.84(dd，J＝18.7，6.9Hz，2H)，2.09(m，1H)，3.63(dd，J＝11.7，6.6Hz，2H)，3.75(d，J＝10.9Hz，6H)，3.99(dd、J＝11.7，3.8Hz，2H)合成例D1-3(工序D：R2＝丁基)(2，2-二丁基-[1，3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6c)的合成[化學式63]使139mg合成例C1-3中得到的碘化合物(5c)溶解于1.2ml的DMF中，進而加入266mg碳酸銫及75μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌3小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF，向得到的殘余物中加入1ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用1ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進行純化，以61％的收率得到了80.5mg膦酸二甲酯化合物(6c)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.91(m，6H)，1.30(m，8H)，1.68(m，4H)，1.83(dd，J＝18.7，6.9Hz，2H)，2.10(m，1H)，3.63(dd.J＝11.8，6.7Hz，2H)，3.75(d，J＝10.9Hz，6H)，3.99(dd，J＝11.7，3.9Hz，2H)合成例D1-4(工序D：R2＝苯基)(2，2-二苯基-[1，3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6d)的合成[化學式64]使726mg合成例C1-4中得到的碘化合物(5d)溶解于5.7ml的DMF中，進而加入1.24g碳酸銫及350μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌3小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF，向得到的殘余物中加入4.2ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用2.1ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進行純化，以90％的收率得到了621mg膦酸二甲酯化合物(6d)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.80(dd，J＝18.8，7.0Hz，2H)，2.30(m，1H)，3.74(d，J＝10.9Hz，6H)，3.77(dd，J＝11.5，7.2Hz，2H)，4.15(dd，J＝11.5，3.8Hz，2H)，7.26(m，2H)，7.33(m，4H)，7.50(m，4H)合成例D2-1(工序D：R2＝甲基，溶劑＝DMF)(2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學式65]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于3.9ml的DMF中，進而加入1.27g碳酸銫及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌3小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF，向得到的殘余物中加入10ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進行純化，以87％的收率得到了406.0mg膦酸二甲酯化合物(6a)。合成例D2-2(工序D：R2＝甲基，溶劑＝DMAc)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學式66]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于3.9ml的DMAc中，進而加入1.27g碳酸銫及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌3小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的DMAc，向得到的殘余物中加入10ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進行純化，以94％的收率得到了438.7mg膦酸二甲酯化合物(6a)。合成例D2-3(工序D：R2＝甲基，溶劑＝乙腈)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學式67]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于3.9ml乙腈中，進而加入1.27g碳酸銫及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌24小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的乙腈，向得到的殘余物中加入20ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進行純化，以88％的收率得到了408.8mg膦酸二甲酯化合物(6a)。合成例D2-4(工序D：R2＝甲基，溶劑＝DMF/AN(1/1))(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學式68]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于2.0ml的DMF、2.0ml乙腈中，進而加入1.27g碳酸銫及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌18小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的溶劑，向得到的殘余物中加入20ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進行純化，以87％的收率得到了404.1mg膦酸二甲酯化合物(6a)。合成例D3-1(工序D：R2＝甲基，堿＝碳酸銫)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學式69]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于3.9ml的DMF中，進而加入1.27g碳酸銫及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌3小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF，向得到的殘余物中加入10ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進行純化，以87％的收率得到了406.0mg膦酸二甲酯化合物(6a)。合成例D3-2(工序D：R2＝甲基，堿＝碳酸鉀)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學式70]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于3.9ml的DMF中，進而加入540mg碳酸鉀及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌24小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF，向得到的殘余物中加入10ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進行純化，以30％的收率得到了139.6mg膦酸二甲酯化合物(6a)。合成例D3-3(工序D：R2＝甲基，堿＝碳酸銣)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學式71]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于3.9ml的DMF中，進而加入902.1mg碳酸銣及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌24小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF，向得到的殘余物中加入10ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進行純化，以60％的收率得到了280.7mg膦酸二甲酯化合物(6a)。合成例D3-4(工序D：R2＝甲基，堿＝碳酸鈉)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學式72]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于3.9ml的DMF中，進而加入414.0mg碳酸鈉及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌24小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF，向得到的殘余物中加入10ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，將殘余物用甲苯定容至5ml，進行液體的定量，測得收率為1.2％。合成例D3-5(工序D：R2＝甲基，堿＝碳酸氫鉀)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學式73]使500.0mg合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于3.9ml的DMF中，進而加入391.1mg碳酸氫鉀及360μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌24小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF，向得到的殘余物中加入10ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，將殘余物用甲苯定容至5ml，進行液體的定量，測得收率為3.5％。合成例D4-1(工序D：X＝溴)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二甲酯(6a)的合成[化學式74]使93.7mg合成例C3-1中得到的溴化合物(5a-1)溶解于0.9ml的DMF中，進而加入292mg碳酸銫及82.1μl亞磷酸二甲酯，于50℃攪拌4小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF，向得到的殘余物中加入5ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用10ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進行純化，以84％的收率得到了89.3mg膦酸二甲酯化合物(6a)。合成例D5-1(工序D：R1＝乙基)(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二乙酯(6a-1)的合成[化學式75]使2.00g合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于15.6ml的DMF中，進而加入5.09g碳酸銫及2.01ml亞磷酸二乙酯，于50℃攪拌3小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF，向得到的殘余物中加入20ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用30ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進行純化，定量地得到了2.24g膦酸二乙酯化合物(6a-1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.33(t，J＝7Hz，6H)，1.42(s，3H)，1.42(s，3H)，1.76(dd，J＝19，7Hz，2H)，2.18(m，1H)，3.66(dd，J＝11.5，7.5Hz，2H)，4.00(dd，J＝11.5，4Hz，2H)，4.10(m，4H)合成例D5-2(工序D：R1＝正丁基)(2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二丁酯(6a-2)的合成[化學式76]使2.00g合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于15.6ml的DMF中，進而加入5.09g碳酸銫及3.05ml亞磷酸二丁酯，于50℃攪拌3小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF，向得到的殘余物中加入20ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用20ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，將殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進行純化，定量地得到了2.74g膦酸二丁酯化合物(6a-2)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.94(t，J＝7.5Hz，6H)，1.40(tq，J＝7.5，7.5Hz，4H)，1.42(s，6H)，1.65(tt，J＝8，8Hz，4H)，1.75(dd，J＝19，7Hz，2H)，2.17(m，1H)，3.66(dd，J＝11.5，7.5Hz，2H)，4.03(m，6H)合成例D5-3(工序D：R1＝芐基)(2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環己烷-5-基甲基)-膦酸二芐酯(6a-3)的合成[化學式77]使1.00g合成例C1-1中得到的碘化合物(5a)溶解于7.8ml的DMF中，進而加入2.54g碳酸銫及1.74ml亞磷酸二芐酯，于50℃攪拌3小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF，向得到的殘余物中加入10ml甲苯進行置換，過濾白色固體。進而將該白色固體用20ml甲苯洗滌，然后將得到的濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)進行純化，定量地得到了1.58g膦酸二芐酯化合物(6a-3)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.38(s，3H)，1.39(s，3H)，1.77(dd，J＝19，7Hz，2H)，2.11(m，1H)，3.58(dd，J＝11.5，7Hz，2H)，3.93(dd，12，4Hz，2H)，5.00(m，4H)，7.34(m，10H)[工序(E)]合成例E1-1(工序E：R2＝甲基)(2，3-二羥基丙基)-膦酸二甲酯(7a)的合成[化學式78]使5.00g合成例D1-1中得到的膦酸二甲酯化合物(6a)溶解于125ml甲醇中，進而加入798.5mg對甲苯磺酸一水合物，于20℃攪拌3小時。用640μl三乙胺使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的甲醇。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進行純化，以92％的收率得到了3.82g二元醇化合物(7a)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.93(dd，J＝18.5，7Hz，2H)，2.13(m，1H)，2.87(dd，J＝6，6Hz，2H)，3.77(m，10H)合成例E1-2(工序E：R2＝正丙基)2-(二甲基膦酰基)甲基-1，3-丙二醇(7a)的合成[化學式79]使687mg合成例D1-2中得到的膦酸二甲酯化合物(6b)溶解于4.7ml甲醇中，進而加入22.0mg對甲苯磺酸一水合物，于20℃攪拌3小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的甲醇。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝5：1)進行純化，以78％的收率得到了361mg二元醇化合物(7a)。合成例E1-3(工序E：R2＝丁基)2-(二甲基膦酰基)甲基-1,3-丙二醇(7a)的合成[化學式80]使80.5mg合成例D1-3中得到的膦酸二甲酯化合物(6c)溶解于0.75ml甲醇中，進而加入2.4mg對甲苯磺酸一水合物，于20℃攪拌3小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的甲醇。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進行純化，以76％的收率得到了37.5mg二元醇化合物(7a)。合成例E1-4(工序E：R2＝苯基)2-(二甲基膦酰基)甲基-1,3-丙二醇(7a)的合成[化學式81]使621mg合成例D1-4中得到的膦酸二甲酯化合物(6d)溶解于5.1ml甲醇中，進而加入16.3mg對甲苯磺酸一水合物，于0℃攪拌15小時，繼而于20℃攪拌1小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的甲醇。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進行純化，以67％的收率得到了226mg二元醇化合物(7a)。合成例E2-1(工序E：R2＝乙基)2-(二乙基膦酰基)甲基-1，3-丙二醇(7a-1)的合成[化學式82]使2.00g合成例D5-1中得到的膦酸二乙酯化合物(6a-1)溶解于15ml甲醇中，進而加入428.6mg對甲苯磺酸一水合物，于20℃攪拌3小時，然后，于0℃攪拌過夜。在減壓下蒸餾除去反應液中的甲醇，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝5∶1)進行純化，以99％的收率得到了1.69g二元醇化合物(7a-1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.34(t，J＝7Hz，6H)，1.91(dd，J＝18.5，7Hz，2H)，2.14(m，1H)，3.20(br，羥基)，3.77(d，J＝5Hz，4H)，4.12(m，4H)合成例E2-2(工序E：R2＝正丁基)2-(二丁基膦酰基)甲基-1，3-丙二醇(7a-2)的合成[化學式83]使2.50g合成例D5-2中得到的膦酸二丁酯化合物(6a-2)溶解于15.5ml甲醇中，進而加入442.5mg對甲苯磺酸一水合物，于20℃攪拌8小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的甲醇，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)進行純化，以97％的收率得到了2.13g二元醇化合物(7a-2)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.94(t，J＝7.5Hz，6H)，1.41(tq，J＝7.5，7.5Hz，4H)，1.66(tt，J＝8，8Hz，4H)，1.90(dd，J＝19，7Hz，2H)，2.12(m，1H)，3.76(m，4H)，4.04(m，4H)合成例E2-3(工序E：R2＝芐基)2-(二芐基膦酰基)甲基-1，3-丙二醇(7a-3)的合成[化學式84]使1.58g合成例D5-3中得到的膦酸二芐酯化合物(6a-3)溶解于8.1ml甲醇中，進而加入230.9mg對甲苯磺酸一水合物，于20℃攪拌3小時，然后，于0℃攪拌過夜。在減壓下蒸餾除去反應液中的甲醇，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進行純化，以89％的收率得到了1.27g二元醇化合物(7a-3)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.92(dd，J＝19，7Hz，2H)，2.05(m，1H)，3.70(m，4H)，5.01(m，4H)，7.34(m，10H)[工序(F)]合成例F1-1(工序F：堿＝DBU，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1，2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式85]使200.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于4ml的DMF中，進而加入45.3μl的DBU，于20℃攪拌3小時。向反應混合物中加入57.6mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)進行純化，以88％的收率得到了147.1mg環狀膦酸化合物(8a)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.73-2.07(m，3H)，2.35(dd，J＝5，5Hz，1H)，2.68-2.88(m，1H)，3.65-3.73(m，2H)，3.79(dd，J＝11，3.5Hz，3H)，3.89-4.37(m，2H)合成例F1-2(工序F：堿＝DBU，溶劑＝DMAc)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1，2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式86]使500mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10.2ml二甲基乙酰胺中，進而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時。用144mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的二甲基乙酰胺。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝5：1)進行純化，以51％的收率得到了212mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F1-3(工序F：堿＝DBU，溶劑＝乙腈(AN))(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式87]使500mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10.2ml乙腈中，進而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時。用144mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的乙腈。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進行純化，以56％的收率得到了235mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F1-4(工序F：堿＝DBU，溶劑＝丙酮)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式88]使500mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10.2ml丙酮中，進而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時。用144mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的丙酮。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進行純化，以54％的收率得到了224mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F1-4(工序F：堿＝DBU，溶劑＝甲醇)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式89]使500mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10.2ml甲醇中，進而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時。用144mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的甲醇。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進行純化，以21％的收率得到了86.8mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F1-5(工序F：堿＝DBU，溶劑＝異丙醇)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式90]使500mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10.2ml異丙醇中，進而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時。用144mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的異丙醇。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進行純化，以18％的收率得到了75mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F1-6(工序F：堿＝DBU，溶劑＝丁醇)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式91]使500mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10.2ml丁醇中，進而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時。用144mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的丁醇。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進行純化，以29％的收率得到了121mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F1-7(工序F：堿＝DBU，溶劑＝DMF/乙腈)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式92]使500mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于5.1ml的DMF及5.1ml乙腈中，進而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時。用144mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF及乙腈。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝10：1)進行純化，以41％的收率得到了170mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-1(工序F：堿＝DBU(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式93]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時。用144mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以73％的收率得到了304.7mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-2(工序F：堿＝DBN(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式94]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進而加入90μl的DBN，于20℃攪拌4小時。用144mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以73％的收率得到了307.2mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-3(工序F：堿＝TEA(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式95]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進而加入105μl的TEA，由20℃升溫至加熱回流，然后，攪拌2.5小時。用144mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以52％的收率得到了216.2mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-4(工序F：堿＝DIPEA(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式96]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進而加入132μl的DIPEA，由20℃升溫至加熱回流，然后，攪拌2.5小時。用144mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以54％的收率得到了226.1mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-5(工序F：堿＝NaOMe(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式97]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進而加入40.9mg甲醇鈉，于20℃攪拌3小時。用144mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。對于殘余物，加入10ml氯仿，過濾白色的鹽，將該白色固體用10ml氯仿洗滌，然后將濾液濃縮。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以62％的收率得到了258.1mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-6(工序F：堿＝NaOEt(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式98]將770.7mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于15.4ml的DMF中，進而加入79.4mg乙醇鈉，于20℃攪拌3小時。用221.9mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。對于殘余物，加入20ml氯仿，過濾白色的鹽，將該白色固體用20ml氯仿洗滌，然后將濾液濃縮。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以54％的收率得到了349.0mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-7(工序F：堿＝t-BuOK(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式99]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進而加入84.9mg叔丁醇鉀，于20℃攪拌3小時。用144mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。對于殘余物，加入10ml氯仿，過濾白色的鹽，將該白色固體用10ml氯仿洗滌，然后將濾液濃縮。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以46％的收率得到了193.8mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-8(工序F：堿＝t-BuONa(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式100]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進而加入72.7mg叔丁醇鈉，于20℃攪拌3小時。用144mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，過濾并除去析出的白色固體。將該白色固體用5ml的DMF洗滌，然后在減壓下蒸餾除去濾液中的DMF。對于殘余物，加入10ml氯仿，過濾白色的鹽，用10ml氯仿洗滌，然后將濾液濃縮。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以48％的收率得到了200.6mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-9(工序F：堿＝CsCO3(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式101]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進而加入246.6mg碳酸銫，于20℃攪拌3小時。用144mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。對于殘余物，加入10ml氯仿，過濾白色的鹽，將該白色固體用10ml氯仿洗滌，然后將濾液濃縮。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以8％的收率得到了35.1mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F2-10(工序F：堿＝NaH(0.3eq.)，溶劑＝DMF)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式102]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進而加入30.3mg氫化鈉，于20℃攪拌3小時。用144mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。對于殘余物，加入10ml氯仿，過濾白色的鹽，將該白色固體用10ml氯仿洗滌，然后將濾液濃縮。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以45％的收率得到了190.2mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F3-1(工序F：淬滅劑＝CSA)(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a)的合成[化學式103]使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時。用175.9mg樟腦磺酸(CSA)使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，定量地得到了554.2mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F3-2(工序F：淬滅劑＝甲酸)使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時。用30μl甲酸使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以73％的收率得到了305.6mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F3-3(工序F：淬滅劑＝乙酸)使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時。用43μl乙酸使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以69％的收率得到了289.6mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F3-4(工序F：淬滅劑＝丙酸)使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時。用57μl丙酸使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以72％的收率得到了303.0mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F3-5(工序F：淬滅劑＝丁酸)使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，進而加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時。用69μl丁酸使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以72％的收率得到了303.3mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F3-6(工序F：淬滅劑＝三氟乙酸)使500.0mg合成例E1-1中得到的二元醇化合物(7a)溶解于10ml的DMF中，加入113μl的DBU，于20℃攪拌3小時。用58μl三氟乙酸使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以69％的收率得到了288.4mg環狀膦酸化合物(8a)。合成例F4-1(工序F：堿＝DBU，溶劑＝乙腈(AN))(2-乙氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a-1)的合成[化學式104]使1.50g合成例E2-1中得到的二元醇化合物(7a-1)溶解于26.5ml的DMF中，進而加入297μl的DBU，于20℃攪拌3小時。進一步地，向該溶液中加入200μl的DBU，于20℃攪拌2小時。然后，用630.7mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化。使得到的級分再次溶解于25.1ml的DMF中，加入282μl的DBU，于20℃攪拌4小時。進一步地，向該溶液中補加282μl的DBU，于20℃攪拌3小時。接下來，補加282μl的DBU，于20℃攪拌3小時，用1.08g對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以69％的收率得到了781.6mg環狀膦酸化合物(8a-1)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.35(t，J＝7Hz，3H)，1.75(m，1H)，1.85(br，羥基)，2.00(m，1H)，2.15(br，羥基)，2.78(m，1H)，3.70(m，2H)，3.89-4.36(m，4H)合成例F4-2(工序F：堿＝DBU，溶劑＝乙腈(AN))(2-乙氧基-2-氧代-2λ5-[1，2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a-1)的合成[化學式105]使1.50g合成例E2-1中得到的二元醇化合物(7a-1)溶解于26.5ml的DMF中，進而加入297μl的DBU，于20℃攪拌3小時。進一步地，向該溶液中加入200μl的DBU，于20℃攪拌2小時。然后，用630.7mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)進行純化。使得到的級分再次溶解于25.1ml的DMF中，加入282μl的DBU，于20℃攪拌4小時。進一步地，向該溶液中補加282μl的DBU，于20℃攪拌3小時。接下來，補加282μl的DBU，于20℃攪拌3小時，用1.08g對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)進行純化，以69％的收率得到了781.6mg環狀膦酸化合物(8a-1)。合成例F4-3(工序F：R1＝正丁基(n-Bu))(2-丁氧基-2-氧代-2λ5-[1，2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a-2)的合成[化學式106]使1.72g合成例E2-2中得到的二元醇化合物(7a-2)溶解于24.4ml的DMF中，進而加入911μl的DBU，于60℃攪拌5小時。然后，用1.16g對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)進行純化，以81％的收率得到了1.03g環狀膦酸化合物(8a-2)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.94(t，J＝7.5Hz，6H)，1.40(tq，J＝7.5，7.5Hz，4H)，1.64-1.79(m，3H)，2.00(m，1H)，2.36(br，羥基)，2.69-2.89(m，1H)，3.70(m，2H)，3.89-4.36(m，2H)，4.10(m，2H)合成例F4-4(工序F：R1＝芐基)(2-芐氧基-2-氧代-2λ5-[1，2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇(8a-3)的合成[化學式107]使350.4mg合成例E2-3中得到的二元醇化合物(7a-3)溶解于4ml的DMF中，進而加入45μl的DBU，于20℃攪拌3小時。然后，用57.1mg對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝5∶1)進行純化，以78％的收率得到了188.5mg環狀膦酸化合物(8a-3)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.65-2.06(m，2H)，2.66-2.80(m，1H)，3.61-3.67(m，2H)，3.88-4.36(m，2H)，5.12(m，2H)，7.33-7.41(m，5H)[工序(G)]合成例G1-1(工序G：溶劑＝二氯甲烷)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1，2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式108]使300.0mg合成例F1-1中得到的環狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml二氯甲烷中，進而添加510.1mg油酸、及66.2mg的DMAP，冷卻至0℃。然后，向該溶液中加入415.4mg的EDC，于室溫攪拌2.5小時。用10ml的1N鹽酸使反應停止，進行分液，然后用10ml二氯甲烷萃取，用5ml二氯甲烷再次萃取，用10ml的1％食鹽水洗滌有機相。然后，在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以84％的收率得到了649.8mg膦酸酯化合物(9a)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ：0.88(t，J＝6.5Hz，3H)，1.27-1.30(m，20H，)，1.60-1.76(m，3H)2.01-2.12(m，5H)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H)，2.83-2.97(m，1H)，3.78-4.34(m，7H)，5.31-5.38(m，2H)合成例G1-2(工序G：溶劑＝甲苯)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1，2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式109]使300.0mg合成例F1-1中得到的環狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml甲苯中，進而添加510.1mg油酸、及66.2mg的DMAP，冷卻至0℃。然后，向該溶液中加入415.4mg的EDC，于室溫攪拌4小時。用10ml的1N鹽酸使反應停止，添加2ml甲醇，進行分液，然后用10ml甲苯萃取3次，用10ml的1％食鹽水洗滌有機相。然后，在減壓下蒸餾除去甲苯，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以47％的收率得到了369.1mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G1-3(工序G：溶劑＝THF)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式110]使300.0mg合成例F1-1中得到的環狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml四氫呋喃中，進而添加510.1mg油酸、及66.2mg的DMAP，冷卻至0℃。然后，向該溶液中加入415.4mg的EDC，于室溫攪拌4小時。在減壓下蒸餾除去四氫呋喃，分別加入10ml二氯甲烷、10ml的1N鹽酸，然后進行分液，并用10ml二氯甲烷萃取2次，用10ml的1％食鹽水洗滌有機相。然后，在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以66％的收率得到了509.6mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G1-4(工序G：溶劑＝DMF)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式111]使300.0mg合成例F1-1中得到的環狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml的N,N-二甲基甲酰胺中，進而添加510.1mg油酸、及66.2mg的DMAP，冷卻至0℃。然后，向該溶液中加入415.4mg的EDC，于室溫攪拌2.5小時。在減壓下蒸餾除去N,N-二甲基甲酰胺，分別加入10ml二氯甲烷、10ml的1N鹽酸，然后進行分液，用10ml二氯甲烷萃取2次，用10ml的1％食鹽水洗滌有機相。然后，在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以78％的收率得到了603.4mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G1-5(工序G：溶劑＝乙酸乙酯)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式112]使300.0mg合成例F1-1中得到的環狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml乙酸乙酯中，進而添加510.1mg油酸、及66.2mg的DMAP，冷卻至0℃。然后，向該溶液中加入415.4mg的EDC，于室溫攪拌24小時。用10ml的1N鹽酸進行淬滅后，進行分液，用10ml乙酸乙酯萃取2次，用10ml的1％食鹽水洗滌有機相。然后，在減壓下蒸餾除去乙酸乙酯，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以73％的收率得到了568.1mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G2-1(工序G：縮合劑＝DCC)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式113]使300.0mg合成例F1-1中得到的環狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml二氯甲烷中，進而添加510.1mg油酸。然后，將溶液冷卻至0℃后，加入447.2mg的DCC，于室溫攪拌23小時。通過過濾除去得到的白色固體，將白色固體用3ml二氯甲烷洗滌。然后，將濾液在減壓下濃縮，并將殘余物利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以3.5％的收率得到了27.1mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G2-2(工序G：縮合劑＝DCC，添加劑＝DMAP)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式114]使300.0mg合成例F1-1中得到的環狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml二氯甲烷中，進而添加510.1mg油酸、及66.2mg的4-DMAP，冷卻至0℃，然后加入447.2mg的DCC，于室溫攪拌2小時。通過過濾除去得到的白色固體，用15ml二氯甲烷洗滌。然后，將濾液在減壓下濃縮，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以59％的收率得到了458.0mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G2-3(工序G：縮合劑＝DIC)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式115]使300.0mg合成例F1-1中得到的環狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml二氯甲烷中，進而添加510.1mg油酸，冷卻至0℃，然后加入339μl的DIC，于室溫攪拌3天。通過過濾除去得到的白色固體，用5ml二氯甲烷洗滌。然后，將濾液在減壓下濃縮，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以18％的收率得到了137.8mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G2-4(工序G：縮合劑＝DIC，添加劑＝DMAP)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式116]使300.0mg合成例F1-1中得到的環狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml二氯甲烷中，進而添加510.1mg油酸、及66.2mg的4-DMAP，冷卻至0℃。然后，向該溶液中加入339μl的DIC，于室溫攪拌24小時。通過過濾除去得到的白色固體，并用5ml二氯甲烷洗滌。然后，將濾液在減壓下濃縮，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以73％的收率得到了569.9mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G3-1(工序G：使用了油酰氯的反應)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式117]使300.0mg合成例F1-1中得到的環狀膦酸化合物(8a)溶解于6.0ml二氯甲烷中，進而添加376μl三乙胺，冷卻至0℃，然后加入717μl油酰氯，于室溫攪拌5.5小時。用10ml水進行淬滅，然后用10ml二氯甲烷萃取2次，將有機相用1％食鹽水洗滌。減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以85％的收率得到了658.4mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G3-2(工序G：使用了制備的油酰氯的反應)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化118]使510.1mg油酸溶解于6.0ml甲苯中，進而添加7μl的N,N-二甲基甲酰胺及156μl亞硫酰氯，于40℃攪拌2小時。然后，在減壓下蒸餾除去甲苯。進而加入5ml甲苯，并再次在減壓下蒸餾除去甲苯，使殘余物溶解于3.0ml二氯甲烷中。另一方面，使300.0mg環狀膦酸化合物(8a)溶解于3.0ml二氯甲烷中，進而添加376μl三乙胺，進行冰冷卻，然后滴加加入所制備的酰氯的二氯甲烷溶液3.0ml，于室溫攪拌3小時。用10ml水進行淬滅，然后用10ml二氯甲烷萃取2次，將有機相用1％食鹽水洗滌。在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以73％的收率得到了571.2mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G3-3(工序G：使用了制備的油酰氯的反應)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式119]使510.1mg油酸溶解于6.0ml甲苯中，進而添加7μl的N,N-二甲基甲酰胺及190μl草酰氯，于40℃攪拌3.5小時，在減壓下蒸餾除去甲苯。進而加入5ml甲苯，再次在減壓下蒸餾除去甲苯，使殘余物溶解于3.0ml二氯甲烷中。另一方面，使300.0mg環狀膦酸化合物(8a)溶解于3.0ml二氯甲烷中，進而添加376μl三乙胺，進行冰冷卻，然后滴加加入所制備的酰氯的二氯甲烷溶液3.0ml，于室溫攪拌2小時。用10ml水進行淬滅，然后用10ml二氯甲烷萃取2次，將有機相用10ml水洗滌。在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以66％的收率得到了515.6mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G4-1(工序G：使用了對甲苯磺酰氯的反應)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式120]使510.1mg油酸溶解于3.0ml二氯甲烷中，進而加入430μl的N-甲基咪唑(NMM)后，冷卻至0℃后，于0℃攪拌1小時。然后，滴加加入3.0ml含有300.0mg環狀膦酸化合物(8a)的二氯甲烷溶液，于0℃攪拌1.5小時。用10ml水進行淬滅后，用10ml二氯甲烷萃取2次，然后將有機相用1％食鹽水洗滌。在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以78％的收率得到了603.8mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G4-2(工序G：使用了向山試劑的反應)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式121]使421.9mg環狀膦酸化合物(8a)及717.4mg油酸溶解于8.5ml二氯甲烷中，進而加入845μl三乙胺及778.7mg的2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)，加熱回流3小時。用10ml水進行淬滅，然后用10ml二氯甲烷萃取2次。在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以34％的收率得到了263.8mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G4-3(工序G：使用了pyBop的反應)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式122]使200.0mg環狀膦酸化合物(8a)及340.1mg油酸溶解于4.0ml二氯甲烷中，進而添加420μl二異丙基乙胺，進行冰冷卻后，加入752mg的pyBop，并于室溫攪拌6小時。接下來，用5ml的1N鹽酸進行淬滅，然后依次用10ml二氯甲烷、5ml二氯甲烷萃取共2次。將有機相用10ml水洗滌，在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以99％的收率得到了513.8mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G4-4(工序G：使用了HATU的反應)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式123]使300.0mg環狀膦酸化合物(8a)及510.1mg油酸溶解于6.0ml二氯甲烷中，進而添加630μl二異丙基乙胺，進行冰冷卻后，加入824.0mg的HATU，并于室溫攪拌24小時。接下來，用10ml的1N鹽酸進行淬滅，然后用10ml二氯甲烷萃取2次。將有機相用10ml水洗滌，在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以68％的收率得到了513.2mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G4-5(工序G：使用了HBTU的反應)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式124]使300.0mg環狀膦酸化合物(8a)及510.1mg油酸溶解于6.0ml二氯甲烷中，進而添加630μl二異丙基乙胺，進行冰冷卻后，加入822.0mg的HBTU，于室溫攪拌6.5小時。接著，用10ml的1N鹽酸進行淬滅后，用10ml二氯甲烷萃取2次。將有機相用10ml水洗滌，在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而以79％的收率得到了612.0mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G4-6(工序G：使用了COMU的反應)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式125]使300.0mg環狀膦酸化合物(8a)及510.1mg油酸溶解于6.0ml二氯甲烷中，進而添加630μl二異丙基乙胺，進行冰冷卻后，加入928.1mg的COMU，于室溫攪拌24小時。接著，用10ml的1N鹽酸進行淬滅后，用10ml二氯甲烷萃取2次。將有機相用10ml水洗滌，減壓下蒸餾除去二氯甲烷，利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，從而定量地得到了778.2mg膦酸酯化合物(9a)。合成例G5(疊縮法)9-十八碳烯酸(9Z)-(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯(9a)的合成[化學式126](工序B)使30.0g化合物(3a)溶解于456ml的CH2Cl2中，加入42.7ml三乙胺，冷卻至-20℃。向其中加入19.1ml的MsCl，于-20℃攪拌1小時。用250ml水使反應停止，分液后用150ml的CH2Cl2萃取水層，將有機層用200ml水洗滌。(工序C)將有機層在減壓下濃縮，使得到的殘余物溶解于684ml甲基乙基酮中，加入1.42ml三乙胺及46.14g碘化鈉，使其在加熱回流下反應2.5小時。將反應液冷卻，然后在減壓下蒸餾除去甲基乙基酮，加入300ml的CH2Cl2及300ml水，進行分液。將水層用150ml的CH2Cl2萃取2次，然后將有機層用2.5％硫代硫酸鈉及300ml的0.5％碳酸氫鈉水溶液洗滌。然后進行分液，接著用300ml水洗滌，將有機層在減壓下濃縮。(工序D)使得到的殘余物溶解于410ml的DMF中，進而加入133.73g碳酸銫及37.64ml亞磷酸二甲酯，于50℃使其反應3小時。在減壓下蒸餾除去反應液中的DMF，加入300ml甲苯，過濾白色固體。(工序E)將白色固體用150ml甲苯洗滌，然后將濾液在減壓下濃縮，使得到的殘余物溶解于410ml甲醇中。進一步地，向該溶液中加入1.95g對甲苯磺酸一水合物，于20℃攪拌2小時。(工序F)將反應液在減壓下濃縮，使得到的殘余物溶解于821ml的DMF中。加入9.21ml的DBU，于20℃攪拌3小時。進一步地，向該溶液中加入11.71g對甲苯磺酸一水合物使反應停止，在減壓下蒸餾除去DMF。(工序G)使得到的殘余物溶解于684ml的CH2Cl2中，進而加入57.97g油酸、7.52g的DMAP及47.21g的EDC，于20℃使其反應12小時。接下來，加入300ml的1N鹽酸，進行分液。用300ml的CH2Cl2將水層萃取2次，將有機層用300ml水洗滌，然后將有機層濃縮。將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(僅用乙酸乙酯洗脫)進行純化，以70％的收率(全部工序)得到了61.99g化合物(9a)。[工序(H)]實施例12ccPA的晶體的制造(良溶劑：水，不良溶劑：丙酮)使1.0g利用合成例G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應14小時。反應后，將反應液濃縮，接著于60℃將其溶解于5ml水中，冷卻至20℃。然后，向該溶液中滴加20ml丙酮，熟化1小時。將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到651.0mg純度為98.874％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1728、1204、1176、1098、1012、774、744、721熔點：189℃實施例22ccPA的晶體的制造(良溶劑：甲醇，不良溶劑：丙酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應13小時。反應后，將反應液濃縮，接著于40℃將其溶解于2.5ml甲醇中，冷卻至10℃。然后，向該溶液中滴加2.5ml丙酮。升溫至20℃，然后滴加7.5ml丙酮，熟化1小時。然后，將晶體過濾，用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到907.6mg純度為98.880％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1733、1209、1166、1097、1013、774、738、722熔點：188℃實施例32ccPA的晶體的制造(良溶劑：甲醇，不良溶劑：甲基乙基酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應13小時。反應后，將反應液濃縮，接著，于40℃將其溶解于2.5ml甲醇中，冷卻至10℃。然后，向該溶液中滴加2.5ml甲基乙基酮。升溫至20℃，然后滴加7.5ml甲基乙基酮，熟化1小時。然后，將晶體過濾，并用30ml甲基乙基酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到862.8mg純度為98.944％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1727、1205、1175、1099、1024、773、742、721熔點：187℃實施例42ccPA的晶體的制造(良溶劑：甲醇，不良溶劑：甲基異丁基酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應12小時。反應后，將反應液濃縮，接著于40℃將其溶解于2.5ml甲醇中，冷卻至10℃。然后，向該溶液中滴加2.5ml甲基異丁基酮。升溫至20℃，然后滴加7.5ml甲基異丁基酮，熟化1小時。然后，將晶體過濾，并用30ml甲基異丁基酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到819.1mg純度為99.300％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1735、1210、1165、1096、1012、776、738、722熔點：189℃實施例52ccPA的晶體的制造(良溶劑：甲醇，不良溶劑：甲基乙基酮：丙酮＝1：1)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應13.5小時。反應后，將反應液濃縮，接著于40℃將其溶解于2.5ml甲醇中，冷卻至10℃。然后，向該溶液中滴加2.5ml丙酮與甲基乙基酮的混合液。升溫至20℃，然后滴加7.5ml丙酮與甲基乙基酮的混合液，熟化1小時。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮與甲基乙基酮的混合液洗滌，在減壓下使其干燥，得到853.8mg純度為98.880％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1733、1209、1166、1097、1013、775、738、722實施例62ccPA的晶體的制造(良溶劑：乙醇，析晶溫度為10℃)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應13小時。反應后，將反應液濃縮，接著于60℃將其溶解于7.5ml乙醇中，冷卻至10℃，熟化1小時。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓使其下干燥，得到846.6mg純度為98.890％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1728、1207、1167、1097、1013、774、741、721熔點：189℃實施例72ccPA的晶體的制造(良溶劑：乙醇，析晶溫度為20℃)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應16小時。反應后，將反應液濃縮，接著于65℃將其溶解于6ml乙醇中，冷卻至20℃，熟化1小時。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到783.3mg純度為98.997％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1728、1211、1175、1096、1013、775、745、722熔點：190℃實施例82ccPA的晶體的制造(良溶劑：乙醇，不良溶劑：丙酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應13小時。反應后，將反應液濃縮，接著于60℃將其溶解于6ml乙醇中，冷卻至20℃。向該溶液中滴加6ml丙酮后，熟化2小時。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到786.4mg純度為99.054％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1727、1212、1172、1096、1024、776、746、721熔點：189℃實施例92ccPA的晶體的制造(良溶劑：甲醇：乙醇＝1：1，不良溶劑：丙酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應13.5小時。反應后，將反應液濃縮，接著于60℃將其溶解于2.5ml甲醇與乙醇的混合液中，冷卻至10℃，滴加2.5ml丙酮后，升溫至20℃，滴加7.5ml丙酮，熟化1小時，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到954.2mg純度為98.812％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1734、1210、1165、1097、1012、775、738、722熔點：189℃實施例102ccPA的晶體的制造(良溶劑：1-丙醇，析晶溫度為10℃)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應13小時。反應后，將反應液濃縮，接著于60℃將其溶解于7.5ml的1-丙醇中，冷卻至10℃，熟化1小時。然后，將晶體過濾，并用70ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到645.0mg純度為98.419％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1727、1207、1170、1098、1014、774、745、721熔點：190℃實施例112ccPA的晶體的制造(良溶劑：1-丙醇，析晶溫度為20℃)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應14小時。反應后，將反應液濃縮，接著于50℃將其溶解于6.0ml的1-丙醇中，冷卻至20℃，熟化1小時。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到866.5mg純度為98.750％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1727、1205、1174、1098、1023、773、743、721熔點：188℃實施例122ccPA的晶體的制造(良溶劑：1-丙醇，不良溶劑：丙酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應15.5小時。反應后，將反應液濃縮，接著于60℃將其溶解于6.0ml的1-丙醇中，冷卻至20℃。向該溶液中滴加6.0ml丙酮，于20℃熟化1小時。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到866.9mg純度為98.902％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1727、1206、1175、1097、1023、774、744、721熔點：187℃實施例132ccPA的晶體的制造(良溶劑：異丙醇，析晶溫度為20℃)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應15小時。反應后，將反應液濃縮，接著于65℃將其溶解于6.0ml的1-丙醇中，冷卻至20℃，熟化1小時。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到942.2mg純度為98.588％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1727、1212、1175、1095、1023、776、746、722熔點：188℃實施例142ccPA的晶體的制造(良溶劑：異丙醇，不良溶劑：丙酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應14小時。反應后，將反應液濃縮，接著于60℃將其溶解于6.0ml異丙醇中，冷卻至20℃。向該溶液中滴加6.0ml丙酮，于20℃熟化1小時。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到915.8mg純度為98.761％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2921、2851、1727、1212、1175、1095、1023、776、745、722熔點：187℃實施例152ccPA的晶體的制造(良溶劑：1-丁醇，不良溶劑：丙酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應12小時。反應后，將反應液濃縮，接著于65℃將其溶解于6.0ml的1-丁醇中，冷卻至20℃。向該溶液中滴加6.0ml丙酮，于20℃熟化3.5小時。然后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到598.9mg純度為98.773％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1728、1206、1175、1097、1013、774、745、721熔點：189℃實施例162ccPA的晶體的制造(反應溶劑、析晶溶劑：丙酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml丙酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應48小時。冷卻至室溫，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到898.0mg純度為86.921％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1727、1211、1175、1095、1023、776、746、722熔點：189℃實施例172ccPA的晶體的制造(反應溶劑、析晶溶劑：甲基乙基酮，不良溶劑：丙酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml丙酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應15小時。冷卻至室溫，并滴加11.6ml丙酮，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到950.7mg純度為98.429％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1727、1211、1175、1096、1015、775、744、722熔點：189℃實施例182ccPA的晶體的制造(反應溶劑、析晶溶劑：甲基異丁基酮)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml丙酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應6小時。冷卻至10℃，熟化1小時后，將晶體過濾，并用30ml丙酮洗滌，在減壓下使其干燥，得到950.7mg純度為20.777％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2921、2852、1731、1208、1174、1094、1011、778、745、722熔點：187℃實施例192ccPA的晶體的制造(良溶劑：甲醇，不良溶劑：乙酸乙酯)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應13小時。反應后，將反應液濃縮，接著于40℃將其溶解于2.5ml甲醇中，冷卻至10℃，然后滴加2.5ml乙酸乙酯。升溫至20℃，然后滴加7.5ml乙酸乙酯，熟化1小時。然后，將晶體過濾，并用30ml乙酸乙酯洗滌，在減壓下使其干燥，得到719.8mg純度為98.204％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1728、1208、1166、1097、1013、773、738、722熔點：190℃實施例202ccPA的晶體的制造(良溶劑：甲醇，不良溶劑：乙酸丁酯)使1.0g利用G5的制法而得到的環狀膦酸酯(9a)溶解于11.6ml甲基乙基酮中，向其中加入522.3mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應13小時。反應后，將反應液濃縮，接著于40℃將其溶解于2.5ml甲醇中，冷卻至10℃，然后滴加2.5ml乙酸丁酯。升溫至20℃，然后滴加7.5ml乙酸丁酯，熟化1小時，然后將晶體過濾，并用30ml乙酸丁酯洗滌，在減壓下使其干燥，得到548.0mg純度為98.350％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1735、1210、1165、1097、1012、776、738、722熔點：189℃實施例212ccPA的再純化(良溶劑：甲醇，不良溶劑：甲基乙基酮)于40℃將3.00g實施例2中得到的2ccPA溶解于7.3ml甲醇中，將溶解液冷卻至10℃，攪拌1小時，然后滴加7.3ml甲基乙基酮。然后，使其升溫至20℃，再次滴加22ml甲基乙基酮，于20℃熟化1小時，然后，將晶體過濾，并用36ml甲基乙基酮洗滌，得到2.55g純度為99.511％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1735、1210、1165、1096、1012、776、738、722熔點：189℃實施例222ccPA的再純化(良溶劑：甲醇，不良溶劑：乙酸乙酯)于40℃將3.00g實施例2中得到的2ccPA溶解于7.3ml甲醇中，將溶解液冷卻至10℃，并攪拌1小時，然后滴加7.3ml乙酸乙酯。然后，使其升溫至20℃，再次滴加22ml乙酸乙酯，于20℃熟化1小時。然后，將晶體過濾，并用36ml乙酸乙酯洗滌，得到2.52g純度為99.610％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1735、1210、1165、1097、1012、776、738、722熔點：187℃實施例232ccPA的再純化(良溶劑：甲醇，不良溶劑：1-丙醇)于40℃將3.00g實施例2中得到的2ccPA溶解于7.3ml甲醇中，將溶解液冷卻至10℃，攪拌1小時，然后滴加7.3ml的1-丙醇。然后，使其升溫至20℃，再次滴加22ml的1-丙醇，于20℃熟化1小時。然后，將晶體過濾，并用36ml的1-丙醇洗滌，得到1.67g純度為99.628％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1734、1210、1166、1097、1012、775、738、722熔點：187℃實施例242ccPA的再純化(良溶劑：甲醇，不良溶劑：乙酸甲酯)于40℃將3.00g實施例2中得到的2ccPA溶解于7.3ml甲醇中，將溶解液冷卻至10℃，并攪拌1小時，然后滴加7.3ml乙酸甲酯。然后，使其升溫至20℃，再次滴加22ml乙酸甲酯，于20℃熟化1小時。然后，將晶體過濾，并用36ml乙酸甲酯洗滌，得到2.49g純度為99.559％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1735、1210、1165、1097、1012、776、738、722熔點：189℃實施例252ccPA的再純化(良溶劑：甲醇，不良溶劑：乙酸異丙酯)于40℃將3.00g實施例2中得到的2ccPA溶解于7.3ml甲醇中，將溶解液冷卻至10℃，并攪拌1小時，然后滴加7.3ml乙酸異丙酯。然后，使其升溫至20℃，再次滴加22ml乙酸異丙酯，并于20℃熟化1小時。然后，將晶體過濾，并用36ml乙酸異丙酯洗滌，得到2.37g純度為99.549％的2ccPA。測定得到的2ccPA白色晶體的X射線粉末衍射光譜，其結果如下。該X射線粉末衍射光譜是利用通過單色儀后的的銅射線而得到的X射線粉末衍射光譜。IR光譜(cm-1)：2920、2851、1735、1210、1165、1097、1012、776、738、722熔點：187℃實施例26(2ccPA的合成：反應溶劑為丙酮)[化學式127]使200mg環狀膦酸酯化合物(9a)溶解于2.3ml丙酮中，向其中加入104.5mg碘化鈉，使其在加熱回流下反應23小時。冷卻至20℃，然后將生成的白色固體過濾。將晶體用丙酮洗滌后，得到174.2mg(熔點為189.6℃)2ccPA(1)的白色晶體。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.79(t，J＝6.5Hz)，1.19-1.23(m，20H)，1.36(m，1H)，1.51(br，2H)，1.79(m，1H)，1.93(br，4H)，2.26(t，J＝7.5Hz，2H)，2.72(m，1H)，3.65-4.10(m，4H)，5.20-5.28(m，2H)[按照文獻方案的合成研究]比較例1：膦酸二甲酯的合成、阿爾布佐夫反應[化學式128]使15.00g碘化合物(5a)溶解于105ml亞磷酸三甲酯中，并加熱回流14小時。然后，再次加入210ml亞磷酸三甲酯，并加熱回流6小時。濃縮后，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝15∶1)進行純化，以60％的收率得到了8.34g膦酸二甲酯化合物(6a)，但混入了結構未知的副產物。比較例2：(2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1，2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲醇的合成、環化反應[化學式129]使8.34g比較例1中得到的膦酸二甲酯化合物(6a)溶解于417ml甲苯、及14.1ml甲醇中，加入1.53g對甲苯磺酸一水合物，加熱回流3小時。在減壓下蒸餾除去甲苯及甲醇，并利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝15：1)進行純化，以42％的收率得到了2.44g環狀膦酸化合物(8a)。比較例3：(9-十八碳烯酸-2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯的合成、縮合反應[化學式130]使2.42g比較例2中得到的環狀膦酸化合物(8a)、及4.11g油酸、534.0mg的4-二甲基氨基吡啶溶解于48.6ml二氯甲烷中。將其進行冰冷卻，然后，加入3.35g的EDC、1.23g油酸、2.23g的EDC、及808ml二氯甲烷，并于室溫攪拌24小時。用571ml甲醇稀釋，然后加入300ml水。分液后，將水相依次用300ml乙酸乙酯、100ml乙酸乙酯萃取共2次，將有機相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸餾除去乙酸乙酯、甲醇，將得到的殘余物利用硅膠柱色譜法(僅乙酸乙酯)進行純化，以42％的收率得到了2.65g環狀膦酸酯化合物(9a)。比較例4：(9-十八碳烯酸-2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯質子型的合成、脫甲基化反應[化學式131]使2.51g比較例3中合成的環狀膦酸酯化合物(9a)溶解于303ml二氯甲烷中，冷卻至-15℃，然后加入2.31ml三甲基溴硅烷，于-15℃攪拌4.5小時。將反應液注入200ml冰水中，用750ml乙醚萃取并分液，然后，再次用200ml乙醚萃取2次。將有機相用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑，然后，利用硅膠柱色譜法(氯仿：甲醇＝5：1)進行純化，以15％的收率得到了367.6mg化合物(10a：2ccPA的質子型)。比較例5：(9-十八碳烯酸-2-甲氧基-2-氧代-2λ5-[1,2]氧磷雜環戊烷-4-基)甲酯鈉鹽的合成[化學式132]使418.6mg比較例4中得到的化合物(10a)溶解于30ml乙醚中，加入20ml的0.05M的氫氧化鈉水溶液并攪拌，然后進行分液。將水相冷凍干燥，由此以57％的收率得到了250.8mg的2ccPA(1)(純度為67.934％)。試驗例1：35℃穩定性試驗將實施例3中得到的2ccPA的晶體(本發明)、比較例5中得到的2ccPA(文獻方案)及無定形的2ccPA分別于35℃保存1個月，實施穩定性試驗。將結果示于下述表1。上述無定形的2ccPA使用了將300mg實施例3中得到的2ccPA溶解于5ml水中并進行冷凍干燥而得到的物質。穩定性試驗為：分別稱量約15mg本發明的2ccPA的晶體、文獻方案所得的2ccPA及無定形的2ccPA，用5ml的乙腈/水(1/1)進行稀釋，利用島津制作所LC-2010CHT，每隔一周對5μl這些稀釋液進行分析。[表1]天數071421284256文獻方案的2ccPA67.934％66.665％67.517％62.77％59.841％本發明的2ccPA的晶體99.561％99.605％99.576％99.631％99.626％99.593％99.493％無定形的2ccPA99.599％83.363％45.02％34.738％27.077％如上述表1的結果所示，按照比較例1～5的文獻方案制得的2ccPA的純度差、不穩定，無定形的2ccPA雖然純度好，但分解逐周進展，不穩定。另一方面，利用本發明的制造方法得到的2ccPA的晶體為高純度且穩定的晶體。即使在56天后仍維持99.493％的純度，與利用現有的制造方法得到的2ccPA相比，具有優異的保存穩定性。當前第1頁1 2 3