用于預防器官中缺血再灌注損傷的方法和組合物與流程

本申請通過引用包含核苷酸和/或氨基酸序列，這些序列存在于命名為“262-PCT1_ST25.txt”的文件中，該文件大小為29kb，并且以IBM-PC數據格式(具有與MS-Windows的操作系統兼容性)創建于2015年5月27日并隨本文一同提交。
技術領域：
本發明在一些實施方式中涉及用于預防器官中缺血再灌注損傷(IRI)、尤其是35歲及以上的器官中IRI的方法。具體用途包括預防在體內的自體器官中、35歲及以上的供體器官的再植和移植中的IRI。另外的實施方式包括移植物功能恢復延遲(delayedgraftfunction(DGF))的預防和死亡供體腎移植的接受者中透析的頻率、量和持續時間的減少。該方法需要在體內或離體將器官與暫時性p53抑制劑接觸。進一步提供了新的暫時性dsRNAp53抑制劑。
背景技術：
：缺血再灌注損傷缺血再灌注損傷(IRI)是當一段時間的缺血后血供給返回到組織對組織或器官引起的細胞損傷。缺血期間血氧和營養物的缺乏造成了一種狀況，在該狀況中血液循環的恢復導致了氧化性損傷，包括細胞功能障礙、凋亡和壞死。IRI可能發生在任何身體組織中，作為尤其是手術、傷口、損傷、梗阻、植入和移植的結果。移植物功能恢復延遲移植物功能恢復延遲(DGF)是不利影響器官移植結果的一種重要的危險因素，所述器官移植包括腎移植，例如死亡供體腎移植(DDRT)，尤其是在來自擴展標準供體(ECD)或來自具有持續的冷缺血時間的標準供體(SCD)的腎的接受者中。UNOS腎移植登記數據庫中超過138000個病例的分析揭示了：盡管短期急性排斥比率改善，長期移植物存活(>10年)還是保持不變(TakadaM等；Transplantation.1997年12月15日；64(11):1520-5.)。對于包括在該回顧性調查中鑒定的差的移植物存活的較差的長期結果的主要成因之一是DGF。DGF被UNOS定義為在移植后的前七天內需要透析。DGF的病因學沒有熟知但是無疑是多因素的，其中對由移植直接引起的移植物的IRI起到了重要作用。IRI是一種抗原獨立性程序，如在動物模型中顯示的，其是對于慢性同種異體移植功能障礙的發展的一種主要危險因素(GoesN等,Transplantation.199527；59(4):565-72；KusakaM等,Transplantation.199967(9):1255-61；TakadaM等；Transplantation.199764(11):1520-5)。移植之前在冷藏期間由減少的到腎的局部血流引起的缺血狀況、跟隨著在移植之后在血供應恢復之后的氧化應激引發了一連串可能導致急性腎小管損害(acutetubularinjury)的事件。腎小管細胞功能障礙和凋亡性細胞死亡是該程序的特點(OberbauerR等.JAmSocNephrol.199910(9):2006-13；Giral-ClasseM等.KidneyInt.199854(3):972-8)。由于等待移植的申請者和可獲得的供體器官的數量之間的懸殊增長，來自擴展標準供體(ECD)的腎的使用已經增加了(OrganProcurementandTransplantationNetwork(OPTN),ScientificRegistryofTransplantRecipients(SRTR).2008OPTN/SRTRAnnualReport:TransplantData1998-2007[互聯網].Richmond(VA):HealthResourcesandServicesAdministration’sDivisionofTransplantation(HRSA)/U.S.DepartmentofHealth&HumanServices；2009年10月7日[2010年4月被引用])。美國專利號6,593,353、6,982,277、7,008,956和7,012,087涉及用于治療癌癥和其他疾病和紊亂的p53的暫時性抑制。給本申請的受讓人的美國專利申請公布號2006/0069056涉及短的干擾p53分子和使用方法。給本申請的受讓人的美國專利號7,910,566和8,148,342涉及用短的干擾p53分子分別治療急性腎損傷(AKI)和急性腎衰竭(ARF)的方法。給本申請的受讓人的WO2010/144336涉及用p53抑制劑治療患有由受到經常性腎損傷引起的慢性腎臟疾病(CKD)的主體的方法。給本申請的受讓人的美國專利申請公布號US2010/0222409和歐洲專利號EP2170403涉及用下調p53基因表達的雙鏈RNA化合物減少來自死亡供體的腎移植的接受者中移植物功能恢復延遲(DGF)的方法。給本申請的受讓人的PCT專利申請號PCT/US2013/059349提供用于下調p53基因表達的修飾的雙鏈核酸化合物。對于預防或減少自體和供體器官中缺血再灌注損傷的方法仍然有未滿足的需要。技術實現要素：本發明部分基于驚奇的和臨床顯著的發現，該發現為：與更年輕的死亡供體腎的接受者和未治療的患者相比，用暫時性p53抑制劑治療的35歲或以上的死亡供體腎的接受者在臨床結果中顯示了更大的改善。本發明人進一步驚奇地發現了p53基因的暫時性抑制劑在提供約30歲以上(例如，約35歲以上，或約40、45或50歲以上)并且包括來自擴展標準供體(ECD)和標準供體(SCD)的腎的DGF的預防中更有效。另外，與未治療的接受者相比，用暫時性p53抑制劑治療死亡供體腎的接受者導致移植后透析的量和持續時間減少。本發明的方面和實施方式描述于下文的說明書以及所附的權利要求中。根據第一個方面，本文提供預防器官的缺血再灌注損傷(IRI)的方法，包括將所述器官與有效提供所述器官中IRI的預防的量的暫時性p53基因抑制劑接觸；其中所述器官為35歲或以上。進一步提供在預防缺血再灌注損傷(IRI)中應用的p53基因的暫時性抑制劑，其中所述抑制劑是用于接觸35歲或以上的面臨IRI風險的器官，以及p53基因的暫時性抑制劑用于制造用于對缺血再灌注損傷(IRI)提供預防的藥物的用途，其中所述抑制劑是用于接觸35歲或以上的面臨IRI風險的器官。在其中器官面臨IRI風險的所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，所述器官是主體的自體器官、再植器官或移植器官。在所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，自體器官中IRI風險是由血流到所述器官的暫時中斷或由所述器官的暫時整體組織缺氧促成的。血流的暫時中斷是由于例如血栓、血管收縮、血管上的壓力或從具有后續再植的主體的機體上移除所述器官中的至少一種。本發明在一些實施方式中涉及約30或34歲以上的器官；或約35歲以上的器官；或約36歲以上的器官；或約37歲以上的器官；或約38歲以上的器官；或約39歲以上的器官；或約40歲以上的器官；或約41歲以上的器官；或約42歲以上的器官；或約43歲以上的器官；或約44歲以上的器官；或約44歲以上的器官；或約46歲以上的器官；或約47歲以上的器官；或約48歲以上的器官；或約49歲以上的器官；或約50歲以上的器官；或約30或34歲以上的供體器官；或約35歲以上的供體器官；或約36歲以上的供體器官；或約37歲以上的供體器官；或約38歲以上的供體器官；或約39歲以上的供體器官；或約40歲以上的供體器官；或約41歲以上的供體器官；或約42歲以上的供體器官；或約43歲以上的供體器官；或約44歲以上的供體器官；或約44歲以上的供體器官；或約46歲以上的供體器官；或約47歲以上的供體器官；或約48歲以上的供體器官；或約49歲以上的供體器官；或約50歲以上的供體器官；或死亡的擴展標準供體(ECD)。另外，所述方法包括從供體移除后并且在移植前通過冷藏已經被完整保存的器官。在所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，所述移植器官來自死亡供體。在多種實施方式中，將所述器官與所述暫時性抑制劑接觸包括將所述暫時性抑制劑施用于具有面臨IRI風險的器官的主體。所述面臨風險的器官可以是主體的自體器官并且從未從主體的機體中移除過。或者，所述面臨風險的器官已經被再植到主體或移植到主體。在所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，將所述器官與所述暫時性抑制劑接觸包括在將所述器官移植或再植到接受者之前離體將所述器官與所述暫時性抑制劑接觸。在所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，所述面臨IRI風險的器官是45歲或以上。在所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，IRI的預防引起IRI相關的器官功能障礙的預防或IRI相關的移植物功能恢復延遲的預防。在所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，所述器官選自由腎、肝、胰、心臟、肺、腸、皮膚、血管、腦、視網膜、復合組織、血管、耳、肢體或其部分組成的組。在一些實施方式中，所述器官為肺、心臟或腎，優選為腎。在所述方法、抑制劑或用途的多種實施方式中，所述器官是腎移植物并且其中IRI的預防引起移植物功能恢復延遲(DGF)的預防。所述DGF的預防引起接受死亡供體腎移植的依賴透析的末期腎臟疾病(ESRD)患者在移植后的至少前7天期間透析支持的量、強度和持續時間的減少。在一些實施方式中，所述DGF的預防引起移植和移植后第一次透析治療之間的更長的時間間隔、透析的最初移植后進程的更短的平均持續時間和移植后第一個月末期的更高的測定的腎小球過濾率(mGFR)中的至少一種。在所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，IRI的預防引起接受死亡供體腎移植的依賴透析的末期腎臟疾病(ESRD)患者在移植后的前30天、前60天、前120天和多至前180天期間的透析支持的量、強度和/或持續時間的減少。在所述方法、抑制劑或用途的各種實施方式中，所述器官(例如腎)從供體移除后并且在移植到接受者中之前通過冷藏完整保存。在所述方法、抑制劑或用途的多種實施方式中，所述器官(例如腎)從供體移除后并且在移植到接受者中之前通過機器灌注至少一部分時間進行保存。在供體腎的IRI的預防的方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，所述方法進一步包括步驟：(a)選擇具有來自死亡的擴展標準供體的腎的接受者，和(b)施用給所述接受者有效提供接受者中DGF的預防的量的p53基因的暫時性抑制劑。在一些實施方式中，所述腎來自非死亡的擴展標準供體的供體。在替代的實施方式中，所述腎來自50至59歲(包括)之間的供體，該供體不具有下述中的至少兩種：高血壓歷史、末端血清肌酐水平大于1.5mg/dl或腦死亡的心血管起因。在一些實施方式中，所述腎來自不大于60歲的供體。在所述方法、抑制劑或用途的進一步的實施方式中，IRI的預防提供急性腎損傷(AKI)的預防，其中AKI由心血管手術、心肺手術、腎手術、急性輸尿管梗阻、休克、整體組織缺氧和/或暴露于腎毒素中的至少一種引起。在第二個方面，本文提供預防來自死亡供體的供體腎中缺血再灌注損傷的方法，包括將所述腎與有效提供所述腎中IRI的預防的量的p53暫時性抑制劑接觸。進一步提供在預防來自死亡供體的供體腎中缺血再灌注損傷(IRI)中應用的p53的暫時性抑制劑，其中所述抑制劑用于接觸所述腎。進一步提供p53基因的暫時性抑制劑在制造用于提供預防來自死亡供體的供體腎中缺血再灌注損傷(IRI)的藥物中的用途，其中所述抑制劑用于接觸所述腎。在所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，IRI的預防引起接受死亡供體腎移植的依賴透析的末期腎臟疾病(ESRD)患者在移植后的前180天期間透析支持的量、強度和持續時間的減少。在上文公開的方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，所述p53基因的暫時性抑制劑選自由小的有機分子、蛋白、抗體或其片段、肽、多肽、肽模擬物和核酸分子組成的組，或為其藥學上可接受的鹽或其前藥。p53基因的暫時性抑制劑可以是核酸分子，該核酸分子選自由單鏈反義核酸(ssNA)、雙鏈NA(dsNA)、小干擾NA(siNA)、短發夾NA(shNA)、微小RNA(miRNA)、適體和核酶組成的組，或為其藥學上可接受的鹽或其前藥。所述核酸分子可以是修飾的或化學修飾的。在所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，所述核酸分子是ssNA或dsNA，其包括一種或多種修飾的核苷酸、未修飾的核苷酸、核苷酸類似物和非常規部分。在所述方法、抑制劑或用途的一些優選的實施方式中，所述dsNA選自由未修飾的dsNA或化學修飾的dsNA組成的組，或為其鹽或其前藥。在一些實施方式中，所述dsNA含有具有表2所示的核酸序列的反義鏈(SEQIDNOS：21-33、35、37)。在多種實施方式中，所述dsNA含有反義鏈序列5’UGAAGGGUGAAAUAUUCUC3’和正義鏈序列5’GAGAAUAUUUCACCCUUCA3’。在所述方法、抑制劑或用途的一些具體的實施方式中，所述dsNA分子是合成的小干擾核糖核酸(siRNA)，其具有結構：5’UGAAGGGUGAAAUAUUCUC3’(反義鏈)(SEQIDNO:37)3’ACUUCCCACUUUAUAAGAG5’(正義鏈)(SEQIDNO:36)其中，每一個A、C、U和G都是核糖核苷酸并且每一個連續的核糖核苷酸都通過共價鍵連接到下一個核糖核苷酸；并且其中反義鏈和正義鏈中的替代核糖核苷酸均為2’-O-甲基糖修飾的核糖核苷酸，并且2’-O-甲基糖修飾的核糖核苷酸出現在反義鏈的5’末端和3’末端，并且未修飾的核糖核苷酸出現在正義鏈的5’末端和3’末端。所述dsNA可以是在5’末端和或3’末端中的一個或多個處末端磷酸化或非磷酸化的。在一些實施方式中，所述dsNA是在5’末端和3’末端處非磷酸化的。所述dsNA分子優選是以藥學上可接受的鹽(例如鈉鹽)的形式。在上文公開的所述方法、抑制劑或用途的多種實施方式中，所述IR損傷的預防提供其中p53基因的暫時性抑制劑以約1.0mg/kg至約50mg/kg，優選約10mg/kg的劑量施用的預防。在所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，所述p53基因的暫時性抑制劑被配制為組合物。在一些實施方式中，所述暫時性抑制劑可以以包含藥學上可接受的載體的液體組合物施用。在所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，所述組合物進一步包含細胞靶向部分。所述細胞靶向部分可以共價或非共價連接到p53基因的暫時性抑制劑。在所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，所述暫時性抑制劑以可注射的組合物施用給所述接受者，所述可注射的組合物包含藥理學上可接受的水賦形劑。所述暫時性抑制劑可以通過靜脈(IV)注射施用。所述靜脈(IV)注射以單治療施用，所述單治療可以是單劑量或多劑量。在所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，所述單治療為單劑量或多劑量，優選單劑量。所述單治療例如為單次靜脈推注(IVP)。在所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，所述靜脈(IV)注射是在自體移植/再植或同種異體移植/移植再灌注之后在手術當中施用。所述靜脈(IV)注射直接施用到中心靜脈導管的近端或通過外圍導管施用。所述暫時性抑制劑的施用方式和劑量由主治醫生或醫院的工作人員決定，并且將根據包括主體的器官、指征、整體健康和年齡的多種因素決定。在一些實施方式中，所述暫時性抑制劑全身、皮下、局部、通過吸入、通過灌輸(肺)施用。取決于目標器官，所述暫時性抑制劑可以例如以脂質體、脂質體復合物(lipoplex)、微粒或納米粒進行接合或配制。在所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，其中所述接受者接受了來自供體的器官，給所述接受者進一步被施用藥物，所述藥物選自由抗病毒劑、抗真菌劑、殺菌劑、免疫抑制劑和其任意組合組成的組。在一些實施方式中，所述藥物是為鈣調磷酸酶抑制劑的免疫抑制劑。在多種實施方式中，所述免疫抑制劑選自由他克莫司(TAC)、嗎替麥考酚酯(MMF)、麥可酚酸(MPA)、皮質類固醇、環孢霉素、咪唑硫嘌呤、西羅莫司和其任意組合組成的組。在一些實施方式中，所述免疫抑制劑為他克莫司(TAC)。所述接受者可以(例如圍手術期地和在移植再灌注之前進一步被施用抗體誘導治療劑。在多種實施方式中，所述抗體誘導治療劑包括多克隆抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或抗CD25(抗-IL-2R)單克隆抗體。在所述方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，所述抑制劑存在于包含抑制劑和使用說明的試劑盒中。例如，所述抑制劑以液體或固體形式存在于容器內。所述試劑盒可以進一步包括稀釋劑和/或用于施用的工具，例如注射器。根據本發明的一些實施方式的一個方面，提供在預防腎移植的接受者中移植物功能恢復延遲中應用的p53基因的抑制劑，其中所述接受者接受了來自具有腎供體風險指數(KDRI)至少為1.25的供體的腎。根據本發明的一些實施方式的一個方面，提供p53基因的抑制劑在制備用于提供預防腎移植接受者中DGF的藥物中的用途，其中所述接受者接受了來自具有腎供體風險指數(KDRI)至少為1.25的供體的腎。在本文所述的方法、抑制劑或用途的一些實施方式中，所述腎來自具有KDRI至少為1.50、至少為1.75、至少為2.0或甚至至少為2.5的供體。在一些實施方式中，所述腎來自具有從1.25至1.50、1.5-175、1.75-2.0、2.0-2.5或甚至2.5-3.0范圍的KDRI的供體。在一些實施方式中，所述腎來自具有腎供體信息指數(KidneyDonorProfileIndex(KDPI))至少為70％的供體。在一些實施方式中，所述KDPI大于75％、大于80％或甚至大于85％。在一些實施方式中，所述死亡供體腎從供體移除后并且在移植到接受者中之前通過冷藏完整保存。在一些實施方式中，所述死亡供體腎從供體移除后并且在移植到接受者中之前通過機器灌注至少一部分時間保存。在一些實施方式中，預防移植物功能恢復延遲的結果包括延長的至第一次移植后透析的時間、移植后透析的更短的平均次數和持續時間和在移植后第一個月期間提高的測定的腎小球過濾率(mGFR)中的至少一種。在一些實施方式中，所述死亡ECD供體至少為約60歲。在一些實施方式中，所述死亡ECD供體至少為約50歲，所述供體具有至少兩種狀況，所述狀況選自由高血壓歷史、末端血清肌酐水平約1.5mg/dL以上和作為死亡原因的心血管事故組成的組。除非另外定義，本文所用的所有科技術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的一樣的含義。如果有矛盾，以本說明書(包括定義)優先。如本文使用的，術語“包含”、“包括”、“具有”和其語法變型是用作說明陳述的特征、整數、步驟或組分但是并不排除添加一個或多個另外的特征、整數、步驟、組分或其組。這些術語包括術語“組成”和“基本組成”。如本文使用的，不定冠詞“一種”和“一個”意指“至少一種(個)”或“一種(個)或多種(個)”，除非上下文清楚地表明其它含義。如本文使用的，術語“擴展標準供體(ECD)”指60歲以上的腎供體，或50至59歲(包括)之間的供體，該供體具有下述中的至少兩種：高血壓史、末端血清肌酐水平大于1.5mg/dl或腦死亡的心血管起因。如本文使用的，“標準供體(SCD)”是50歲以下并且遭受來自任何數量起因的腦死亡的供體。這將包括50歲以下遭受外傷或其他醫療問題(比如中風)的供體。兒科供體被認為是標準供體；或50至59歲(包括)之間的沒有下述兩種或多種的供體：高血壓史、末端血清肌酐水平大于1.5mg/dl，或腦死亡的腦血管起因。如本文使用的，術語“移植物功能恢復延遲(DGF)”指在腎轉移后的7天內需要透析支持，不包括移植后24小時內失敗的同種異體移植。如本文使用的，如在http://optn.transplant.hrsa.gov/ContentDocuments/Kidney_Proposal_FAQ.pdf上由美國器官獲取和移植網絡定義的，術語“腎供體風險信息(KDRI)”指與中值(第50個百分點)供體相比，來自特定死亡供體的移植后腎移植失敗(平均，成人接受者)的相對風險。如本文使用的，如在http://optn.transplant.hrsa.gov/ContentDocuments/Kidney_Proposal_FAQ.pdf上由美國器官獲取和移植網絡定義的，術語“腎供體信息指數(KDPI)”指腎移植后移植失敗的風險。如本文使用的，術語“預防”DGF指預防或減少透析支持的強度和持續時間，例如，如移植和移植后第一次透析治療之間的更長的時間間隔、透析的最初移植后進程的更短的平均持續時間或移植后第一個月末期的更高的測定的腎小球過濾率所顯示的。如本文使用的，除非另外說明，化合物或分子(即暫時性抑制劑)的“治療有效量”是足夠在治療或處理與p53增加的表達相關的紊亂中提供治療益處或延遲或最小化一種或多種與p53增加的表達相關的紊亂相關的癥狀的量。如本文使用的，除非另外說明，化合物(即抑制劑)的“預防有效量”是足夠預防、延遲與p53增加的表達相關的紊亂的發作或減少與p53增加的表達相關的紊亂的嚴重度，或一種或多種與p53增加的表達相關的紊亂相關的癥狀或預防或延遲其反復的量。如本文使用的，術語“冷藏”指在約0℃或更低的溫度下貯藏，例如，在冰上貯藏。這種貯藏減少了(例如，由器官的)能量消耗速率。如本文使用的，術語“機器灌注”指連同保存溶液通過腎的血管的泵驅動循環，在低于正常體溫下貯藏。這種灌注有助于維持或補充殘余的、細胞內能量儲存同時也減少了它們被消耗的速率。“35歲及以上的器官”指存在于其原生宿主、再植到其原生宿主、從供體移除或移植到接受者的機體器官，例如，腎、肝、胰、心臟、肺、腸、皮膚、血管、腦、視網膜、復合組織、血管、耳、肢體或其部分，其中年齡從宿主或供體出生開始計算。“預防缺血再灌注損傷(IRI)的方法”指預防、減弱或減少由IRI引起的損害，例如，預防、減弱或減少細胞死亡和/或凋亡和/或壞死和/或氧化應激。如本文使用的，“面臨IRI風險的器官”指經歷血流的暫時中斷或暫時整體組織缺氧的器官。在非限制性實例中，血流的暫時中斷可能是由于任何原因的血栓、血管收縮和血管上的壓力或跟隨再植或移植的從機體上移除所述器官導致的。如本文使用的，“移植物功能恢復延遲”或“DGF”指器官移植后的器官功能障礙。當涉及腎移植時，根據UNOS，DGF被定義為移植后前7天內需要透析。如本文使用的，當涉及腎移植時，術語“預防”DGF指預防或減少透析支持的頻率和/或持續時間，例如，如由移植和移植后第一次透析治療之間的更長的時間間隔、透析的最初移植后進程的更短的平均持續時間或移植后第一個月末期的更高的測定的腎小球過濾率所顯示的。p53的暫時性抑制劑p53的暫時性抑制劑指降低例如p53基因在器官上或主體中足以引起治療或預防效果的時間長度的的表達或功能，而不增加癌變的風險。暫時性p53抑制的方法，除其他外，公開于美國專利號6,593,353、6,982,277、7,008,956和7,012,087，它們的整體通過引用并入本文。如本文使用的術語“抑制劑”指一種化合物，其能(部分或全部地)降低基因的表達或這種基因的產物(mRNA、蛋白)的活性到一種足以實現期望的生物學或生理學作用的程度。例如，所述表達可以降低到90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％或少于不存在抑制劑下觀察到的。優選地，所述抑制劑是可逆地降低p53表達或活性的暫時性抑制劑。p53的“暫時性”抑制劑指發揮其作用上至24小時、上至36小時、上至48小時、上至72小時、上至96小時、上至120小時或不長于120小時、7天、10天、20天或30天的分子。“p53基因”的抑制劑可以是小的有機分子、蛋白、抗體或其片段、肽、多肽、肽模擬物或核酸分子或藥學上可接受的鹽或其前藥。小的有機分子可以是例如皮斐松(pifithrin)。如本文使用的“核酸適體”指特異結合到靶分子上的核酸分子，其中所述核酸分子具有包含(優選在體內)被所述靶分子識別的序列的序列。所述靶分子可以是任何感興趣的分子。例如，所述適體可以用于結合蛋白的配體結合域，從而預防自然存在的配體與所述蛋白的相互作用。術語“抗體”，除其他外，指IgG、IgM、IgD、IgA和IgE抗體。該定義包括多克隆抗體或單克隆抗體。該術語指包含抗原結合域的整個抗體或抗體的片段，例如沒有Fc部分的抗體、單鏈抗體、微抗體、主要由僅僅是所述抗體的可變的、抗原結合域組成的片段，等等。術語“抗體”也可以指針對通過cDNA接種獲得的多聚核苷酸序列的抗體。該術語也包括保留與它們的抗原選擇性結合能力的抗體片段，例如p53基因產物，并且(除其他外)舉例如下：(1)Fab，其是含有抗體分子的單價抗原結合片段的片段，其可以通過用木瓜蛋白酶消化整個抗體以得到輕鏈和重鏈的一部分而制備得到；(2)(Fab’)2，可以通過用胃蛋白酶處理完整抗體而沒有后續還原所得到的抗體片段；F(ab’2)是通過兩個二硫鍵結合在一起的兩個Fab片段的二聚物；(3)Fv，被定義為含有以兩條鏈表達的輕鏈可變區和重鏈可變區的基因工程片段；和(4)單鏈抗體(SCA)，被定義為含有由合適的多肽連接子連接的輕鏈可變區和重鏈可變區的作為基因融合的單鏈分子的基因工程分子，包括scFv。可以進行CDR嫁接以改變包括親和性或特異性的抗體分子的特定性質。CDR嫁接的非限制性實例公開于美國專利號5,225,539。單域抗體分離自免疫的駱駝科(包括駱駝和駱馬(llama))的獨特的重鏈抗體。小抗體是非常活躍的并且以單體狀態以高的親和性結合抗原。美國專利6838254描述了起源于駱駝科的重鏈免疫球蛋白的抗體或其片段的制備。單克隆抗體(mAb)是與特定的抗原實質上同源的抗體群，并且在本領域中是公知的。單克隆抗體通過本領域技術人員已知的方法獲得。mAb可以是包括IgG、IgM、IgE、IgA的任何免疫球蛋白類別，并且可以是其任何子類。可以在體外或體內培養產生mAb的雜交瘤。高滴度的mAb在體內獲得，例如其中將來自個體雜交瘤的細胞向腹膜內注射到pristine激發的Balb/c小鼠以制備含有高濃度的期望的mAb的腹水。可以使用本領域技術人員公知的柱層析方法從這種腹水或從培養上清中純化同種型IgM或IgG的mAb。“特異性結合親和性”是指抗體以與其在類似條件下結合到另一種多肽相比更大的親和性結合到p53多肽或其片段。術語“表位”意指能被抗體結合的分子部分，其也可以被該抗體識別。“抗原”是能被抗體結合的分子或分子部分，其另外能夠誘導動物以產生能夠結合該抗原的表位的抗體。抗原可以具有一個或多于一個表位。上面所指的特異性反應意指抗原會以高度選擇性方式與其對應的抗體反應，而不與大量的可以由其他抗原引起的其他抗體反應。表位或抗原決定簇通常由分子(例如氨基酸或糖側鏈)的化學活性表面群組成并且具有特定的三維結構特性以及特定的帶電特性。所述抗體可以是人或非人抗體。非人抗體可以是通過重組方法人源化的以減少在人中的免疫原性。人源化抗體的方法對于本領域技術人員來說是已知的。mAb或其片段、嵌合體或人源化抗體本身可以用作p53基因產物的抑制劑，或可以用于接合p53基因的暫時性抑制劑。當接合到p53基因的暫時性抑制劑時，所述抗體可以用于靶向面臨IRI風險的器官。如本文所用的，術語“肽”泛指肽、蛋白、蛋白的片段等等。本領域技術人員會意識到本文公開的肽可以被合成為肽類似物。肽類似物或“肽模擬物”是模擬肽的生物活性而實際上不完全是肽的分子。如本文使用的術語“肽模擬物”指具有肽活性的肽樣分子，其結構上基于所述肽。這種肽模擬物包括化學修飾的肽、含有非自然產生的氨基酸的肽樣分子和肽，并且具有例如所述肽模擬物來源的肽的選擇性靶向活性的活性。肽模擬物可以包括氨基酸類似物，并且可以是肽樣分子，所述肽樣分子含有例如酰胺鍵等排物(例如逆反(retro-inverso)修飾)、還原的酰胺鍵、亞甲基硫醚或亞甲基亞砜鍵、亞甲基醚鍵、乙烯鍵、硫代酰胺鍵、反式烯烴或氟烯烴鍵、1,5-二取代四唑環、酮亞甲基或氟酮亞甲基鍵或另一個酰胺等排物。本領域技術人員理解這些和其他肽模擬物包含在如本文使用的術語“肽模擬物”的意思內。肽、蛋白或其片段本身可以用作p53基因產物的抑制劑，或可以用于接合p53基因的暫時性抑制劑。當接合到p53基因的暫時性抑制劑時，所述肽可以用于靶向促進將所述抑制劑遞送到面臨IRI風險的器官。如本文使用的，“組合物”或“治療性組合物”指一種或多種活性組分與其他成分(例如藥學上可接受的載體或賦形劑)的制劑。治療性組合物的目的是促進將活性組分施用到主體。術語“藥學上可接受的載體”指不引起對主體的顯著刺激并且不實質上消除所施用的活性組分的活性和性質的載體或賦形劑。在這些說法下包含佐劑。術語“賦形劑”指加入到治療性組合物中以進一步促進活性組分的施用的惰性物質。用于實施本文的教導的治療性組合物可以用本領域普通技術人員熟悉的技術以使用一種或多種藥學上可接受的載體的傳統方式配制，所述藥學上可接受的載體包括賦形劑和佐劑，所述賦形劑和佐劑促進處理活性組分成為治療性組合物，并通常包括將一定量的活性組分與其他成分混合。合適的技術描述于“Remington’sPharmaceuticalSciences,”MackPublishingCo.,埃斯頓,美國賓夕法尼亞州,最新版，其通過引用的方式并入本文。例如，用于實施本文的教導的治療性組合物可以通過一種或多種本領域公知的工藝制造，例如，混合、調和、均質化、溶解、成粒、乳化、封裝、捕獲和凍干工藝。適于實施本文的教導的治療性組合物包括包含有效量的以實現預期目的(治療有效量)的活性組分的組合物。治療有效量的確定是完全在本領域技術人員的能力內的，例如，最初是從動物模型評估的。聯邦法要求藥物組合物在人類治療中的用途要被聯邦政府機構許可。在美國，執行是食品和藥物管理局的責任，食品和藥物管理局頒布合適的條例用于保護這種許可，這在21U.S.C.第301-392部分有詳述。對于大多數國家來說要求類似的許可。條例在國家和國家之間不同，但是個別的程序對于本領域技術人員來說是公知的并且本文提供的組合物和方法優選相應地遵從。附圖說明參考附圖本文描述了本發明的一些實施方式。說明書連同附圖使本領域普通技術人員明白本發明的一些實施方式可以如何實行。在圖中：圖1為顯示了在來自年幼和年老大鼠供體的腎中由缺血引起的p53活化的蛋白水平的圖。圖2a和2b為顯示在mITT(EE)群(圖2a)和ECD/CS層(圖2b)中至移植后第一次透析的二級終點時間的線圖。圖3顯示了表明在每種供體腎類型的移植物接受者中QPI-1002治療DGF相對風險減少上的影響的森林圖。具體實施方式本文提供暫時性抑制p53基因的化合物和組合物，以及這種化合物用于預防器官中IRI、死亡供體腎移植接受者中透析的量和持續時間的減少和用于預防擴展標準供體(ECD)腎的接受者中移植物功能恢復延遲(DGF)中的用途。p53的暫時性抑制劑p53的暫時性抑制劑意于降低p53基因例如在器官或主體中足以引起治療或預防效果的時間長度的表達或功能，而不增加癌變的風險。暫時性p53抑制的方法，除其他外，公開于美國專利號6,593,353、6,982,277、7,008,956和7,012,087，它們的整體通過引用并入本文。如本文使用的術語“抑制劑”指一種化合物，其能(部分或全部地)降低基因的表達或這種基因的產物(mRNA、蛋白)的活性到一種足以實現期望的生物學或生理學作用的程度。例如，所述表達可以降低到90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％或少于不存在抑制劑下觀察到的。優選地，所述抑制劑是可逆地降低p53表達或活性的暫時性抑制劑。p53的“暫時性”抑制劑指發揮其作用上至24小時、上至36小時、上至48小時、上至72小時、上至96小時、上至120小時或不長于30天的分子。“p53基因”的抑制劑可以是小的有機分子、蛋白、抗體或其片段、肽、多肽、肽模擬物或核酸分子或藥學上可接受的鹽或其前藥。小的有機分子可以是例如皮斐松。p53基因的抑制劑可以是“適體”，所述適體是結合到特異性蛋白靶標分子的核酸或肽分子(參見，例如，專利文件：Sundaram,等,Eu.J.Pharm.Sci.2013,48:259-271；WO1992/014843；美國專利號5,861,254、5,756,291、6,376,190)。適體可以用于抑制靶基因或將其他抑制劑靶定至特異性靶細胞或器官(參見例如US2006/0105975)。適體意為包括“硫代磷酸寡核苷酸適體”、“硫代適體”或“TA”，其是一類結構上不同于能以高(nM)親和性結合蛋白的RNA和DNA的配體。TA也可以用于抑制靶基因或本身作為靶向部分。在某些優選的實施方式中，下調或抑制p53基因表達的化合物是結合編碼p53的核苷酸序列(例如mRNA序列)或其部分(例如，對于人p53的編碼序列(SEQIDNO：1-7)，編碼一個或多個蛋白或蛋白亞基的mRNA)的核酸分子(例如，反義分子、小干擾核酸(siNA)、小干擾RNA(siRNA)、雙鏈NA(dsNA)、微小RNA(miRNA)或小發夾RNA(shRNA))。在多種實施方式中，所述核酸分子選自由下調p53基因表達的未修飾的或化學修飾的dsNA化合物(例如dsRNA、siRNA或shRNA)組成的組。在一些實施方式中，所述核酸分子是下調p53表達的合成的、未修飾的雙鏈RNA(dsRNA)化合物。在一些優選的實施方式中，所述核酸分子是下調p53表達的合成的、化學修飾的雙鏈RNA(dsRNA)化合物。在一些優選的實施方式中，“p53”指人p53基因。在一些優選的實施方式中，“靶基因”指人p53基因。本文提供的化學修飾的核酸分子和組合物顯示有益的性質，包括當與對應的未修飾的核酸分子相比時，增加的血清穩定性、提高的細胞攝取、降低的脫靶活性、降低的免疫原性、提高的內含體釋放、提高的到靶組織或細胞的特異性傳送和增加的敲除/下調活性中的至少一種。核酸化合物在本文公開的語境中，術語“核酸化合物”或“核酸分子”指脫氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)或其組合的寡聚體(寡聚核苷酸)或多聚體(多聚核苷酸)。該術語包括由自然產生的核堿基、糖和共價的核苷間連接組成的化合物。“dsRNA”是包括RNA和RNA類似物的小的雙鏈核酸分子。“dsNA”是包括RNA、修飾的核苷酸和/或非傳統核苷酸的小的雙鏈核酸分子。術語dsRNA和dsNA可以交替使用。術語“dsRNA”涉及由堿基配對連接在一起的兩條鏈的反向平行的多聚核糖核酸。所述兩條鏈可以是相同長度或不同長度，條件是所述兩條鏈之間具有足夠的序列同源性，使得雙鏈結構在整個長度上以至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的互補性形成。根據一種實施方式，對于dsRNA分子沒有核苷酸懸垂。根據另一種實施方式，所述dsRNA分子包含懸垂，所述懸垂可以選自核苷酸懸垂、非核苷酸懸垂或其組合。根據另外的實施方式，所述鏈是對齊的，這樣至少在所述鏈的末端具有1-10個堿基，優選1-6個堿基沒有對齊，使得當鏈退火時，二聯體的一端或兩端出現1-10個殘基的懸垂。在一些實施方式中，本申請的dsRNA在15至100bp之間、15至50bp之間、15至40bp之間、15至30之間或15至25bp之間。在進一步的實施方式中，所述dsRNA的正義鏈和/或反義鏈的5’和/或3’端包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多核苷酸懸垂。在一些實施方式中，所述dsRNA包括正義鏈和/或反義鏈的5’和/或3’端的1-6個核苷酸懸垂。在另一個實施方式中，所述dsRNA的兩端是平末端。術語“siRNA”涉及可以與RNA干擾(RNAi)組織相互作用并且誘導RNAi途徑的小的抑制性dsRNA(一般在15-25bp之間)。典型地，siRNA是化學合成的15-25mer，優選包含中心15-19bp二聯區域，在末端上具有或不具有對稱的2-堿基或多余的3’懸垂。雙鏈干擾RNA(例如siNA和siRNA)的鏈可以連接以形成發夾或莖環結構(例如shRNA)。因此，如所述的本發明的一些實施方式的RNA沉默劑也可以是小發夾RNA(shRNA)。如本文使用的，術語“shRNA”指具有莖環結構的RNA分子，其包括互補序列的第一和第二區域，所述區域的互補和定位程度足夠使得在所述區域之間發生堿基配對，所述第一和第二區域足夠使得在所述區域之間發生堿基配對，所述第一和第二區域以環區域結合，所述環由環區域內核苷酸(或核苷酸類似物)之間的堿基配對缺失引起。如本文使用的，術語“修飾的核苷酸”指包含至少一種修飾的核苷酸，所述修飾可以是糖修飾、核堿基修飾或核苷酸間連接修飾(所述核苷酸和連續的核苷酸之間)或其組合。由于期望的性質，例如，比如，提高的細胞攝取、提高的對核酸靶標的親和性和提高的核酸酶穩定性，這種修飾的核苷酸常常比自然產生的形式更優選。核苷酸間連接修飾：組成RNA和DNA的骨架的自然產生的核苷間連接是3’到5’磷酸二酯連接。根據本發明的一些實施方式，所述核酸化合物可以包括至少一個修飾的(非自然產生的)核苷酸間連接。修飾的核苷間連接可以包括保留磷原子的核苷間連接和不具有磷原子的核苷間連接。其中含有磷原子的修飾的核苷間連接的非限制性實例包括例如這些具有普通3’-5’連接、2’-5’連接的類似物的硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨烷基磷酸三酯、甲基和其它烴基磷酸酯(包括3’-亞烷基磷酸酯、5’-丙炔磷酸酯和手性磷酸酯)、磷酸酯、氨基磷酸酯(包括3’-氨基氨基磷酸酯和氨烷基氨基磷酸酯)、硫羰基氨基磷酸酯、硫羰烷基膦酸酯、硫羰烷基膦酸三酯、磷乙酸(PACE)和硫代磷酸乙酯、硒磷酸和boranophosphate，以及具有其中一個或多個核苷酸間連接是3’到3’、5’到5’或2’到2’連接的反轉的極性的那些。其中不包括磷原子的修飾的核苷酸間連接的非限制性實例包括短鏈烷基或環烷基核苷間連接、混合的雜原子和烷基或環烷基核苷間連接、或一種或多種短鏈雜原子或雜環核苷間連接。這些包括具有嗎啉基連接(部分從核苷的糖部分形成)，硅氧烷連接，硫化物、亞砜和砜連接、formacetyl和硫代formacetyl連接、亞甲基formacetyl和硫代formacetyl連接、riboacetyl連接、含有烯烴的連接、氨基磺酸鹽連接、亞甲基亞氨基(methyleneimino)和亞甲基肼基(methylenehydrazino)連接、磺酸鹽和磺胺連接、酰胺連接和其他具有混合的N、O、S和CH2成分部分的連接。雜原子核苷間連接的非限制性實例包括-CH2-NH-O-CH2-、-CH2-N(CH3)-O-CH2-(被稱為亞甲基(甲亞氨基)或MMI連接)、-CH2-O-N(CH3)-CH2-、-CH2-N(CH3)-N(CH3)-CH2-和-O-N(CH3)-CH2-CH2-(其中自然產生的磷酸二酯核苷酸間連接表示為-O-P(＝O)(OH)-O-CH2-)。糖修飾：本文公開的核酸化合物中的糖部分可以包括沒有任何修飾的2’-羥基戊呋喃糖部分。或者，本發明的核酸化合物可以含有一個或多個取代的或其它修飾的糖部分。對于糖取代基團優選的位置是不通常用于天然的3’到5’核苷間連接的2’位置。其他優選的位置是3’和5’末端。當兩個相鄰的糖單元之間的連接是2’-5’連接時，3’糖位置是對修飾開放的。優選的糖取代基團包括：-OH；-F；-O-烷基、-S-烷基或-N-烷基；-O-烯基、-S-烯基或-N-烯基；-O-炔基、-S-炔基或-N-炔基；或-O-烷基-O-烷基，其中所述烷基、烯基和炔基可以是取代或未取代的C1至C10烷基或C2至C10烯基和炔基、C1至C10較低級的烷基、取代的較低級的烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基(例如-丙炔基、-丙基、-乙炔基、-乙烯基和丙烯基)。糖修飾的非限制性實例包括甲氧基(-O-CH3)、甲硫基(-S-CH3)、-OCN、-OCF3、氨基丙氧基(-OCH2CH2CH2NH2)、烯丙基(-CH2-CH＝CH2)、-O-烯丙基(-O-CH2-CH＝CH2)、-O[(CH2)nO]mCH3、-O(CH2)nOCH3、-O(CH2)nNH2、-O(CH2)nCH3、-O(CH2)nONH2和-O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2，其中n和m是從1至約10，2’-甲氧基乙氧基(2’-O-CH2CH2OCH3),2’-二甲基氨基氧乙氧基(2’-O(CH2)2ON(CH3)2)、-N-甲基乙酰胺(2’-O-CH2-C(＝O)-N(H)CH3)、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SOCH3、-SO2CH3、-ONO2、-NO2、-N3、-NH2、咪唑、羧酸酯、硫代酸酯、雜環烷基、雜環烷芳基、氨基烷氨基、聚烷氨基和取代的甲硅烷基。在前描述的2’-糖基取代基團可以包含進阿拉伯糖(上)位置或核糖(下)位置。2’-阿拉伯糖修飾的實例是2’-F(2’-F-阿拉伯糖修飾的核苷酸通常指氟代阿拉伯糖核酸(FANA))。根據一些實施方式，糖部分可以被修飾，例如，2’-脫氧-戊呋喃糖部分。在一些優選的實施方式中，所述修飾的核苷酸包括至少一個2’-O-甲基糖修飾的核糖核苷酸。與在前描述的那些類似的修飾也可以在除了糖部分的2’位置的位置進行，尤其是在3’末端核苷或在2’-5’連接的核苷酸的糖的3’位置和5’末端核苷酸的5’位置。核堿基修飾：本文公開的核酸化合物可以包含“未修飾的”或“自然”核堿基，所述核堿基包括嘌呤堿基腺嘌呤(A)和鳥嘌呤(G)，以及嘧啶堿基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)。或者，本發明的核酸化合物可以含有一個或多個取代的或者其它修飾的核堿基。核堿基修飾的非限制性實例包括5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-氨基腺嘌呤、6-甲基腺嘌呤、6-甲基鳥嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-丙基鳥嘌呤和腺嘌呤和鳥嘌呤的其他烷基衍生物、2-硫脲嘧啶、2-硫胸腺嘧啶、2-硫胞嘧啶、5-鹵代尿嘧啶、5-鹵代胞嘧啶、5-丙炔尿嘧啶、5-丙炔胞嘧啶和嘧啶堿基的其他炔基衍生物、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫脲嘧啶、8-鹵代腺嘌呤、8-鹵代鳥嘌呤、8-氨基腺嘌呤、8-氨基鳥嘌呤、8-巰基腺嘌呤、8-巰基鳥嘌呤、8-硫代烷基腺嘌呤、8-硫代烷基鳥嘌呤、8-羥基腺嘌呤、8-羥基鳥嘌呤和其他8-取代的腺嘌呤和鳥嘌呤、5-鹵代(如5-溴)尿嘧啶、5-鹵代(如5-溴)胞嘧啶、5-三氟甲基尿嘧啶、5-三氟甲基鳥嘌呤和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤和7-甲基腺嘌呤、2-氟-腺嘌呤、2-氨基-腺嘌呤。修飾的核堿基部分也可以包括其中嘌呤和嘧啶堿基被其他雜環取代的那些，例如8-氮鳥嘌呤、8-氮腺嘌呤、7-脫氮-鳥嘌呤、7-脫氮-腺嘌呤、3-脫氮鳥嘌呤和3-脫氮腺嘌呤。其他實例包括具有非嘌呤和非嘧啶堿基的核堿基，例如2-氨基吡啶、2-吡啶酮和三嗪。核苷酸類似物：根據本發明的一些實施方式，所述核酸化合物可以包含一種或多種核苷酸類似物。如本文使用的術語“核苷酸類似物”或者被稱為“核苷酸模擬物”指其中呋喃糖環或呋喃糖環和核苷酸間連接被替代的基團取代的核苷酸。核堿基部分(修飾的或未修飾的)被保留。核苷酸類似物的非限制性實例包括肽核酸(PNA)(其中核苷酸的糖骨架被含酰胺的骨架(特別是氨基乙基甘氨酸骨架)取代)、嗎啉代核酸(其中呋喃糖環被嗎啉環取代)、環己烯基核酸(CeNA)(其中呋喃糖環被環己烯環取代)、包含雙環糖部分的核酸(BNA)(例如“鎖核酸”(LNA)，其中核糖糖環的2’-羥基基團連接到所述糖環的4’碳原子從而形成2’-C,4’-C-甲醛連接以形成雙環糖部分、2’-O,4’-乙烯-橋連的核酸(ENA)等等)、蘇糖核酸(其中羥基戊呋喃糖部分被蘇糖糖部分取代)、阿拉伯核酸(ANA)(其中核糖糖部分被阿拉伯糖糖部分取代)、解鎖核酸(UNA)(其中核糖環被無環類似物取代，缺乏C2’-C3’鍵)、鏡像核苷酸(其中典型的D-核糖環被L-核糖環取代，因而形成為自然核苷酸的鏡像的核苷酸)和包含2’-5’連接的核苷酸，其中典型的3’到5’核苷酸間連接被2’到5’連接(優選2’-5’磷酸基的核苷酸間連接)取代。要強調的是所描述的核苷酸類似物可以進一步修飾為上述的“修飾的核苷酸”。根據本發明的一些實施方式所述核酸化合物可以進一步包含至少一種非常規部分。如本文使用的術語“非常規部分”指“無堿基核苷酸”或“無堿基核苷酸類似物”。這種無堿基核苷酸包括缺乏堿基或在1’位堿基處具有其他化學基團的糖部分。所述無堿基核苷酸可以包含無堿基核糖部分(如前所述的未修飾的或修飾的)或無堿基脫氧核糖部分(未修飾的或修飾的)。另外，所述無堿基核苷酸可以是反轉的無堿基核苷酸，例如，反轉的無堿基氨基磷酸酯通過引起5’-5’磷酸連接的5’酰胺(而不是3’酰胺)連接。術語“無堿基核苷酸類似物包括如上定義的任意核苷酸類似物，其中糖部分缺乏堿基或在1’位堿基處具有其他化學基團。末端修飾：修飾可以在末端磷酸基團上進行。可以使用不同的穩定化化學的非限制性實例，例如以穩定核酸序列的3’端，包括[3-3’]-反轉脫氧核糖、脫氧核糖核苷酸；[5’-3’]-3’-脫氧核糖核苷酸；[5’-3’]-核糖核苷酸；[5’-3’]-3’-O-甲基核糖核苷酸；3’-甘油；[3’-5’]-3’-脫氧核糖核苷酸；[3’-3’]-脫氧核糖核苷酸；[5’-2’]-脫氧核糖核苷酸和[5-3’]-雙脫氧核糖核苷酸。除了表明的修飾的和未修飾的骨架結構外，這些結構可以與如上所述的不同的核苷酸間連接修飾、糖修飾和/或核堿基修飾結合。根據本文公開的一些實施方式的所述核酸化合物可以包含平末端(即，末端不包括任何懸垂的核苷酸)。或者，本發明的核酸化合物可以包含至少一個懸垂，所述懸垂可以選自由核苷酸懸垂(即3’-末端核苷酸懸垂)和非核苷酸懸垂組成的組。在具體的實施方式中，本文提供靶向p53的化學修飾的dsNA化合物、包含其的組合物和試劑盒以及將其用于治療涉及凋亡(程序性細胞死亡)的狀況或病理學的方法。在本發明的具體的實施方式中，涉及將這樣的化合物用于預防來自死亡的擴展標準供體(ECD)的腎的接受者中移植物功能恢復延遲(DGF)的用途，所述腎包括從供體移除后并且在移植到接受者中之前通過冷藏已經被完整保存的腎。在一些實施方式中靶定和下調p53基因的核酸化合物具有寡核苷酸序列(SEQIDNO：8-37)。在一些實施方式中使用這樣的化合物的藥學上可接受的鹽。在具有雙鏈結構的核酸化合物的一些實施方式中，一條鏈的寡核苷酸序列選自SEQIDNO：8-20、34和36中的一種，并且另一條鏈的寡核苷酸序列選自SEQIDNO：21-33、35和37中的一種。例如，SEQIDNO：21、SEQIDNO：22、SEQIDNO：23、SEQIDNO：24、SEQIDNO：25、SEQIDNO：26、SEQIDNO：27、SEQIDNO：28、SEQIDNO：29、SEQIDNO：30、SEQIDNO：31、SEQIDNO：32、SEQIDNO：33、SEQIDNO：35或SEQIDNO：37。在一些實施方式中，p53的抑制劑是核酸分子，或這種分子的藥學上可接受的鹽，其具有雙鏈結構，其中(a)所述核酸分子是包括一條正義鏈和一條互補反義鏈的二聯體；(b)所述核酸分子的每條鏈在長度上是19個核苷酸；(c)所述反義鏈的19個核苷酸的序列與編碼哺乳動物p53的mRNA的連續序列(例如，SEQIDNO：1-7)或其部分互補；和(d)所述正義鏈和反義鏈選自下述表1中所示的寡核苷酸序列(SEQIDNO：8-37)。表1.針對靶定p53的核酸化合物所選擇的正義鏈和反義鏈寡核苷酸序列表1中給出的正義鏈和反義鏈上的所有位置均是5’>3’。在其他實施方式中，p53的抑制劑是核酸化合物(例如，dsNA分子)，或這種化合物的藥學上可接受的鹽，其中(a)所述核酸分子是包括一條正義鏈和一條互補反義鏈的二聯體；(b)所述核酸分子的每條鏈在長度上是19個核苷酸；(c)所述反義鏈的19個核苷酸的序列與編碼哺乳動物p53的mRNA的連續序列(例如，SEQIDNO：1-7)或其部分互補；和(d)所述正義鏈和反義鏈含有下述表2中所示的序列對。表2.用于產生靶定p53的雙鏈核酸化合物所選擇的正義鏈和反義鏈對表2中給出的正義鏈和反義鏈上的所有位置均是5’>3’。在優選的實施方式中所述雙鏈核酸分子的所述正義鏈和所述反義鏈選自由一條正義鏈SEQIDNO:36和一條反義鏈SEQIDNO:37、一條正義鏈SEQIDNO:16和一條反義鏈SEQIDNO:29、一條正義鏈SEQIDNO:19和一條反義鏈SEQIDNO:32以及一條正義鏈SEQIDNO:19和一條反義鏈SEQIDNO:28組成的組。QP-1002QPI-1002(也被稱為“I5NP”，CAS號1231737-88-4)具有分子量12319.75道爾頓(質子化形式)，QPI-1002鈉鹽：13111.10道爾頓(鈉鹽)，它是被設計的通過RNA干擾(RNAi)途徑的活化暫時性抑制促凋亡基因p53表達的核酸酶抗性的、化學修飾的、合成的、雙鏈(19堿基對)RNA寡核苷酸。QPI-1002的鈉鹽具有分子式：C380H448O262N140P36Na36。RNA二聯體使用核糖2’位置上的修飾部分保護其不被核酸酶降解。QPI-1002的結構如下：5’UGAAGGGUGAAAUAUUCUC3’(反義鏈)(SEQIDNO：37)3’ACUUCCCACUUUAUAAGAG5’(正義鏈)(SEQIDNO：36)其中A、C、U和G中的每一個都是核糖核苷酸并且每一個連續的核糖核苷酸通過共價鍵連接到下一個核糖核苷酸；并且其中反義鏈和正義鏈上的替換核糖核苷酸是2’-O-甲基糖修飾的核糖核苷酸，并且2’-O-甲基糖修飾的核糖核苷酸出現在所述反義鏈的5’末端和3’末端，未修飾的核糖核苷酸出現在所述正義鏈的5’末端和3’末端。這樣在所述反義鏈中第一、第三、第五、第七、第九、第十一、第十三、第十五、第十七和第十九位核糖核苷酸的每一個都是2’-O-甲基糖修飾的核糖核苷酸；并且在所述正義鏈中第二、第四、第六、第八、第十、第十二、第十四、第十六和第十八位核糖核苷酸的每一個都是2’-O-甲基糖修飾的核糖核苷酸。作為急性腎小管(缺血再灌注)損害的結果p53蛋白被活化，所述急性腎小管損害可能發生在低溫保存(特別是持續的低溫保存，例如26小時或更長時間)后并且在從重大心臟手術后的心肺分流術患者的移除之后移植的供體腎中，導致凋亡/程序性細胞死亡的誘導。經由QPI-1002的p53表達的暫時性抑制提供給近端小管上皮細胞時間以修復細胞損害并因此避免凋亡的誘導。本發明人已經顯示了凋亡的暫時性阻礙誘導，降低持續缺血后的再灌注損傷的嚴重度、頻率或持續時間。p53的暫時性抑制劑的施用劑量必須是有效的以實現預防，所述預防包括但不限于提高的存活率或更快的恢復、或癥狀和如與被本領域技術人員選擇的作為合適的度量的其他指標的改善或減輕或預防。本文公開的化合物可以通過任意的常規施用途徑施用。應該注意的是該化合物可以以化合物或以藥學上可接受的鹽施用，并且可以單獨施用或以與藥學上可接受的載體、溶劑、稀釋劑、賦形劑、佐劑和媒介物結合的一種活性組分施用。所述化合物可以口服、皮下或腸胃外施用，包括靜脈內、動脈內、肌肉內、腹膜內和鼻內施用以及脊椎內和注入技術。所述化合物的植入物也是有用的。液體形式可以制備用于注射，該術語包括皮下、經皮、靜脈內、肌肉內、鞘內和其他親代施用途徑。液體組合物包括水溶液、具有和不具有有機助溶劑、水或油懸浮液、可食用油的乳劑以及類似的藥學媒介物。另外，在特定情況下用于本發明的新的治療的組合物可以形成為噴霧，用于鼻內及類似施用。被治療的患者為溫血動物并且尤其是包括人的哺乳動物。藥學上可接受的載體、溶劑、稀釋劑、賦形劑、佐劑和媒介物以及植入物載體一般指不與本發明的活性組分反應的惰性、非毒性固體或液體填料、賦形劑或封裝材料，它們包括脂質體、脂化糖胺聚糖和微球。許多這種植入物、傳送系統和分子對于本領域技術人員是公知的。本發明已經以例證的方式描述，并且會被理解的是已經使用的專有名詞意于描述文字的含義而不是意于限制。本文中任何文件的引用不是意于承認該文件是與本申請的任何權利要求的可專利性相關的現有技術或考慮的材料。關于任何文件的內容或日期的任何聲明是基于在提交時申請人可獲得的信息并且不成為關于該聲明的正確性的承認。具體實施方式沒有進一步說明，認為本領域技術人員可以使用之前的描述，利用本發明至其最完全的程度。因此，接下來優選的具體實施方式被解釋為僅僅是說明性的，而不是以任何方式限制要求保護的發明。實施例1：缺血-再灌注誘導的來自大鼠供體的腎中p53活化獲得來自年幼(3月齡)和年老(14月齡)SD大鼠(n＝4-6)的腎并使腎經受冷缺血(CI)5小時。來自每個動物的一個腎進行蛋白提取，而第二個腎被移植到3月齡的同系大鼠中。移植的腎在手術并且因而發生缺血-再灌注損傷(IR)后的24小時后獲取，并也進行蛋白提取。針對p53表達水平，在ELISA中分析蛋白提取物。結果：在圖1中，Y軸顯示了對應于在ELISA中測定的p53蛋白水平的任意單位。圖1顯示了與來自年幼大鼠(3月齡)的移植的腎相比，來自更老的大鼠的移植的腎中p53蛋白水平顯著增加。注意的是通過各種翻譯后修飾發生的p53活化后，由于顯著的蛋白穩定性其穩態水平增加。實施例2：p53基因的抑制劑在預防腎移植接受者中缺血再灌注損傷(IRI)和移植物功能恢復延遲(DGF)中的用途用于預防ESRD透析依賴性患者(其經受死亡供體腎移植)中移植物功能恢復延遲的QPI-1002(在再灌注后30分鐘時給以10mg/kg單注射IV劑量)的臨床活性的安慰劑對照、隨機化的、預期的、雙盲、多中心、II期、劑量擴大研究以及這些患者中QPI-1002的安全性和PK。本研究的主要目標為1)評估QPI-1002在預防DGF中的功效和2)進一步評估QPI-1002的單劑量IV輸注在死亡供體腎移植后的高風險患者中的安全性。主要終點是DGF的發生率，而DGF在方案中被定義為移植后的前7天期間透析的必要性。次要終點包括測量透析的患者中透析嚴重性、移植后(5天內)即時的非透析患者中腎功能以及移植后中期觀測點(即30天時)的腎功能的參數。實驗和方法測試產品：QPI-1002由弗里蒙特加利福尼亞夸克制藥公司提供，在磷酸鹽緩沖液中配制為不含防腐劑的無菌溶液。該產品裝入干凈的用聚四氟乙烯涂覆的具有鋁合蓋頂封的丁基橡膠瓶塞密封的I型細頸瓶中。每個小瓶可以單獨使用。小瓶儲藏在2-8℃，避光。使用前將該溶液加熱至室溫。QPI-1002通過靜脈推注以10mg/kg的劑量在完成手術和從心肺分流術機器移除患者后或移植的腎的再灌注后的大約30分鐘時施用。冷藏：從供體移除后，通過冷藏保存的腎用冷的保存溶液沖洗并置于浸入在該溶液中的無菌袋中。該無菌袋置于含有碎冰的另外的袋內。機器灌注：從供體移除后，通過機器灌注保存的腎連接到被構造成連續泵入灌注流體通過器官的灌注設備。常規使用的用于供體腎的機器灌注的設備的非限制性實例包括WatersRM3(IGL/WatersMedicalSystems,羅切斯特明尼蘇達州)和LifePortkidneytransporter(OrganRecoverySystems,德斯普蘭斯，伊利諾伊州，美國)。合適的保存溶液的非限制性實例包括UW(威斯康星大學)溶液和HTK(組氨酸-色氨酸-酮戊二酸鹽)溶液。在機器灌注期間，監測灌注壓并且如所要求的施用維拉帕米以使腎血管舒張。患者：在獲得書面知情同意后，計劃進行DDRT的332名患者隨機分為1:1，在同種異體移植再灌注(建立移植腎的血流)后的手術當中，以雙盲方式或者接受單IV劑量的QPI-1002(10.0mg/kg)或者接受等滲鹽水安慰劑(0.9％NaCl)。331名患者接受研究藥物(QPI-1002或安慰劑)。由于藥物分配差錯，一名患者沒有接受研究藥物。下面的表格提供患者分析組的詳細說明：表A：分析組設計主要的合格標準以招募計劃接受來自4個子群的死亡供體的腎移植的患者，該4個子群基于方案指定的供體類型和保存方式(全部冷藏(CS)或至少部分被機器灌注(MP))而形成：·ECD/CS：不論持續時間，已經通過冷藏保存冷缺血時間(CIT)的整個期間的ECD腎·ECD/MP：在冷缺血期間已經通過任意時間間隔的機器灌注保存的ECD腎，其中總CIT為至少26小時·已經通過冷藏保存的SCD/SCD腎，其中總CIT為至少26小時·在冷缺血期間已經通過任意時間間隔的機器灌注保存的SCD腎，其中總CIT為至少26小時。因此，估計的CIT持續時間不限制ECD/CS患者研究組(完全冷藏的ECD腎)的研究資格。估計的CIT持續時間限制在其他患者研究組中的資格(≥26小時)：下表提供療效分析的分層結果：表B療效分析的分層結果應該注意的是器官供體類型直到移植才被準確鑒定，因此在隨機時，沒有鑒定最終的器官類型。可以從表B看出，ECD/CS是最大的層(N＝178(mITT(EE))，有多于50％的患者包括在這層。ITT和ITTEE層作為隨機中使用的器官供體類型(ECD/SCD)出現在表B中。mITT(EE)層按照實際的器官供體類型(ECD/SCD)出現在表B中。供體的年齡詳述于下表C中：表C.供體年齡DGF被定義為腎轉移后24小時內需要透析(不包括高鉀血癥和高血容量)。在327名療效可評價患者(162QPI-1002；165安慰劑)中，平均年齡分別為58.9和59.1歲；64.8％和68.5％是男性，23.5％和22.4％是黑種人(p＝ns)。基于接受者重量、身體質量指數(BMI)、峰轉移前％群體反應性抗體(PRA)、先前輸液狀態或HLA錯配，沒有顯著的治療差異。按照Irishnomogram(2010)確定的轉移前DGF風險在兩個組中均為35-36％(p＝ns)。在供體中，每組中～2/3為ECD，1/3為SCD；平均CIT和末端血清肌酐、有高血壓的％以及死亡起因在組之間沒有顯著不同。接受者和供體人口特征的詳細描述提供于下表D中：表D.療效分析的分層結果*重量：在篩選評價時接受者的重量；**BMI：身體質量指數***PRA:群體反應性抗體表E提供非人口特征的供體DGF風險變量：表E.非人口特征的供體DGF風險變量表E中：*Scr：血清肌酐濃度；*PRA：群體反應性抗體。結果療效終點：本研究的主要終點為在所有隨機和移植的患者的意向性治療(ITT)群體中移植物功能恢復延遲(DGF)的發生率，其中DGF被定義為在移植后的前7天內需要開始透析，其不包括如下：(i)由于下述一種或多種原因在前24小時期間進行透析：·治療高鉀血癥或高血容量·超急性排斥或其他抗體介導的急性排斥(活體組織檢查證實)·與同種異體移植相關的技術性血管并發癥：由血管損傷或技術性手術并發癥引起的腎動脈和/或靜脈血栓癥。(ii)由于下述一種或多種原因在移植后前7天期間進行透析：·阻塞性尿路疾病(放射照相證實)·主要疾病的爆發性復發(潛在的ESRD病因學，活體組織檢查證實)，包括局灶性節段性腎小球硬化·血栓性微血管病的具體診斷(血栓性血小板減少性紫癜或溶血性尿毒癥綜合征，活體組織檢查證實)。除了主要終點外，也評價下面的關鍵探索性療效終點：1.在接受了研究藥物的所有隨機和移植的患者的修飾的意向性治療((mITT)(EE))群體中DGF的發生率，其中DGF被定義為在移植后的前7天內需要急性透析，其不包括如下：-由于下述一種或多種原因在前24小時期間進行透析：·治療高鉀血癥或高血容量·超急性排斥或其他抗體介導的急性排斥(活體組織檢查證實)·與同種異體移植相關的技術性血管并發癥：由血管損傷或技術性手術并發癥引起的腎動脈和/或靜脈血栓癥。-由于下述一種或多種原因在移植后前7天期間進行透析：·阻塞性尿路疾病(放射照相證實)·主要疾病的爆發性復發(潛在的ESRD病因學)，包括局灶性節段性腎小球硬化·血栓性微血管病的具體診斷(血栓性血小板減少性紫癜或溶血性尿毒癥綜合征，活體組織檢查證實)2.隨時間的在腎功能的改善速度中的治療差異3.在需要腎替代治療中的治療差異。如定義的，DGF分別發生在50名(30.9％)和60名(36.4％)的QPI-1002和安慰劑患者中(p＝0.349)，DGF風險相對降低15.1％。在最大的患者組(ECD/CS，n＝178)中，對于QPI-1002vs.安慰劑，DGF比率分別是27.9％和39.3％，臨床有意義的相對降低30.7％(p＝0.111)。對于QPI-1002，保持到移植后第一次透析的透析自由時間的概率顯著較長提高(對數秩p＝0.045)并且透析的平均持續時間在該層是數字上更短的(對于QPI-1002vs.安慰劑分別為3.5vs.9.0天，p＝0.097)。在早期移植后期間，藥物的總體安全性與在DDRT接受者中所預期的一致，并且在兩個治療組中是相似的。表F提供了ITTEE群體(作為隨機分析)中的主要療效終點結果：表F.主要療效終點(ITTEE群體)ITTEE群體和ECD/CS層中移植后前7天期間的任意時間接受的次要終點透析(UNOS定義)的結果提供于下表G中：表G.次要終點DGF(UNOS定義)(ITTEE群體)圖2a和2b提供mITT(EE)群體(圖2a)和ECD/CS層(圖2b)中保持到移植后第一次透析的透析自由時間的次要終點概率的結果，顯示與整個群體相比，用QP1-1002治療的ECD/CS群體中更大降低的改善。在全部患者和ECD/CS層中透析的最初移植后進程的次要終點持續時間的結果提供于下表H中：表H.透析的最初移植后進程的次要終點持續時間*P值：(非配對t檢驗)**接受了開始于移植后第一周期間的透析進程的所有患者***接受了開始于移植后第一周期間的透析進程的所有ECD/CS患者表H顯示了在ECD/CS層中實現了多于30％的臨床顯著降低，這樣在接受QPI-1002的患者中平均節省了一周的透析。另外的次要療效終點是實現在移植后第一周期間的7天中的至少3天eGFR>10mL/min/1.73m2(非基于透析的DGF定義)。結果提供于表I。表I.腎功能的移植后恢復。對于前7天的≥3中的≥10％/天的血清肌酐降低的發生率。*限于沒有接受透析進程(以及沒有接受至少48小時的任何透析)的患者的血清肌酐濃度的分析。另外的非透析DGF次要療效終點是評估的GFR(eGFR)對移植后時間的斜率。結果提供于表J中。表J.非透析DGF次要療效終點。評估的GFR(eGFR)對移植后時間的斜率。*eGFR：在檢查在完成透析的任何進程的48小時內或期間獲得的血清肌酐結果后計算得到。另外的非透析DGF次要療效終點是在第30天考察訪問時測量的GFR，其用非放射性標記的碘酞酸鹽，使用僅在北美網站上商業可得的方案(MayoClinic，羅切斯特明尼蘇達州)確定。第30天訪問的48小時內透析依賴的患者和那些對貝類或碘造影劑具有任何過敏史的人也被排除參與該實驗。結果提供于表K。表K.非透析DGF次要療效終點。在第30天考察訪問時腎功能移植后恢復測量的GFR另外的非透析DGF次要療效終點是移植后2至3天之間的尿量，如從方案規定的、第2天-第3天測定的尿量所確定的；報告的總體積歸一化到每個患者24小時采集的量。分析排除了來自在透析后的任何時間直到尿采集期間(第2天-第3天)的末期接受了或者仍然在接受透析的所有患者的結果。結果提供于表L中。表L.非透析DGF次要療效終點。移植后第2天和第3天之間的尿量另外的非透析DGF次要療效終點是基于具有DGF、SGF和IGF的主體的百分比的治療差異，如按照Humar等(ClinicalTransplantation,2002)和Johnston等(NDT,2006)的標準定義的。結果提供于表M中并且數據顯示QPI-1002治療組中從DGF到緩慢移植物功能恢復(SGF)的轉變。表M.非透析DGF次要療效終點。延遲的、緩慢的和即時的移植物功能恢復的發生率(EGF、SGF和IGF)。年齡定義的局限主要療效終點：在全部mITT(EE)群體、預先指定的ECD/CS層和接受來自老于45或老于35歲的供體的腎的患者中基于主要方案定義和基于UNOS定義的DGF結果(相對風險和95％置信區間)顯示于圖3中。圖3顯示了展示在每種供體腎類型的移植物接受者中QPI-1002治療對DGF相對風險降低的影響的森林圖。相對風險(RR)被計算為在給定的患者子群中QPI-1002治療的患者和安慰劑治療的患者的DGF發生率之間的比。盒狀圖：評估的RR值用盒內的“+”標記。盒的大小與各自的樣品大小成比例。線端代表各自計算的RR95％置信界限(CL)。其他定義：N-給定子群中患者的數量。RRR-相對風險降低(％)，其被計算為RRR(％)＝100*(RR-1)。LCL-RRR的95％較低置信界限。UCL-RRR的95％較高置信極限。在接受來自老于45歲的供體(n＝252；不論子群歸屬本研究的所有可評估患者的77％)的腎的患者中觀察到最強藥效，其中相對于安慰劑，QPI-1002降低了DGF的發生率約-30％。當使用該方案中DGF的主要定義或使用廣泛接受的UNOS定義，這些結果都是一樣的。該-30％差異是統計顯著的(方案定義的DGF-p＝0.048；UNOSDGF定義-p＝0.016)并且是有臨床意義的。另外，當供體年齡閾值低至35歲(n＝281；不論子群歸屬本研究的所有可評估患者的86％)時，QPI-1002仍然保留其能力降低DGF比率相對-27％，臨床和統計學顯著差異(DGF的UNOS定義，p＝0.023)。這些結果與新的OPTNUNOS分類一致，該OPTNUNOS分類被設計以替代之前的ECD、SCD、DCD分類。次要療效終點：QPI-1002對DGF的嚴重性的影響通過查看移植后前30天的透析的最初進程的持續時間(以天)和透析的強度(以期(session)的數量)評估。對于這兩個參數，在全部mITT(EE)群體(n＝100)，和在接受ECD/CS腎的患者的子群(n＝60)或在接受了來自45(n＝88)或者35(n＝101)歲閾值的較老供體的腎的患者中，QPI-1002產生了數量上占優勢的結果。具體地，在接受ECD/CS腎的透析的QPI-1002治療的患者中，相對于安慰劑組，透析的持續時間和強度縮短了-46％。在接受了較老腎(來自老于45或35歲的供體)的透析的患者以及全體患者群體中這些降低在-26％至-33％范圍。通過測量尿量以及與腎小球功能相關的基于肌酐的參數(即eGFR和血清肌酐濃度)評價非透析患者中即時移植后期間(5天)中QPI-1002對腎功能的影響。當與安慰劑組相比時，在QPI-1002治療的ECD/CS患者中，移植后的第2天至第3天尿量大于500ml的患者數量高35％(n＝81；p＝0.011)。在接受來自較老供體的腎的患者中，對于供體年齡閾值為35(n＝132)和45(n＝118)歲，與QPI-1002治療相關的相應百分比增加分別是18％和20％。表3a、3b和3c顯示了針對整個接受者群、接受了來自45歲及以上供體的腎的接受者群以及接受了來自35歲及以上供體的腎的接受者群的終點數據。“DGF的持續時間”(即，從DGF開始日期數到DGF結束日期的總連續天數)。表3a：總群表3b>45歲表3c:>35歲注意表3a-3c中所有的第30天GFR值是觀測值并且不是基線改變量(changefrombaseline)。結論：QPI-1002在經受死亡供體腎移植邊緣腎的患者中的臨床受益隨著供體年齡增加。最好的主要終點結果從接受來自老于45歲供體的腎的患者中得到，不論他們的主要子群分類(其構成本研究的所有可評價患者的77％)。35歲閾值(本研究的所有可評價患者的86％，不論子群分類)產生了類似的益處，其為：移植后第一周透析的發生率臨床有意義的并在一些子群中統計顯著的降低-本研究的主要終點。在經歷DGF的患者中透析的持續時間和強度上的臨床有意義的降低。在非透析患者中在即時移植后期間隨著時間變化的尿量和eGFR斜率的臨床有意義的增加；以及，第30天eGFR的臨床有意義的增加。非透析/腎功能恢復療效結論：1、隨著時間變化的eGFR斜率。與安慰劑治療的患者相比，在QPI-1002治療的患者中整個群體顯示出隨著時間變化的eGFR提高的速率適度的增加。然而與安慰劑治療的患者相比，在QPI-1002治療的患者中，ECD/CS層顯示出隨著時間變化的eGFR提高的速率臨床顯著的增加(44％MDRD)(對于通過MDRD等式計算的eGRFp＝0.065)。2、第30天mGRF。對于QPI-1002治療的患者vs.安慰劑，整個群體顯示出mGFR上增加4.5mL/min/1.73m2。然而，對于QPI-1002治療的患者vs.安慰劑，ECD/CS層顯示出在mGFR上臨床和統計增加13.72mL/min/1.73m2(p＝0.035)。3、移植后尿量。在QPI-1002患者vs.安慰劑，整個群體顯示出尿量上增加13％(p＝0.09)。然而，在QPI-1002患者vs.安慰劑，ECD/CS層顯示出在尿量上增加35％。(p＝0.011)。4、在QPI-1002治療組中從DGF到SGF的轉變。結論：在最大的(ECD/CS)組中，與接受安慰劑的患者相比，在QPI-1002治療的患者中DGF的比率數量上較低，并且伴隨有對轉移后透析的需要降低以及在兩個治療組中可比的安全性。就對降低的透析需要和轉移后1個月較高的GFR而言，經受完整冷藏的ECD腎的DDRT的患者可以從手術中、用QPI-1002進行再灌注后治療受益。血管再灌注后用QPI-1002進行的單劑量治療與類似于安慰劑安全性的安全性相關，并且與死亡供體腎移植的接受者中所預期的可比。總的來說，當與安慰劑相比時，用QPI-1002進行單劑量治療的接受者顯示出15％更低的DGF比率。該結果不是統計顯著的。在完整冷藏的ECD腎的接受者(研究患者的最大層)中，利于QPI-1002的DGF比率上的30％治療差異接近統計顯著性(p＝0.11)。在以下終點中，次要終點分析顯示相對于安慰劑的臨床顯著有益治療差異：·由經典的UNOS定義的DGF比率·到第一次透析的時間·DGF的嚴重性：持續時間和強度·eGFR斜率·移植后2-3天尿量·從DGF到SGF的轉變對于這些次要終點的許多來說，完整冷藏的ECD腎的接受者(研究的最大層)的結果更加接近(并且在一些案例中取得)統計顯著性。就以下而言，在與用QPI-1002進行的單劑量治療相關的ECD/CS層中觀測到潛在的藥物經濟學益處：·保持不透析的顯著更高的概率，如由Kaplan-Meier分析顯示的(對數秩p<0.05)；和·在移植后的前30天期間接受的更少的總透析治療(更低的透析“強度”)，接近統計顯著性的差異(p<0.10)。實施例2：p53基因的抑制劑在預防來自多種年齡的供體的腎的接受者中移植物功能恢復延遲(DGF)中的用途使用來自不必須滿足針對ECD供體的標準的多種年齡供體的腎進行類似于實施例1的研究以檢測QPI-1002的效用。在療效分析中，從接受來自老于45歲的供體的腎的患者(不論他們的主要子群分類，所述患者構成本研究中所有可評價患者的77％)中獲得最好的主要終點結果。重要的是，35歲的閾值(本研究中所有可評價患者的86％，不論子群分類)產生了類似的益處(如下列出)：在移植后的第一周中透析的發生率的臨床有意義的并且在一些子群中統計顯著性降低-本研究的主要終點。在經歷DGF的患者中透析的持續時間和強度上的臨床有意義的減少。在非透析患者中即時移植后期間隨著時間變化的尿量和eGFR斜率的臨床有意義的增加；和，第30天eGFR的臨床有意義的增加。實施例3：II期研究中的透析分析目標：透析具有藥物經濟學影響以及健康后果。因此，治療組間從第0天至第180天的透析的數量的比較是感興趣的。統計方法：以進行治療組間比較(I5NP，安慰劑)·零膨脹泊松回歸模型(ZIP)，其是基于允許頻繁的零值觀測的泊松概率分布的統計模型。每個患者的透析數變量具有這種性質。·敏感性分析：非參數檢驗：Wilcoxon和Median·描述統計：使用計數、平均、標準偏差(SD)、中值、最小值和最大值分析不限于只是第一進程或以DGF事件為條件。分析計劃：對mitt(EE)群進行分析。·全部患者·供體年齡>35歲的患者組·供體年齡>45歲的患者組研究持續時間分析·0-180天和○0-7天○7(+)-30天○30+技術性(數據)細節：從‘Dial’文件中拖出分析數據。一般地，在‘Dial’數據組第30天前的任何記載被認為是一期并且從第30天以及之前的記錄被看做是一個進程，該進程包括起始日期和結束日期。在進程中的透析數量計算如下：進程中的透析數量＝3*(該進程的最后日期–進程的開始日期)/7。結果：·全部患者：總的來說，本研究中已經進行了936次透析。它們根據時間間隔的分布和總體總結于表4a中：表4a：總體透析分布和時間間隔-總群總體表4b總結了針對每個治療組的按照患者的透析數量的平均值、STD、最小值、最大值和中值。最右邊兩列包括從治療比較的不同檢測獲得的p值。表4b：治療組間按照患者的透析平均數量比較(總群體)總體：透析計數0<天數<＝180I5NP組中按照患者的透析平均數為2.29，其是安慰劑組(3.44)的～2/3。根據中值檢測p值為0.086。由ZIP模型獲得的p值為0.014，其意味著與安慰劑組相比I5NP組中按照患者的透析數顯著減少。·供體年齡>45腎患者子群：·總的來說，在供體年齡腎>45歲的子群中已經進行了796次透析。它們根據時間間隔的分布和總體總結于表4c中：表4c：總體透析分布和時間間隔-供體年齡>45群體供體年齡>45表4d含有對于根據治療組間按照患者的透析平均數的描述統計。表4d：治療組間按照患者的透析平均數的比較供體年齡>45群體供體年齡>45:透析計數0<天數<＝180I5NP組中按照患者的透析平均數為2.15，其是安慰劑組(4.14)的～1/2。差異是統計顯著的，根據中值檢測p值為0.0076。由ZIP模型獲得的p值為<0.01，其意味著與安慰劑組相比I5NP組中按照患者的透析數顯著減少。·供體年齡>35腎患者：·總的來說，在供體年齡腎>35歲的子群中進行了871次透析。它們根據時間間隔的分布和總體總結于表4e中：表4e：總體透析分布和時間間隔-供體年齡>35群體供體年齡>35表4f含有對于根據治療組的按照患者的透析平均數的描述統計。表4f：治療組間按照患者的透析平均數的比較供體年齡>35群體供體年齡>35:透析計數0<天數<＝180I5NP組中按照患者的透析平均數為2.27，其是安慰劑組結果(3.95)的～3/5。差異是統計顯著的，根據中值檢測p-值為0.0149。由ZIP模型獲得的p-值為<0.01，其意味著與安慰劑組相比I5NP組中按照患者的透析數顯著減少。總結：·總計，QPI-1002患者組比安慰劑患者組消耗了～2/3的透析·根據ZIP回歸模型，在整個mITTEE群中，與安慰劑組相比，在I5NP組中按照患者的透析數顯著減少，并且這被敏感性非參數檢測支持。·在根據供體年齡的子群中-p值更小并且治療組間的差異按照患者的透析平均數增加。實施例4：針對活性dsNA化合物的新序列的產生使用特定算法和p53基因的mRNA的已知序列(SEQIDNO：1-7)，產生了許多潛在dsNA化合物的序列。基于它們在特定算法中的分數，將寡核苷酸序列確定優先次序，作為靶定人p53基因表達的最好的預測到的序列。示例性的用于產生p53基因的dsNA暫時性抑制劑的正義和反義序列顯示于之前的表2中，并且包括SEQIDNO：36和37、8和21、9和22、9和31、10和23、11和24、12和25、13和26、14和27、15和28、16和29、17和30、18和31、18和22、19和32、19和28、20和33以及20和21。實施例5：針對活性核酸化合物的優選序列的鑒定和雙鏈核酸化合物的產生基于它們的體外活性，進一步對最好得分的寡核苷酸序列確定優先順序。為此目的，合成具有以下修飾類型的dsRNA化合物：在反義鏈和正義鏈具有未修飾的核糖核苷酸、并且在反義鏈和正義鏈上都具有-dTdT$3’-末端懸垂、具有dT標明的胸苷和dT$標明的沒有末端磷酸的胸苷的dsRNA化合物。具有交替的2’-O-甲基(Me)糖修飾的核糖核苷酸出現在反義鏈的第1、3、5、7、9、11、13、15、17和19位的dsRNA化合物，借此同樣的修飾，即2’-O-甲基糖修飾的核糖核苷酸出現在正義鏈的第2、4、6、8、10、12、14、16和18位。接下來的實驗用于體外活性研究。活性實驗內源表達p53基因的大約1.5-2×105檢測的人或大鼠細胞(人HCT116細胞或大鼠REF52細胞)生長在6孔板1.5ml生長培養基中大約24小時直至30-50％匯合。然后使用Liopofectamine2000試劑以要求的每孔0.001-100nM終濃度的檢測的dsNA化合物轉染細胞。為了確定本研究的轉染效率，5個孔獨立地用Lipofectamine2000試劑處理并定義為“陰性對照樣品”，5個孔獨立地用終濃度為5nM的活性dsRNA轉染并定義為“對照活性樣品”(陽性對照)。Cy3標記的siRNA轉染的細胞用作轉染效率的陽性對照。然后將細胞孵育在37±1℃、5％CO2培養箱中48-72小時。收獲dsRNA轉染的細胞并用EZ-RNA試劑盒[BiologicalIndustries(#20-410-100)]分離RNA。如下進行反轉錄：合成cDNA并相應地對每個樣品通過實時qPCR確定人和/或大鼠p53mRNA水平并歸一化到親環素A(CYNA,PPIA)mRNA水平。基于siRNA處理的樣品中mRNA的量對非轉染對照樣品中mRNA的量的比率確定dsRNA活性。作為活性研究的結果，用于下調p53基因的新的dsRNA化合物的優選序列被鑒定(結果未顯示)。這些序列在之前的表1中示出(SEQIDNO：8-37)。實施例6：修飾的雙鏈核酸化合物的生成和檢測優選的序列(SEQIDNO：8-37)用于生成修飾的雙鏈核酸化合物。用優選的反義鏈和正義鏈序列生成的一些修飾的雙鏈核酸化合物顯示于下面的表N和O中。下面的表P顯示出用優選的反義鏈和正義鏈序列(SEQIDNO：8-37)生成的一些優選的修飾的雙鏈核酸化合物。表N.二聯體名稱正義鏈(5’>3’)反義鏈(5’>3’)p53_34GGAUGUUUGGGAGAUGUAAUUACAUCUCCCAAACAUCCp53_35GACUCAGACUGACAUUCUAUAGAAUGUCAGUCUGAGUCp53_36GGGUUGGUAGUUUCUACAAUUGUAGAAACUACCAACCCp53_37GGGAUGUUUGGGAGAUGUAUACAUCUCCCAAACAUCCCp53_38GGAUCCACCAAGACUUGUAUACAAGUCUUGGUGGAUCCp53_39GAGGGAUGUUUGGGAGAUAUAUCUCCCAAACAUCCCUCp53_40GGGCCUGACUCAGACUGAAUUCAGUCUGAGUCAGGCCCp53_41GACUCAGACUGACAUUCUUAAGAAUGUCAGUCUGAGUCp53_42GCAUUUGCACCUACCUCAAUUGAGGUAGGUGCAAAUGCp53_43GGAUGUUUGGGAGAUGUAUAUACAUCUCCCAAACAUCCp53_44GGGCCUGACUCAGACUGAUAUCAGUCUGAGUCAGGCCCp53_45CAGACCUAUGGAAACUACAUGUAGUUUCCAUAGGUCUG在上面和下面的所有表格中二聯體名稱用可以交替使用的前綴“p53”和“TP53”識別。對于表N中所有的dsRNA化合物：A、U、G、C–代表未修飾的核糖核苷酸；A、U、G、C–代表2-O-甲基糖修飾的核糖核苷酸；在多種實施方式中，在表N的核酸化合物中，每條反義鏈和正義鏈的3’末端和5’末端的核糖核苷酸可以是磷酸化的或非磷酸化的。在一些實施方式中，在表N的核酸化合物中，每條反義鏈和正義鏈上，3’末端的核糖核苷酸是磷酸化的，并且5’末端的核糖核苷酸是非磷酸化的。在一些實施方式中，在表N的每個核酸化合物中，反義鏈和正義鏈均是在3’末端和5’末端非磷酸化的。用于生成用于下調p53基因的雙鏈核酸化合物的特定的示例性二聯體顯示于本文下面的表O中。另外的二聯體提供于下面的實施例部分。表O.P53二聯體對于表O中所有的雙鏈核酸化合物：A、U、G、C–代表未修飾的核糖核苷酸；A、U、G、C–代表2-O-甲基糖修飾的核糖核苷酸；a、u、c、g–代表通過2’-5’核苷酸間磷酸鍵(5’>3’)連接至相鄰核苷酸的核苷酸；cap-代表帽部分。在一些優選的實施方式中，該帽部分是由脫堿基核糖部分、脫堿基脫氧核糖部分、反轉的脫氧核糖部分、反轉的脫氧脫堿基部分(idAb)、氨基-C6部分(AM-c6)、C6-氨基-pi、非核苷酸部分、鏡像核苷酸、5,6,7,8-四氫-2-萘丁二酯(THNB)和結合部分組成的組。pi-代表3’-磷酸。z-代表帽部分。$-代表無末端磷酸。dT$-代表胸苷(無磷酸)C3-–代表1,3-丙二醇,單(磷酸二氫根)(C3)[CASRN:13507-42-1]。C3-C3–代表兩個連續的C3分子。在之前表O中所述的核酸化合物的多種實施方式中，共價連接在反義鏈的3’末端的C3-C3非核苷酸懸垂是磷酸化的(-C3-C3-pi)。在之前表O中所述的核酸化合物的一些實施方式中，在每個核酸化合物中，反義鏈的5’末端的核糖核苷酸是磷酸化的。在之前表O中所述的核酸化合物的一些實施方式中，在每個核酸化合物中，反義鏈的5’末端的核糖核苷酸是非磷酸化的。表P在上面和下面的所有表格中二聯體名稱用可以交替使用的前綴“p53”和“TP53”識別。因此，例如用前綴“p53_13”和“TP53_13”識別的化合物代表具有正義鏈序列5’CAGACCUAUGGAAACUACU3’(SEQIDNO:8)和反義鏈序列5’AGUAGUUUCCAUAGGUCUG3’(SEQIDNO:21)的雙鏈核酸化合物。對于表P中所有的dsRNA化合物：A、U、G、C–代表未修飾的核糖核苷酸；A、U、G、C–代表2-O-甲基糖修飾的核糖核苷酸；a、u、c、g–代表通過2’-5’核苷酸間磷酸鍵連接至相鄰核苷酸(5’>3’)的核苷酸；C3–代表1,3-丙二醇,單(磷酸二氫根)，也識別為3-羥基丙基-1-磷酸帽部分[CASRN:13507-42-1]。C3-C3–代表兩個連續的C3分子組成的帽部分。pi-代表3’-磷酸。5’-phos-代表5’-磷酸這些和其它化學修飾可以除其它外在美國專利和美國申請公布8,362,229、20120283309、20130035368、20130324591中(其給本申請的受讓人并且通過引用并入本文)中找到。在人HCT116細胞和大鼠REF52細胞中研究修飾的雙鏈核酸化合物的活性。表Q總結了在人HCT116細胞系中針對一些雙鏈核酸分子獲得的體外活性結果。所有的dsNA化合物描述于之前的表P中。p53_13_S500化合物具有正義鏈SEQIDNO：8和反義鏈SEQIDNO：21以及下面的修飾類型：交替的2’-O-甲基(Me)糖修飾的核糖核苷酸出現在反義鏈的第1、3、5、7、9、11、13、15、17和19位，而同樣的修飾，即2’-O-甲基糖修飾的核糖核苷酸出現在正義鏈的第2、4、6、8、10、12、14、16和18位。表Q中的體外活性表示為相對于對照％殘余的靶mRNA。表Q表R總結了在大鼠REF52細胞系中針對一些雙鏈核酸分子獲得的體外活性結果。表R中的體外活性表示為相對于對照％殘余的靶mRNA。表R實施例7：使用psiCHECKTM-2-系統評價雙鏈RNA分子的敲除活性制備用于評價潛在活性的3個psiCHECKTM-2基的(Promega)構件。該psiCHECK構件含有單拷貝的匹配的互補引導(AS-CM)。在10cm盤中接種1.3-1.5×106個人HeLa細胞。然后將細胞在37±1℃、5％CO2培養箱中培養24小時。接種后每天用8ml新鮮的生長培養基替換生長培養基并且每盤用LipofectamineTM2000試劑根據使用手冊用上述的一種質粒轉染并在37±1℃和5％CO2下孵育5小時。孵育后，將細胞以每孔80μl生長培養基中5×103個細胞的終濃度繼代于96孔板。16小時后，使用LipofectamineTM2000試劑以100μl終體積中0.01nM至100nM范圍的終濃度用轉染RNA化合物轉染細胞。在如下述評估Renilla和FireFly螢光素酶活性后，然后將細胞在37±1℃下孵育48小時。在用雙鏈RNA化合物轉染后48小時，使用Assaykit(Promega,Cat#E1960)根據使用步驟測量每個siRNA轉染的樣品中Renilla和FireFly螢光素酶活性。對于每個樣品，Renilla熒光素酶活性值除以FireFly螢光素酶活性值(歸一化)。Renilla熒光素酶活性最終表示為檢測樣品中歸一化的活性值相對于在僅用相應的psiCHECKTM-2質粒而沒有用雙鏈RNA轉染的細胞中獲得的歸一化的值的百分數。psiCHECKTM-2—系統中的活性研究結果(結果未顯示)用于選擇生成用于下調p-53基因的高活性雙鏈核酸化合物的最高活性序列。雖然以上實施例已經說明了進行本發明的實施方式的詳細方式，但是在實踐中本領域技術人員會領會進行本發明的實施方式的其它方式，這些其它方式沒有在本文中明確顯示。應該理解的是本公開內容會被認為是本發明的原理的一種范例而不意于將本發明限制到所例舉的實施方式。使用至多常規實驗，本領域技術人員會領會或能確定本文描述的本發明的具體實施方式的等同物。這種等同物要包含在下面的權利要求中。序列表<110>夸克制藥公司<120>用于預防器官中缺血再灌注損傷的方法和組合物<130>FP1V162152ZX/ILQK/HF<150>62/004239<151>05-29-2014<160>37<170>PatentInversion3.5<210>1<211>2586<212>RNA<213>人<400>1gauugggguuuuccccucccaugugcucaagacuggcgcuaaaaguuuugagcuucucaa60aagucuagagccaccguccagggagcagguagcugcugggcuccggggacacuuugcguu120cgggcugggagcgugcuuuccacgacggugacacgcuucccuggauuggcagccagacug180ccuuccgggucacugccauggaggagccgcagucagauccuagcgucgagcccccucuga240gucaggaaacauuuucagaccuauggaaacuacuuccugaaaacaacguucugucccccu300ugccgucccaagcaauggaugauuugaugcuguccccggacgauauugaacaaugguuca360cugaagacccagguccagaugaagcucccagaaugccagaggcugcuccccccguggccc420cugcaccagcagcuccuacaccggcggccccugcaccagcccccuccuggccccugucau480cuucugucccuucccagaaaaccuaccagggcagcuacgguuuccgucugggcuucuugc540auucugggacagccaagucugugacuugcacguacuccccugcccucaacaagauguuuu600gccaacuggccaagaccugcccugugcagcuguggguugauuccacacccccgcccggca660cccgcguccgcgccauggccaucuacaagcagucacagcacaugacggagguugugaggc720gcugcccccaccaugagcgcugcucagauagcgauggucuggccccuccucagcaucuua780uccgaguggaaggaaauuugcguguggaguauuuggaugacagaaacacuuuucgacaua840gugugguggugcccuaugagccgccugagguuggcucugacuguaccaccauccacuaca900acuacauguguaacaguuccugcaugggcggcaugaaccggaggcccauccucaccauca960ucacacuggaagacuccagugguaaucuacugggacggaacagcuuugaggugcguguuu1020gugccuguccugggagagaccggcgcacagaggaagagaaucuccgcaagaaaggggagc1080cucaccacgagcugcccccagggagcacuaagcgagcacugcccaacaacaccagcuccu1140cuccccagccaaagaagaaaccacuggauggagaauauuucacccuucagauccgugggc1200gugagcgcuucgagauguuccgagagcugaaugaggccuuggaacucaaggaugcccagg1260cugggaaggagccaggggggagcagggcucacuccagccaccugaaguccaaaaaggguc1320agucuaccucccgccauaaaaaacucauguucaagacagaagggccugacucagacugac1380auucuccacuucuuguuccccacugacagccucccacccccaucucucccuccccugcca1440uuuuggguuuugggucuuugaacccuugcuugcaauaggugugcgucagaagcacccagg1500acuuccauuugcuuugucccggggcuccacugaacaaguuggccugcacugguguuuugu1560uguggggaggaggauggggaguaggacauaccagcuuagauuuuaagguuuuuacuguga1620gggauguuugggagauguaagaaauguucuugcaguuaaggguuaguuuacaaucagcca1680cauucuagguaggggcccacuucaccguacuaaccagggaagcugucccucacuguugaa1740uuuucucuaacuucaaggcccauaucugugaaaugcuggcauuugcaccuaccucacaga1800gugcauugugaggguuaaugaaauaauguacaucuggccuugaaaccaccuuuuauuaca1860uggggucuagaacuugacccccuugagggugcuuguucccucucccuguuggucgguggg1920uugguaguuucuacaguugggcagcugguuagguagagggaguugucaagucucugcugg1980cccagccaaacccugucugacaaccucuuggugaaccuuaguaccuaaaaggaaaucuca2040ccccaucccacacccuggaggauuucaucucuuguauaugaugaucuggauccaccaaga2100cuuguuuuaugcucagggucaauuucuuuuuucuuuuuuuuuuuuuuuuuucuuuuucuu2160ugagacugggucucgcuuuguugcccaggcuggaguggaguggcgugaucuuggcuuacu2220gcagccuuugccuccccggcucgagcaguccugccucagccuccggaguagcugggacca2280cagguucaugccaccauggccagccaacuuuugcauguuuuguagagauggggucucaca2340guguugcccaggcuggucucaaacuccugggcucaggcgauccaccugucucagccuccc2400agagugcugggauuacaauugugagccaccacguccagcuggaagggucaacaucuuuua2460cauucugcaagcacaucugcauuuucaccccacccuuccccuccuucucccuuuuuauau2520cccauuuuuauaucgaucucuuauuuuacaauaaaacuuugcugccaccugugugucuga2580ggggug2586<210>2<211>2583<212>RNA<213>人<400>2gauugggguuuuccccucccaugugcucaagacuggcgcuaaaaguuuugagcuucucaa60aagucuagagccaccguccagggagcagguagcugcugggcuccggggacacuuugcguu120cgggcugggagcgugcuuuccacgacggugacacgcuucccuggauuggccagacugccu180uccgggucacugccauggaggagccgcagucagauccuagcgucgagcccccucugaguc240aggaaacauuuucagaccuauggaaacuacuuccugaaaacaacguucugucccccuugc300cgucccaagcaauggaugauuugaugcuguccccggacgauauugaacaaugguucacug360aagacccagguccagaugaagcucccagaaugccagaggcugcuccccccguggccccug420caccagcagcuccuacaccggcggccccugcaccagcccccuccuggccccugucaucuu480cugucccuucccagaaaaccuaccagggcagcuacgguuuccgucugggcuucuugcauu540cugggacagccaagucugugacuugcacguacuccccugcccucaacaagauguuuugcc600aacuggccaagaccugcccugugcagcuguggguugauuccacacccccgcccggcaccc660gcguccgcgccauggccaucuacaagcagucacagcacaugacggagguugugaggcgcu720gcccccaccaugagcgcugcucagauagcgauggucuggccccuccucagcaucuuaucc780gaguggaaggaaauuugcguguggaguauuuggaugacagaaacacuuuucgacauagug840ugguggugcccuaugagccgccugagguuggcucugacuguaccaccauccacuacaacu900acauguguaacaguuccugcaugggcggcaugaaccggaggcccauccucaccaucauca960cacuggaagacuccagugguaaucuacugggacggaacagcuuugaggugcguguuugug1020ccuguccugggagagaccggcgcacagaggaagagaaucuccgcaagaaaggggagccuc1080accacgagcugcccccagggagcacuaagcgagcacugcccaacaacaccagcuccucuc1140cccagccaaagaagaaaccacuggauggagaauauuucacccuucagauccgugggcgug1200agcgcuucgagauguuccgagagcugaaugaggccuuggaacucaaggaugcccaggcug1260ggaaggagccaggggggagcagggcucacuccagccaccugaaguccaaaaagggucagu1320cuaccucccgccauaaaaaacucauguucaagacagaagggccugacucagacugacauu1380cuccacuucuuguuccccacugacagccucccacccccaucucucccuccccugccauuu1440uggguuuugggucuuugaacccuugcuugcaauaggugugcgucagaagcacccaggacu1500uccauuugcuuugucccggggcuccacugaacaaguuggccugcacugguguuuuguugu1560ggggaggaggauggggaguaggacauaccagcuuagauuuuaagguuuuuacugugaggg1620auguuugggagauguaagaaauguucuugcaguuaaggguuaguuuacaaucagccacau1680ucuagguaggggcccacuucaccguacuaaccagggaagcugucccu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