取代氮雜螺(4.5)癸烷衍生物的制作方法

對μ阿片樣物質受體和ORL1受體具有親和力的螺環環己烷衍生物是現有技術中已知的。在這方面，可以參考例如WO2004/043967、WO2005/063769、WO2005/066183、WO2006/018184、WO2006/108565、WO2007/124903、WO2008/009416、WO2008/101659、WO2009/118169和WO2009/118173的完整范圍。但是，已知化合物并非在所有方面都令人滿意并且需要具有相當或更好性質的其它化合物。因此，在合適的結合測定中，已知化合物有時對hERG離子通道、對L-型鈣離子通道（苯基烷基胺、苯并硫氮雜?、二氫吡啶結合位點）或在BTX測定（箭毒蛙毒素）中對鈉通道表現出一定的親和力，這各自獨立地可被解釋為心血管副作用的指征。許多已知化合物還表現出在水性介質中的僅低溶解度，這具有不利影響，尤其對生物利用度。此外，已知化合物的化學穩定性通常不足。因此，該化合物有時沒有表現出足夠的pH、UV或氧化穩定性，這具有不利影響，尤其對儲存穩定性以及對口服生物利用度。此外，已知化合物在一些情況下具有不利的PK/PD（藥代動力學/藥效學）狀況，這可本身體現為例如太長的作用持續時間。已知化合物的代謝穩定性也看起來需要改進。改進的代謝穩定性可表明提高的生物利用度。與參與藥物吸收和排泄的轉運分子的弱或不存在相互作用也將被評定為表明改進的生物利用度和任何情況下的低藥物相互作用。此外，與參與藥物分解和排泄的酶的相互作用應盡可能低，因為這樣的試驗結果同樣表明可預料到任何情況下的低藥物相互作用或完全沒有藥物相互作用。已知化合物還有時表現出對κ阿片樣物質受體的僅低選擇性，這是副作用，特別是焦慮、鎮靜、多尿的原因。此外，已知化合物有時表現出對μ阿片樣物質受體的非常高的親和力，這看起來與其它副作用，特別是呼吸抑制、便秘和成癮相關聯。本發明基于提供適合制藥用途并具有優于現有技術化合物的優點的化合物的目的。通過權利要求的主題實現這一目的。已經令人驚訝地發現，可以制備對μ阿片樣物質受體和ORL1受體具有親和力的取代螺環環己烷衍生物。本發明涉及單一的立體異構體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理可接受鹽和/或溶劑合物形式的通式(1)的化合物其中Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)H、-C(=O)-OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-S(=O)1-2-NHR、-S(=O)1-2-N(R0)2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0和-NHC(=O)N(R0)2；優選各自彼此獨立地選自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-8-脂族基團、-C1-8-脂族基團-NHC1-8-脂族基團、-C1-8-脂族基團-N(C1-8-脂族基團)2、-S-C1-8-脂族基團、-S-芳基、-芳基、-C1-8-脂族基團-芳基；或Y1和Y1'，或Y2和Y2'，或Y3和Y3'，或Y4和Y4'一起代表=O；X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此獨立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR5、-SR5、-SO2R5、-S(=O)2OR5、-CN、-COOR5、-CONR5、-NR6R7或-R0；或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O；或X1和X2或X2和X3一起代表-(CH2)2-6-，其中各氫原子也可以被-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR5、-CN或-C1-6-脂族基團替代；或X1和X1'或X2和X2'或X3和X3'各自獨立地一起代表C3-6-脂環族基團，其中各氫原子也可以被-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR5、-CN或-C1-6-脂族基團替代；R0各自獨立地代表-C1-8-脂族基團、-C3-12-脂環族基團、-芳基、-雜芳基、-C1-8-脂族基團-C3-12-脂環族基團、-C1-8-脂族基團-芳基、-C1-8-脂族基團-雜芳基、-C3-8-脂環族基團-C1-8-脂族基團、-C3-8-脂環族基團-芳基或-C3-8-脂環族基團-雜芳基；R1和R2彼此獨立地代表-H或-R0；或R1和R2一起代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR8CH2CH2-或-(CH2)3-6-；R3代表-R0；R4代表-R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-C(=O)N(R12)2、-C(=O)-O-C(C=O)-R12-S(=O)R11或-S(=O)2R11；R5各自獨立地代表-H或-R0；R6和R7彼此獨立地代表-H或-R0；或R6和R7一起代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR10CH2CH2-或-(CH2)3-6-；R8代表-H、-R0或-C(=O)R0；R9代表-H、-R0或-OR5、或-NR6R7;R10代表-H或-C1-6-脂族基團；R11代表a)-C1-6-烷基、-C3-6-環烷基或–C1-3-烷基-C3-6-環烷基，其中在C3-6-環烷基中，環碳原子可被氧原子替代，且-C1-6-烷基、-C3-6-環烷基或–C1-3-烷基-C3-6-環烷基被彼此獨立地選自-NO2、-CHO、=O、-C(=O)R0、-C(=O)H、-C(=O)-OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-S(=O)1-2-NHR0、-S(=O)1-2-N(R0)2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NH-C(=O)N(R0)2、-Si(R0)3和-PO(OR0)2的取代基單取代或多取代；或b)未被取代或被單或多取代的–C7-12-烷基、-C7-12-環烷基或C3-12-雜環烷基，其在環中具有多至3個選自O、N和S的雜原子，條件是排除僅具有一個氧原子作為雜原子的雜環，或c)-芳基、-雜芳基、-C4-8-環烷基-C3-12-脂環族基團、-C1-8-脂族基團-芳基、-C1-8-脂族基團-雜芳基、-C3-8-脂環族基團-C1-8-脂族基團、-C3-8-脂環族基團-芳基或-C3-8-脂環族基團-雜芳基，和R12代表H、-C1-8-脂族基團、-C3-12-脂環族基團、-芳基、-雜芳基、-C1-8-脂族基團-C3-12-脂環族基團、-C1-8-脂族基團-芳基、-C1-8-脂族基團-雜芳基、-C3-8-脂環族基團-C1-8-脂族基團、-C3-8-脂環族基團-芳基或-C3-8-脂環族基團-雜芳基；其中“脂族基團”各自獨立地是支鏈或非支鏈、飽和或單-或多不飽和、未被取代或被單-或多取代的脂族烴基；“脂環族基團”各自獨立地是飽和或單-或多不飽和的、未被取代或被單或多取代的、脂環族、單環或多環烴基，其環碳原子數優選在指定范圍內（即“C3-8-”脂環族基團優選具有3、4、5、6、7或8個環碳原子）；其中關于“脂族基團”和“脂環族基團”-C7-12-烷基、-C7-12-環烷基或C3-12-雜環烷基，“被單或多取代”被理解為是指一個或多個氫原子被一次或數次替代，例如一次、兩次、三次或全部被彼此獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)H、-C(=O)-OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NH-C(=O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2的取代基替代；“芳基”各自獨立地代表具有至少一個芳環但在該環中沒有雜原子的碳環環系，其中該芳基可任選與另外的飽和、(部分)不飽和或芳族環系稠合且各芳基可以未被取代或被單-或多取代，其中芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在芳基的任何所需和可能的位置；“雜芳基”代表含有1、2、3、4或5個雜原子的5-、6-或7-元環狀芳族基團，其中雜原子相同或不同并且是氮、氧或硫并且該雜環可以未被取代或單-或多取代；其中在雜環上取代的情況下，取代基可以相同或不同并且可以在雜芳基的任何所需和可能的位置；且其中該雜環也可以是雙環或多環體系的一部分；其中關于“芳基”和“雜芳基”，“被單或多取代”被理解為是指該環系的一個或多個氫原子被選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)H、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NHC(=O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2的取代基一次或數次替代；其中各任選存在的N環原子可被氧化（N-氧化物）。如果組合各種基團，例如Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'，并且如果組合其取代基上的基團，例如-OR0、-OC(=O)R0、-OC(=O)NHR0，在一種物質內的兩個或更多個基團（例如-OR0、-OC(=O)R0、-OC(=O)NHR0）的取代基，例如R0可采用不同含義。根據本發明的化合物表現出對ORL1受體和/或μ阿片樣物質受體的良好結合。根據本發明的化合物優選具有最多500nM，更優選最多100nM或最多50nM，再更優選最多10nM，最優選最多1.0nM，特別是最多0.5nM的在μ阿片樣物質受體上的Ki值。測定μ阿片樣物質受體上的Ki值的方法是本領域技術人員已知的。優選如聯系實施例所描述的內容進行該測定。根據本發明的化合物優選具有最多500nM，更優選最多100nM或最多50nM，再更優選最多10nM，最優選最多1.0nM，特別是最多0.75nM的在ORL1受體上的Ki值。測定ORL1受體上的Ki值的方法是本領域技術人員已知的。優選如聯系實施例所描述的內容進行該測定。已經發現，令人驚訝地，對ORL1和μ阿片樣物質受體具有親和力的根據本發明的化合物優選具有與其它阿片樣物質受體配體相比具有明顯優點的藥理特征：根據本發明的化合物在急性疼痛模型中表現出有時與普通3級阿片樣物質相當的活性。但是，同時，它們以與傳統μ阿片樣物質相比明顯更好的耐受性為特征。與普通3級阿片樣物質形成對比，根據本發明的化合物在單神經病和多發性神經病疼痛模型中表現出明顯更高的活性，這歸因于ORL1和μ阿片樣組分的協同作用。與普通3級阿片樣物質形成對比，根據本發明的化合物在神經病動物中表現出抗疼痛超敏（antiallodynic）或抗痛覺過敏作用和鎮痛效果的顯著的、優選完全的分離。與普通3級阿片樣物質形成對比，根據本發明的化合物在慢性炎性痛（尤其是角叉菜膠-或CFA-誘發的痛覺過敏、內臟炎性痛）的動物模型中表現出抗急性疼痛的作用的明顯強化。與普通3級阿片樣物質形成對比，根據本發明的化合物在治療活性劑量范圍內明顯降低或優選沒有觀察到μ阿片樣物質的典型副作用（尤其是呼吸抑制、阿片樣物質誘發的痛覺過敏、生理依賴性/戒斷、情緒依賴性/成癮）。基于一方面降低的μ阿片樣物質副作用和另一方面提高的對慢性，優選神經性疼痛的活性，混合ORL1/μ激動劑因此以與純μ阿片樣物質相比明顯提高的安全裕度為特征。這導致在疼痛狀態、優選慢性疼痛、再更優選神經性疼痛的治療中明顯提高的“治療窗口”。本發明的一個優選實施方案涉及通式(2)的化合物，即Y1'、Y2'、Y3'和Y4'各自是-H：在根據本發明的化合物(2)的一個優選實施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4不是-H。在根據本發明的化合物(2)的另一優選實施方案中，基團Y1、Y2、Y3和Y4中的三個不是-H且剩余基團是-H。在另一優選實施方案中，基團Y1、Y2、Y3和Y4中的兩個不是-H且剩余兩個基團是-H。在根據本發明的化合物(2)的再一優選實施方案中，基團Y1、Y2、Y3和Y4之一不是-H且剩余基團是-H。在根據本發明的化合物(2)的一個特別優選的實施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4各自代表-H。在特別優選的通式(1)或(2)的化合物中，R0各自獨立地代表-C1-8-脂族基團、-C3-12-脂環族基團、-芳基、-雜芳基、-C1-8-脂族基團-C3-12-脂環族基團、-C1-8-脂族基團-芳基、-C1-8-脂族基團-雜芳基、-C3-8-脂環族基團-C1-8-脂族基團、-C3-8-脂環族基團-芳基或-C3-8-脂環族基團-雜芳基；其中這些未被取代或被彼此獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基單-或多取代。在特別優選的通式(2)的化合物中，R3代表-C1-8-脂族基團、-芳基、-雜芳基、-C1-3-脂族基團-芳基、-C1-3-脂族基團-雜芳基或-C1-3-脂族基團-C5-6-脂環族基團；其中這些未被取代或被彼此獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基單-或多取代；R4代表-R11或-C(=O)R11；和X1、X1'、X2、X2'、X3、X3'各自彼此獨立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR5、-SR5、-SO2R5、-S(=O)2OR5、-CN、-COOR5、-CONR5、-NR6R7或-R0；或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O。特別優選的化合物是通式(3)的那些，即Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自是-H：通式(3)的化合物的優選實施方案具有通式(3.1)：這些實施方案涉及其中X1和X1'是-H的通式(3)的化合物。在特別優選的通式(3.1)的化合物中，X2、X2'、X3和X3'代表H；或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O；R0各自獨立地代表-C1-8-脂族基團、-C3-12-脂環族基團、-芳基、-雜芳基、-C1-8-脂族基團-C3-12-脂環族基團、-C1-8-脂族基團-芳基、-C1-8-脂族基團-雜芳基、-C3-8-脂環族基團-C1-8-脂族基團、-C3-8-脂環族基團-芳基或-C3-8-脂環族基團-雜芳基；其中這些未被取代或被彼此獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基單-或多取代；R1代表CH3；R2代表-H或-CH3；或R1和R2一起形成環并代表-(CH2)3-4-；且R3代表-C1-8-脂族基團、-芳基、-雜芳基、-C1-3-脂族基團-芳基、-C1-3-脂族基團-雜芳基或-C1-3-脂族基團-C5-6-脂環族基團；其中這些未被取代或被彼此獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基單-或多取代；R4代表-R11或-C(=O)R11；R5各自獨立地代表-H或R0；R6和R7彼此獨立地代表-H或R0；或R6和R7一起代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR10CH2CH2-或-(CH2)3-6-；R9代表-R0、-OR5、或-NR6R7；R10代表-H或-C1-6-脂族基團，和R11代表C3-12-雜環烷基，其在環中具有多至3個選自O、N和S的雜原子，條件是排除僅具有一個氧原子作為雜原子的雜環，-芳基、-雜芳基、-C4-8-環烷基-C3-12-脂環族基團、-C1-8-脂族基團-芳基、-C1-8-脂族基團-雜芳基、-C3-8-脂環族基團-C1-8-脂族基團、-C3-8-脂環族基團-芳基或-C3-8-脂環族基團-雜芳基；且R12代表H、-C1-8脂族基團、-C3-12-脂環族基團、-芳基、-雜芳基、-C1-8-脂族基團-C3-12-脂環族基團、-C1-8-脂族基團-芳基或-C1-8-脂族基團-雜芳基。通式(3.1)的化合物的優選實施方案具有通式(3.1.1)、(3.1.2)、(3.1.3)、(3.1.4)、(3.1.5)或(3.1.6)：優選地，根據通式3.1.2。通式(3)的化合物的優選實施方案具有通式(3.2)在根據通式3.2的化合物中，X1優選為R0或–OR0，其中R0特別代表C1-6-脂族基團、C1-6-脂族基團-C3-8-脂環族基團、芳基、雜芳基、C1-6-脂族基團-芳基或C1-6-脂族基團-雜芳基，特別代表C1-6-烷基、C1-6-烷基-C3-8-脂環族基團、芳基、雜芳基、C1-6-烷基-芳基或C1-6-烷基-雜芳基，各自獨立地未被取代或被彼此獨立地選自–F、-Cl、-Br、-CN、OH、SH、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基，特別是甲氧基，芳基，特別是C1-3-烷基,C1-3-烷氧基，特別是甲氧基，芳基，特別是苯基，C1-3-烷基-芳基，特別是芐基，芳氧基，特別是苯氧基的取代基單或多取代，所述取代基進而各自獨立地未被取代或被彼此獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、OH、甲基、甲氧基、苯基、芐基或苯氧基的取代基單或多取代。另一優選實施方案涉及通式(4.1)的化合物，即R1和R2各自獨立地是-CH3。通式(4.1)的化合物的優選實施方案具有通式(4.1.1)、(4.1.2)、(4.1.3)、(4.1.4)、(4.1.5)、(4.1.6)或(4.1.7)：優選根據通式(4.1.2)或(4.1.7)，尤其是(4.1.2)。在本發明的另一優選的實施方案中，化合物具有通式(5)其中：X1選自–H、芐基或C1-3-烷氧基-被取代的-C1-4-烷基；X2和X2’任一或兩者為–H，或一起代表=O，優選X2和X2’一起代表=O；R1是甲基且R2是–H或–甲基；優選R1和R2是甲基；R3代表-C1-8-脂族基團、-芳基、-雜芳基、-C1-3-脂族基團-芳基、-C1-3-脂族基團-雜芳基或-C1-3-脂族基團-C5-6-脂環族基團；其中這些未被取代或被彼此獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基單或多取代；優選R3代表-苯基或-噻吩基、吡啶基或吡嗪基，各自獨立地未被取代或被-F、-Cl、-CH3；單或多取代；-乙基、-正丙基、-正丁基、-乙烯基或-烯丙基，其未被取代或被-OCH3、-OH或-OC2H5，特別是被-OCH3或-OC2H5單或多取代；和R4是根據通式(6)的組其中n=1、2、3或4R40、R40’和R41，彼此獨立地為H或被取代或未被取代的C1-3-烷基。優選地，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NH-C1-6-脂族基團、-NH-C3-8-脂環族基團、-NH-C1-6-脂族基團-OH、-N(C1-6-脂族基團)2、-N(C3-8-脂環族基團)2、-N(C1-6-脂族基團-OH)2、-NO2、-NH-C1-6-脂族基團-C3-8-脂環族基團、-NH-C1-6-脂族基團-芳基、-NH-C1-6-脂族基團-雜芳基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-SH、-S-C1-6-脂族基團、-S-C3-8-脂環族基團、-S-C1-6-脂族基團-C3-8-脂環族基團、-S-C1-6-脂族基團-芳基、-S-C1-6-脂族基團-雜芳基、-S-芳基、-S-雜芳基、-OH、-O-C1-6-脂族基團、-O-C3-8-脂環族基團、-O-C1-6-脂族基團-OH、-O-C1-6-脂族基團-C3-8-脂環族基團、-O-C1-6-脂族基團-芳基、-O-C1-6-脂族基團-雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-C(=O)C1-6-脂族基團、-O-C(=O)C3-8-脂環族基團、-O-C(=O)C1-6-脂族基團-OH、-O-C(=O)C1-6-脂族基團-C3-8-脂環族基團、-O-C(=O)C1-6-脂族基團-芳基、-O-C(=O)C1-6-脂族基團-雜芳基、-O-C(=O)芳基、-O-C(=O)雜芳基、-C1-6-脂族基團、-C3-8-脂環族基團、-C1-6-脂族基團-C3-8-脂環族基團、-C1-6-脂族基團-芳基、-C1-6-脂族基團-雜芳基、-芳基、-雜芳基、-C(=O)C1-6-脂族基團、-C(=O)C3-8-脂環族基團、-C(=O)C1-6-脂族基團-C3-8-脂環族基團、-C(=O)C1-6-脂族基團-芳基、-C(=O)C1-6-脂族基團-雜芳基、-C(=O)芳基、-C(=O)雜芳基、-CO2H、-CO2-C1-6-脂族基團、-CO2-C3-8-脂環族基團、-CO2-C1-6-脂族基團-C3-8-脂環族基團、-CO2-C1-6-脂族基團-芳基、-CO2-C1-6-脂族基團-雜芳基、-CO2-芳基、-CO2-雜芳基；或Y1和Y1'，或Y2和Y2'，或Y3和Y3'，或Y4和Y4'一起代表=O。更優選地，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此獨立地選自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-6-脂族基團、-C1-6-脂族基團-NHC1-6-脂族基團、-C1-6-脂族基團-N(C1-8-脂族基團)2、-C3-8-脂環族基團、-C1-6-脂族基團-C3-8-脂環族基團、-C1-6-脂族基團-芳基、-C1-6-脂族基團-雜芳基、-S-C1-8-脂族基團、-S-芳基、-芳基或-雜芳基。特別優選地，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此獨立地選自-H、-F、-Cl、-C1-6-烷基、-C2-6-烯基、-C1-6-烷基-NH-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、-芳基、-C1-6-烷基-芳基、-S-C1-6-烷基和-S-芳基。在一個優選實施方案中，基團Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'中的至少一個不是-H且剩余基團代表-H。特別優選地，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自代表-H。優選地，X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此獨立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-NR6R7、-C1-6-脂族基團、-C3-8-脂環族基團、-芳基、-雜芳基、-C1-6-脂族基團-芳基、-C1-6-脂族基團-雜芳基或-C1-6-脂族基團-C3-8-脂環族基團，或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O；或X1和X2，或X2和X3一起代表-(CH2)2-6。優選化合物還特別是其中X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此獨立地代表-H、-C1-5-脂族基團、-芳基或經-C1-3-脂族基團（橋）連接的-芳基；或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O的那些。特別優選地，X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此獨立地代表-H、-CH3、-苯基或-芐基，特別是-H，或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O。非常特別優選地，X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'代表H；或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O。在一個優選實施方案中，X2和X2'一起代表=O，且X1、X1'、X3和X3'代表-H。在一個優選實施方案中，X2和X2'一起代表=O；X1=R0或-OR0，且X1'、X3和X3'代表-H。優選地，X1在此代表與上文關于根據通式3.2的化合物所描述的相同的基團。在另一優選實施方案中，X3和X3'一起代表=O，且X1、X1'、X2和X2'代表-H。在另一優選實施方案中，X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'代表H。R0優選各自獨立地代表-C1-8-脂族基團、-C3-12-脂環族基團、-芳基、-雜芳基、-C1-8-脂族基團-C3-12-脂環族基團、-C1-8-脂族基團-芳基或-C1-8-脂族基團-雜芳基。在該語境中，-C1-8-脂族基團-C3-12-脂環族基團、-C1-8-脂族基團-芳基或-C1-8-脂族基團-雜芳基是指基團-C3-12-脂環族基團、-芳基或-雜芳基各自獨立地經二價-C1-8-脂族基團-橋鍵合。-C1-8-脂族基團-芳基的優選實例是-CH2-C6H5、-CH=CH-C6H5和-CH2CH2-C6H5。-C1-8-脂族基團-雜芳基的一個優選實例是-CH2-吡啶基。-C1-8-脂族基團-C3-12-脂環族基團的一個優選實例是-CH2-環戊基。優選地，R1和R2彼此獨立地代表-H；-C1-6-脂族基團；-C3-8-脂環族基團、-C1-6-脂族基團-芳基、-C1-6-脂族基團-C3-8-脂環族基團或-C1-6-脂族基團-雜芳基；或基團R1和R2一起形成環并且表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR8CH2CH2-或-(CH2)3-6-。更優選地，R1和R2彼此獨立地代表-H；-C1-5-脂族基團；或基團R1和R2一起形成環并且表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR8-CH2CH2-或-(CH2)3-6-，其中R8優選表示-H或-C1-5-脂族基團。特別優選的化合物是其中R1和R2彼此獨立地代表-CH3或-H，其中R1和R2不同時表示-H；或R1和R2形成環并且表示-(CH2)3-4-的那些。非常特別優選的化合物是其中R1和R2代表–CH3的那些。優選地，R3代表-C1-8-脂族基團、-C3-8-脂環族基團、-芳基、-雜芳基；或代表各自獨立地經-C1-3-脂族基團鍵合的-芳基、-雜芳基或-C3-8-脂環族基團。優選地，R3代表-C1-5-脂族基團；各自獨立地飽和或不飽和，未被取代或被-OH、-OCH3或-OC2H5單-或多取代；-芳基、-雜芳基；各自獨立地未被取代或被-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2單-或多取代；或代表經-C1-3-脂族基團鍵合的-C5-6-脂環族基團。最優選地，R3代表-芳基、-雜芳基；各自獨立地未被取代或被-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2單-或多取代；或代表經-C1-3-脂族基團鍵合的-C5-6-脂環族基團。特別優選地，R3代表-乙烯基、-乙基、-烯丙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基、-庚基、-環戊基、-環己基、-苯基、-芐基、-萘基、-蒽基、-噻吩基（thiophenyl）（-噻吩基（thienyl））、-苯并噻吩基、-呋喃基、-苯并呋喃基、-苯并二氧戊環基、-吲哚基、-茚滿基、-苯并二氧雜環己烷基、-吡咯基、-吡啶基、-嘧啶基或-吡嗪基，各自獨立地未被取代或被單-或多取代；或經飽和、非支鏈-C1-3-脂族基團鍵合并各自獨立地未被取代或被單-或多取代的-C5-6-脂環族基團、-苯基、-萘基、-蒽基、-噻吩基、-苯并噻吩基、吡啶基、-呋喃基、-苯并呋喃基、-苯并二氧戊環基、-吲哚基、-茚滿基、-苯并二氧雜環己烷基、-吡咯基、-嘧啶基、-三唑基或-吡嗪基。再更優選地，R3代表-丙基、-丁基、-戊基、-己基、-苯基、-苯乙基、-噻吩基（thiophenyl）（-噻吩基（thienyl））、-吡啶基、-三唑基、-苯并噻吩基或-芐基，各自獨立地被取代或未被取代，特別優選-丙基、-3-甲氧基丙基、-丁基、-戊基、-己基、-苯基、-3-甲基苯基、-3-氟苯基、-苯并[1,3]-間二氧雜環戊烯基、-噻吩基、-5-甲基噻吩-2-基、-苯并噻吩基、-4-氯芐基、-芐基、-3-氯芐基、-4-甲基芐基、-2-氯芐基、-4-氟芐基、-3-甲基芐基、-2-甲基芐基、-3-氟芐基、-2-氟芐基、-1-甲基-1,2,4-三唑基或-苯乙基。最優選地，R3代表-苯基、-芐基、-苯乙基，各自獨立地在環上未被取代或被單-或多取代；-C1-5-脂族基團、-C4-6-脂環族基團、-吡啶基、-噻吩基、-噻唑基、-咪唑基、-1,2,4-三唑基或-苯并咪唑基，未被取代或被單-或多取代。特別優選地，R3代表-苯基、-芐基、-苯乙基、-噻吩基、-吡啶基、-噻唑基、-咪唑基、-1,2,4-三唑基、-苯并咪唑基或-芐基，未被取代或被-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2單-或多取代；-乙基、-正丙基、-2-丙基、-烯丙基、-正丁基、-異丁基、-仲丁基、-叔丁基、-正戊基、-異戊基、-新戊基、-正己基、-環戊基或-環己基，各自獨立地未被取代或被-OH、-OCH3或-OC2H5單-或多取代。特別優選地，R3代表-苯基或-噻吩基、-吡唑基、-吡啶基或吡嗪基，各自獨立地未被取代或被-F、-Cl、-CH3單取代；-乙基、-正丙基、-正丁基、-乙烯基或-烯丙基，未被取代或被-OCH3、-OH或-OC2H5，特別被-OCH3或-OC2H5單-或多取代。最優選地，R3代表-苯基、3-甲氧基苯基、-芐基、1-甲基-吡唑-1-基、吡啶-2-基、吡嗪-2-基、-噻吩基、5-甲基噻吩-2-基、5-氟噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基或3-甲氧基丙基。優選地，R4代表-R11或-C(=O)R11，其中R11優選代表a)-C1-6-烷基，其被彼此獨立地選自-C(=O)-OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2和-N+(R0)3、-N+(R0)2O-的取代基單取代或多取代；或c)-芳基、-雜芳基、-C1-8-脂族基團-芳基或-C1-8-脂族基團-雜芳基。特別優選地，R11代表a)-C1-3-烷基，其被彼此獨立地選自-C(=O)-OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0,、-OC(=O)N(R0)2、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-S(=O)1-2-NHR0、-S(=O)1-2-N(R0)2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2和-N+(R0)3、-N+(R0)2O-的取代基單取代或多取代，其中R0彼此獨立地選自C1-3-烷基、C3-6-環烷基、芳基或雜芳基，其各自獨立地未被取代或被選自F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-O-C1-3-烷基，特別是-O-CH3、-NH2、-NHC1-3-烷基、-N(C1-3-烷基)2的取代基單或多取代；或代表c)C1-4-脂族基團-芳基或C1-4-脂族基團-雜芳基。在本發明的特別優選的實施方案中，R4是選自下面“列表1”中定義的部分的部分：。在還特別優選的實施方案中，R4是選自下面“列表2”中定義的部分的部分：。在進一步優選的實施方案中R4代表芳基或雜芳基，其各自獨立地未被取代或被單或多取代。特別地，R4可選自苯基、吡啶基、嘧啶、噻唑和苯并[c][1,2,5]噻二唑，其各自獨立地未被取代或被選自-F、-Cl、-CN、-CF3、-CH3、甲氧基、吡啶基或嘧啶基的取代基單或多取代。在進一步優選的實施方案中R4代表C1-3-烷基，其被基團-NHR0單取代，其中R0選自C1-3-烷基-芳基或C1-3-烷基-雜芳基，特別是–C(=O)-芳基或–C(=O)-雜芳基，其各自獨立地未被取代或被單或多取代，優選被彼此獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-O-C1-3-烷基，特別–O-CH3、-NH2、-NHC1-3-烷基、-N(C1-3-烷基)2的一個或多個基團單或多取代。在進一步優選的實施方案中R4代表C1-3-烷基，其被基團-S(=O)1-2-NHR0、-S(=O)1-2-N(R0)2單取代，其中R0選自C1-3-烷基-芳基或C1-3-烷基-雜芳基，特別是–C(=O)-芳基或–C(=O)-雜芳基，其各自獨立地未被取代或被單或多取代，優選被彼此獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-O-C1-3-烷基，特別是–O-CH3、-NH2、-NHC1-3-烷基、-N(C1-3-烷基)2的一個或多個基團單或多取代。在進一步優選的實施方案中R4代表C1-3-烷基，其被基團-C(=O)NHR0單取代，優選選自C1-6-烷基、C1-3-烷基-芳基或C1-3-烷基-雜芳基，其各自獨立地未被取代或被單或多取代，優選被彼此獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-O-C1-3-烷基，特別是–O-CH3、-NH2、-NHC1-3-烷基、-N(C1-3-烷基)2、-C(=O)OH、-C(=O)NH(C1-3-烷基)、–C(=O)N(C1-3-烷基)2或–C(=O)NH2的一個或多個基團單或多取代。優選地，R5代表-H、-C1-5-脂族基團、-C3-8-脂環族基團、-芳基或-雜芳基；或代表各自獨立地經-C1-3-脂族基團鍵合的-芳基、-C3-8-脂環族基團或-雜芳基。優選地，R6和R7彼此獨立地代表-H、-C1-5-脂族基團、-C3-8-脂環族基團、-芳基或-雜芳基，或代表各自獨立地經-C1-3-脂族基團鍵合的-芳基、-C3-8-脂環族基團或-雜芳基；或R6和R7一起形成-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N-R10CH2CH2-或-(CH2)3-6-。特別優選地，R6和R7彼此獨立地代表-H、-C1-5-脂族基團；或R6和R7一起形成-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N-R10CH2CH2-或-(CH2)3-6-。優選地，R8代表-H、-C1-5-脂族基團、-C3-8-脂環族基團、-芳基或-雜芳基、-C1-6-脂族基團-芳基、-C1-6-脂族基團-C3-8-脂環族基團、-C1-6-脂族基團-雜芳基、-C(=O)芳基、-C(=O)雜芳基或-C(=O)-C1-6-脂族基團。優選地，R9代表-H、-C1-5-脂族基團、-C3-8-脂環族基團、-芳基-或-雜芳基，或者-芳基、-C3-8-脂環族基團或-雜芳基，其各自獨立地經由-C1-3-脂族基團鍵合，或代表-OR5或-NR6R7。特別優選地，R9是-甲基、-乙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基、-庚基、-環戊基、-環己基、-苯基、-芐基、-萘基、-蒽基、-噻吩基（thiophenyl）（-噻吩基（thienyl））、-苯并噻吩基、-呋喃基、-苯并呋喃基、-苯并二氧戊環基、-吲哚基、-茚滿基、-苯并二氧雜環己烷基、-吡咯基、-吡啶基、-嘧啶基或-吡嗪基，其各自獨立地未被取代或被單或多取代；經由-CH2-鍵合的-環戊基或-環己基；-芳基或-雜芳基，優選苯基，其經由-CH2-、-CH2CH2-或-CH=CH-鍵合；或NR6R7。特別優選地，R10代表-H或-C1-5-脂族基團。在優選的實施方案中R12代表H、C1-6-烷基、C1-3-烷基-芳基或C1-3-烷基-雜芳基。在本發明的進一步優選的實施方案中，化合物具有如通式3.1.2.或3.2.，優選3.1.2.所限定的核心結構，其中R4選自在上文“列表1”和“列表2”中所限定的部分，X3和X3’為-H，X1為-H、-芐基或–甲氧基甲基，R1和R2彼此獨立地為–H或–甲基，其中優選地，R1和R2不同時為–H，R3選自–苯基、吡啶基、吡嗪基或-噻吩基，其各自獨立地未被取代或被-F、-Cl、-CH3單取代；-乙基、-正丙基、-正丁基、-乙烯基或-烯丙基，其未被取代或被-OCH3、-OH或-OC2H5，特別是被-OCH3或-OC2H5單或多取代，優選R3選自-苯基、-芐基、-噻吩基、5-甲基噻吩-2-基、5-氟噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡嗪-2-基或3-甲氧基-丙基；對本說明書而言，烴基被分成一方面為脂族烴基，另一方面為芳族烴基。脂族烴基本身被分成一方面是非環狀脂族烴基（=“脂族基團”）和另一方面是環狀脂族烴基，即脂環族烴基（=“脂環族基團”）。脂環族基團可以是單環或多環的。脂環族烴基（“脂環族基團”）包括純脂族碳環和脂族雜環，即-如果沒有明確規定-“脂環族基團”包括純脂族碳環（例如環己基）、純脂族雜環（例如哌啶基或哌嗪基）和非芳族、多環、任選混合體系（例如十氫化萘基、十氫喹啉基）。芳族烴基本身分成一方面是碳環芳烴（=“芳基”）和另一方面是雜環芳烴（=“雜芳基”）。多環的至少部分芳族體系的分派優選取決于該多環體系的至少一個芳環是否在該環中含有至少一個雜原子（通常為N、O或S）。如果在該環中存在至少一個這樣的雜原子，該體系優選是“雜芳基”（即使任選存在另外的含或不含雜原子的碳環芳族或非芳族環作為該多環體系的另外存在的環）；如果在該多環體系的任選幾個芳環中都不存在這樣的雜原子，該體系優選是“芳基”（即使在該多環體系的任選另外存在的非芳環中存在環雜原子）。在環狀取代基內，相應地優選適用下列分派優先級：雜芳基>芳基>脂環族基團。對本說明書而言，關于術語不區分一價和多價，例如二價烴基，即“C1-3-脂族基團”根據意義包括例如-C1-3-烷基、-C1-3-烯基和-C1-3-炔基，和例如-C1-3-亞烷基-、-C1-3-亞烯基-和-C1-3-亞炔基-。優選地，“脂族基團”各自獨立地是支鏈或非支鏈、飽和或單或多不飽和、未被取代或被單或多取代的脂族烴基。如果脂族基團被單-或多取代，取代基彼此獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)-NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NHC(=O)N(R0)2、-NHS(=O)1-2R0、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。“脂族基團”因此包括無環飽和或不飽和烴基，其可以是支鏈或直鏈的，即烷基、烯基和炔基。在該語境中，烯基具有至少一個C=C雙鍵且炔基具有至少一個C≡C三鍵。優選的未被取代一價脂族基團包括-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2-CH2CH3和-CH2CH2-CH2CH2CH2CH3；以及-CH=CH2、-C≡CH、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH3和-CH=CHCH=CH2。優選的未被取代二價脂族基團包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH-(CH2CH3)CH2-和-CH2CH2-CH2CH2-；以及-CH=CH-、-C≡C-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-和-C≡CCH2-。優選的被取代一價脂族基團包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CH2OCH3和CH2CH2OCH3。優選的被取代二價脂族基團包括-CF2-、-CF2CF2-、-CH2CHOH-、-CHOHCH2-和-CH2CHOHCH2-。甲基、乙基、正丙基和正丁基是特別優選的脂族基團。優選地，脂環族基團各自獨立地是飽和或單或多不飽和的、未被取代或被單或多取代的、脂族（即非芳族）、單環或多環烴基，環碳原子數優選在指定范圍內（即“C3-8-”脂環族基團優選具有3、4、5、6、7或8個環碳原子）。對本說明書而言，“C3-8-脂環族基團”優選是具有3、4、5、6、7或8個環碳原子、飽和或不飽和、但非芳族的環烴，一個或兩個碳原子彼此獨立地任選被雜原子S、N或O替代。如果環烷基被單-或多取代，取代基彼此獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)-N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NHC(=O)N(R0)2、NHS(=O)1-2R0、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。C3-8-脂環族基團有利地選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基，以及四氫吡喃基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啉酮基和吡咯烷基。環戊基和環己基是特別優選的C3-8-脂環族基團。優選地，關于“脂族基團”或“脂環族基團”，“被單-或多取代”被理解為是指一個或多個氫原子被-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OC1-6-烷基、-OC(=O)C1-6-烷基、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(=O)OC1-6-烷基或-C(=O)OH一次或數次，例如一次、兩次、三次或四次替代。下述化合物是優選的：其中“被取代的脂族基團（aliphaticsubstituted）”或“被取代的脂環族基團（cycloaliphaticsubstituted）”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的脂族基團或脂環族基團。特別優選的取代基是-F、-Cl、-OH、-SH、-NH2和-C(=O)OH。被多取代的基團被理解為是指在不同或相同原子上被多取代，例如二或三取代，例如在相同C原子上被三取代（如在-CF3或-CH2CF3的情況中那樣）或在不同位置被三取代（如在-CH(OH)-CH=CH-CHCl2的情況中那樣）的那些基團。多取代可以用相同或用各種取代基進行。取代基本身也可任選被取代；因此-O脂族基團尤其也包括-OCH2CH2O-CH2CH2-OH。脂族基團或脂環族基團優選被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代。脂族基團或脂環族基團非常特別優選被-OH、-OCH3或-OC2H5取代。優選地，“芳基”各自獨立地獨立地代表具有至少一個芳環但在該環中沒有雜原子的碳環環系，其中該芳基可任選與另外的飽和、(部分)不飽和或芳族環系稠合且各芳基可以未被取代或被單-或多取代，其中芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在芳基的任何所需和可能的位置。優選的芳基是苯基、萘基、蒽基、菲基、熒蒽基、芴基、茚滿基和四氫萘基。苯基和萘基特別優選。如果芳基被單-或多取代，芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在芳基的任何所需和可能的位置，并且彼此獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)-NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NHC(=O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。優選的取代芳基是2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基和3,4-二甲基苯基。優選地，雜芳基代表含有1、2、3、4或5個雜原子的5-、6-或7-元環狀芳族基團，其中雜原子相同或不同并且是氮、氧或硫并且該雜環可以未被取代或被單-或多取代；其中在雜環上取代的情況下，取代基可以相同或不同并且可以在雜芳基的任何所需和可能的位置；且其中該雜環也可以是雙環或多環體系的一部分。“雜芳基”優選選自吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊環基、苯并二氧雜環己烷基、酞嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、吲嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基或噁二唑基，其中可以經由雜芳基的任何所需和可能的環成員鍵合。如果雜芳基被單-或多取代，雜芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在雜芳基的任何所需和可能的位置，并且彼此獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)-N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NH-C(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NH-C(=O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2；其中任選存在的N環原子各自獨立地可被氧化（N-氧化物）。關于“芳基”和“雜芳基”，“被單或多取代”被理解為是指該環系的一個或多個氫原子被一次或數次，例如兩次、三次、四次或五次替代。芳基和雜芳基上的取代基特別優選各自彼此獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHO、-CO2H、-NH2、-NO2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-SH、-SR0、-OH、-OR0、-C(=O)R0、-CO2R0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-S(=O)1-2R0、-S(=O)2NH2、-SO3H、=O或-R0。優選的取代基是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OC1-6-烷基、-O-C(=O)-C1-6-烷基、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(=O)OC1-6-烷基或-C(=O)OH。下述化合物是優選的：其中“被取代的芳基（arylsubstituted）”或“被取代的雜芳基（heteroarylsubstituted）”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的芳基或雜芳基。特別優選的取代基是-F、-Cl、-CH3、-OH、-SH、-NH2和-C(=O)OH。根據本發明的化合物可以是單一的立體異構體或其混合物、游離化合物和/或它們的生理可接受的鹽和/或溶劑合物的形式。關于螺環，根據本發明的化合物是其中螺環己烷環系上的取代型式也可被標作順式/反式（cis/trans）、Z/E或順/反（syn/anti）的異構體。“順式-反式異構體”是立體異構體的一個亞類（構型異構體）。根據本發明的通式(1)的化合物的順式-反式異構體具有通式(1a)或(1b)：這兩種立體異構體(1a)和(1b)根據取代型式被分派為順式或反式異構體是本領域技術人員已知的。在一個優選實施方案中，順式異構體的非對映體過量為至少50%de，更優選至少75%de，再更優選至少90%de，最優選至少95%de，特別是至少99%de。在另一優選實施方案中，反式異構體的非對映體過量為至少50%de，更優選至少75%de，再更優選至少90%de，最優選至少95%de，特別是至少99%de。適用于分離異構體（非對映體）的方法是本領域技術人員已知的。可提到的實例是柱色譜、制備HPLC和結晶法。本領域技術人員還認識到，根據取代型式，根據本發明的化合物可以是手性或非手性的。如果根據本發明的化合物是手性的，它們優選為外消旋物形式或一種對映體的濃縮形式。在一個優選實施方案中，S對映體的對映體過量（ee）為至少50%ee，更優選至少75%ee，再更優選至少90%ee，最優選至少95%ee，特別是至少99%ee。在另一優選實施方案中，R對映體的對映體過量（ee）為至少50%ee，更優選至少75%ee，再更優選至少90%ee，最優選至少95%ee，特別是至少99%de。適用于分離對映體的方法是本領域技術人員已知的。可提到的實例是在手性固定相上的制備HPLC和轉化成非對映中間體。可以例如以借助手性對映體純的酸成鹽的形式進行轉化成非對映中間體。在分離以此形式形成的非對映體后，該鹽可隨后轉化回游離堿或另一鹽。如果沒有明確規定，對根據本發明的化合物的任何提及包括任何所需混合比率的所有異構體（例如立體異構體、非對映體、對映體）。如果沒有明確規定，對根據本發明的化合物的任何提及包括游離化合物（即不是鹽形式的形式）和所有生理可接受的鹽。對本說明書而言，根據本發明的化合物的生理可接受的鹽是與陰離子或酸的鹽的形式，其是特定化合物與生理可接受的（特別是在用于人類和/或哺乳動物時）無機或有機酸的鹽。特定酸的生理可接受的鹽的實例是鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、糖二酸、單甲基癸二酸、5-氧脯氨酸、己烷-1-磺酸、煙酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、乙酰水楊酸、馬尿酸和/或天冬氨酸的鹽。鹽酸鹽、檸檬酸鹽和半檸檬酸鹽特別優選。與陽離子或堿的生理可接受的鹽是特定化合物（作為陰離子）與至少一個優選無機陽離子（其是生理可接受的，特別是在用于人類和/或哺乳動物時）的鹽。堿金屬和堿土金屬的鹽以及銨鹽特別優選，但特別是(單)-或(二)鈉、(單)-或(二)鉀、鎂或鈣鹽。根據本發明的化合物由取代基所定義，例如由R1、R2和R3（第一級取代基），它們本身任選被取代（第二級取代基）。根據定義，取代基中的這些取代基本身又可以被取代（第三級取代基）。例如，如果Y1=-R0，其中R0=-C1-8-脂族基團（第一級取代基），-C1-8-脂族基團本身可以被取代，例如被-OR0取代，其中R0=-芳基（第二級取代基）。由此得到官能團-C1-8-脂族基團-O芳基。-芳基本身則又可以被取代，例如被-Cl取代（第三級取代基）。隨后由此整體得到官能團-C1-8-脂族基團-O芳基-Cl。但是，在一個優選實施方案中，第三級取代基不能再被取代，即之后沒有第四級取代基。但是，在另一優選實施方案中，第二級取代基不能再被取代，即之后已經沒有第三級取代基。換言之，在這一實施方案中，R0至R10官能團各自獨立地可任選被取代，但特定取代基之后本身不能再被取代。在另一優選實施方案中，第一級取代基已經不能再被取代，即之后沒有第二級取代基，也沒有第三級取代基。換言之，在這一實施方案中，R0至R10官能團各自獨立地不能被取代。優選化合物是外消旋物；對映體、非對映體、對映體或非對映體的混合物、或單一的對映體或非對映體；生理可接受的酸或陽離子的堿和/或鹽的形式的那些，其中“被取代的脂族基團”或“被取代的脂環族基團”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的脂族基團或脂環族基團；且“被取代的芳基”或“被取代的雜芳基”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的芳基或雜芳基。非常特別優選的化合物是根據以下結構式(A)的那些，其中基團具有在下表中描述的含義且化合物可為單一的立體異構體或其混合物、游離化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑合物的形式。其可為單一的立體異構體或其混合物、游離化合物和/或其生理可接受的鹽和/或溶劑合物的形式。根據本發明的化合物作用于例如與各種疾病有關的相關ORL1受體，以使它們適合作為藥劑中的藥物活性化合物。本發明因此還提供含有至少一種根據本發明的化合物和任選合適的添加劑和/或輔助物質和/或任選另外的活性化合物的藥劑。根據本發明的藥劑任選除至少一種根據本發明的化合物外還含有合適的添加劑和/或輔助物質，也即載體材料、填料、溶劑、稀釋劑、染料和/或粘合劑，并可作為注射液、滴劑或汁液（juices）形式的液體劑型、作為顆粒劑、片劑、丸劑、貼劑、膠囊、膏藥/噴霧膏藥（spray-onplasters）或氣霧劑形式的半固體劑型給藥。對所用輔助物質等及其量的選擇取決于該藥劑要口服、經口、腸胃外、靜脈內、腹膜內、真皮內、肌內、鼻內、頰粘膜、直腸還是局部給藥，例如給藥在皮膚、粘膜上或給藥到眼中。片劑、包衣片劑、膠囊、顆粒劑、滴劑、汁液和糖漿形式的制劑適合口服給藥，溶液劑、混懸劑、易重構干制劑和噴霧劑適合腸胃外、局部和吸入給藥。在注射液（depot）中、溶解形式或在膏藥中的本發明的化合物（任選添加促進經皮滲透的試劑）是適合經皮給藥的制劑。可口服或經皮使用的劑型可以延遲方式釋放根據本發明的化合物。根據本發明的化合物也可以以腸胃外長期注射液形式使用，例如植入物或植入泵。原則上，可以將本領域技術人員已知的其它附加活性化合物添加到根據本發明的藥劑中。要給藥于患者的活性化合物的量隨患者體重、給藥模式、適應癥和疾病嚴重程度而變。常規上給予0.00005至50mg/kg，優選0.001至0.5mg/kg的至少一種根據本發明的化合物。對于根據本發明的藥劑的所有上述形式，該藥劑特別優選除至少一種根據本發明的化合物外還含有附加活性化合物，特別是阿片樣物質，優選強效阿片樣物質，特別是嗎啡或麻醉劑，優選環己巴比妥或氟烷。在該藥劑的一個優選形式中，其中所含的根據本發明的化合物為純非對映體和/或對映體形式。特別在疼痛事件中已經識別ORL1受體。根據本發明的化合物可相應地用于制備治療疼痛，特別是急性、內臟、神經性或慢性疼痛的藥劑。本發明因此還提供根據本發明的化合物用于制備治療疼痛，特別是急性、內臟、神經性或慢性疼痛的藥劑的用途。本發明還提供本發明的化合物用于制備用于治療焦慮狀態、應激和與應激相關的綜合征、抑郁、癲癇、阿爾茨海默氏癥、老年性癡呆、一般認知功能障礙、學習和記憶障礙（作為促智藥）、戒斷癥狀、酒精和/或藥物和/或藥劑濫用和/或依賴、性功能障礙、心血管疾病、低血壓、高血壓、耳鳴、瘙癢癥、偏頭痛、聽力損傷、腸動力不足、食物攝取受損、厭食、肥胖、運動障礙、腹瀉、惡病質、尿失禁或作為肌肉松弛劑、抗驚厥藥或麻醉劑或用于與阿片樣物質鎮痛劑或與麻醉劑在治療中的聯合給藥，用于利尿或尿鈉排泄抑制、抗焦慮、用于調節運動活性、用于調節神經遞質分泌和治療與其相關的神經退行性疾病、用于治療戒斷癥狀和/或用于降低阿片樣物質的成癮傾向的藥劑的用途。就此而言，在上述用途之一中，化合物可優選以純非對映體和/或對映體、外消旋物或非對映體和/或對映體的非等摩爾或等摩爾混合物的形式使用。本發明還提供通過給予治療活性劑量的根據本發明的化合物或根據本發明的藥劑來治療需要治療疼痛，特別是慢性疼痛的非人類哺乳動物或人類的方法，特別是在上述適應癥之一中。本發明還提供如下列描述和實施例中所述的根據本發明的化合物的制備方法。一般合成方程式：在一個優選實施方案中，根據本發明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：在步驟1中，化合物A（WO2007079930）在堿性條件下（WO2007127763；Reimann,Eberhard等人,ArchivderPharmazie(Weinheim,Germany)(1988),321(12),935-41）轉化成腈B。例如用硼化鈷進行腈B的還原（WO2007127763），中間體C自發環化成內酰胺D。內酰胺D在酸條件下脫保護（硝酸鈰銨/乙腈/水（I.Márko等人,Angew.Chem.1999,111,3411–3413；Tetrahedron2003,59,8989–8999），氯化鈀-雙-乙腈絡合物/丙酮（B.H.Lipshutz等人,TetrahedronLett.1985,26,705–708），碘化鈉/氯化鈰(III)/乙腈（E.Marcantoni等人,J.Org.Chem.1997,62,4183–4184）和硫脲/乙醇/水（S.Majumdar,A.Bhattacharjya,J.Org.Chem.1999,64,5682–5685）），然后將其在Strecker反應中轉化成腈F（WO2008101660、WO2008009415）。腈F在Bruylants反應中與格氏試劑反應（D.Alberti等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,4321-4325）以產生通式G的化合物。將通式G的化合物通過文獻中已知的方法例如用氫化鋰鋁還原（Wang,Jun等人,J.Am.Chem.Soc.,131(23),8066-8076；2009；Bhandari,Kalpana等人,Chemistry&Industry(London,UnitedKingdom),(17),547-8；1990）。通過文獻中已知的方法，將通式H的化合物在氮上烷基化（Hutchins,RobertO.,Markowitz,MorrisJ.Org.Chem.46(17),3571-4；1981；Setaki,Despina等人,Bioorg.Chem.,34(5),248-273；2006；Stamatiou,G.等人；Bioorg.&Med.Chem.Lett.11(16),2137-2142；2001）、芳基化（WO2007070826、US7157456、WO2002085838）和酰化（WO2008034731、WO2008036755、US20070117824、WO2007030061）。或者，化合物G也可以首先被烷基化或芳基化，此后被還原。通過這一合成途徑形成通式G的極性和非極性非對映體，但優選極性非對映體G。在另一優選實施方案中，根據本發明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：在步驟1中，化合物A（WO2007079930）在堿性條件下轉化成硝基化合物J，然后被還原（G.H.Posner,D.R.Crouch,Tetrahedron1990,46,7509-7530；R.J.Flintoft等人,TetrahedronLett.1999,44,4485-4488；E.A.Krafft等人,Synthesis2005,3245-3252）。如方程式1中所述進行化合物D的進一步反應。在另一優選實施方案中，根據本發明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：在步驟1中，將通式K的酮（類似于WO2006/031610和US6573386合成）用TosMIC轉化成通式L的腈（VanLeusen,Daan等人,OrganicReactions(Hoboken,NJ,UnitedStates),57,2001）。腈L在Pinner反應中轉化成亞氨酸酯M（Whitlock,GavinA.等人,Bioorg.&Med.Chem.Lett.18(9),2930-2934,2008；Geffken,Detlef等人,ArchivderPharmazie(Weinheim,Germany),321(1),45-9；1988），然后水解（US2002/58687）。類似于方程式1中的酯A，酯N在堿性條件下轉化成腈O。腈O在文獻中已知的條件下還原并環化成內酰胺G（WO2007127763）。通過這一合成途徑形成通式G的極性和非極性非對映體。如方程式1中所述進行化合物G的進一步反應。在另一優選實施方案中，根據本發明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：在步驟1中，將通式K的酮（類似于WO2006/031610和US6573386合成）轉化成烯醇三氟甲磺酸酯(P)（WO2009111056）。在極溫和條件下用乙醇胺進行氨基的羰基化（O.Lagerlund等人,Tetrahedron2009,65,7646-7652；A.I.Meyers等人,TetrahedronLett.1991,33,1181-1184）。醇Q在文獻中已知的條件下轉化成通式R的溴衍生物（VanderMey,Margaretha等人,J.Med.Chem.45(12),2520-2525；2002）。然后進行伯基團和α,β-不飽和羧酸衍生物之間的環外-三角形（exo-trig）環化以產生化合物G（T.J.Murray等人,Tetrahedron1995,51,635-640）。通過這一合成途徑形成通式G的極性和非極性非對映體。如方程式1中所述進行化合物G的進一步反應。在另一優選實施方案中，根據本發明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：在步驟1中，通式K的酮（類似于WO2006/031610和US6573386合成）在文獻中已知的Horner烯化中轉化成化合物S（Wadsworth,W.S.,Jr.等人,OrganicSyntheses,45,1965）。使通式S的化合物與硝基甲烷在邁克爾加成中反應以產生化合物T（US5091567；WO2008/129007；J.S.Bryans等人,J.Med.Chem.1998,41,1838-1845）。將硝基化合物T在文獻中已知的條件下還原并原位環化以產生內酰胺U（G.H.Posner,D.R.Crouch,Tetrahedron1990,46,7509-7530；R.J.Flintoft等人,TetrahedronLett.1999,44,4485-4488；E.A.Krafft等人,Synthesis2005,3245-3252）。通過U的還原，獲得通式H的目標化合物（Wang,Jun等人,J.Am.Chem.Soc.,131(23),8066-8076；2009；Bhandari,Kalpana等人,Chemistry&Industry(London,UnitedKingdom),(17),547-8；1990）。通過這一合成途徑形成通式U的極性和非極性非對映體。通過文獻中已知的方法，將通式H的化合物在氮上烷基化（Hutchins,RobertO.,Markowitz,MorrisJ.Org.Chem.46(17),3571-4；1981；Setaki,Despina等人,Bioorg.Chem.,34(5),248-273；2006；Stamatiou,G.等人；Bioorg.&Med.Chem.Lett.11(16),2137-2142；2001），芳基化（WO2007070826、US7157456、WO2002085838）和酰化（WO2008034731、WO2008036755、US20070117824、WO2007030061）。或者，化合物U也可以首先被烷基化或芳基化，此后被還原。關于根據本發明的化合物的合成的進一步細節，特別關于合適的離析物（educt）的合成，還參考WO2004/043967、WO2005/063769、WO2005/066183、WO2006/018184、WO2006/108565、WO2007/124903、WO2008/004915和WO2008/009416的完整范圍。本領域技術人員認識到，可以與這些出版物中公開的合成方程式和實施方案實施例類似地制備適用于合成根據本發明的化合物的離析物單元。實施例下列實施例用于更詳細例示本發明，但不應被解釋為限制。沒有優化制成的化合物的收率。所有溫度是未校正的。術語“MC”是指二氯甲烷。術語“當量”是指相當的物質量，“m.p.”是指熔點或熔程，“decomp.”是指分解，“RT”是指室溫（23±7°C），“abs.”是指純（無水），“rac.”是指外消旋，“conc.”是指濃縮，“min”是指分鐘，“h”是指小時，“d”是指天，“vol.%”是指體積%，“wt.%”是指重量%，且“M”是以摩爾/升表示的濃度。使用來自E.Merck,Darmstadt的硅膠60（0.040-0.063mm）作為用于柱色譜的固定相。用HPTLC預涂布板、來自E.Merck,Darmstadt的硅膠60F254進行薄層色譜研究。用于色譜研究的流動相的混合比始終以體積/體積表示。未明確描述的全部起始材料為可商購（詳細的供應商例如為Acros、Aldrich、Bachem、Buttpark、Enamine、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI、Oakwood等，可分別見于例如Symyx?AvailableChemicalsDatabaseofMDL,SanRamon,US或SciFinder?DatabaseoftheACS,WashingtonDC,US），或其合成已經準確地描述于專家文獻中（實驗指南可分別見于例如Reaxys?DatabaseofElsevier,Amsterdam,NL或SciFinder?DatabaseoftheACS,WashingtonDC,US），或可使用本領域技術人員已知的常規方法制備。規定溶劑或用于色譜的洗脫液以v/v計。借助1H–NMR來分析表征全部中間產物和示例性化合物。此外，對于全部示例性化合物和選擇的中間產物進行質譜測試(MS，[M+H]+的m/z)。另外的縮寫：aq.水性brine飽和氯化鈉水溶液CC柱色譜DCM二氯甲烷DIPEAN,N-二異丙基乙基胺DMFN,N-二甲基甲酰胺Et乙基ether二乙醚EtOAc,EA乙酸乙酯EtOH乙醇H2O水HATUO-(7-氮雜-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽Me甲基m/z質荷比MeOH甲醇MeCN乙腈min分鐘MS質譜NISN-碘代-琥珀酰亞胺NEt3三乙胺PE石油醚(60-80°C)RM反應混合物RT室溫sat.飽和sol.溶液THF四氫呋喃v/v體積比。合成說明結構單元?8-(二甲基氨基)-8-(苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮的合成?步驟1：8-二甲基氨基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈在0oC下向化合物1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(50g，320mmol)在MeOH(500mL)中的攪拌溶液添加N,N'-二甲基胺鹽酸鹽(155g，1920mmol)、KCN(52g，801moml)然后使其在RT下攪拌24h。用冰-水(200mL)淬滅RM并用EtOAc(2X100mL)萃取。將合并的有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌、干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發。獲得的粗產物通過柱色譜(硅膠100-200目)使用在石油醚中的20%EtOAc提純以獲得灰白色固體形式的化合物8-二甲基氨基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(60g，~89%)。?步驟2：二甲基-(8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-胺在氬氣下在0oC下向化合物8-二甲基氨基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(60g，285mmol)在THF(600mL)中的攪拌溶液添加PhMgCl(514mL，1028mmol)然后使其在RT下攪拌16h。將RM用飽和NH4Cl(50mL)淬滅并用EtOAc(2X100mL)萃取。將合并的有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌、干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發以獲得粗產物，粗產物通過柱色譜(硅膠100-200目)使用在DCM中的3%MeOH提純以獲得濃稠液體形式的化合物二甲基-(8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-胺(36g,粗產物)。?步驟3:4-二甲基氨基-4-苯基-環己-1-酮在RT下向化合物二甲基-(8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-胺(36g，261mmol)在5%H2SO4(500mL)中的攪拌溶液然后在RT下攪拌16h。將RM用2NNaOH(pH~9)堿化并用DCM(2x50mL)萃取，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發以獲得灰白色固體形式的化合物4-二甲基氨基-4-苯基-環己-1-酮(20g，~32%經兩個步驟)。將化合物用于下一步驟。?步驟4:2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基亞環己基)乙酸乙酯在RT下在惰性條件下向tBuOK(23g，207mmol)在DMF(150mL)中的攪拌溶液逐滴添加化合物2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(41.1mL，207mmol)，攪拌30min然后逐滴添加在DMF(150mL)中的化合物4-二甲基氨基-4-苯基-環己-1-酮(30g，217mmol)，在60oC下攪拌16h。將RM冷卻至RT用水(50mL)稀釋，用EtOAc(2x50mL)萃取，用鹽水(2x50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發以獲得粗化合物。將粗化合物通過柱色譜(硅膠100-200目)使用在PE中的20%EtOAc提純以獲得濃稠液體形式的化合物2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基亞環己基)乙酸乙酯(25g,~63%)。?步驟5：2-(4-(二甲基氨基)-1-(硝基甲基)-4-苯基環己基)乙酸乙酯向化合物2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基亞環己基)乙酸乙酯(22g，76.65mmol)在THF(200mL)中的攪拌溶液在RT下在氮氣條件下添加硝基甲烷(6.1mL，114mmol)、Bu4N+F-.3H2O(36g，114mmol)，然后將反應混合物溫熱至60oC，攪拌16h。將混合物冷卻至RT，用冰水(70mL)淬滅，用乙酸乙酯(2x70mL)萃取，將合并的有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發以獲得粗化合物。將粗化合物通過柱色譜(硅膠100-200目)使用在DCM中的5%MeOH提純以獲得濃稠液體形式的化合物2-(4-(二甲基氨基)-1-(硝基甲基)-4-苯基環己基)乙酸乙酯(20g,~77%)。?步驟6：8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮在RT下向化合物2-(4-(二甲基氨基)-1-(硝基甲基)-4-苯基環己基)乙酸乙酯(20g，57.47mmol)在EtOH/H2O(2:1，200mL)中的攪拌的脫氣溶液添加Fe粉(16g，287mmol)、NH4Cl(50g，574mmol)，然后在80oC下攪拌16h。將RM冷卻至RT并經硅藻土墊過濾，濾液用EtOAc(2x50mL)萃取。將合并的有機物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發，并將殘留物用戊烷洗滌，以獲得灰白色固體形式的化合物8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(12.5g，~80%)。?步驟7：8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯在RT下在氮氣條件下向化合物8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(12g，45.95mmol)在ACN(100mL)中的攪拌溶液添加DMAP(588mg，4.59mmol)，攪拌30min然后添加(Boc)2O(20mL，91.90mmol)然后攪拌16h。將RM蒸發，將殘留物用DCM(50mL)稀釋，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發。將殘留物通過柱色譜(中性氧化鋁)使用在DCM中的1%MeOH提純以獲得灰白色固體形式的化合物順式-8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(8.0g，~47%)和反式-8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(6.0g，~35%)。?步驟8：順式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮在0°C下將順式-8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(12g,32mmol)溶解在DCM中并添加三氟乙酸(35mL，451mmol)，并在RT下攪拌2h。在真空中去除全部揮發物后，將粗反應產物溶解在DCM(200mL)中并用Na2CO3(150mL)萃取。將有機層隨后用NaHCO3(4x150mL)洗滌并保存以供后續使用。將合并的水性層用DCM萃取并將全部有機層合并。將合并的有機層經MgSO4干燥并在真空中濃縮。將粗產物溶解在DCM(30mL)中并添加二異丙基醚(120mL)。形成白色沉淀并通過過濾收集以產生白色固體形式的順式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(8.5g)。?步驟9:反式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮類似于順式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮制備。?類似物合成以下化合物類似于8-(二甲基氨基)-8-(苯基)-2-氮雜螺[4,5]癸-3-酮由本文描述的中間體制備。?順式-8-(二甲基氨基)-8-(吡嗪-2-基)-2-氮雜螺[4,5]癸-3-酮?順式-8-(二甲基氨基)-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4,5]癸-3-酮?反式-8-(二甲基氨基)-8-(吡嗪-2-基)-2-氮雜螺[4,5]癸-3-酮?反式-8-(二甲基氨基)-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4,5]癸-3-酮?順式-N,N-二甲基-8-苯基-2-氮雜螺-[4.5]-癸-8-胺的合成?步驟1:4,4-二甲氧基-環己烷-甲酸乙酯在RT下向4-氧代環己烷甲酸甲酯(10g，59.81mmol)在MeOH(97mL)中的溶液添加原甲酸三甲酯(7.85mL，71.8mmol)和樟腦磺酸(0.69g,2.99mmol)。在攪拌30分鐘后，添加三乙胺(0.41mL，2.99mmol)并將溶劑在真空中蒸餾。將粗反應混合物溶解在二乙醚(200mL)并用水(3x100mL)萃取。將有機層經Na2SO4干燥并在真空中將溶劑去除以產生黃色油形式的4,4-二甲氧基-環己烷-甲酸乙酯(11g，54.44mmol，91%)。?步驟2:1-(氰基甲基)-4,4-二甲氧基環己烷-甲酸乙酯在氮氣氣氛下，將二異丙基胺(10.5mL，75mmol)溶解在THF75mL)中并在-30°C下緩慢添加正丁基鋰(15%在己烷中，44mL，70mmol)。在攪拌15min后，將反應混合物溫熱至0°C并逐滴添加4,4-二甲氧基-環己烷-甲酸乙酯(10g,46mmol)在THF(80mL)中的懸浮液。將反應攪拌90min并然后冷卻至-78°C并經滴液漏斗添加溴乙腈(3.02mL，75mmol)、在THF(40mL)中的DMPU(2.7mL、22.5mmol)。將反應混合物緩慢溫熱至RT并攪拌24h。然后添加水(100mL)并將有機層分離。將水性層用二乙醚(3x50mL)萃取并將合并的有機層用飽和NaHCO3(2x50mL)、鹽水(4x50mL)洗滌，經Na2SO4干燥并在真空中濃縮。可在通過柱色譜提純后分離1-(氰基甲基)-4,4-二甲氧基環己烷-甲酸乙酯(6.5g,25mmol)。?步驟3：8,8-二甲氧基-2-氮雜螺-[4.5]-癸-1-酮將1-(氰基甲基)-4,4-二甲氧基環己烷-甲酸乙酯(40g，157mmol)和CoCl2(10.2g，78.3mmol)溶解在THF(451mL)和水(254mL)的混合物中。在0°C下分步添加硼氫化鈉(30g,783mmol)。將反應攪拌24h并然后用氨水(25%,28mL)處理。將反應混合物經硅藻土墊過濾并然后用DCM(3x300mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(300mL)洗滌并經MgSO4干燥并在真空中濃縮。研制粘性殘留物產生無色固體形式的8,8-二甲氧基-2-氮雜螺-[4.5]-癸-1-酮(20g,93mmol,60%)。?步驟4：2-氮雜螺-[4.5]-癸-1,8-二酮將8,8-二甲氧基-2-氮雜螺-[4.5]-癸-1-酮(8.2g,38mmol)懸浮在THF(31mL)中并添加飽和HCl(32%,0.38mL)和水(0.76mL)。在攪拌2h后，在真空中去除溶劑并將粗反應產物用二異丙基醚(100mL)研制以產生無色固體形式的2-氮雜螺-[4.5]-癸-1,8-二酮(5.9g,35mmol,92%)。?步驟5:8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮雜螺-[4.5]-癸-8-甲腈在0°C下向二甲基胺(40%,32mL,178mmol)水溶液添加甲醇(103mL)、4M鹽酸(16mL,64mmol)。然后，添加固體氰化鉀(6.8g,104mmol)和2-氮雜螺-[4.5]-癸-1,8-二酮(8.5g,51mmol)在甲醇(98mL)中的懸浮液。在RT下將反應混合物攪拌24h，然后在0°C下添加水(250mL)并將水性層用DCM(3x200mL)萃取。將合并的有機層經Na2SO4干燥并然后在真空中濃縮。從THF(150mL)重結晶產生無色固體形式的8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮雜螺-[4.5]-癸-8-甲腈(7.3g,33mmol)。?步驟6：順式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺-[4.5]-癸-1-酮將8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮雜螺-[4.5]-癸-8-甲腈(7.0g,32mmol)在THF(217mL)中的懸浮液緩慢添加至在THF(40mL)中的PhMgBr(2M在THF中的溶液，57mL，114mmol)并在RT下攪拌18h。添加飽和NH4Cl(272mL)并將水性層用DCM(3x300mL)萃取。將有機層用1MNaOH(200mL)萃取并然后經Na2SO4干燥并在真空中濃縮。將殘留物溶解在DCM(50mL)中并用二異丙基醚(150mL)處理以產生無色固體形式的順式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺-[4.5]-癸-1-酮(5.5g,20mmol)。?步驟7:順式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺-[4.5]-癸-1-酮將順式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺-[4.5]-癸-1-酮(5.5g,20mmol)在THF(100mL)中的溶液添加至在0°C下LiAlH4(3.8g,101mmol)在THF(163mL)中的懸浮液。完成添加后，將反應混合物加熱4h至60°C，然后冷卻至RT并在形成細沉淀下緩慢添加飽和Na2SO4水溶液(20mL)。將母液濾出，將沉淀用二乙醚(3x250mL)萃取并將合并的有機層在真空中濃縮以產生無色油形式的順式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺-[4.5]-癸-1-酮(4.5g,17mmol)。?4-(二甲基氨基)-4-(吡嗪-2-基)環己酮的合成?步驟1：2-氰基-2-(吡嗪-2-基)乙酸叔丁酯在RT下在氬氣氣氛下將2-氯吡嗪(400.0g,3.4925mol)添加至氰基乙酸叔丁酯(1kg,6.9850mol)、KOBu-t(980g,8.7313mol)在THF(10L)中的溶液。將溶液加熱至回流溫度并在回流下在氬氣氣氛下攪拌反應物料16h同時由TLC進行監測。將反應混合物在真空中濃縮，將殘留物用水(8L)稀釋并用乙酸將pH調整至3-4并用DCM(10Lx2)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮并用正戊烷洗滌以提供棕色無定形固體形式的400g2-氰基-2-(吡嗪-2-基)乙酸叔丁酯(52%)。?步驟2：2-(吡嗪-2-基)乙腈將溴化鋰(79.2g,0.9122mol)添加至在4%DMSO水溶液(800mL)中的2-氰基-2-(吡嗪-2-基)乙酸叔丁酯(400g,1.8244mol)。將溶液加熱至130°C并在回流下攪拌反應物料4h。通過TLC監測反應完成。將混合物冷卻至RT；用冰冷水(1L)淬滅并用10%MeOH:DCM(1Lx3)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。將粗產物通過柱色譜(使用100-200目硅膠和在己烷中的0-100%EtOAc作為洗脫液)提純以提供紅棕色液體形式的134g的2-(吡嗪-2-基)乙腈(61%)。?步驟3：5-氰基-2-羥基-5-(吡嗪-2-基)環己-1-烯甲酸乙酯在10oC下將固體叔丁醇鉀(189.3g,16.3873mol)添加至丙烯酸乙酯(239.6mL,2.2498mol)和2-(吡嗪-2-基)乙腈(134g,1.1249mol)在THF(2.6L)中的溶液并使其達到RT并在RT下在氬氣氣氛下攪拌反應物料2h。通過TLC監測反應完成。將反應物料直接移至下一步驟。?步驟4：4-氧代-1-(吡嗪-2-基)環己烷甲腈將水(9.1L)添加至5-氰基-2-羥基-5-(吡嗪-2-基)環己-1-烯甲酸乙酯的反應物料，并加熱反應物料至85°C并在回流溫度下攪拌反應物料16h。通過TLC監測反應完成。冷卻反應物料至RT并用10%MeOH:DCM(10Lx3)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮以提供灰白色固體形式的96.1g的4-氧代-1-(吡嗪-2-基)環己烷甲腈(42%)。?步驟5：8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-甲腈將對甲苯磺酸(9.0g,0.0477mol)和乙二醇(26.6g,0.4770mol)添加至在甲苯中(2.8L)的4-氧代-1-(吡嗪-2-基)環己烷甲腈(96g,0.4770mol)。在120OC下攪拌內容物16h。通過TLC監測產物形成。將反應混合物冷卻，并用飽和NaHCO3(2L)洗滌并將層分離，并將水性層用乙酸乙酯(2L)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮以提供灰白色固體形式的96g的8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-甲腈(82%)。?步驟6：8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-甲酰胺在0°C下將30%H2O2溶液(133mL,1.1741mol)添加至在DMSO(800mL)中的K2CO3(81.0g,0.5870mol)和8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-甲腈(96.0g,0.3913mol)并使反應物料達到RT。在RT下攪拌反應物料16h。通過TLC監測反應完成。用冰冷水(2L)淬滅反應物料并用10%MeOH:DCM(2Lx3)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮以提供灰白色固體形式的63g的8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-甲酰胺(61%)。?步驟7：8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧雜螺[4,5]癸-8-胺在RT下將9-12%NaOCl溶液(495mL,0.5985mol)緩慢添加至8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-甲酰胺(63.0g,0.2394mol)在1,4-二氧雜環己烷(630mL)中的溶液。在RT下攪拌反應物料16h。通過TLC監測反應完成。在真空中濃縮反應物料并用10%MeOH:DCM(1Lx3)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮以提供黃色半固體形式的26g的8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-胺(46%)。?步驟8：N,N-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧雜螺[4,5]癸-8-胺將37%HCHO溶液(89.6mL,1.1050mol)添加至8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-胺(26.0g,0.1105mol)在CAN(260mL)中的溶液并在氮氣氣氛下攪拌反應物料2h。然后冷卻反應物料10oC并添加NaCNBH3(27.7g,0.4420mol)并使其達到RT并在RT下在氮氣氣氛下攪拌反應物料8h。通過TLC監測反應完成。在真空中濃縮反應物料并用10%MeOH:DCM(1Lx3)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。將粗產物通過柱色譜(使用100-200目硅膠和在DCM中的0-10%MeOH作為洗脫液)提純以提供黃色半固體形式的12g的N,N-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-胺(41%)。?步驟9：4-(二甲基氨基)-4-(吡嗪-2-基)環己酮在10oC下將5NHCl溶液(60mL)添加至N,N-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧雜螺[4,5]癸烷-8-胺(12g,0.0455mol)在THF(35mL)中的溶液并使其達到RT。在RT下攪拌反應物料16h。通過TLC監測反應完成。用固體NaHCO3將反應物料的pH調整至8.0并用10%MeOH:DCM(250x3)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。將粗產物通過柱色譜(使用100-200目硅膠和在DCM中的0-3%MeOH作為洗脫液)提純以提供灰白色固體形式的8.0g的4-(二甲基氨基)-4-(吡嗪-2-基)環己酮(80%)。?4-(二甲基氨基)-4-(吡啶-2-基)環己酮的合成?步驟1:5-氰基-2-氧代-5-(吡啶-2-基)環己烷甲酸乙酯在0°C下將KOBut(57.0g,508.4mmol)添加至2-吡啶乙腈(50.0g,423.72mmol)和丙烯酸乙酯(89.0g,889.8mmol)在THF(500mL)中的溶液并在RT下攪拌16h。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅并用乙酸乙酯(2X500mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以提供68.0g(60%；粗產物)的棕色液體形式的5-氰基-2-氧代-5-(吡啶-2-基)環己烷甲酸乙酯。?步驟2：4-氧代-1-(吡啶-2-基)環己烷甲腈在0°C下將5-氰基-2-氧代-5-(吡啶-2-基)環己烷甲酸乙酯(68.0g,250.0mmol)的溶液添加至濃HCl和冰醋酸(170mL:510mL)的混合物。將反應混合物在100°C下加熱16h。蒸發揮發物，殘留物用飽和NaHCO3溶液稀釋并用乙酸乙酯(3X300mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以提供44.0g(88%)的棕色固體形式的4-氧代-1-(吡啶-2-基)環己烷甲腈。?步驟3：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈在120oC下將4-氧代-1-(吡啶-2-基)環己烷甲腈(44.0g,220.00mmol)、乙二醇(27.0g,440.00mmol)和PTSA(4.2g,22.00mmol)在甲苯中(450mL)的溶液加熱16h。使用DeanStark裝置蒸發揮發物，將殘留物用飽和NaHCO3溶液稀釋并用乙酸乙酯(3X300mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以提供淺棕色固體形式的45.0g(85%)的8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈。?步驟4：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺在0oC下將碳酸鉀(50.0g,368.84mmol)和30%H2O2水溶液(210.0mL,1844.2mmol)添加至8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(45.0g,184.42mmol)在DMSO(450mL)中的溶液并在RT下攪拌14h。用過量水(1.5L)稀釋并攪拌1h。通過過濾收集得到的固體，用水、石油醚洗滌并干燥以獲得白色固體形式的32.0g(66%)的8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺。?步驟5：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸甲酯將8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺(25.0g,95.41mmol)，次氯酸鈉(5%,700mL,477.09mmol)和KF-Al2O3(125.0g)在甲醇(500mL)中的混合物在80°C下加熱16h。將反應混合物經硅藻土過濾并用甲醇洗滌。蒸發揮發物，將反應混合物用水稀釋并用乙酸乙酯(3X500mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以提供淺棕色固體形式的18.0g(66%)的8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸甲酯。?步驟6:8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺將8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸甲酯(18.0g,61.64mmol)在10%氫氧化鈉(200mL)中的混合物在100°C下加熱24h。將反應混合物經硅藻土過濾，用水洗滌并將濾液用乙酸乙酯(4X200mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以提供淺棕色半固體形式的12.5g(88%)的8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺。?步驟7：N,N-二甲基-8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺在0oC下將氰基硼氫化鈉(13.7g,0.213mol)批量添加至8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺(12.5g,53.418mmol)和35%甲醛(45mL,0.534mol)在乙腈(130mL)中的溶液。將反應混合物溫熱至室溫并攪拌16h。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅，蒸發揮發物；將反應混合物溶解在水中并用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以提供淺棕色固體形式的10.5g(72%)的N,N-二甲基-8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺。?步驟8:4-(二甲基氨基)-4-(吡啶-2-基)環己酮將N,N-二甲基-8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺(10.5g,40.076mmol)在5%硫酸(300mL)中的溶液在RT下攪拌24h。將反應混合物用固體NaHCO3堿化并用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以獲得粗產物，將其通過快速柱色譜(硅膠；100-200目)提純；將產物用在DCM中的2-6%MeOH洗脫以產生淺黃色半固體形式的7.0g(80%)的4-(二甲基氨基)-4-(吡啶-2-基)環己酮。?順式-8-(二甲基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-2-氮雜螺-[4.5]-癸-3-酮的合成?步驟1：2-(1,4-二氧雜螺-[4.5]-癸-8-亞基)-乙酸乙酯在0oC下將膦酸乙酸三乙酯(61mL,0.30mol)添加至KOBu-t(33g,0.30mol)在DMF(200mL)中懸浮液，在RT下攪拌1h。在0oC下添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(40g,0.25mol)在DMF(200mL)中的溶液并然后將全部在RT下攪拌16h。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅并用乙酸乙酯(2X500mL)萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，經Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以提供粗產物，將其通過柱色譜(硅膠；60-120目)提純；將產物用在己烷中的10-15%乙酸乙酯洗脫以產生液體形式的50.0g(86%)的2-(1,4-二氧雜螺-[4.5]-癸-8-亞基)-乙酸乙酯。?步驟2：2-(8-(硝基甲基)-1,4-二氧雜螺-[4.5]-癸-8-基-乙酸乙酯將2-(1,4-二氧雜螺-[4.5]-癸-8-亞基)-乙酸乙酯(50.0g,0.22mol)、硝基甲烷(16.6g,0.26mol)和三水合四丁基氟化銨(83g,0.26mol)在THF(500mL)中的溶液在80oC下攪拌16h。蒸發揮發物，將殘留物溶解在水中并用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，經Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以提供液體形式的50g(73%)的2-(8-(硝基甲基)-1,4-二氧雜螺-[4.5]-癸-8-基-乙酸乙酯。?步驟3:1,4-二氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮在0oC下將60%NaH(8.52g,0.213mol)添加至1,4-二氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮(30g,0.142mol)在THF(250mL)中的懸浮液，在RT下攪拌30min。在00C下經1h的時間添加芐基溴(17.85mL,0.142mol)在THF(50mL)中的溶液。將得到的混合物在800C下攪拌16h。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅并用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以提供粗產物，將其通過在硅膠(60-120)上的柱色譜通過使用在己烷中的50-60%乙酸乙酯作為洗脫液提純以產生固體形式的30g(70%)的10-芐基-1,4-二氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮。?步驟4：10-芐基-1,4-二氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮在60psi和60oC下將2-(8-(硝基甲基)-1,4-二氧雜螺-[4.5]-癸-8-基-乙酸乙酯(50g,0.17mol)的溶液經在甲醇(800mL)中的雷尼鎳(10g)加氫16h。將反應混合物經硅藻土墊過濾，用甲醇洗滌。將揮發物在減壓下蒸發以提供固體形式的35.0g(95%)的1,4-二氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮。?步驟5：10-芐基-1,4-二氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮在0oC下將60%NaH(8.52g,0.213mol)添加至1,4-二氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮(30g,0.142mol)在THF(250mL)中的懸浮液，在RT下攪拌30min。在00C下經1h的時間添加將芐基溴(17.85mL,0.142mol)在THF(50mL)中的溶液。將得到的混合物在800C下攪拌16h。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅并用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以提供粗產物，將其通過在硅膠(60-120)上的柱色譜通過使用在己烷中的50-60%乙酸乙酯作為洗脫液提純以產生固體形式的30g(70%)的10-芐基-1,4-二氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮。?步驟6：2-芐基-2-氮雜螺-[4.5]-癸烷-3,8-二酮將3-芐基-9,12-二氧雜-3-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮(30g,99.66mol)在5%硫酸(300mL)中的溶液在RT下攪拌24h。將反應混合物用固體NaHCO3堿化并用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以產生淺黃色半固體形式的22g(85%)的2-芐基-2-氮雜螺-[4.5]-癸烷-3,8-二酮。?步驟7：2-芐基-8-(二甲基氨基)-3-氧代-2-氮雜螺-[4.5]-癸烷-8-甲腈將2-芐基-2-氮雜螺-[4.5]-癸烷-3,8-二酮(20.0g,77.80mmol)，氰化鉀(12.64g,0.19mol)和二甲基胺鹽酸鹽(15.75g,0.19mol)在甲醇(200mL)中的混合物在RT下攪拌24h。將反應混合物用水淬滅&用在DCM中的10%MeOH(4X200mL)萃取。將合并的有機層經Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以提供半固體形式的20.0g(82%)的2-芐基-8-(二甲基氨基)-3-氧代-2-氮雜螺-[4.5]-癸烷-8-甲腈。?步驟8：2-芐基-8-(二甲基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-2-氮雜螺-[4.5]-癸-3-酮在0oC下將在THF(100mL)的新鮮制備的格式試劑[使用1-溴-3-甲氧基丙烷(16mL,0.12mol)和活化鎂(3.08g,0.12mol)]添加至2-芐基-8-(二甲基氨基)-3-氧代-2-氮雜螺-[4.5]-癸烷-8-甲腈(10g,32.15mmol)在THF(100mL)中的溶液；溫熱至室溫并攪拌2h。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅，用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以產生粗產物，將其通過在硅膠(60-120)上的柱色譜通過使用在己烷中的50-60%乙酸乙酯作為洗脫液提純以產生0007C4混合物(4g)。將其通過制備HPLC進一步提純以提供750mg的(6.5%)的順式-2-芐基-8-(二甲基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-2-氮雜螺-[4.5]-癸-3-酮和1.10g(9.5%)的反式-2-芐基-8-(二甲基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-2-氮雜螺-[4.5]-癸-3-酮，其為半固體形式。?步驟9:順式-8-(二甲基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-2-氮雜螺-[4.5]-癸-3-酮在-78oC下將金屬鈉(481mg,20.94mmol)添加至液氨(~20mL)。在-78oC下將得到的混合物攪拌10min。在-78oC下將順式-2-芐基-8-(二甲基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-2-氮雜螺-[4.5]-癸-3-酮(750mg,2.09mmol)在THF(10mL)中的溶液添加至反應混合物并攪拌15min。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅，溫熱至室溫&攪拌1h。用在DCM中的10%甲醇(50mLx3)萃取并將合并的有機層用水洗滌；在減壓下蒸餾以提供灰白色固體形式的350mg(62%)的順式-8-(二甲基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-2-氮雜螺-[4.5]-癸-3-酮。另外的結構單元的合成：結構單元編號1:二甲基-[8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-胺(結構單元編號1，極性非對映體)在用冰冷卻的同時，在充分加熱的裝置中將8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮(極性非對映體)(1.40g,4.8mmol)在無水四氫呋喃(100ml)中的溶液添加至氫化鋰鋁(456mg,12mmol)在無水四氫呋喃(20ml)中的懸浮液，并然后將混合物在60oC下攪拌整夜。在用冰冷卻的同時將水(857μl)、1N氫氧化鈉溶液(2.1ml)和另外的水(2.1ml)添加至反應溶液，并將混合物在室溫下攪拌1h。將混合物經海沙過濾并將殘留物用四氫呋喃洗滌。將濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。為了釋放，借助快速色譜（10g,20x1.5cm）用乙酸乙酯/甲醇(4:1)甲醇+1%氨（25%在水中）提純160毫克粗產物（1.18克），由此獲得80毫克仍含有極少雜質的目標化合物。結構單元編號1(極性非對映異構體)產量：1.18g(粗產物)，黃色粘性油1H-NMR(CDCl3):1.37–1.41(m,2H);1.47(t,J=7.1Hz,2H);1.57–1.65(m,2H);1.85–1.91(m,2H);2.00–2.16(m,2H,重疊);2.11(s,6H);2.47(s,3H);2.75(s,2H);2.91(t,J=7.1Hz,2H);6.62(d,J=3.5Hz,1H);6.67–6.68(m,1H).無法識別NH質子。13C-NMR(CDCl3):15.3;32.9;33.6;38.2;42.4;46.1;57.9;59.9;64.2;124.3;124.9;137.6;140.8.LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=234.2,Rt=0.7min。結構單元編號2:二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺(結構單元編號2,極性非對映體)在室溫下將8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（極性非對映體）（714毫克，2.56毫摩爾）在四氫呋喃（20毫升）中的溶液添加到氫化鋰鋁（490毫克，12.9毫摩爾）在四氫呋喃（4毫升）中的懸浮液中并將該混合物在60℃下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入水（0.5毫升）、1N氫氧化鈉溶液（1毫升）和另外的水（1毫升），然后將該混合物在室溫下攪拌1小時。濾出沉淀，將乙酸乙酯（20毫升）添加到濾液中并分離相。有機相用硫酸鈉干燥并在真空中除去溶劑。殘留物（570毫克）通過快速色譜（30g,19x2.5cm）用二氯甲烷/甲醇(4:1)和1%氨（25%在H2O中）提純。結構單元編號2(極性非對映體)產量：280mg(41%)，白色油性物體。熔點：80-84oC1H-NMR(CDCl3):1.38(ddd,2H,J=3.6,13.3Hz);1.43–1.50(m,1H);1.58–1.70(m,2H);1.86–2.01(m,2H);2.09(m,9H);2.75(s,2H);2.90(t,2H,J=7.1Hz);6.84(dd,1H,J=1.1和3.6Hz);7.03(dd,1H,J=3.6和5.1Hz);7.23(dd,1H,J=1.1和5.1Hz).無法識別NH質子。13C-NMR(CDCl3):32.8(2C);33.7(2C);38.1;39.0;42.3;57.8;59.8;123.2;124.9;126.1;143.2.LC-MS:m/z:[M+H]+=265.2,Rt=0.5min。結構單元編號3:二甲基-(8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)胺在用冰冷卻的同時，將8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(345mg,1.28mmol)的非極性非對映異構體在無水四氫呋喃(50ml)中的溶液添加至氫化鋰鋁(245mg,6.4mmol)在無水四氫呋喃(10ml)的懸浮液，并然后將混合物在60oC下攪拌整夜。在用冰冷卻的同時，將水(200μl)、1N氫氧化鈉溶液(500μl)和另外的水(500μl)添加至混合物，并將混合物在室溫下攪拌1h。將懸浮液經海沙過濾并將殘留物用四氫呋喃洗滌。將濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：329mg(99%)，油1H-NMR(CDCl3):1.23–1.32(m,2H);1.53–1.62(m,2H),1.65(t,2H,J=7.0Hz);1.77(brs,2H);1.87–1.96(m,2H);2.04(s,6H);2.23–2.35(m,1H);2.52(s,2H);2.94(t,2H,J=7.0Hz);7.27–7.33(m,3H);7.34–7.40(m,2H).LC-MS:m/z:[M+H]+=259.2,Rt0.6。結構單元3a:8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮的極性非對映異構體的反應類似于上文描述的結構單元3進行。產量：374mg(96%)，油1H-NMR(CDCl3):1.23–1.35(m,2H);1.39(t,2H,J=7.1Hz);1.56–1.67(m,2H);1.78–1.95(m,4H);2.03(s,6H);2.17–2.33(m,1H);2.79(s,2H);2.88(t,2H,J=7.1Hz);7.24–7.33(m,3H);7.34–7.40(m,2H).LC-MS:m/z:[M+H]+=259.2。結構單元編號4:步驟1:8-(環己基甲基)-8-二甲基氨基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮在0℃下將環己基甲基溴化鎂在四氫呋喃中的0.5M溶液（63.2毫升，31.6毫摩爾）逐滴添加到8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（2克，9.03毫摩爾）在無水四氫呋喃（75毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌18小時。然后在用冰冷卻的同時將飽和氯化銨溶液（90毫升）添加到該混合物中。分離相，水性相用乙酸乙酯萃取（2x25毫升）。合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物（2.4克）通過快速色譜（200g,20x5.7cm）用二氯甲烷/甲醇(98:2)和1%氨（25%在水中）提純。步驟1：(非對映異構體)產量：1.20g(46%)，白色固體熔點：190-193oC1H-NMR(CDCl3):0.88–1.00(2H,m);1.06–1.27(8H,m);1.32(2H,dt,J=14.1和3.4Hz);1.54–1.74(7H,m);2.03(2H,t,J=7.0Hz);2.08(2H,dt,J=13.2和3.2Hz);2.16(6H,s);3.26–3.31(2H,m);6.04(1H,brs).13C-NMR(CDCl3):26.2;26.7;27.0;28.9;32.0;32.9;33.5;36.0;36.9;37.7;38.1;38.8;43.8;56.4;183.5。分離出僅一種非對映異構體。LC-MS:m/z:[M+H]+=293.2,低UV活性。步驟2：(8-環己基甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)二甲基胺在用冰冷卻的同時將8-(環己基甲基)-8-二甲基氨基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（實施例編號158，非對映異構體）（1.05克，3.59毫摩爾）在無水四氫呋喃（40毫升）中的溶液逐滴添加到氫化鋰鋁（683毫克，18毫摩爾）在無水四氫呋喃（20毫升）中的懸浮液中。將該混合物在50℃下攪拌18小時，然后在用冰冷卻的同時逐滴加入水（700微升）、1N氫氧化鈉溶液（1.4毫升）和另外的水（1.4毫升）。將該懸浮液在室溫下攪拌1小時，此后經硫酸鈉過濾。過濾器上的殘留物用四氫呋喃洗滌并將濾液在真空中濃縮。產量：884mg(99%),無色油1H-NMR(CDCl3):0.89–1.01(2H,m);1.06–1.45(9H,m);1.50–1.74(10H,m);1.80–1.90(2H,m);2.17(6H,s);2.64(2H,s);2.94(2H,t,J=7.1Hz).無法識別NH質子。結構單元編號5:8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮(結構單元編號5，非對映體)在0℃下和在氬氣下將二甲基氨基-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（800毫克，3.6毫摩爾）在四氫呋喃（15毫升）中的溶液逐滴添加到2-噻吩基溴化鎂在四氫呋喃中的1M溶液（11.5毫升，11.5毫摩爾）中，此后將該混合物在室溫下攪拌整夜。然后將20%濃度的氯化銨溶液（35毫升）添加到反應溶液中。分離相，水性相用乙酸乙酯萃取（2x30毫升）。合并的有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。粗產物（950毫克）通過快速色譜（80g,17x3.7cm）用二氯甲烷/甲醇[9:1+2%氨（33%在H2O中）]提純。結構單元編號5(非對映體)產量：840mg(84%)，黃色固體熔點：168-174oC1H-NMR(CDCl3):1.26–1.36(m,2H);1.69(dt,2H,J=3.2和13.8Hz);1.99(t,2H,J=6.9Hz);2.10(s,6H);2.20(dt,2H,J=3.2和13.1Hz);2.45(brd,2H,J=13.6Hz);3.25–3.34(m,2H);6.76(brs,1H);6.85(dd,1H,J=1.1和3.6Hz);7.03(dd,1H,J=3.6和5.1Hz);7.21(dd,1H,J=1.1和5.1Hz).13C-NMR(CDCl3):27.9(2C);31.9(2C);32.5;38.0(2C);38.9;43.4;58.4;122.8;123.6;126.0;145.4;183.0.LC-MS:m/z:[M+H]+=279.2,Rt=1.3min。結構單元編號6和7:步驟1：8-氰基甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯將正丁基鋰在正己烷中的2.5M溶液（22毫升，55毫摩爾）在氬氣下在-78℃下逐滴添加到二異丙基胺（5.56克，55毫摩爾）在無水四氫呋喃（80毫升）中的溶液中，然后將該混合物在0℃下攪拌15分鐘。將1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（10.7克，50毫摩爾）在四氫呋喃（15毫升）中的溶液在-78℃下經20分鐘逐滴添加到這一檸檬黃溶液中。將該深黃色混合物在-78℃下攪拌1.5小時，然后逐滴加入溴乙腈（7.16克，3.98毫升，60毫摩爾）和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-(1H)嘧啶酮（DMPU，3.20克，3.0毫升，25毫摩爾）在四氫呋喃（15毫升）中的溶液。此后，將該橙色溶液緩慢溫熱至室溫并攪拌整夜。將0.5N鹽酸（38毫升）添加到當前紅棕色的溶液中并分離相。用二乙醚（3x50毫升）萃取水性相。將合并的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液（2x100毫升）和飽和氯化鈉溶液（4x100毫升）洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物（12.1克）通過快速色譜（400g,20x7.5cm）用乙酸乙酯/環己烷(1:2)提純。產量：6.50g(51%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.29(t,3H,J=7.1Hz);1.62–1.76(m,6H);2.17–2.29(m,2H);2.57(s,2H);3.93(t,4H,J=2.2Hz);4.23(q,2H,J=7.1Hz)。步驟2：1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮將硼氫化鈉（4.84克，128毫摩爾）在氬氣下在0℃下逐份添加到8-氰甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（6.50克，25.6毫摩爾）和無水氯化鈷(II)（1.66克，12.8毫摩爾）在四氫呋喃（100毫升）和水（50毫升）中的樹莓色混合物中，然后將該混合物在室溫下攪拌整夜。在此操作過程中，該溶液變成黑色。由于該反應尚未完成，再加入氯化鈷(II)（830毫克，6.4毫摩爾）和硼氫化鈉（2.42克，64毫摩爾）并將該混合物攪拌另外24小時。將25%濃度的氨水溶液（5毫升）添加到反應混合物中并過濾該混合物。過濾器上的殘留物用四氫呋喃/水(2:1)洗滌。將濾液在真空中濃縮，用二氯甲烷（3x50毫升）萃取該水溶液。合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：4.64g(86%)，白色固體，仍含有大約30%離析物。步驟3：2-氮雜螺[4.5]癸烷-1,8-二酮將對甲苯磺酸（5.00克，26.3毫摩爾）添加到1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮（4.64克，21.9毫摩爾）在甲醇（75毫升）和水（25毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌24小時和在50℃下攪拌24小時。然后用5N氫氧化鈉溶液使反應混合物呈堿性并濃縮。該殘留物用水（50毫升）稀釋，且該混合物用二氯甲烷（6x30毫升）萃取。有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物（2.09克）通過快速色譜（200g,20x5.7cm）用乙酸乙酯/二氯甲烷(4:1)和乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇(3:1:1)提純。將該混合級分（850毫克）再通過快速色譜（100g,20x4.0cm）用叔丁基甲基醚/甲醇(14:1)提純。產量：1.20g(33%)，白色固體熔點：128-130oC1H-NMR(CDCl3):1.73–1.89(m,2H);2.08–2.21(m,4H);2.33(ddd,2H,J=5.8,10.2和15.0Hz);2.70(td,2H,J=6.3和14.8Hz);3.41(dt,2H,J=0.8和7.1Hz);3.72(s,1H)。步驟4:二甲基氨基-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈將4N鹽酸（2.15毫升，8.56毫摩爾）和在甲醇（16毫升）中的2-氮雜螺[4.5]癸烷-1,8-二酮（1.20克，7.17毫摩爾）添加到40%濃度的二甲胺水溶液（3.6毫升，28.7毫摩爾）中，冷卻至0℃，并加入甲醇（1.6毫升）。將氰化鉀（931毫克，14.3毫摩爾）添加到這一混合物中并將該混合物在室溫下攪拌整個周末。在添加水（30毫升）后，該溶液用二乙醚和二氯甲烷（各3x30毫升）萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：1.40g(88%)，白色固體1H-NMR(CDCl3):1.35–1.67(m,3H);1.76–2.09(m,5H);2.18–2.31(m,2H);2.33和2.35(2s,6H);3.28–3.35(m,2H);6.50和6.60(2s,1H).這是大約2:1比率的非對映異構體混合物。步驟5:8-芐基-8-(二甲基氨基)-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮(結構單元編號6，極性非對映體，結構單元編號7，非極性非對映體)將二甲基氨基-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.40克，6.3毫摩爾）在無水四氫呋喃（60毫升）中的溶液在0℃下在氬氣下逐滴添加到芐基氯化鎂在四氫呋喃（9.5毫升，19毫摩爾）中的2M溶液中，此后將該混合物在室溫下攪拌整夜。然后將20%濃度的氯化銨溶液（25毫升）添加到反應溶液中。分離相，水性相用乙酸乙酯（3x30毫升）萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物（2.00克）通過快速色譜（100g,20x4.0cm）用二氯甲烷/甲醇(48:1)和0.25%氨（25%在水中）提純。將該混合級分（560毫克）再通過快速色譜（38g,20x2.5cm）用二氯甲烷/異丙醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。結構單元編號6(極性非對映異構體)產量：511mg(28%)，無色油，其還含有大約20%的非極性非對映異構體。1H-NMR(CDCl3):1.53–1.63(m,4H);1.67-1.75(m,2H);1.85–1.92(m,2H);1.95(t,2H,J=6.8Hz);2.28(s,6H);2.77(s,2H);3.21–3.26(m,2H);5.71(brs,1H);7.13–7.26(m,5H).13C-NMR(CDCl3):28.2;29.0;35.3;36.7;37.4;38.6;41.5;57.6;125.7;127.7;130.8;139.2;182.6.LC-MS:m/z:[M+H]+=287.3,Rt=1.0min。結構單元編號7(非極性非對映異構體)產量：970mg(54%)，白色固體熔點：202-204oC1H-NMR(CDCl3):1.05–1.19(m,4H);1.67–1.80(m,4H);2.00–2.14(m,2H);2.30(s,6H);2.62(s,2H);3.15(t,2H,J=7.2Hz);5.90(brs,1H);7.00–7.13(m,2H);7.15–7.28(m,3H).13C-NMR(CDCl3):26.9;28.6;31.6;37.0;38.8;43.6;57.1;125.6;127.7;130.6;139.3;183.3.LC-MS:m/z:[M+H]+=287.3,Rt=2.3min。結構單元編號8和9步驟1：(4-二甲基氨基-4-噻吩-2-基亞環己基)-乙酸乙酯在氬氣下將叔丁醇鉀（3.01克，26.9毫摩爾）添加到膦酰乙酸三乙酯（6.02克，5.33毫升，26.9毫摩爾）在純N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)環己酮（4.0克，17.9毫摩爾）在純N,N-二甲基甲酰胺（60毫升）中的溶液，然后將該混合物在室溫下攪拌1小時。然后將反應混合物倒入冰-水（75克）中，該水性懸浮液用二乙醚（4x50毫升）萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：5.20g(99%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.26(t,3H,J=7.1Hz);2.03–2.12(m,2H);2.13(s,6H);2.15–2.27(m,2H);2.90–3.09(m,4H);4.13(q,2H,J=7.1Hz);5.61(s,1H);6.87(dd,1H,J=1.1,3.6Hz);7.03(dd,1H,J=3.6,5.1Hz);7.23(dd,1H,J=1.1,5.1Hz).LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=249.2(90%),Rt=2.8min。步驟2：(4-二甲基氨基-1-硝基甲基-4-噻吩-2-基-環己基)-乙酸乙酯將三水合四正丁基氟化銨（5.10克，19.5毫摩爾）和硝基甲烷（5.40克，4.79毫升，88.5毫摩爾）添加到(4-二甲基氨基-4-噻吩-2-基亞環己基)-乙酸乙酯粗產物（5.20克，17.7毫摩爾）在四氫呋喃（120毫升）中的溶液中并將該混合物在70℃下攪拌3小時，然后在45℃下攪拌18小時。然后將反應混合物在真空中濃縮。殘留物借助快速色譜（200克，20x4.0cm）用環己烷/乙酸乙酯（1:9）提純。產量：4.9g(78%)，橙色油1H-NMR(CDCl3):1.20–1.28(m,3H);1.44–1.53(m,4H);1.77–1.88(m,4H);2.09(s,6H);2.46和2.61(2s,2H);4.04–4.22(m,2H);4.62和4.77(s,2H);6.82–6.85(m,1H);7.02–7.06(m,1H);7.22–7.25(m,1H).LC-MS:m/z:[M+H]+=355.2,Rt=2.5min。這是大約1:1比率的非對映異構體混合物，其仍被大約15%離析物污染。步驟3:8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(結構單元編號8，極性非對映體，結構單元編號9，非極性非對映體)將(4-二甲基氨基-1-硝基甲基-4-噻吩-2-基環己基)-乙酸乙酯的非對映異構體混合物（4.90克，13.8毫摩爾）在乙醇（138毫升）中的溶液添加到鐵粉（3.85克，69毫摩爾）和氯化銨（18.5克，345毫摩爾）在水（14毫升）中的混合物中并將該混合物在回流下加熱5小時。然后過濾反應混合物，將飽和碳酸氫鈉溶液（4毫升）添加到濾液中并將該混合物在真空中濃縮。殘留物通過快速色譜（200g,20x5.7cm）用二氯甲烷/甲醇(10:1)和1%氨（32%在水中）分離。產量：2.33g(61%)，大約1:1比率的非對映異構體混合物該非對映異構體混合物通過反復中壓色譜（230g,3.6x46cm）或快速色譜（100g,20x4.0cm）分離，所用柱材料是球形硅膠（PharmPrep60CC(40-63μm)且所用洗脫劑是二氯甲烷/甲醇95:5和1%氨（32%在H2O中）。樣品與硅膠重量的比率各自獨立地為大約1:200。結構單元編號8(極性非對映體)熔點：215oC，白色固體1H-NMR(CDCl3):1.47–1.55(m,2H);1.78–1.86(m,2H);1.97–2.09(m,4H);2.10(s,6H);2.12(s,2H);3.23(s,2H);5.69(brs,1H);6.85(dd,1H,J=1.1,3.6Hz);7.05(dd,1H,J=3.6,5.1Hz);7.25(dd,1H,J=1.2,5.1Hz).13C-NMR(CDCl3):32.6;32.7,38.1;38.8;43.1;53.0;59.3;123.4;124.9;126.3;142.6;177.5.LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=234.2(100%)和[M+H]+=279.2(16%),Rt=1.3min。結構單元編號9(非極性非對映異構體)熔點：213-222oC，白色固體1H-NMR(CDCl3):1.46–1.54(m,2H);1.76–1.84(m,2H);1.93–2.12(m,4H);2.09(s,6H);2.26(s,2H);3.08(s,2H);5.78(brs,1H);6.85(dd,1H,J=1.1,3.6Hz);7.04(dd,1H,J=3.6,5.1Hz);7.24(dd,1H,J=1.1,5.1Hz).13C-NMR(CDCl3):32.7;32.8;38.1;38.9;42.5;53.6;59.5;123.4;124.8;124.9;126.3;142.7;177.5.LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=234.2(100%)和[M+H]+=279.2(22%),Rt=1.4min。結構單元編號10:步驟1：環戊-1-烯溴化鎂將鎂（1.70克，70毫摩爾）和碘晶體在安全裝置中加熱以形成碘氣體。將該混合物冷卻至室溫，然后加入無水四氫呋喃（17毫升）和另外的碘晶體。然后逐滴加入1-溴環戊烯（10.3克，70毫摩爾）在無水四氫呋喃（23毫升）中的溶液以使該反應混合物開始沸騰。將該混合物在回流下攪拌另外1小時，然后冷卻至室溫。由此獲得的溶液用于下一步驟。步驟2：(8-環戊-1-烯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺將8-(二甲基氨基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（6.05克，28.7毫摩爾）在無水四氫呋喃（40毫升）中的溶液逐滴添加到來自步驟1的溶液（最多70毫摩爾）中。將該混合物在室溫下攪拌整夜，然后在60℃下攪拌2小時，此后在用冰冷卻的同時加入飽和氯化銨溶液（50毫升）和水（50毫升）。用4N氫氧化鈉溶液將該混合物的pH調節至9。分離相，水性相用乙酸乙酯萃取（3x50毫升）。合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產物通過快速色譜（400g,20x7.5cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。產量：2.54g(35%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.50–1.60(2H,m);1.70–1.94(8H,m);2.20(6H,s);2.24–2.30(2H,m);2.31–2.39(2H,m);3.88–3.96(4H,m);5.53(1H,m).13C-NMR(CDCl3):23.6;29.0;31.4;32.2;33.1;38.5;58.4;64.1;109.0;128.2;143.8.LC-MS:[M+H]+:m/z=252.3,Rt=1.9min。步驟3:(8-環戊基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺將5%在活性氧化鋁上的銠（2.05克，1毫摩爾）添加到(8-環戊-1-烯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（2.53克，10毫摩爾）在無水甲醇（220毫升）中的溶液中。將該懸浮液在50℃下和在4bar氫氣壓力下攪拌18小時，然后經已預先用甲醇洗滌的硅藻土過濾。將濾液在真空中濃縮。產量：2.51g(100%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.20–1.34(2H,m);1.38–1.64(10H,m);1.68–1.78(2H,m);1.82–1.94(2H,m);2.07(1H,m);2.27(6H,s);3.91–3.94(4H,m).13C-NMR(CDCl3):25.0;28.0;28.5;30.0;37.8;43.8;57.5;64.1;109.6。步驟4:4-環戊基-4-二甲基氨基環己酮將(8-環戊基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（5.21克，20.5毫摩爾）在1M硫酸水溶液（150毫升）中的溶液在室溫下攪拌48小時。該混合物用二氯甲烷（2x70毫升）洗滌。用4N氫氧化鈉溶液使水性相呈堿性并用二氯甲烷（4x50毫升）萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：3.52g(82%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.18–1.34(2H,m);1.40–1.80(8H,m);1.96–2.08(2H,m);2.10–2.22(3H,m);2.34(6H,s);2.51–2.63(2H,m).13C-NMR(CDCl3):24.9;28.6;30.1;36.6;37.2;38.0;43.4;57.5.通過gHMBC譜在212ppm檢測到羰基碳。LC-MS:[M+H]+:m/z=210.3,Rt=0.8min。步驟5:(4-環戊基-4-二甲基氨基亞環己基)-乙酸乙酯將叔丁醇鉀（2.99克，26.7毫摩爾）添加到膦酰乙酸三乙酯（6.74克，5.98毫升，30.1毫摩爾）在無水N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中并將該混合物在50℃下攪拌1小時。將該溶液冷卻至室溫，然后加入4-環戊基-4-二甲基氨基環己酮（3.96克，18.9毫摩爾）在無水N,N-二甲基甲酰胺（50毫升）中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，然后倒入冰-水（75克）中。該懸浮液用二乙醚（4x40毫升）萃取。這些合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。首先將甲苯反復添加到殘留物中，該混合物每次再在真空中濃縮，此后用環己烷重復該程序。將這一殘留物（5.49克）置于乙酸乙酯（30毫升）中，該溶液用10%濃度甲酸（5x30毫升）萃取。用4N氫氧化鈉溶液使合并的酸性水性相呈堿性并用二氯甲烷（5x30毫升）萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：4.36g(77%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.14–1.70(13H,m);1.78–2.40(5H,m);2.32(6H,s);2.57(1H,brt,J=13.9Hz);3.55(1H,brd,J=12.6Hz);4.13(2H,q,J=7.0Hz);5.58(1H,s)。步驟6:(4-環戊基-4-二甲基氨基-1-硝基甲基環己基)-乙酸乙酯將硝基甲烷（1.22毫升，1.07毫升，20毫摩爾）添加到(4-環戊基-4-二甲基氨基亞環己基)-乙酸乙酯（4.35克，15.6毫摩爾）和三水合四正丁基氟化銨（5.36克，17毫摩爾）在無水四氫呋喃（37毫升）中的混合物中。將該溶液在70℃下攪拌7.5小時，然后在45℃下攪拌18小時。將該混合物在真空中濃縮。殘留物（9.9克）通過快速色譜（400g,20x7.5cm）用環己烷/乙酸乙酯（1:4）提純。產量：3.04g(57%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.26(0.3H,t,J=7.0Hz);1.27(2.7H,t,J=7.1Hz);1.30–1.75(16H,m);2.06(1H,m);2.24(6H,s);2.46(0.2H,s);2.59(1.8H,s);4.15(2H,q,J=7.1Hz);4.58(1.8H,s);4.81(0.2H,s)13C-NMR(CDCl3):14.2;25.05;24.14;25.4;28.1;28.45;28.50;35.0;36.8;37.7;43.6;44.0;44.1;57.4;60.1;60.2;84.3;171.3。此為非對映異構體混合物。步驟7:8-環戊基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮將50%濃度的雷尼鎳水性懸浮液（1.15毫升）添加到(4-環戊基-4-二甲基氨基-1-硝基甲基環己基)-乙酸乙酯（3.04克）在甲醇（50毫升）中的溶液中。將該懸浮液在60℃下和在5bar氫氣壓力下攪拌5小時。該懸浮液經硅藻土過濾，過濾器上的殘留物用甲醇（2x10毫升）洗滌并將濾液在真空中濃縮。產量：2.36g(100%)，白色固體1H-NMR(CDCl3):1.16–1.80(16H,m);2.05(1H,m);2.12(0.3H,s);2.20(1.7H,s);2.26(6H,s);3.09(1.7H,s);3.18(0.3H,s);6.04(1H,brs)。這是大約7:1比率的非對映異構體混合物。步驟8:8-環戊基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯將二碳酸二叔丁酯（2.14克，9.83毫摩爾）在無水乙腈（20毫升）和4-二甲基氨基吡啶（69毫克，0.87毫摩爾）中的溶液添加到8-環戊基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（2.36克，8.92毫摩爾）在無水乙腈（60毫升）中的溶液中，然后將該混合物在50℃下攪拌整夜。由于該轉化（1H-NMR）不完全，追加碳酸二叔丁酯（2.14克，9.83毫摩爾）并將該混合物在50℃下攪拌另外18小時。將該混合物在真空中濃縮并將殘留物置于二氯甲烷（100毫升）中。將該溶液用水（3x80毫升）和飽和氯化鈉溶液（2x50毫升）洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物（3.54克）通過快速色譜（200g,20x5.7cm）用二氯甲烷/甲醇(98:2-95:5)提純。非極性非對映異構體產量：1.74g(53%)，黃色固體1H-NMR(CDCl3):1.16–1.36(6H,m);1.38–1.63(6H,m);1.51(9H,s);1.64–1.80(4H,m);2.05(1H,m);2.26(6H,s);2.40(2H,s);3.44(2H,s)。極性非對映異構體產量：408mg(12%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.10–1.85(25H,m);2.06(1H,m);2.25(6H,s);2.32(2H,s);3.54(2H,s)。步驟9:8-環戊基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(結構單元編號10,非極性非對映異構體)將三氟乙酸（10毫升）添加到8-環戊基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯-非極性非對映異構體（1.74克，4.77毫摩爾）在無水二氯甲烷（75毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌整夜。將該混合物在真空中濃縮，將殘留物置于二氯甲烷（150毫升）中，將該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液（3x50毫升）洗滌。將水性相用二氯甲烷/異丙醇混合物（4:1,3x50毫升）萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。結構單元編號10:產量：1.08g(86%)，白色固體1H-NMR(CDCl3):1.16–1.82(16H,m);2.06(1H,m);2.21(2H,s);2.26(6H,s);3.10(2H,s);5.86(1H,brs)。結構單元編號11(8-丁基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺在充分加熱的裝置中，在用冰冷卻的同時，將實施例編號19（5.00克，19.8毫摩爾）在無水四氫呋喃（50毫升）中的溶液添加到氫化鋰鋁（3.01克，79.2毫摩爾）在無水四氫呋喃（50毫升）中的懸浮液中，并將該混合物在50℃下攪拌18小時，然后在室溫下攪拌72小時。在用冰冷卻的同時將水（3毫升）、15%濃度的氫氧化鈉溶液（3毫升）和另外的水（9毫升）逐滴添加到反應混合物中，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。該懸浮液隨后經海砂過濾，殘留物用四氫呋喃洗滌，濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘留物數次置于二氯甲烷（3x25毫升）中，該溶液各自獨立地再在真空中濃縮。結構單元編號11:產量：4.71g(100%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):0.87(3H,t,J=7.1Hz);1.14–1.33(10H,m);1.44–1.57(8H,m);2.13(6H,s);2.80(2H,t,J=7.1Hz);3.65(1H,brs)。結構單元編號12步驟1:8-環戊基甲基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮在氬氣氣氛下在0℃下將8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.96克，8.8毫摩爾）在無水四氫呋喃（40毫升）中的溶液逐滴添加到環戊基甲基碘化鎂的溶液（大約32毫摩爾）中。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然后在用冰冷卻的同時加入飽和氯化銨溶液（80毫升）。分離相，水性相用乙酸乙酯萃取（2x30毫升）。合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物（1.88克）通過快速色譜（100g,20x4.0cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。產量：519mg(21%)，白色固體1H-NMR(CDCl3):0.98–1.10(2H,m);1.10–1.17(2H,m);1.30–1.40(4H,m);1.42–1.84(9H,m);2.01(2H,t,J=6.9Hz);2.17(6H,s);3.28(2H,dd,J=13.9和0.8Hz);6.51(1H,s).13C-NMR(CDCl3):25.2;27.2;29.1;32.2;35.3;36.1;36.9;38.9;43.8;56.2;183.3。步驟2:(8-環戊基甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)二甲基胺(結構單元編號12)在用冰冷卻的同時將8-環戊基甲基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮（539毫克，1.93毫摩爾）在無水四氫呋喃（20毫升）中的溶液逐滴添加到氫化鋰鋁（368毫克，9.7毫摩爾）在無水四氫呋喃（10毫升）中的懸浮液中。將該混合物在50℃下攪拌18小時，此后在用冰冷卻的同時逐滴加入水（377微升）、1N氫氧化鈉溶液（754微升）和另外的水（754微升）。將該懸浮液在室溫下攪拌1小時，然后經硫酸鈉過濾，過濾器上的殘留物用四氫呋喃洗滌，并將濾液在真空中濃縮。產量：463mg(90%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.00–1.12(2H,m);1.17–1.27(2H,m);1.31–1.95(17H,m);2.18(6H,s);2.64(2H,s);2.93(2H,t,J=7.0Hz).無法識別NH信號.13C-NMR(CDCl3):25.0;29.8;31.8;35.1;36.0;36.7;37.2;37.4;42.6;46.6;56.9;60.7。結構單元編號138-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(結構單元編號13,極性非對映體)將三氟乙酸（5毫升）添加到8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-3-氮雜螺[4.5]癸烷-3-甲酸叔丁酯（實施例編號252，極性非對映異構體）（900毫克，2.3毫摩爾）在無水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮，將二氯甲烷（30毫升）添加到殘留物中，該混合物用飽和碳酸氫鈉溶液（3x20毫升）洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產物（622毫克）通過快速色譜（18g,20x2.0cm）用二氯甲烷/甲醇(14:1)和0.5%氨（25%在水中）提純。結構單元編號13(極性非對映異構體)產量：502mg(75%)，白色固體熔點：198-201oC1H-NMR(CDCl3):1.46–1.54(2H,m);1.72–1.80(2H,m);1.85–2.10(4H,m);2.11(6H,s);2.25(2H,s);2.45(3H,d,J=1.0Hz);3.07(2H,s);5.72(1H,brs);6.61(1H,d,J=3.5Hz);6.66–6.69(1H,m).13C-NMR(CDCl3):15.2;32.6;32.8;38.2;38.9;42.3;53.7;59.7;124.5;125.0;137.9;177.4.LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=248.3(100%)和[M+H]+=293.3(10%),Rt=2.2min。結構單元編號148-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(實施例編號14,非極性非對映體)將三氟乙酸（5毫升）添加到8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-3-氮雜螺[4.5]癸烷-3-甲酸叔丁酯（實施例編號251,非極性非對映異構體）（820毫克，2.09毫摩爾）在無水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮，將二氯甲烷（30毫升）添加到殘留物中，該混合物用飽和碳酸氫鈉溶液（3x20毫升）洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產物（530毫克）通過快速色譜（18g,20x2.0cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。結構單元編號14(非極性非對映異構體)產量：425mg(70%)，白色固體1H-NMR(CDCl3):1.46–1.56(2H,m);1.74–1.84(2H,m);1.86–2.09(4H,m);2.11(6H,s);2.115(2H,s);2.47(3H,d,J=1.1Hz);3.22(2H,s);5.78(1H,brs);6.61(1H,d,J=3.5Hz);6.67–6.69(1H,m).13C-NMR(CDCl3):15.2;32.6;38.1;38.8;43.2;52.7;59.4;124.5;124.9;137.9;140.0;177.4.LC-MS:m/z:[M+H]+=293.3,Rt=2.2min。結構單元編號15步驟1:8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮將8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（536毫克，2.4毫摩爾）在無水四氫呋喃（30毫升）中的懸浮液逐滴添加到苯基氯化鎂在四氫呋喃中的2M溶液（3毫升，6毫摩爾）中，在氬氣下冷卻至0℃，然后將該混合物在室溫下攪拌18小時。在加入飽和氯化銨溶液（15毫升）后，分離相，水性相用乙酸乙酯萃取（3x30毫升）。合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：601mg(92%)，白色固體(粗產物)非對映異構體混合物:極性:非極性比率=1:2。借助1H-NMR譜中在3.27（極性非對映異構體）和3.02ppm（非極性非對映異構體）的HN-CH2基團的單重峰測定非對映異構體比率。步驟2:8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-甲酸叔丁酯將二碳酸二-叔丁酯（4.05克，18.6毫摩爾）在無水四氫呋喃（30毫升）和4-二甲基氨基吡啶（206毫克，1.69毫摩爾）中的溶液添加到8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（4.60克，16.9毫摩爾）在無水乙腈（300毫升）和無水四氫呋喃（100毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌3天。由于該反應不完全，再加入二碳酸二叔丁酯（2.00克，9毫摩爾）在無水乙腈（10毫升）中的溶液并將該混合物在50℃下攪拌3小時并在室溫下攪拌18小時。然后在真空中除去溶劑，將殘留物溶解在二氯甲烷（100毫升）中，該溶液用水（3x50毫升）和飽和氯化鈉溶液（50毫升）洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產物（7.00克）通過快速色譜（400g,20x7.5cm）用乙酸乙酯/甲醇(9:1)提純。非極性非對映異構體產量：1.40g(22%)，白色固體熔點：174-176oC1H-NMR(CDCl3):1.34–1.42(2H,m);1.53(9H,s);1.72–1.82(2H,m);1.96–2.03(2H,m);2.04(6H,s);2.10–2.24(2H,m);2.25(2H,s);3.61(2H,s);7.26–7.31(3H,m);7.36–7.41(2H,m).13C-NMR(CDCl3):28.1;30.0;32.2;34.3;38.0;45.8;56.6;60.1;82.8;126.8;127.4;127.8;150.1;173.4.LC-MS:m/z:[M+H]+=373.4,Rt=2.6min。極性非對映異構體產量：1.26g(20%)，白色固體熔點：176-181oC1H-NMR(CDCl3):1.34–1.44(2H,m);1.48(9H,s);1.68–1.77(2H,m);1.90–2.03(2H,m);2.04(6H,s);2.15–2.30(2H,m);2.48(2H,s);3.36(2H,s);7.28–7.32(3H,m);7.36–7.42(2H,m).13C-NMR(CDCl3):28.0;29.8;32.3;34.5;38.0;44.9;57.6;60.3;60.5;82.7;126.8;127.5;127.8;136.2;150.1;173.4.LC-MS:m/z:[M+H]+=373.4,Rt=3.0min。步驟3:8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(非極性非對映體;結構單元編號15)將三氟乙酸（5毫升）添加到8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（非極性非對映異構體）（1.46克，3.9毫摩爾）在無水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮，將殘留物溶解在二氯甲烷（50毫升）中，該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液（3x20毫升）洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：1.03g(96%)，白色固體熔點：>260°C1H-NMR(CDCl3):1.37–1.46(2H,m);1.76–1.84(2H,m);1.90–2.02(2H,brs);2.04(6H,s);2.06(2H,s);2.15–2.27(2H,brs);3.27(2H,s);5.60(1H,s);7.26–7.32(3H,m);7.36–7.42(2H,m)。烷基化劑?3-氯-2,2-二甲基丙腈在-78℃下將異丁腈(7g,101.2mmol)添加至LDA溶液(76mL,2M在THF中)。將反應混合物在-78℃下攪拌1h。然后在-78℃下添加溴氯甲烷(39.16g,303.6mmol)的溶液并在RT下攪拌16h。將反應混合物冷卻至-70℃并用飽和氯化銨溶液淬滅。將有機產物用DCM(3X50mL)萃取并將合并的有機層用用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥。將溶劑在減壓下蒸餾以產生粗化合物。通過在70-1200C下高真空蒸餾提純以收集純級分以產生液體形式的7g(43%)的3-氯-2,2-二甲基丙腈。?苯甲磺酸3-氰基-3-甲基丁基-4-甲基酯?步驟1:苯甲磺酸2-溴乙基-4-甲基酯在室溫下將吡啶(96.87mL,1.20mol)逐滴添加至對甲苯磺酰氯(45.76g,240.05mmol)。在室溫下向反應混合物添加2-溴乙醇(30g,240.05mmol)并攪拌2h。將反應混合物冷卻至50C并用5NHCl淬滅。將有機產物用二乙醚(200mLx3)萃取。將合并的有機提取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥。將溶劑在減壓下蒸餾以產生粗化合物。通過在硅膠(60-120)上的柱色譜通過使用在石油醚中的7-9%乙酸乙酯作為洗脫液提純以產生液體形式的38g(56%)的2-溴乙基-4-甲基-苯甲磺酸酯。?步驟2:苯甲磺酸3-氰基-3-甲基丁基-4-甲基酯在-780C下將異丁腈(20g,289.39mmol)添加至新鮮制備的LDA溶液(用在1LTHF中的45.28mL的二異丙基胺處理115.75mL的2.5MnBuLi)。將反應混合物在-780C下攪拌30min。然后在-780C下添加2-溴乙基-4-甲基-苯甲磺酸酯(38g,136.69mmol)的溶液并攪拌1h。將反應混合物溫熱至-100C并用飽和氯化銨溶液淬滅。將有機產物用乙酸乙酯(3X100mL)萃取并將合并的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥。將溶劑在減壓下蒸餾以產生粗化合物。通過在硅膠(100-200)上的柱色譜通過使用在石油醚中的10%乙酸乙酯作為洗脫液提純以產生液體形式的4.2g(11%)的3-氰基-3-甲基丁基-4-甲基苯甲磺酸酯。?4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)四氫-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物?步驟1:四氫-噻喃-4-甲酸向四氫-噻喃-4-甲酸乙酯(4.15g,23.8mmol)在四氫呋喃、甲醇和水(4:2:1)(168ml)的混合物中的攪拌溶液添加LiOH,H2O(3.0g,71.44mmol)。然后在室溫下將反應混合物攪拌16h。蒸發全部溶劑并將殘留物溶解在水(100ml)中并通過醚(2X50ml)洗滌。然后將水性層通過2(N)HCl溶液酸化并然后通過乙酸乙酯(2X50ml)萃取。將合并的有機層用水(2X50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機層經無水Na2SO4干燥，在減壓下濃縮以提供白色固體形式的化合物四氫-噻喃-4-甲酸(50%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.3)(3.3g,94.8%)。?步驟2:四氫-噻喃-4-甲酸叔丁酯向化合物四氫-噻喃-4-甲酸(3.85g,26.333mmol)在二氯甲烷(75ml)中的攪拌溶液添加中間體-1(52.66g,263.33mmol)在t-BuOH(75ml)中的溶液。然后將反應混合物在室溫下攪拌24h。將反應混合物經過濾紙過濾并將濾液用乙酸乙酯(250ml)稀釋。將有機層用水(2X100ml)和鹽水(100ml)洗滌。將有機層經Na2SO4干燥以獲得粗產物材料。將粗產物通過柱色譜(100-200目硅膠；10%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.5)提純以提供淺黃色液體形式的化合物四氫-噻喃-4-甲酸叔丁酯(4.8g,90.1%)。?步驟3:4-(2-芐氧基-乙基)-四氫-噻喃-4-甲酸叔丁酯在-780C下在氬氣氣氛下向二異丙基胺(4.52ml,33.217mmol)在四氫呋喃(100ml)中的攪拌溶液逐滴添加n-Buli(14.7ml,30.83mmol)。然后將反應混合物在00C下攪拌30min。在-780C下將化合物四氫-噻喃-4-甲酸叔丁酯(4.8g,23.72mmol)在四氫呋喃(66ml)中的溶液逐滴添加至反應混合物并然后在相同溫度下攪拌1h。然后在-780C下將(2-溴-乙氧基甲基)-苯(4.86ml,29.65mmol)逐滴添加至反應混合物并然后在室溫下攪拌1h。通過添加飽和氯化銨溶液(50ml)將反應混合物淬滅。將有機層分離并將然后水性部分通過乙酸乙酯(2X50ml)萃取。將合并的有機層用水(2X100ml)和鹽水(100ml)洗滌。將有機層經無水Na2SO4干燥，在減壓下濃縮以獲得粗產物材料。將粗產物通過柱色譜(100-200目硅膠；10%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.4)提純以提供無色液體形式的化合物4-(2-芐氧基-乙基)-四氫-噻喃-4-甲酸叔丁酯(5.9g,79.21%)。?步驟4:4-(2-(芐氧基)乙基)四氫-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物向化合物4-(2-芐氧基-乙基)-四氫-噻喃-4-甲酸叔丁酯(5.9g,18.789mmol)在四氫呋喃和水的混合物(3:1)(180ml)中的攪拌溶液添加過硫酸氫鉀試劑(46.14g,75.15mmol)。然后將反應混合物在室溫下攪拌2h。在減壓下蒸發全部溶劑并將然后殘留物溶解在水(200ml)中。然后通過乙酸乙酯(2x200ml)萃取水性部分。將合并的有機層用水(2X100ml)和鹽水(100ml)洗滌。將有機層經無水Na2SO4干燥，在減壓下濃縮以獲得粗產物材料，將其通過柱色譜(100-200目硅膠；40%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.4)提純以產生灰白色固體形式的4-(2-(芐氧基)乙基)四氫-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物(5.8g,89.2%)。?步驟5:4-(2-羥基乙基)四氫-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物通過氬氣將o化合物4-(2-(芐氧基)乙基)四氫-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物(5.8g,16.76mmol)在乙醇(290ml)中的溶液充分去氧。然后在氬氣氣氛下將Pd/C(10%)(1.1g)添加至反應混合物。通過氬氣再次將反應混合物去氧并最終在氫氣氣氛下將反應混合物在室溫下攪拌2h。然后將反應混合物經由硅藻土床過濾并用乙醇(100ml)洗滌。然后濾液在減壓下濃縮以獲得灰白色固體形式的化合物4-(2-羥基乙基)四氫-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物(60%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.4)(4.4g,94.43%)。?步驟6:4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)四氫-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物向化合物4-(2-羥基乙基)四氫-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物(4.4g,15.82mmol)在二氯甲烷(110ml)中的攪拌溶液添加三乙胺(4.3ml,31.46mmol)。然后在00C下將甲磺酰氯(1.48ml,18.99mmol)逐滴添加至反應混合物。然后將反應混合物在00C下攪拌2h。將反應混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，用水(2X50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機層經Na2SO4干燥以獲得粗產物材料。粗產物通過柱色譜(230-400目硅膠；50%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.5)提純以提供白色固體形式的化合物4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)四氫-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物(4.5g,79.9%)。?4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲酸叔丁酯?步驟1:四氫-吡喃-4-甲酸向四氫-吡喃-4-甲酸甲酯(2g,13.87mmol)在四氫呋喃、甲醇和水的混合物(4:2:1)(70ml)中的攪拌溶液添加LiOH,H2O(1.74g,41.61mmol)。然后將反應混合物在室溫下攪拌16h。蒸發全部溶劑并將殘留物溶解在水(50ml)中并通過醚(2X30ml)洗滌。然后將水性層通過2(N)HCl溶液酸化并然后通過乙酸乙酯(2X50ml)萃取。將合并的有機層用水(2X50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機層經無水Na2SO4干燥，在減壓下濃縮以提供白色固體形式的化合物四氫-吡喃-4-甲酸(50%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.3)(4.5g,49.9%)。?步驟2:四氫-吡喃-4-甲酸叔丁酯向化合物四氫-吡喃-4-甲酸(0.46g,4.36mmol)在二氯甲烷(10ml)中的攪拌溶液添加中間體-1(7.07g,35.38mmol)在t-BuOH(10ml)中的溶液。然后將反應混合物在室溫下攪拌24h。將反應混合物經過濾紙過濾并將濾液用乙酸乙酯(50ml)稀釋。將有機層用水(2X30ml)和鹽水(30ml)洗滌。將有機層經Na2SO4干燥以獲得粗產物材料。將粗產物通過柱色譜(100-200目硅膠；10%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.5)提純以提供淺黃色液體形式的化合物四氫-吡喃-4-甲酸叔丁酯(0.47g,71.32%)。?步驟3:4-烯丙基-四氫-吡喃-4-甲酸叔丁酯在-780C下在氬氣氣氛下向二異丙基胺(2.2ml,16.107mmol)在四氫呋喃(45ml)中的攪拌溶液逐滴添加n-Buli(7.36ml,15.456mmol)。然后在00C下將反應混合物攪拌30min。在-780C下將化合物四氫-吡喃-4-甲酸叔丁酯(2.4g,12.88mmol)在四氫呋喃(25ml)中的溶液逐滴添加至反應混合物并然后在相同溫度下攪拌1h。在-780C下將烯丙基溴(2.18g,18.032mmol)在四氫呋喃(25ml)中的溶液逐滴添加至反應混合物并然后在室溫下攪拌1h。將反應混合物通過添加飽和氯化銨溶液(50ml)淬滅。將有機層分離并將然后水性部分通過乙酸乙酯(2X50ml)萃取。將合并的有機層用水(2X50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機層經無水Na2SO4干燥，在減壓下濃縮以獲得粗產物材料。粗產物通過柱色譜(100-200目硅膠；10%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.5)提純以提供淺黃色液體形式的化合物4-烯丙基-四氫-吡喃-4-甲酸叔丁酯(2.6g,89.3%)。?步驟4:4-(2-氧代-乙基)-四氫-吡喃-4-甲酸叔丁酯向化合物4-烯丙基-四氫-吡喃-4-甲酸叔丁酯(3.0g,13.274mmol)在丙酮(75ml)和水(75ml)中的攪拌溶液添加脫水鋨酸鉀(0.166gm,0.4513mmol)。然后將反應混合物在00C下冷卻并以15min間隔添加碘酸鈉(11.35gm,53.096mmol)四次。將其攪拌2h。在減壓下將丙酮蒸餾出并將水性層用二氯甲烷(2X100ml)萃取。將合并的有機層用水(2X50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機層經無水Na2SO4干燥，在減壓下濃縮以獲得淺黃色液體形式的化合物4-(2-氧代-乙基)-四氫-吡喃-4-甲酸叔丁酯(10%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.4)(2.9g,95.8%)。?步驟5:4-(2-羥基-乙基)-四氫-吡喃-4-甲酸叔丁酯向化合物4-(2-氧代-乙基)-四氫-吡喃-4-甲酸叔丁酯(2.6gm,11.4mmol)在甲醇(20ml)中的冷攪拌溶液分批添加NaHB4(0.433mmol,11.4mmol)。然后將反應混合物在00C下攪拌1h。將反應混合物通過添加冰(10g)淬滅。然后將反應混合物在旋轉蒸發器中濃縮并將殘留物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用水(2X50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機層經Na2SO4干燥以獲得粗產物材料。粗產物通過柱色譜(230-400目硅膠；50%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.4)提純以提供白色固體形式的化合物4-(2-羥基-乙基)-四氫-吡喃-4-甲酸叔丁酯(1.3g,49.5%)。?步驟6:4-(2-甲磺酰基氧基-乙基)-四氫-吡喃-4-甲酸叔丁酯向化合物4-(2-羥基-乙基)-四氫-吡喃-4-甲酸叔丁酯(2.4g,10.42mmol)在二氯甲烷(55ml)中的攪拌溶液添加三乙胺(2.84ml,20.48mmol)。然后在00C下逐滴添加甲磺酰氯(1.43g,12.5mmol)至反應混合物。然后將反應混合物在00C下攪拌2h。將反應混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋，用水(2X50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機層經Na2SO4干燥以獲得粗產物材料。將粗產物通過柱色譜(230-400目硅膠；50%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.5)提純以提供白色固體形式的化合物4-(2-甲磺酰基氧基-乙基)-四氫-吡喃-4-甲酸叔丁酯(2.4g,74.78%)。實施例編號1(E)-1-[8-芐基-8-(二甲基氨基)-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮將肉桂酰氯(170mg,1.02mmol)添加至(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(極性非對映體)(233mg,0.85mmol)和三乙胺(128mg,176μl,1.3mmol)在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋并用25%濃度碳酸鉀溶液(2x10ml)洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(407mg)通過在PharmPrep上的快速色譜(40-63μm,18g,20x2.0cm)用二氯甲烷/甲醇(50:1)提純。實施例編號1(極性非對映異構體)產量：255mg(74%)，白色固體熔點：145-150oC1H-NMR(CDCl3):1.10–1.29(m,3H);1.57–1.80(m,7H);2.30和2.31(2s,6H);2.62和2.65(2s,2H);3.14和3.19(2s,2H);3.57(t,1H,J=7.3Hz);3.62(t,1H,J=7.2Hz);6.50和6.68(2d,1H,J=15.5Hz);7.05–7.55(m,10H);7.61和7.65(2d,1H,J=9.0Hz).13C-NMR(CDCl3):29.6;29.7;29.8;29.9;36.9;37.0;37.1;37.7;39.7;40.0;42.2;44.2;44.9;54.4;54.8;57.7;118.6;118.8;125.7;126.0;127.8;127.9;128.0;128.69;128.72;129.5;130.5;130.7;135.4;138.8;139.2;141.4;141.6;164.8;164.9.NMR譜顯示有時翻倍的信號集（旋轉異構體）。LC-MS:m/z:[M+H]+=403.4,Rt=3.1min。實施例編號2(E)-1-[8-芐基-8-(二甲基氨基)-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮將肉桂酰氯(120mg,0.72mmol)添加至(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(非極性非對映體)(165mg,0.6mmol)和三乙胺(92mg,126μl,0.9mmol)在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物在室溫下用二氯甲烷(20ml)并用25%濃度碳酸鉀溶液(2x10ml)洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(253mg)通過快速色譜(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(30:1)和1%氨(25%在水中)提純。實施例編號2(非極性非對映異構體)產量：208mg(86%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.15–1.28(m,4H);1.47和1.56(2t,2H,J=7.2Hz);1.65–1.90(m,4H);2.30(s,6H);2.64(s,2H);3.30和3.35(2s,2H);3.53和3.56(2t,2H,J=7.1Hz);6.65和6.69(2d,1H,J=6.2Hz);7.10–7.15(m,2H);7.17–7.38(m,6H);7.48–7.52(m,2H);7.64和7.68(2d,1H,J=7.0Hz).13C-NMR(CDCl3):29.0;29.1;29.5;29.6;32.0;33.6;36.5;36.6;37.0;39.9;42.0;44.8;45.3;57.6;58.8;59.9;118.5;118.9;125.6;125.7;127.7;127.75;127.8;128.7;129.4;130.6;130.65;135.4;139.0;139.3;141.3;141.5;164.6;164.7。NMR譜顯示有時翻倍的信號集（旋轉異構體）。LC-MS:m/z:[M+H]+=403.4,Rt=3.2min。實施例編號3(3,8-二芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(實施例編號3,非極性非對映體)將苯甲醛(117mg,111μl,1.1mmol)和冰醋酸(500μl)添加至(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(非極性非對映體)(178mg,0.65mmol)在甲醇(5ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌2h。在添加氰基硼氫化鈉(173mg,2.7mmol)后將混合物在室溫下攪拌24h。然后將反應混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，添加飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)并將相分離。將水性相用二氯甲烷(3x20ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(231mg)通過快速色譜(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提純。實施例編號3(非極性非對映異構體)產量：163mg(69%)，白色固體熔點：不可測定1H-NMR(CDCl3):1.14–1.28(m,4H);1.33(t,2H,J=6.9Hz);1.58–1.70(m,4H);2.27(s,8H);2.47(t,2H,J=6.9Hz);2.61(s,2H);3.51(s,2H);7.10–7.29(m,10H).13C-NMR(CDCl3):29.5;32.8;35.2;36.8;37.1;40.9;54.1;57.6;60.7;68.6;125.5;126.6;127.7;128.0;128.6;130.7;139.5.LC-MS:m/z:[M+H]+=363.4,Rt=2.1min。實施例編號4(E)-1-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(實施例編號4,極性非對映體)將肉桂酰氯(90mg,0.54mmol)添加至二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺(極性非對映體)(120mg,0.45mmol)和三乙胺(68mg,93μl,0.68mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌1.5h。然后將1M碳酸鉀溶液(5ml)添加至反應混合物并將混合物攪拌15min。分離相并將水性相隨后用二氯甲烷(2x5ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘留物(246mg)通過快速色譜(35g,24x2cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)提純。實施例編號4(極性非對映體)產量：143mg(80%)，黃色固體。熔點：127-129oC1H-NMR(DMSO-d6):1.28–1.38(m,2H);1.59–1.78(m,4H);2.01(s,10H);3.29(s,1H);3.44(t,1H,J=7.2Hz);3.55(s,1H);3.69(t,1H,J=7.01Hz);6.92–7.00(m,2H);7.03–7.12(m,2H);7.34–7.51(m,4H);7.65–7.76(m,2H).13C-NMR(CDCl3):31.2;32.9;33.5;35.6;38.1;40.1;42.1;44.4;45.0;56.3;59.9;118.4;118.6;123.4;123.7;124.9;125.2;126.2;126.4;127.8;127.9;128.8;129.5;129.6;135.3;135.4;141.8;164.8;165.0.一些C信號由于酰胺結構而翻倍。LC-MS:[MH–HNMe2]+:m/z=350.2(100%)和[M+H]+:m/z=395.3(10%),Rt=3.1min。實施例編號5(E)-1-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(實施例編號5,非極性非對映體)將肉桂酰氯(98mg,0.59mmol)添加至二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺(非極性非對映體)(130mg,0.49mmol)和三乙胺(75mg,103μl,0.74mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌1h。然后將碳酸鉀溶液(5ml)添加至混合物并將混合物攪拌15min。然后相分離并隨后將水性相用二氯甲烷(3x5ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(200mg)借助快速色譜(18g,20x2.0cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)提純。由于獲得的產物(125mg)仍含有雜質，將反應混合物置于乙酸乙酯(20ml)中并將混合物用甲酸酸化和用水(3x10ml)萃取。用1M碳酸鉀溶液使酸性水性相呈堿性并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。將堿性提取的合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。實施例編號5(非極性非對映異構體)產量：109mg(57%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.42–1.51(m,2H);1.68–1.79(m,2H);1.82(t,1H,J=7.2Hz);1.91(t,1H,J=7.2Hz);2.05–2.11(m,4H);2.12(s,6H);3.336和3.375(2s,2H);3.65(t,1H,J=7.3Hz);3.70(t,1H,J=7.3Hz);6.63(d,0.5H,J=15.5Hz);6.72(d,0.5H,J=15.5Hz);6.85(dd,0.5H,J=1.1,3.6Hz);6.87(dd,0.5H,J=1.1,3.6Hz);7.04(dt,1H,J=3.6,5.2Hz);7.24(ddd,1H,J=1.1,5.1,6.1Hz);7.30–7.39(m,3H);7.46–7.54(m,2H);7.66(d,0.5H,J=15.5Hz);7.68(d,0.5H,J=15.5Hz).13C-NMR(CDCl3):30.9;31.0;33.1;38.1;38.1;40.1;42.3;44.6;45.2;53.4;56.4;57.5;59.8;118.5;123.5;124.9;126.3;127.8;128.7;129.5;130.9;135.3;141.7;164.9。NMR譜顯示有時翻倍的信號集（旋轉異構體）。LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=350.2(100%)和[M+H]+=395.3(25%),Rt=3.04min。實施例編號68-二甲基氨基-N-乙基-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸烷-3-甲酰胺(實施例編號6,極性非對映體)異氰酸乙酯(55mg,61μl,0.77mmol)添加至二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺(極性非對映體)(130mg,0.49mmol)在四氫呋喃(5ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌2h。然后將1M碳酸鉀溶液(1ml)添加至反應混合物并將混合物攪拌30min并然后在真空中濃縮。殘留物在乙酸乙酯和碳酸鉀溶液之間分相并將水性相用乙酸乙酯(3x15ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物借助快速色譜(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(9:1)提純。實施例編號6(極性非對映體)產量：150mg(91%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.12(t,3H,J=7.3Hz);1.38(ddd,2H,J=3.5,10.3,13.6Hz);1.62(t,2H,J=7.1Hz);1.64–1.72(m,2H);1.86–1.96(m,2H);2.08(s,6H);2.11–2.19(m,2H);3.18(brs,2H);3.23(dd,1H,J=5.6,7.0Hz);3.27(dd,1H,J=5.5,7.2Hz);3.35(t,2H,J=7.1Hz);4.11(t,1H,J=5.0Hz);6.84(d,1H,J=3.6Hz);7.02(dd,1H,J=3.6,5.1Hz);7.22(d,1H,J=5.1Hz).13C-NMR(CDCl3):15.7;31.3;33.2;35.3;36.7;38.1;41.6;43.9;55.1;59.9;123.4;125.0;126.2;142.7;156.9.LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=291.2(100%)和[M+H]+=336.3(50%),Rt=2.5min。實施例編號7(3-芐基-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(實施例編號7,極性非對映體)將苯甲醛(79mg,75μl,0.74mmol)和氰基硼氫化鈉(161mg,2.57mmol)添加至二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺(極性非對映體)(150mg,0.57mmol)在甲醇(5ml)中的渾濁溶液并將混合物在室溫下攪拌30min。在添加乙酸(0.57ml)之后將混合物在室溫下攪拌另外2h。然后將反應混合物用碳酸氫鈉溶液(25ml)稀釋并用二氯甲烷/2-丙醇(4:1,3x20ml)的混合物萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(209mg)借助快速色譜(20g,20x2.0cm)用甲醇和0.1%氨(25%在H2O中)提純。實施例編號7(極性非對映體)產量：153mg(76%)，白色固體熔點：59-60oC1H-NMR(CDCl3):1.39(ddd,2H,J=3.2;10.1和13.1Hz);1.52(t,2H,J=6.8Hz);1.65–1.75(m,2H);1.78–1.94(m,2H);2.08(s,6H);2.08–2.16(m,2H);2.40(s,2H);2.55(t,2H,J=6.9Hz);3.57(s,2H);6.84(dd,1H,J=1.0和3.5Hz);7.03(dd,1H,J=3.6和5.1Hz);7.20–7.32(m,6H).13C-NMR(CDCl3):33.8;34.4;38.1;41.1;53.7;59.7;60.8;65.4(br.);123.1;124.9;126.1;126.7;128.2;128.7;139.5.無法識別噻吩基-C信號(約143ppm)。LC-MS:[MH–HNMe2]+:m/z=310.3(100%)和[M+H]+:m/z=355.3(8%),Rt=1.0min。實施例編號8二甲基-[3-(吡啶-4-基-甲基)-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-胺(實施例編號8,極性非對映體)將吡啶-4-甲醛(133mg,117μl,1.24mmol)和氰基硼氫化鈉(270mg,4.3mmol)添加至二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺(極性非對映體)(250mg,0.95mmol)在甲醇(9ml)中的渾濁溶液并將混合物在室溫下攪拌30min。在添加乙酸(0.95ml)后將混合物在室溫下攪拌另外3h。將吡啶-4-甲醛(66mg,58μl,0.61mmol)再次添加至反應溶液并將混合物在室溫下攪拌1h。然后將反應混合物用碳酸氫鈉溶液(30ml)稀釋并用二氯甲烷/2-丙醇(4:1,3x30ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(480mg)借助快速色譜(45g,10x3.5cm)用甲醇和0.2%氨(25%在H2O中)提純。實施例編號8(極性非對映體)產量：155mg(46%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.40(ddd,2H,J=3.4;10.0和13.3Hz);1.53(t,2H,J=6.9Hz);1.67–1.75(m,2H);1.79–1.96(m,2H);2.07(s,6H);2.06–2.11(m,2H);2.40(s,2H);2.55(t,2H,J=6.9Hz);3.56(s,2H);6.84(dd,1H,J=1.1和3.6Hz);7.03(dd,1H,J=3.5和5.1Hz);7.22(dd,1H,J=1.0和5.1Hz);7.24–7.26(m,2H);8.52(dd,2H,J=1.6和4.4Hz).13C-NMR(CDCl3):33.7;34.2;38.1(2C);41.2;53.7;59.4;59.6;65.5;123.2;123.5(2C);124.9;126.1;148.7;149.7.無法識別噻吩基-C信號(約143ppm)。LC-MS:[MH–HNMe2]+:m/z=276.3(100%)和[M+H]+:m/z=321.3(16%),Rt=0.3min。實施例編號98-芐基-8-(二甲基氨基)-N-乙基-3-氮雜螺[4.5]癸烷-3-甲酰胺(實施例編號9,非極性非對映體)將異氰酸乙酯(67mg,75μl,0.95mmol)添加至(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(非極性非對映體)(166mg,0.61mmol)在無水四氫呋喃(5ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌整夜。在添加二氯甲烷(20ml)之后將溶液用25%濃度碳酸鉀溶液(2x15ml)洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(200mg)通過快速色譜(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提純。實施例編號9(非極性非對映異構體)產量：167mg(80%)，白色固體熔點：45-47oC1H-NMR(CDCl3):1.11(t,3H,J=7.1Hz);1.15–1.26(m,4H);1.44(t,2H,J=7.1Hz);1.62–1.80(m,4H);2.28(s,6H);2.62(s,2H);3.02(s,2H);3.19–3.29(m,4H);4.01(brs,1H);6.99–7.28(m,5H).13C-NMR(CDCl3):15.8;29.1;29.7;33.2;35.3;36.6;37.0;41.5;44.3;57.6;58.6;125.7;127.8;130.6;139.2;156.9.LC-MS:m/z:[M+H]+=344.4,Rt=2.6min。實施例編號10(8-芐基-3-(吡啶-4-基甲基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(實施例編號10,非極性非對映體)將4-吡啶甲醛(117mg,104μl,1.1mmol)和冰醋酸(500μl)添加至(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(非極性非對映體)(174mg,0.64mmol)在甲醇(5ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌2h。在添加氰基硼氫化鈉(173mg,2.7mmol)后將混合物在室溫下攪拌20h。在添加飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)后將混合物用二氯甲烷(3x20ml)萃取。將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(197mg)通過快速色譜(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提純。實施例編號10(非極性非對映異構體)產量：75mg(30%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.01–1.28(m,4H);1.34(t,2H,J=6.9Hz);1.59–1.72(m,4H);2.72(s,2H);2.78(s,6H);2.47(t,2H,J=6.9Hz);2.61(s,2H);3.50(s,2H);7.10–7.13(m,2H);7.15–7.25(m,5H);8.48–8.50(m,2H).13C-NMR(CDCl3):29.4;32.7;35.1;36.8;37.1;41.1;54.1;57.6;59.4;68.7;123.5;125.6;127.7;130.7;139.5;148.8;149.6.LC-MS:m/z:[M+H]+=364.4,Rt=0.4min。實施例編號11步驟1:N,N-二甲基-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-胺將8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(非極性非對映體)(345mg,1.28mmol)在無水四氫呋喃(50ml)中的溶液添加至氫化鋰鋁(245mg,6.4mmol)在無水四氫呋喃(10ml)中的懸浮液，在用冰冷卻的同時,并然后將混合物在60oC下攪拌整夜。在用冰冷卻的同時，將水(200μl)、1N氫氧化鈉溶液(500μl)和另外的水(500μl)添加至混合物，并將混合物在室溫下攪拌1h。將懸浮液經海沙過濾并將殘留物用四氫呋喃洗滌。濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：329mg(99%)，油1H-NMR(CDCl3):1.23–1.32(m,2H);1.53–1.62(m,2H),1.65(t,2H,J=7.0Hz);1.77(brs,2H);1.87–1.96(m,2H);2.04(s,6H);2.23–2.35(m,1H);2.52(s,2H);2.94(t,2H,J=7.0Hz);7.27–7.33(m,3H);7.34–7.40(m,2H)。步驟2:(E)-1-[8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮(實施例編號11,非極性非對映體)將三乙胺(94mg,129μl,0.93mmol)和肉桂酰氯(123mg,0.74mmol)添加至N,N-二甲基-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-胺(非極性非對映體)(160mg,0.62mmol)在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌3h。在添加二氯甲烷(20ml)后將溶液用25%濃度碳酸鉀溶液(2x20ml)洗滌并將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(247mg)通過快速色譜(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提純。實施例編號11(非極性非對映異構體)產量：146mg(60%)，油1H-NMR(CDCl3):1.34–1.44(m,2H);1.64–1.76(m,2H);1.86和1.95(2t,2H,J=7.2Hz);2.05(s,6H);2.06–2.28(m,4H);3.30和3.31(2s,2H);3.66和3.72(2t,2H,J=7.2Hz);6.60和6.72(2d,1H,J=15.5Hz);7.24–7.41(m,8H);7.46–7.54(m,2H);7.64和7.68(2d,1H,J=9.9Hz).13C-NMR(CDCl3):30.4;30.5;31.1;31.2;34.2;38.1;40.3;42.5;44.6;45.2;56.7;57.9;60.6;118.4;118.7;126.6;127.4;127.5;127.6;127.7;127.8;128.68;128.74;129.4;129.5;135.3;135.4;136.7;141.6;141.7;164.8.NMR譜顯示有時翻倍的信號集（旋轉異構體）。LC-MS:m/z:[M+H]+=389.4,Rt=3.1min。實施例編號12步驟1:N,N-二甲基-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-胺在用冰冷卻的同時，將8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(非極性非對映體)(413mg,1.5mmol)在無水四氫呋喃(70ml)中的溶液添加至氫化鋰鋁(285mg,7.5mmol)在無水四氫呋喃(10ml)中的懸浮液，并然后將混合物在60oC下攪拌整夜。在用冰冷卻的同時，將水(200μl)、1N氫氧化鈉溶液(500μl)和另外的水(500μl)添加至混合物，并將混合物在室溫下攪拌1h。將懸浮液經海沙過濾并將殘留物用四氫呋喃洗滌。濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：374mg(96%)，油1H-NMR(CDCl3):1.23–1.35(m,2H);1.39(t,2H,J=7.1Hz);1.56–1.67(m,2H);1.78–1.95(m,4H);2.03(s,6H);2.17–2.33(m,1H);2.79(s,2H);2.88(t,2H,J=7.1Hz);7.24–7.33(m,3H);7.34–7.40(m,2H)。步驟2:(E)-1-[8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮(實施例編號12,極性非對映體)將三乙胺(97mg,133μl,0.96mmol)和肉桂酰氯(128mg,0.77mmol)添加至N,N-二甲基-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-胺(極性非對映體)(165mg,0.64mmol)在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌3h。在添加二氯甲烷(20ml)后將溶液用25%濃度碳酸鉀溶液(2x20ml)洗滌并將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(290mg)通過快速色譜(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提純。實施例編號12(極性非對映異構體)產量：169mg(68%)，油1H-NMR(CDCl3):1.28–1.39(m,2H);1.57–1.74(m,4H);1.82–2.01(m,2H);2.04和2.05(2s,6H);2.20–2.46(m,2H);3.54–3.67(m,4H);6.71和6.77(2d,1H,J=15.4Hz);7.27–7.43(m,8H);7.50–7.57(m,2H);7.68和7.72(2d,1H,J=5.6Hz).13C-NMR(CDCl3):30.1;31.0;31.3;31.4;36.0;38.0;38.1;40.3;42.4;44.4;45.0;55.5;56.2;60.8;118.5;118.7;126.5;126.7;127.6;127.7;127.8;127.81;127.9;128.7;128.8;129.5;129.54;135.3;135.4;137.4;141.7;164.87;164.92.NMR譜顯示有時翻倍的信號集（旋轉異構體）。LC-MS:m/z:[M+H]+=389.4,Rt=3.1min。實施例編號13(E)-1-[8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮(實施例編號13,極性非對映體)將肉桂酰氯(143mg,0.86mmol)添加至8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮(極性非對映體)(200mg,0.72mmol)和三乙胺(110mg,152μl,1.1mmol)在純二氯甲烷(10ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌2h。然后用1M碳酸鉀溶液將反應混合物調整至pH9-10并攪拌15min。分離相并將水性相用二氯甲烷(3x50ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘留物(296mg)通過快速色譜(10g,20x1.5cm)用乙酸乙酯/甲醇(4:1)提純，由此獲得210mg。由于仍存在些微的非極性雜質，將產物借助在球狀硅膠上的快速色譜(PharmPrep60CC,40-63mm,10g,20x1.5cm)用乙酸乙酯/甲醇(97:3)乙酸乙酯/甲醇(4:1)再次提純。實施例編號13(極性非對映異構體)產量：185mg(63%)，無色粘性油1H-NMR(DMSO-d6):1.29–1.38(m,2H);1.58–1.68(m,3H);1.73(t,J=6.9Hz,1H);1.88–1.98(m,4H);2.01(s,6H);2.41(s,3H);3.27(s,1H);3.43(t,J=7.2Hz,1H);3.54(s,1H);3.69(t,J=7.0Hz,1H);6.69–6.73(m,2H);7.35–7.49(m,5H);7.66–7.74(m,2H).13C-NMR(DMSO-d6):15.3;31.0;32.8;38.2;38.3;42.0;44.5;45.0;120.1;120.5;125.1;125.2;125.3;128.4;128.5;128.6;129.1,129.2;129.3,129.9;130.0;135.5,135.6,137.2,140.6,140.7,164.2.NMR譜顯示有時翻倍的信號集（旋轉異構體）。LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=364.2,Rt=3.2min。實施例編號143-芐基-8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(實施例編號14,極性非對映體)將8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(極性非對映異構體)(200mg,0.72mmol)和叔丁醇鉀(98mg,0.87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6ml)中的混合物在室溫下攪拌40min，然后添加芐基溴(149mg,104μl,0.87mmol)并在室溫下進行攪拌另外3h。然后將反應混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋和用水(3x10ml)洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物借助快速色譜(38g,20x2.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)+1%氨(25%在H2O中)提純。由于獲得的產物(155mg)仍含有雜質，將其借助快速色譜(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)+1%氨(25%在H2O中)再次提純。實施例編號14(極性非對映異構體)產量：120mg(45%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.43(ddd,2H,J=3.7,9.1,13.1Hz);1.64–1.73(m,2H);1.83–1.95(m,2H);1.97–2.05(m,2H);2.05(s,6H);2.24(s,2H);3.07(s,2H);4.43(s,2H);6.83(dd,1H,J=1.1,3.6Hz);7.04(dd,1H,J=3.6,5.1Hz);7.21–7.25(m,3H);7.27–7.36(m,3H).13C-NMR(CDCl3):32.6;32.7;35.4;38.0;44.3;46.5;57.2;59.3;123.5;124.9;126.3;127.6;128.2;128.7;136.5;173.6.LC-MS:m/z:[M+H]+=369.3,Rt=2.5min。實施例編號153-芐基-8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(實施例編號15,非極性非對映體)將8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(非極性非對映異構體)(135mg,0.49mmol)和叔丁醇鉀(66mg,0.59mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在室溫下攪拌40min，然后添加芐基溴(101mg,70μl,0.59mmol)并在室溫下進行攪拌另外3h。然后將反應混合物稀釋用乙酸乙酯(50ml)稀釋和用水(3x10ml)洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物借助快速色譜(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)+1%氨(25%在H2O中)提純。實施例編號15(非極性非對映異構體)產量：113mg(62%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.35–1.43(m,2H);1.67–1.76(m,2H);1.92–2.06(m,4H);2.09(s,6H);2.39(s,2H);2.92(s,2H);4.40(s,2H);6.80(dd,1H,J=1.1,3.6Hz);7.00(dd,1H,J=3.5,5.1Hz);7.16–7.22(m,3H);7.24–7.32(m,3H).13C-NMR(CDCl3):32.6;32.7;35.5;38.1;43.5;46.5;57.9;59.6;123.5;125.0;126.2;127.5;128.1;128.6;136.4;142.6;173.7.LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=324.2(100%)和[M+H]+=369.3(65%),Rt=2.9min。實施例編號16[3-芐基-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺(實施例編號16,極性非對映體)將苯甲醛(99mg,95μl,0.9mmol)、乙酸(720μl)和氰基硼氫化鈉(204mg,3.2mmol)相繼添加至二甲基-[8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-胺(極性非對映體)(200mg,0.72mmol)在純甲醇(5ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌4h。然后將飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)添加至反應混合物并將混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4:1)(3x50ml)萃取。將合并的有機相用飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘留物(248mg)通過球狀硅膠上的快速色譜(PharmPrep60CC,40-63mm,10g,20x1.5cm)用含有1%氨(25%在H2O中)的甲醇提純。實施例編號16(極性非對映異構體)產量：139mg(52%)，無色粘性油1H-NMR(CDCl3):1.39(ddd,J=13.5,10.4,3.4Hz,2H);1.52(t,J=6.9Hz,2H);1.64-1.70(m,4H);1.73–1.85(m,2H);2.08(s,6H);2.39(s,2H);2.46(d,J=1.0Hz,3H);2.54(t,J=6.9Hz,2H);3.57(s,2H);6.60(d,J=3.5Hz,1H);6.67(td,J=3.1,1.0Hz,1H);7.20–7.24(m,1H);7.27–7.33(m,4H).13C-NMR(CDCl3):15.3;33.6;35.0;38.2;41.0;53.7;59.8;60.8;76.8;77.5;124.3;124.9;126.7;128.1;128.7;137.5;139.4.LC-MS:m/z:[M+H]+=369.2,Rt=1.8min。實施例編號17[8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-苯基甲酮(實施例編號17,極性非對映體)將苯甲酰氯(121mg,99μl,0.86mmol)添加至二甲基-[8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-胺(極性非對映體)(200mg,0.72mmol)和三乙胺(110mg,152μl,1.1mmol)在純二氯甲烷(10ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌2h。然后用1M碳酸鉀溶液將反應混合物調整至pH9-10和攪拌15min。相分離，將水性相用二氯甲烷(3x50ml)萃取并將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘留物(289mg)通過球狀硅膠上的快速色譜(PharmPrep60CC,40-63mm,10g,20x1.5cm)用乙酸乙酯/甲醇(4:1)提純。實施例編號17(極性非對映異構體)產量：197mg(72%),黃色粘性油1H-NMR(CDCl3):1.35–1.49(m,2H);1.57–1.62(m,2H);1.65(t,J=7.4Hz,1.4H);1.70(t,J=7.1Hz,2.6H);1.87–2.03(m,2H);2.05(s,4H);2.14(s,2H);2.47(s,3H);3.31(s,1.3H);3.45(t,J=7.0Hz,0.7H);3.55(s,0.7H);3.66(t,J=7.4Hz,1.3H);6.60(d,J=3.4Hz,0.7H);6.63(d,J=3.5Hz,0.3H);6.67(d,J=1.0Hz,0.7H);6.68(d,J=1.0Hz,0.3H);7.37–7.41(m,3H);7.47–7.50(m,2H).由于酰胺結構一些H信號翻倍（旋轉異構體）。13C-NMR(CDCl3):15.3;30.8;31.5;32.7;33.1;35.9,38.0;38.1;40.3;42.1;44.4;47.8;58.9;60.4;124.4;124.5;125.0;125.2;127.0;127.1,127.9;128.2;128.4;129.7;129.9;137.0;137.8;138.0;169.9;170.0.由于酰胺結構一些C信號翻倍（旋轉異構體）。LC-MS:m/z:[M+H]+=383.2,Rt=3.1min。實施例編號33[8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-(1H-咪唑-1-基)-甲酮(實施例編號33,極性非對映體)將羰基二咪唑(487mg,3mmol)添加至環丙基乙酸(250mg,242μl,2.5mmol)在純四氫呋喃(10ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌30min。將二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺(實施例編號21)(397mg,1.5mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液添加至該混合物并將混合物在室溫下攪拌2h。然后將反應混合物在真空中濃縮，將1M碳酸鉀溶液(20ml)添加至殘留物并將混合物用二氯甲烷(3x10ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物借助快速色譜(38g,20x2.5cm)用乙酸乙酯/甲醇(1:1)+1%乙酸提純。實施例編號33(極性非對映異構體)產量：250mg(47%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.38–1.49(2H,m);1.66–1.75(2H,m);2.03(6H,s);2.09–2.18(2H,m);2.24(6H,s);2.27–2.34(2H,m);2.35(2H,s);3.58(2H,s);3.67(2H,t,J=7.2Hz);6.97(1H,dd,J=3.6和1.1Hz);7.08–7.11(2H,m);7.12–7.19(2H,m);7.22–7.27(2H,m);7.36(1H,dd,J=5.1和1.0Hz);7.40(1H,s);8.11(1H,s);10.45(2H,brs).13C-NMR(CDCl3):21.3;31.1;31.2;37.4;46.7;56.1;65.1;117.9;127.4;127.6;128.4;129.0;136.5;137.1;149.4;176.6。該物質含有一摩爾當量的咪唑。LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=314.3(100%),Rt=2.1min。實施例編號46步驟1:10-芐基-1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮將物質D(方程式1)(1.4g,6.6mmol)和叔丁醇鉀(892mg,7.95mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液在室溫下攪拌30min并然后添加芐基溴(1.36g,950μl,7.95mmol)。4h后在室溫下將反應混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋和用水(3x40ml)洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：1.94g(97%)，棕色油1H-NMR(CDCl3):1.44–1.65(4H,m);1.83–1.95(4H,m);2.00–2.09(2H,m);3.14(2H,dd,J=6.6和7.3Hz);3.92–3.97(4H,m);4.45(2H,s);7.17–7.23(2H,m);7.26–7.35(3H,m)。步驟2:10-芐基-1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷在室溫下將10-芐基-1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(1.94g,6.43mmol)在四氫呋喃(40ml)中的溶液添加至氫化鋰鋁(962mg,25.7mmol)在四氫呋喃(8ml)中的懸浮液并將混合物在60oC下攪拌18h。將反應混合物冷卻至0oC，添加水(1ml)、1N氫氧化鈉溶液(1ml)和另外的水(3ml)并將混合物在室溫下攪拌1h。將懸浮液過濾經過硫酸鈉和將殘留物用四氫呋喃(20ml)洗滌。將濾液濃縮并在真空中干燥。產量：1.80g(97%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.54–1.65(10H,m);2.36(2H,s);2.56(2H,t,J=6.9Hz);3.56(2H,s);3.91(4H,m);7.18–7.36(5H,m).LC-MS:[M+H]+:m/z=288.3,Rt=2.1min。步驟3:2-芐基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-酮將10-芐基-1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷(1.80g,6.2mmol)在1M硫酸(60ml)中的溶液攪拌20h在室溫下。然后將反應溶液用二乙醚(2x25ml)洗滌，用4M氫氧化鈉溶液使其呈堿性(pH~9)并用二氯甲烷(3x25ml)萃取。將合并的有機二氯甲烷相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：1.10g(73%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.78(2H,t,J=6.9Hz);1.87(4H,t,J=6.9Hz);2.25–2.40(4H,m);2.49(2H,s);2.67(2H,t,J=6.9Hz);3.62(2H,s);7.22–7.35(5H,m)。步驟4:2-芐基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈將4N鹽酸(1.35ml,5.4mmol)并然后2-芐基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-酮(1.10g,4.5mmol)在甲醇(10ml)和四氫呋喃(4ml)中的溶液添加至40%濃度的二甲基胺水溶液(2.3ml,18.1mmol)，冷卻至0oC。將氰化鉀(586mg,9mmol)添加至該混合物并將混合物在室溫下攪拌20h。在添加水(30ml)后將混合物用二氯甲烷(3x50ml)萃取。將合并的有機提取物用硫酸鈉干燥并濃縮。產量：1.27g(95%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.53–1.79(8H,m);2.00–2.09(2H,m);2.31(1H,m);2.32(3H,s);2.35(3H,s);2.36–2.37(1H,m);2.55–2.61(2H,m);3.56(2H,s);7.20–7.26(1H,m);7.28–7.32(4H,m)。步驟5:(3-芐基-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(實施例編號46,非極性非對映體)在0oC下在氬氣下將2-噻吩基鋰在四氫呋喃(15ml,15mmol)中的1M溶液逐滴添加至2-芐基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.50g,5mmol)在無水四氫呋喃(15ml)中的溶液。將反應溶液在室溫下攪拌20h并之后在回流下加熱2h。然后在室溫下將20%濃度的氯化銨溶液(20ml)添加至反應混合物。分離相并將水性相用二氯甲烷(2x20ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘留物置于四氫呋喃(5ml)中，添加2M鹽酸(20ml)并將混合物在室溫下攪拌20h。然后將反應溶液用二乙醚(20ml)洗滌，用4M氫氧化鈉溶液使其呈堿性(pH~9-10)并用二氯甲烷(3x20ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(1.25g)通過快速色譜(80g,20x4cm)用二氯甲烷/甲醇/氨(25%在H2O中)(100:5:0.2)提純。將不純的非極性非對映異構體(360mg)通過快速色譜(30g,21x2.5cm)用甲醇和0.5%氨(25%在H2O中)再次提純。未進行對已知極性非對映異構體的分離。實施例編號46(非極性非對映異構體)產量：225mg(12%)棕色油1H-NMR(CDCl3):1.35–1.45(2H,m);1.61–1.72(4H,m);1.85–2.00(2H,m);2.01–2.13(2H,m);2.10(6H,s);2.23(2H,s);2.59(2H,t,J=6.9Hz);3.53(2H,s);6.82(1H,dd,J=3.5和1.0Hz);7.01(1H,dd,J=5.1和3.5Hz);7.17–7.30(6H,m).13C-NMR(CDCl3):33.5;34.3;38.2;41.0;54.1;59.8;60.7;66.9;123.2;125.0;126.1;126.7;128.1;128.6;139.5.LC-MS:[M+H]+:m/z=355.4,Rt=2.0min。實施例編號58步驟1:8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-4-酮在氬氣下將8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.76g,7.9mmol)在純四氫呋喃(75ml)中的懸浮液緩慢逐滴添加至0.5M5-氯-2-噻吩基溴化鎂(5.29g,48ml,23.9mmol)在四氫呋喃中的懸浮液，形成澄清溶液。然后將溶液在50oC下攪拌整夜。在添加飽和氯化銨溶液(100ml)后將四氫呋喃在真空中去除。將獲得的水溶液用二氯甲烷(3x50ml)萃取并將合并的有機相用飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(2.45g)借助快速色譜(100g,20x4.0cm)用乙酸乙酯/甲醇(97:3)提純。產量：1.47g(59%)，黃色固體。熔點：198-201oC1H-NMR(CDCl3):1.28–1.34(2H,m);1.61–1.68(2H,m);2.01(2H,t,J=6.9Hz);2.12(6H,s);2.17(2H,dt,J=13.1和3.1Hz),2.32–2.40(2H,m);3.28–3.32(2H,m);5.90(1H,brs);6.60(1H,d,J=3.8Hz);6.83(1H,d,J=3.8Hz).13C-NMR(CDCl3):27.9;31.5;32.7;37.9;38.7;43.1;58.9;123.1;125.2,127.4;144.4;182.4.LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=268.2,Rt=2.6min。步驟2:[8-(5-氯-2-噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺將硼-二甲硫醚絡合物在四氫呋喃（6.42毫升，12.8毫摩爾）中的2M溶液添加到8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-4-酮（1.34克，4.3毫摩爾）在純四氫呋喃（150毫升）中的溶液中并將該混合物在回流下攪拌4小時和在50℃下攪拌整夜。由于該反應尚未完成，再加入相同量的2M硼烷-二甲硫醚絡合物并將該混合物在回流下攪拌另外6小時和在室溫下攪拌整個周末。將水（100毫升）添加到反應溶液中并將該混合物在真空中濃縮。將甲苯、甲醇和二氯甲烷（3x各30毫升）相繼添加到該殘留物中，再將該混合物在真空中濃縮。粗產物不經提純即進一步反應。產量：1.95g(151%)，粘性黃色油1H-NMR譜顯示所有預期信號。LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=254.3,Rt=2.7min。產物含量為最多66%。步驟3:(E)-1-[8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基]-3-苯基丙酮(實施例58，非對映體)將肉桂酰氯(268mg,1.6mmol)添加至[8-(5-氯-2-噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺(400mg的粗產物，最多0.9mmol)和三乙胺(203mg,279μl,2.0mmol)在純二氯甲烷(30ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌2h。由于反應尚未完成，再次添加相同量的三乙胺和肉桂酰氯并將混合物在室溫下攪拌另外24h。然后用1M碳酸鉀溶液將反應混合物調整至pH9-10并攪拌15min。分離相并將水性相用二氯甲烷(3x50ml)萃取。將合并的有機相用飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘留物(800mg)通過球狀硅膠上的快速色譜(PharmPrep60CC,40-63μm,38g,20x2.5cm)用乙酸乙酯/甲醇(97:3)(其含有1%氨(25%在水中))提純。實施例編號58(非對映異構體)產量：220mg(58%)，黃色泡沫。1H-NMR(DMSO-d6):1.38–1.49(2H,m);1.66–1.73(3H,m);1.78(1H,t,J=7.2Hz);1.85–2.02(4H,m);2.11(4H,s);2.13(2H,s);3.50(2H,d,J=7.1Hz);3.62(1.3H,d,J=7.2Hz);3.67(0.7H,d,J=7.2Hz);6.59–6.63(1H,m);6.69–6.74(1H,m);6.82–6.87(1H,m);7.35–7.39(3H,m);7.51–7.55(2H,m);7.67–7.72(1H,m).13C-NMR(DMSO-d6):27.9;31.1;31.5;32.5;32.7;33.1;35.6;37.2;37.9;38.1;38.6;40.0;42.1;44.4;45.0;118.4;118.6;125.4;125.6;127.8;128.8;129.5;129.6;135.3;135.4;141.9;164.9.一些C信號由于酰胺結構而翻倍（旋轉異構體）。LC-MS:m/z:[MH–NHMe2]+=384.3,Rt=3.3min。實施例編號61步驟1:8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯在充分加熱的裝置中在-78℃下在氬氣下將2.5M正丁基鋰在己烷中的溶液（2.2毫升，5.5毫摩爾）逐滴添加到8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸烷-3-甲酸叔丁酯（實施例編號79）（1.55克，4.3毫摩爾）在純四氫呋喃（100毫升）中的溶液中并將該混合物在此溫度下攪拌30分鐘。該溶液變成黃色。將N-苯磺酰基-N-氟苯磺酰胺（1.74克，5.5毫摩爾）在純四氫呋喃（50毫升）中的溶液逐滴添加到其中，然后將該混合物緩慢溫熱至室溫并在此溫度下進一步攪拌18小時。該溶液變成紅色。在加入飽和氯化銨溶液（50毫升）后，在真空中除去四氫呋喃。所得水溶液用二氯甲烷萃取（3x30毫升），合并的有機相用飽和氯化鈉溶液（50毫升）洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產物（2.50克）通過在球形硅膠上的快速色譜（PharmPrep60CC,40-63μm,100g,20x4.0cm）用乙酸乙酯/異丙醇（99:1）提純。產量：無法測定，因為獲得純度不同的各種混合級分，橙色粘性油1H-NMR(CDCl3):1.34–1.42(2H,m);1.46(9H,s);1.57–1.66(4H,m);1.78–1.97(4H,m);2.11(2H,s);2.13(4H,s);3.18(0.7H,s);3.22(1.3H,s);3.32(0.7H,t,J=7.1Hz);3.37(1.3H,t,J=7.1Hz);6.35–6.40(1H,m);6.42(1H,t,J=3.5Hz).13C-NMR(DMSO-d6):28.6;31.3;32.1;32.9;36.6;37.0;38.1;40.7;41.5,44.0;44.4;55.6,60.2;79.1;106.3;121.3;154.8;162.5;165.4。由于酰胺結構（旋轉異構體），一些C信號翻倍。因此，也沒有測定C-F偶聯常數。LC-MS:m/z:[MH–NHMe2]+=383.4,Rt=3.3min。步驟2:[8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺將三氟乙酸（15毫升）添加到8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（1.35克，最多3.5毫摩爾，被輕微污染）在純二氯甲烷（60毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌1小時。將反應溶液在真空中濃縮并將二氯甲烷（50毫升）添加到殘留物中。所得溶液用飽和碳酸氫鉀溶液（3x30毫升）和飽和氯化鈉溶液（50毫升）洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產物不經提純即進一步反應。產量：738mg(粗產物)，橙色粘性油1H-NMR(CDCl3):1.43(2H,ddd,J=13.1,8.1和4.9Hz);1.61(2H,t,J=7.3Hz);1.68–1.74(2H,m);1.86–1.99(4H,m);2.10(6H,s);2.88(2H,s);3.09(2H,t,J=7.3Hz);5.02(1H,br.s);6.38(1H,dd,J=4.0和1.7Hz);6.42(1H,dd,J=4.0和3.1Hz)。步驟3:(E)-1-[8-(二甲基氨基)-8-(5-氟噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮(實施例編號61，極性非對映體)將肉桂酰氯(170mg,1.0mmol)添加至[8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺(240mg,0.8mmol,粗產物)和三乙胺(129mg,177μl,1.3mmol)在純二氯甲烷(20ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌18h。然后用1M碳酸鉀溶液將反應混合物調整至pH9-10并攪拌15min。分離相并將水性相用二氯甲烷(3x10ml)萃取。將合并的有機相用飽和氯化鈉溶液(10ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘留物(354mg)通過在球狀硅膠上的快速色譜(PharmPrep60CC,40-63μm,18g,20x2.0cm)用乙酸乙酯/甲醇(9:1)提純。實施例編號61(極性非對映異構體)產量：190mg(54%)，淡色固體泡沫。熔點：61-63oC1H-NMR(DMSO-d6):1.38–1.49(2H,m);1.67–1.71(3H,m);1.78(1H,t,J=7.2Hz);1.84–2.02(4H,m);2.12(3H,s);2.13(3H,s);3.50(1H,s);3.51(1H,s);3.63(1H,t,J=7.1Hz);3.68(1H,t,J=7.1Hz);6.39(1H,ddd,J=12.9,4.0和1.7Hz);6.43–6.45(1H,m);6.72(1H,dd,J=15.5和4.2Hz);7.33–7.41(3H,m);7.51–7.55(2H,m);7.70(1H,dd,J=15.5和5.4Hz).13C-NMR(DMSO-d6):31.09;31.15;32.2;32.5;32.9;35.6;37.2;37.90;37.94;38.06;38.08;40.1;42.1;42.2;44.4;45.0;55.6;56.3;60.1;60.2;106.1;106.2;106.4;106.5,118.4;118.6;121.1;121.4;127.32;127.34;127.8;127.9;128.8;129.2;129.5;129.6;131.9;133.2;135.3;135.4;141.8;141.9;162.5;164.88;164.92;165.4。由于酰胺結構（旋轉異構體），一些C信號翻倍。因此，也沒有測定C-F偶聯常數。LC-MS:m/z:[MH–NHMe2]+=368.3,Rt=3.2min。實施例編號67步驟1:8-環戊-1-烯基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮將環戊烯基甲基溴化鎂溶液（最多17毫摩爾）逐滴添加到8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（958毫克，4.32毫摩爾）在無水四氫呋喃（20毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物加熱至60℃并在此溫度下攪拌1小時。在用冰冷卻的同時將飽和氯化銨溶液（25毫升）和水（20毫升）添加到該懸浮液中。分離相，水性相用乙酸乙酯萃取（2x30毫升）。合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。殘留物（900毫克）通過快速色譜（85g,4.0x20cm）用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1%氨（25%在水中）提純。產量：527mg(46%)，白色固體1H-NMR(CDCl3):1.18–1.26(2H,m);1.31–1.41(2H,m);1.75–1.85(2H,m);1.97(2H,t,J=6.9Hz);2.01–2.10(2H,m);2.11–2.20(2H,m);2.18(6H,s);2.22–2.36(4H,m);3.25–3.30(2H,m);5.44(1H,m);6.38(1H,brs).13C-NMR(CDCl3):23.6;28.2;29.1;31.9;32.9;34.0;38.3;38.6;38.8;43.2;56.9;125.8;146.0;183.2.LC-MS:[M+H]+:m/z=263.4,Rt=2.3min。步驟2:8-環戊基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮將5%在氧化鋁上的銠（960毫克，0.47毫摩爾）添加到8-環戊-1-烯基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮（2.5克，9.5毫摩爾）在無水甲醇（20毫升）中的溶液中并將該混合物在2bar氫氣壓力下攪拌3小時。再將甲醇（20毫升）添加到該混合物中并將該混合物在2bar氫氣壓力下攪拌另外2小時。由于該離析物尚未反應，將該反應混合物用甲醇（110毫升）稀釋，再加入5%在氧化鋁上的銠（1.92克，0.95毫摩爾）并在4bar氫氣壓力下進行氫化20小時。該懸浮液經硅藻土過濾，殘留物用甲醇洗滌，并將濾液在真空中濃縮。使殘留物在乙酸乙酯和10%濃度的檸檬酸溶液（各40毫升）之間分相。有機相用10%濃度的檸檬酸溶液（3x80毫升）洗滌。用4M氫氧化鈉溶液使合并的酸性水性相呈堿性并用二氯甲烷（4x50毫升）萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產物通過快速色譜（85g,20x4.0cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。產量：757mg(30%)，白色固體1H-NMR(CDCl3):1.14(2H,dd,J=11.8和1.2Hz);1.20–1.34(4H,m);1.40–1.63(6H,m);1.73(2H,dd,J=14.9和2.8Hz);1.98–2.14(5H,m);2.28(6H,s);3.29–3.30(2H,m);6.20(1H,s).13C-NMR(CDCl3):25.0;26.5;27.3;28.3;31.9;37.9;38.9;44.2;44.4;57.4;183.4.LC-MS:[M+H]+:m/z=265.4.4,Rt=2.2min。步驟3:8-環戊基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮在用冰冷卻的同時將8-環戊基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮（758毫克，2.8毫摩爾）在無水四氫呋喃（30毫升）中的溶液逐滴添加到氫化鋰鋁（542毫克，14.3毫摩爾）在無水四氫呋喃（10毫升）中的懸浮液中。將該懸浮液在50℃下攪拌4小時。在用冰冷卻的同時將水（560微升）、1M氫氧化鈉溶液（1.1毫升）和另外的水（1.1毫升）添加到該混合物中。將該懸浮液在室溫下攪拌1小時，然后經硫酸鈉過濾。該殘留物用四氫呋喃洗滌并將濾液在真空中濃縮。產量：689mg(96%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.11–1.20(2H,m);1.22–1.36(4H,m);1.40–1.70(12H,m);1.98(1H,brs);2.05(1H,m);2.26(6H,s);2.61(2H,s);2.93(2H,t,J=7.0Hz).LC-MS:[M+H]+:m/z=251.4,Rt=0.3min。步驟4:(8-環戊基-8-二甲基氨基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基苯基甲酮(實施例編號67,非對映體)將苯甲酰氯(231mg,189μl,1.64mmol)添加至8-環戊基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(345mg,1.37mmol)和三乙胺(207mg,284μl,2.05mmol)在無水二氯甲烷(12ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌5h。然后將25%濃度的碳酸鉀溶液(13ml)添加至反應混合物并將混合物在室溫下攪拌15min。分離相并將水性相用二氯甲烷(2x15ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘留物置于二乙醚(20ml)中并將溶液用10%濃度的甲酸溶液(3x40ml)萃取。用4M氫氧化鈉溶液使合并的酸性水性相呈堿性并用二氯甲烷(4x30ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。實施例編號67(非對映異構體)產量：460mg(94%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.11–1.39(6H,m);1.40–1.86(12H,m);2.05(1H,m);2.20(4H,s);2.28(2H,s);3.17(1.3H,s);3.41(0.7H,s);3.47(0.6H,t,J=7.0Hz);3.71(1.4H,t,J=7.3Hz);7.35–7.41(3H,m);7.45–7.52(2H,m).13C-NMR(CDCl3):25.1;26.9;27.0;28.4;29.2;30.0;32.0;33.9;37.7;37.9;40.9;42.7;44.0;44.3;44.9;48.2;57.8;57.9;59.5;62.9;127.0;128.2;129.5;137.3;169.8.LC-MS:[M+H]+:m/z=355.4,Rt=2.9min。實施例編號69和實施例編號70步驟1:10-芐基-1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮將物質D(方程式1)(1.4g,6.6mmol)和叔丁醇鉀(892mg,7.95mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液在室溫下攪拌30min并然后添加芐基溴(1.36g,950μl,7.95mmol)。4h后在室溫下將反應混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋和用水(3x40ml)洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：1.94g(97%)，棕色油1H-NMR(CDCl3):1.44–1.65(4H,m);1.83–1.95(4H,m);2.00–2.09(2H,m);3.14(2H,dd,J=6.6和7.3Hz);3.92–3.97(4H,m);4.45(2H,s);7.17–7.23(2H,m);7.26–7.35(3H,m)。步驟2:10-芐基-1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷在室溫下將10-芐基-1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(1.94g,6.43mmol)在四氫呋喃(40ml)中的溶液添加至氫化鋰鋁(962mg,25.7mmol)在四氫呋喃(8ml)中的懸浮液并將混合物在60oC下攪拌18h。將反應混合物冷卻至0oC，添加水(1ml)、1N氫氧化鈉溶液(1ml)和另外的水(3ml)并將混合物在室溫下攪拌1h。將懸浮液經硫酸鈉過濾并將殘余物用四氫呋喃(20ml)洗滌。將濾液濃縮并在真空中干燥。產量：1.80g(97%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.54–1.65(10H,m);2.36(2H,s);2.56(2H,t,J=6.9Hz);3.56(2H,s);3.91(4H,m);7.18–7.36(5H,m).LC-MS:[M+H]+:m/z=288.3,Rt=2.1min。步驟3:2-芐基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-酮將10-芐基-1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷(1.80g,6.2mmol)在1M硫酸(60ml)中的溶液在室溫下攪拌20h。然后將反應溶液用二乙醚(2x25ml)洗滌，用4M氫氧化鈉溶液使其呈堿性(pH~9)并用二氯甲烷(3x25ml)萃取。將合并的有機二氯甲烷相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：1.10g(73%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.78(2H,t,J=6.9Hz);1.87(4H,t,J=6.9Hz);2.25–2.40(4H,m);2.49(2H,s);2.67(2H,t,J=6.9Hz);3.62(2H,s);7.22–7.35(5H,m)。步驟4:2-芐基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈將4N鹽酸(1.35ml,5.4mmol)并然后2-芐基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-酮(1.10g,4.5mmol)在甲醇(10ml)和四氫呋喃(4ml)中的溶液添加至40%濃度的二甲基胺水溶液(2.3ml,18.1mmol)，冷卻至0oC。將氰化鉀(586mg,9mmol)添加至該混合物并將混合物在室溫下攪拌20h。在添加水(30ml)后將混合物用二氯甲烷(3x50ml)萃取。將合并的有機提取物用硫酸鈉干燥并濃縮。產量：1.27g(95%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.53–1.79(8H,m);2.00–2.09(2H,m);2.31(1H,m);2.32(3H,s);2.35(3H,s);2.36–2.37(1H,m);2.55–2.61(2H,m);3.56(2H,s);7.20–7.26(1H,m);7.28–7.32(4H,m)。步驟5:[3-芐基-8-(二甲基氨基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-苯基甲酮(實施例編號69,非極性非對映體和實施例編號70,極性非對映體)在0oC下在氬氣下將苯基鋰在二正丁基醚(2.1ml,3.78mmol)中的1.8M溶液逐滴添加至2-芐基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(927mg,3.1mmol)在無水四氫呋喃(8ml)中的溶液。將反應溶液緩慢溫熱至室溫并然后攪拌20h。之后，在0oC下添加2M鹽酸(5.5ml)，在室溫下攪拌混合物5h，添加水(5ml)并用4M氫氧化鈉溶液使混合物呈堿性(pH~9-10)。分離相并將水性相用二氯甲烷(3x20ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物通過快速色譜(60g，硅膠PharmPrep60CC，13x4cm)用乙酸乙酯/環己烷(1:4)和0.5%氨(25%在H2O中)提純。實施例編號69(非極性非對映異構體)產量：40mg(3%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.24–1.31(2H,m);1.45(2H,t,J=6.9Hz);1.47–1.56(4H,m);1.97–2.04(2H,m);2.23(6H,s);2.37(2H,s);2.45(2H,t,J=6.9Hz);3.54(2H,s);7.14–7.34(7H,m);7.37–7.43(1H,m);8.14–8.16(1H,m);8.16–8.18(1H,m).13C-NMR(CDCl3):25.5;35.0;38.4;39.7;41.4;52.9;60.5;63.5;69.0;126.9;127.8;128.2;128.6;129.5;131.5;138.1;203.9.LC-MS:[M+H]+:m/z=377.4,Rt=2.0min。實施例編號70(極性非對映異構體)產量：40mg(3%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.25–1.35(2H,m);1.47–1.55(2H,m);1.62–1.72(4H,m);2.02–2.10(2H,m);2.22(2H,s);2.32(6h,s);2.58(2H,t,J=6.8Hz);3.53(2H,s);7.18–7.38(7H,m);7.43–7.48(1H,m);8.19–8.24(2H,m).13C-NMR(CDCl3):42.7;34.5;34.7;38.4;41.2;54.2;60.5;68.7;69.2;126.9;127.8;128.2;128.7;129.5;131.5;138.0;203.9.LC-MS:[M+H]+:m/z=377.4,Rt=2.3min。實施例編號71和實施例編號72[3-芐基-8-(二甲基氨基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-噻吩-2-基甲酮(實施例編號71,非極性非對映體和實施例編號72,極性非對映體)在0oC下在氬氣下將2-噻吩基鋰在四氫呋喃(9.7ml,9.68mmol)中的1M溶液逐滴添加至2-芐基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(實施例編號178，步驟4)(2.4g,8.1mmol)在無水四氫呋喃(24ml)中的溶液。將反應溶液緩慢溫熱至室溫并攪拌20h。然后在0oC下添加2M鹽酸(20ml)，將混合物在室溫下攪拌5h并然后用4M氫氧化鈉溶液使混合物呈堿性(pH~9-10)并用二氯甲烷(3x50ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。由于亞胺水解不完全，將2M鹽酸添加至殘留物(2.8g)并將混合物在室溫下攪拌48h。然后將反應混合物用二乙醚(10ml)洗滌，用4M氫氧化鈉溶液使其呈堿性(pH~9-10)并用二氯甲烷(3x25ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(2g)通過快速色譜(200g,26x5cm)用乙酸乙酯/環己烷(1:2)和0.5%氨(25%在H2O中)提純。將不純的極性非對映異構體(170mg)通過快速色譜(16g,20x2cm)用乙酸乙酯/環己烷(1:2)和0.5%氨(25%在H2O中)再次提純。實施例編號71(非極性非對映異構體)產量：170mg(6%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.52–1.65(8H,m);1.94–2.02(2H,m);2.20–2.31(6H,m);2.44(2H,s);2.53(2H,t,J=7.0Hz);3.61(2H,s);7.04(1H,t,J=4.3Hz);7.27–7.38(5H,m);7.45(1H,d,J=5.0Hz);7.93(1H,d,J=3.2Hz).13C-NMR(CDCl3):26.0;34.9;38.5;39.7;41.3;53.0;60.5;63.4;68.1;126.5;126.9;128.2,128.6,133.5;133.8;138.4;197.9.LC-MS:[M+H]+:m/z=383.3,Rt=2.3min。實施例編號72(極性非對映異構體)產量：140mg(4%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.50–1.72(8H,m);1.93–2.00(2H,m);2.27(2H,m);2.29(6H,s);2.59(2H,t,J=6.8Hz);3.54(2H,s);7.03(1H,dd,J=5.0Hz);7.18–7.33(5H,m);7.45(1H,brdd,J=5.0和1.0Hz);7.91(1H,brdd,J=3.8和1.1Hz).LC-MS:[M+H]+:m/z=377.4,Rt=2.3min。實施例編號73步驟1:2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-4-(2-噻吩基)亞環己基]-乙酸乙酯在氬氣下將叔丁醇鉀（2.82克，25.1毫摩爾）添加到膦酰乙酸三乙酯（5.60克，4.8毫升，25.1毫摩爾）在無水N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后將4-(氮雜環丁烷-1-基)-4-(噻吩-2-基)環己酮（3.96克，16.8毫摩爾）在無水N,N-二甲基甲酰胺（60毫升）中的溶液添加到該混合物中并將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后倒入冰-水（80克）中。該水性懸浮液用二乙醚（4x40毫升）萃取。合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：4.79g(93%)，棕色油1H-NMR(CDCl3):1.26(t,3H,J=7.1Hz);1.76–1.85(m,2H);1.87–2.02(m,4H);2.12–2.20(m,1H);2.44–2.57(m,1H);2.89–3.05(m,2H);3.11(t,4H,J=6.9Hz);4.13(q,2H,J=7.1Hz);5.61(brs,1H);6.89(d,1H,J=3.5Hz);7.08(dd,1H,J=5.1,1.5Hz);7.25–7.28(m,1H,被CDCl3信號疊加)。步驟2:2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(硝基甲基)-4-(2-噻吩基)環己基]-乙酸乙酯將硝基甲烷（1.24克，1.09毫升，20.3毫摩爾）添加到2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-4-(2-噻吩基)亞環己基]-乙酸乙酯（4.79克，15.7毫摩爾）和三水合四正丁基氟化銨（5.43克，17.2毫摩爾）在四氫呋喃（150毫升）中的混合物中并將該混合物在70℃下攪拌6小時和在45℃下攪拌18小時。該反應混合物然后在真空中濃縮，粗產物（12.0克）通過快速色譜（200g,20x5.7cm）用乙酸乙酯/環己烷（9:1）提純。產量：4.18g(74%)，黃色油1H-NMR(DMSO-d6):1.10–1.24(m,3H);1.37–1.47(m,2H);1.63–1.86(m,8H);2.42和2.46(2s,2H);2.92–2.99(m,4H);3.98–4.05(m,2H);4.68和4.69(2s,2H);6.96(dt,1H,J=3.5,1.1Hz);7.09–7.12(m,1H);7.47(dd,1H,J=5.1,1.0Hz).這是大約2:3比率的非對映異構體混合物。步驟3:8-(氮雜環丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮將2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(硝基甲基)-4-(2-噻吩基)環己基]-乙酸乙酯（3.90克，10.7毫摩爾）在乙醇（100毫升）中的溶液添加到鐵粉（2.84克，53毫摩爾）、氯化銨（14.2克，265毫摩爾）和水（10毫升）的混合物中，然后將該混合物在80℃下攪拌4小時。過濾該混合物，殘留物用乙醇洗滌。通過添加5%濃度的碳酸氫鈉溶液（8毫升）使濾液呈堿性，然后在真空中濃縮。粗產物（6.30克）通過快速色譜（200g,20x5.7cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。分隔開的非極性和極性非對映異構體的混合物（1.60克）通過在PuriFlash柱（PF-15SIHP,40g,15μm）和2個PuriFlash柱（PF-15SIHP,120g,15μm）上在8-10bar下的中壓色譜用二氯甲烷/異丙醇（9:1）和1%氨（25%在水中）提純。非極性非對映異構體產量：504mg(16%)，白色固體熔點：180-183oC1H-NMR(DMSO-d6):1.31–1.40(m,2H);1.63–1.77(m,8H);2.02(s,2H);2.93(s,2H);2.96(t,4H,J=6.9Hz);6.95(d,1H,J=3.5Hz);7.10(dd,1H,J=8.6,3.5Hz);7.41(brs,1H);7.46(d,1H,J=5.1Hz)。極性非對映異構體產量：772mg(25%)，白色固體熔點：170-172oC1H-NMR(DMSO-d6):1.30–1.40(m,2H);1.62–1.82(m,8H);1.93(s,2H);2.96(t,4H,J=6.9Hz);3.03(s,2H);6.95(dd,1H,J=3.5Hz,1.1Hz);7.10(dd,1H,J=5.1,3.5Hz);7.45(brs,1H);7.46(dd,2H,J=5.1Hz,1.0Hz).。步驟4:8-(氮雜環丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(極性非對映體)在0℃下在氬氣下將8-(氮雜環丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（極性非對映異構體）（765毫克，2.63毫摩爾）在無水四氫呋喃（50毫升）中的溶液逐滴添加到氫化鋰鋁（500毫克，13.1毫摩爾）在無水四氫呋喃（20毫升）中的懸浮液中，然后將該混合物在60℃下攪拌整夜。在加入水（500微升）、1N氫氧化鈉溶液（1.3毫升）和l另外的水（1.3毫升）后，將該混合物在室溫下攪拌1小時，此后經海砂過濾，濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：696mg(96%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.35(ddd,2H,J=13.1,9.4,3.7Hz);1.40–1.46(m,3H),1.60–1.90(m,8H);2.75(s,2H);2.89(t,2H,J=7.1Hz);3.07(t,4H,J=7.0Hz);6.88(dd,1H,J=3.5,1.1Hz);7.09(dd,1H,J=5.1,3.5Hz);7.27(dd,1H,J=5.1,1.1Hz)。步驟5:(E)-1-[8-(氮雜環丁烷-1-基)-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮(實施例編號73,極性非對映體)將三乙胺(94mg,129μl,0.93mmol)和肉桂酰氯(122mg,0.73mmol)添加至8-(氮雜環丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮雜螺[4.5]癸烷(極性非對映體)(170mg,0.61mmol)在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌5h。在添加二氯甲烷(20ml)后將溶液用25%濃度碳酸鉀溶液(2x10ml)洗滌并將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(271mg)通過快速色譜(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提純.實施例編號73(極性非對映異構體)產量：130mg(52%)，白色固體1H-NMR(CDCl3):1.35–1.46(m,2H);1.64(t,1H,J=7.2Hz);1.67–2.03(m,9H);3.07(dd,4H,J=14.7,7.6Hz);3.50和3.52(2s,2H);3.60和3.65(2t,2H,J=7.2Hz);6.71和6.73(2d,1H,J=15.5Hz);6.87–6.89(m,1H);7.08和7.11(2dd,1H,J=5.1,3.5Hz);7.26–7.31(m,1H);7.32–7.42(m,3H);7.49–7.57(m,2H);7.69和7.70(2d,1H,J=15.5Hz).13C-NMR(CDCl3):16.0;16.1;30.9;31.0;31.7;35.4;36.7;40.2;42.3;44.4;45.0;46.7;46.8;56.0;56.6;58.8;59.0;118.5;118.6;123.5;123.7;124.7;125.1;126.4;126.6;127.8;127.9;128.73;128.75;129.48;129.53;135.3;135.4;141.7;164.8;164.9.NMR譜顯示有時翻倍的信號集（旋轉異構體）。LC-MS:m/z:[M+H]+=407.4,Rt=3.1min。實施例編號74步驟1:8-(氮雜環丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮雜螺[4.5]癸烷(非極性非對映體)在0℃下在氬氣下將8-(氮雜環丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（非極性非對映異構體）（504毫克，1.73毫摩爾）在無水四氫呋喃（50毫升）中的溶液逐滴添加到氫化鋰鋁（330毫克，8.65毫摩爾）在無水四氫呋喃（20毫升）中的懸浮液中并將該混合物在60℃下攪拌整夜。在加入水（300微升）、1N氫氧化鈉溶液（800微升）和另外的水（800微升）后，將該混合物在室溫下攪拌1小時，此后經海砂過濾。濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：414mg(87%)，油1H-NMR(CDCl3):1.35(ddd,2H,J=13.4,9.9,3.7Hz);1.56–1.64(m,3H);1.70–1.93(m,8H);2.55(s,2H);2.94(t,2H,J=7.1Hz);3.08(t,4H,J=7.1Hz);6.87(dd,1H,J=3.5,1.1Hz);7.08(dd,1H,J=5.1,3.5Hz);7.27(dd,1H,J=5.1,1.1Hz)。步驟2:(E)-1-[8-(氮雜環丁烷-1-基)-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮(實施例編號74,非極性非對映體)將三乙胺(111mg,152μl,1.1mmol)和肉桂酰氯(143mg,0.86mmol)添加至8-(氮雜環丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮雜螺[4.5]癸烷(非極性非對映體)(200mg,0.72mmol)在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌3h。在添加二氯甲烷(20ml)后將溶液用25%濃度碳酸鉀溶液(2x20ml)洗滌并將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(330mg)通過快速色譜(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提純。實施例編號74(非極性非對映異構體)產量：226mg(77%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.38–1.48(m,2H);1.62(s,1H);1.68–1.88(m,8H);1.92(t,1H,J=7.2Hz);3.09(t,4H,J=6.9Hz);3.35(d,2H,J=2.7Hz);3.65(t,1H,J=7.3Hz);3.70(t,1H,J=7.1Hz);6.63(d,0.5H,J=15.5Hz);6.71(d,0.5H,J=15.5Hz);6.87(dd,1H,J=8.9,3.5Hz);7.06–7.11(m,1H);7.26–7.39(m,4H);7.47–7.54(m,2H);7.66(dd,1H,J=15.5,7.4Hz).13C-NMR(CDCl3):15.9;30.8;30.85;31.3;40.2;42.4;44.6;45.1;46.7;118.4;118.7;123.6;126.5;127.81;127.83;128.69;128.75;129.47;129.5;135.3;135.4;141.69;141.74;164.8.NMR譜顯示有時翻倍的信號集（旋轉異構體）。LC-MS:m/z:[M+H]+=407.3,Rt=3.0min。實施例編號78步驟1:(4-氮雜環丁烷-1-基-4-苯基亞環己基)乙酸乙酯在氬氣下將叔丁醇鉀（3.52克，31.4毫摩爾）添加到膦酰乙酸三乙酯（7.03克，6.2毫升，31.4毫摩爾）在無水N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后將4-(氮雜環丁烷-1-基)-4-苯基環己酮（4.81克，21毫摩爾）在無水N,N-二甲基甲酰胺（60毫升）中的溶液添加到該混合物中并將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后倒入冰-水（80克）中。該水性懸浮液用二乙醚（4x40毫升）萃取。合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：6.30g(100%)，黃色油1H-NMR(DMSO-d6):1.18(t,3H,J=7.1Hz);1.65(quin,2H,J=7.0Hz);1.75–1.90(m,2H);1.96–2.10(m,3H);2.73–2.82(m,2H);2.88–2.96(m,1H);2.90(t,4H,J=6.9Hz);4.05(q,2H,J=7.1Hz);5.62(s,1H);7.23–7.45(m,5H)。步驟2:(4-氮雜環丁烷-1-基-1-硝基甲基-4-苯基環己基)乙酸乙酯將硝基甲烷（1.65克，1.45毫升，27.1毫摩爾）添加到(4-氮雜環丁烷-1-基-4-苯基亞環己基)乙酸乙酯（6.30克，21毫摩爾）和三水合四正丁基氟化銨（7.26克，23毫摩爾）在四氫呋喃（150毫升）中的混合物中并將該混合物在70℃下攪拌6小時和在45℃下攪拌18小時。由于該反應不完全，再加入三水合四正丁基氟化銨（2.42克，7.6毫摩爾）和硝基甲烷（550毫克，483微升，9毫摩爾）并將該混合物在70℃下攪拌另外5小時和在45℃下攪拌18小時。將反應混合物在真空中濃縮，殘留物（17.0克）通過快速色譜（200g,20x5.7cm）用乙酸乙酯/甲醇（95:5）提純。產量：4.92g(65%)，棕色油1H-NMR(DMSO-d6):1.10和1.18(2t,3H,J=7.1Hz);1.30–1.42(m,2H);1.62(t,2H,J=6.8Hz);1.70–1.80(m,4H);1.85–1.95(m,2H);2.36(s,1H);2.84(t,4H,J=6.8Hz);3.95–4.08(m,2H);4.63和4.73(m,2H);7.26–7.45(m,5H).LC-MS:m/z:[M+H]+=361.4,Rt=2.6和2.7min.存在4:3比率的非對映異構體混合物。步驟3:8-氮雜環丁烷-1-基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮將(4-氮雜環丁烷-1-基-1-硝基甲基-4-苯基環己基)乙酸乙酯（4.92克，13.5毫摩爾）在乙醇（130毫升）中的溶液添加到鐵粉（3.58克，67毫摩爾）、氯化銨（17.9克，334毫摩爾）和水（13毫升）的混合物中，然后將該混合物在80℃下攪拌4小時并在65℃下攪拌整夜。過濾該混合物，過濾器上的殘留物用乙醇洗滌。通過添加5%濃度的碳酸氫鈉溶液（8毫升）使濾液呈堿性，然后在真空中濃縮。殘留物（10.0克）通過快速色譜（400g,20x7.5cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提純。分隔出的非極性和極性非對映異構體的混合物（1.80克）通過在兩個PharmPrep柱（40-63μm,200g,20x5.7cm）上的快速色譜提純，由此獲得的混合級分（670毫克）在PuriFlash柱（PF-15SIHP,200g,15μm）上各自獨立地用二氯甲烷/乙醇（95:5）和1%氨（25%在水中）提純。非極性非對映異構體產量：719mg(19%)，白色固體熔點：180-187oC1H-NMR(DMSO-d6):1.21–1.31(m,2H);1.56–1.84(m,8H);2.06(s,2H);2.85(t,4H,J=6.8Hz);2.88(s,2H);7.22–7.46(m,6H).LC-MS:m/z:[M+H]+=285.4,Rt=1.9min。極性非對映異構體產量：907mg(24%)，白色固體熔點：150-155oC1H-NMR(DMSO-d6):1.20–1.33(m,2H);1.58–1.87(m,8H);1.88(s,2H);2.84(t,4H,J=6.8Hz);3.07(s,2H);7.25–7.49(m,6H).LC-MS:m/z:[M+H]+=285.4,Rt=1.8min。步驟4:8-氮雜環丁烷-1-基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷(極性非對映體)在0℃下在氬氣下將8-氮雜環丁烷-1-基-8-苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（極性非對映異構體）（892毫克，3.14毫摩爾）在無水四氫呋喃（80毫升）中的溶液逐滴添加到氫化鋰鋁（599毫克，15.7毫摩爾）在無水四氫呋喃（20毫升）中的懸浮液中，然后將該混合物在60℃下攪拌整夜。在加入水（500微升）、1N氫氧化鈉溶液（1.3毫升）和另外的水（1.3毫升）后，將該混合物在室溫下攪拌1小時，此后經海砂過濾，濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：830mg(98%)，無色油1H-NMR(DMSO-d6):1.12–1.22(m,2H);1.23–1.30(m,2H);1.52–1.66(m,4H);1.70–1.81(m,3H);2.53(s,2H);2.70(t,2H,J=7.1Hz);2.82(t,4H,J=6.8Hz);3.34–3.42(m,2H);7.24–7.34(m,3H);7.37–7.43(m,2H).LC-MS:m/z:[M+H]+=271.4,Rt=0.4min。步驟5:(E)-1-[8-(氮雜環丁烷-1-基)-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮(實施例編號78,極性非對映體)將三乙胺(93mg,127μl,0.92mmol)和肉桂酰氯(119mg,0.72mmol)添加至8-氮雜環丁烷-1-基-8-苯基)-3-氮雜螺[4.5]癸烷(極性非對映異構體)(162mg,0.6mmol)在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌2h。添加二氯甲烷(20ml)后將溶液用25%濃度碳酸鉀溶液(2x20ml)洗滌并將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(241mg)通過快速色譜(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提純。實施例編號78(極性非對映異構體)產量：139mg(58%)，白色固體熔點：65-69oC1H-NMR(CDCl3):1.20–1.40(m,2H);1.51(t,1H,J=7.2Hz);1.60–1.90(m,7H);1.90–2.20(m,2H);3.00(t,4H,J=6.8Hz);3.50–3.67(m,4H);6.70(t,1H,J=15.8Hz);7.25–7.50(m,8H);7.50–7.64(m,2H);7.70(dd,1H,J=15.5,5.4Hz).13C-NMR(CDCl3):16.5;16.8;28.5;29.5;31.0;31.1;40.4;42.6;44.3;44.9,46.6;46.7;55.7;56.4;59.3;59.6;118.5;118.7;126.6;126.8;127.5;127.7;127.8;127.85;127.9;128.0;128.72;128.75;129.47;129.51;135.3;135.4;138.1;141.7;164.8;164.9.NMR譜顯示有時翻倍的信號集（旋轉異構體）。LC-MS:m/z:[M+H]+=401.4,Rt=3.2min。實施例編號79步驟1:8-氮雜環丁烷-1-基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷(非極性非對映體)在0℃下在氬氣下將8-氮雜環丁烷-1-基-8-苯基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（非極性非對映異構體）（701毫克，2.46毫摩爾）在無水四氫呋喃（100毫升）中的溶液逐滴添加到氫化鋰鋁（470毫克，12.3毫摩爾）在無水四氫呋喃（20毫升）中的懸浮液中，然后將該混合物在60℃下攪拌整夜。在加入水（500微升）、1N氫氧化鈉溶液（1.3毫升）和另外的水（1.3毫升）后，將該混合物在室溫下攪拌1小時，此后經海砂過濾，濾液用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：663mg(95%)，無色油1H-NMR(DMSO-d6):1.10–1.20(m,2H);1.48(t,2H,J=7.0Hz);1.50–1.66(m,4H);1.70–1.80(m,3H);2.34(s,2H);2.74(t,2H,J=7.0Hz);2.84(t,4H,J=6.8Hz);3.20–3.40(m,2H);7.23–7.34(m,3H);7.36–7.42(m,2H).LC-MS:m/z:[M+H]+=271.4,Rt=0.2min。步驟2:(E)-1-[8-(氮雜環丁烷-1-基)-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮(實施例編號79,非極性非對映體)將三乙胺(98mg,134μl,0.96mmol)和肉桂酰氯(125mg,0.75mmol)添加至8-氮雜環丁烷-1-基-8-苯基)-3-氮雜螺[4.5]癸烷(非極性非對映異構體)(170mg,0.63mmol)在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌2h。添加二氯甲烷(20ml)后將溶液用25%濃度碳酸鉀溶液(2x20ml)洗滌并將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(240mg)通過在PharmPrep上的快速色譜(40-63μm,10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提純。實施例編號79(非極性非對映異構體)產量：160mg(63%)，白色固體熔點：53-56oC1H-NMR(CDCl3):1.30–1.40(m,2H);1.60–2.01(m,10H);2.98(t,4H,J=6.9Hz);3.28(s,2H);3.65(t,1H,J=7.2Hz);3.71(t,1H,J=7.2Hz);6.65(2d,1H,J=15.5Hz);7.27–7.52(m,10H);7.65(dd,1H,J=15.5,9.4Hz).13C-NMR(CDCl3):16.5;16.6;28.8;28.9;29.0;30.9;31.0;40.4;42.6;44.6;45.2;46.7;56.5;57.6;59.2;118.5;118.7;126.67;126.7;127.5;127.6;127.8;127.85;127.9;128.67;128.7;129.4;129.5;135.3;135.4;137.7;141.6;141.7;164.79;164.8.NMR譜顯示有時翻倍的信號集（旋轉異構體）。LC-MS:m/z:[M+H]+=401.4,Rt=3.1min。實施例編號96和實施例編號97步驟1:溴-(5-甲基-2-噻吩基)鎂將鎂粉(0.06-0.3mm,875mg,36mmol)與碘晶體一起在具有滴液漏斗、回流冷凝器和氬氣入口的三頸燒瓶中一起加熱直到釋放碘氣體。10min后添加無水二乙醚(10ml)和另外的碘晶體。將2-溴-5-甲基噻吩(6.37g,4.06ml,36mmol)在無水二乙醚(2ml)中的溶液逐滴添加至沸騰的懸浮液使得混合物在沒有加熱下沸騰。然后在回流下將混合物加熱另外50min并然后將溶液冷卻至室溫。產量：12ml的溴-(5-甲基-2-噻吩基)鎂在二乙醚中的3M溶液。步驟2:(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)乙酸乙酯在氬氣下將叔丁醇鉀(10.7g,95.6mmol)添加至膦酰乙酸三乙酯(21.4g,19ml,95.6mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(90ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌10min。然后將1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(10.0g,64mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(160ml)中的溶液添加至混合物并將混合物攪拌在室溫下1h并然后倒入冰-水(240g)。將水性懸浮液用二乙醚(4x100ml)萃取。將合并的有機提取物用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：14.4g(100%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):1.27(3H,t,J=7.1Hz);1.73–1.80(4H,m);2.35–2.40(2H,m);2.92–3.02(2H,m);3.97(4H,s);4.15(2H,q,J=7.1Hz);5.66(1H,s).步驟3:8-(2-硝基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-乙酸乙酯將硝基甲烷(5.00g,4.4ml,82mmol)添加至(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)乙酸乙酯(14.4g,63.6mmol)和三水合四正丁基氟化銨(21.9g,69.6mmol)在四氫呋喃(150ml)中的混合物并將混合物在70oC下攪拌6h和在45oC下攪拌18h。然后將反應混合物在真空中濃縮并將粗產物(40.0g)通過快速色譜(400g,20x7.5cm)用甲基叔丁醚/環己烷(1:3)提純。產量：14.8g(81%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.27(3H,t,J=7.1Hz);1.64–1.75(8H,m);2.55(2H,s);3.94(4H,s);4.15(2H,q,J=7.1Hz);4.71(2H,s)。步驟4:1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮將8-(2-硝基甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-乙酸乙酯(5.00g,17.4mmol)在乙醇(170ml)中的溶液添加至鐵粉(4.85g,87mmol)、氯化銨(23.0g,430mmol)和水(17ml)的混合物并然后將混合物在80oC下攪拌6h。將混合物過濾，將過濾器上的殘留物用乙醇洗滌并將濾液在真空中濃縮。將獲得的白色固體(10g)置于水(80ml)中并將混合物用二氯甲烷(4x50ml)萃取。產量：3.04g(83%)，白色固體1H-NMR(CDCl3):1.62–1.68(4H,m);1.70–1.75(4H,m);2.22(2H,s);3.19(2H,s);3.94(4H,s);5.80(1H,brs)。步驟5:2-氮雜螺[4.5]癸烷-3.8-二酮將1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮(3.01g,14.2mmol)在5%濃度的硫酸(70ml)中的溶液在室溫下攪拌20h。然后在用冰冷卻的同時，用2N氫氧化鈉溶液將溶液調整至pH9，并然后用二氯甲烷(10x30ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：1.80g(76%)，白色固體1H-NMR(CDCl3):1.90–2.04(4H,m);2.36–2.42(6H,m);3.33(2H,s);6.34(1H,brs).13C-NMR(CDCl3):36.1;37.9;38.8;41.6;52.5;176.8;209.6。步驟6:8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈在用冰冷卻的同時，將40%濃度的二甲基胺水溶液(4.81ml,34.1mmol)，然后2-氮雜螺[4.5]癸烷-3,8-二酮(1.19g,7.12mmol)在甲醇(10ml)中的溶液和之后的氰化鉀(1.11g,17.1mmol)添加至甲醇(2.3ml)和4N鹽酸(1.78ml)的溶液。將混合物在室溫下攪拌72h，然后用水(20ml)稀釋并用二乙醚(3x10ml)和二氯甲烷(3x20ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：1.30g(83%)，白色固體1H-NMR(CDCl3):1.58–1.74(4H,m);1.78–1.88(2H,m);2.00–2.17(2H,m);2.19和2.23(2H,2s);2.35和2.36(6H,2s);3.17和3.20(2H,2s);5.90(1H,brs).此為非對映異構體的混合物。步驟7:8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮在氬氣下將8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(852mg,3.85mmol)在無水四氫呋喃(50ml)中的懸浮液逐滴添加至溴-(5-甲基-2-噻吩基)鎂(3.2ml,9.6mmol)在無水二乙醚中的3M溶液并然后將混合物在室溫下攪拌整夜。添加飽和氯化銨溶液(15ml)后分離相并將水性相用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：870mg(78%)，略微橙色的固體非對映異構體以1:2的比率存在。借助1H-NMR譜中在3.22（極性非對映異構體）和3.07ppm（非極性非對映異構體）的HN-CH2基團的單重峰測定非對映異構體比率。LC-MS:m/z:[M+H]+=293.3,Rt=2.2min。步驟8:8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-3-氮雜螺[4.5]癸烷-3-甲酸叔丁酯(實施例編號96，非極性非對映體和實施例97，極性非對映體)將二碳酸二叔丁酯(2.14g,9.8mmol)在無水乙腈(30ml)和4-二甲基氨基吡啶(110mg,0.89mmol)中的溶液添加至8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(非對映體混合物)(2.60g,8.9mmol)在無水乙腈(140ml)和無水四氫呋喃(60ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌24h。由于反應尚未完全，再次添加二碳酸二叔丁酯(700mg,2.9mmol)在無水乙腈(10ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌整個周末。然后在真空中去除溶劑，將反應混合物溶解在二氯甲烷(100ml)中并將溶液用水(3x50ml)和飽和氯化鈉溶液(50ml)洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(4.14g)通過快速色譜(400g,20x7.5cm)用乙酸乙酯/甲醇(9:1)提純。實施例編號96(非極性非對映異構體)產量：926mg(26%)，赭色固體熔點：138-140oC1H-NMR(CDCl3):1.40–1.51(2H,m);1.52(9H,s);1.70-1.81(2H,m);1.90–2.08(4H,m);2.11(6H,s);2.30(2H,s);2.46(3H,s);3.57(2H,s);6.61(1H,d,J=3.4Hz);6.68(1H,dd,J=3.3和0.8Hz).13C-NMR(CDCl3):15.2;28.1;32.2;32.4;34.1;38.1;45.8;56.5;59.5;82.8;124.5;14.9;138.0;150.1;173.5.LC-MS:m/z:[M+H]+=393.4,Rt=2.8min。實施例編號97(極性非對映異構體)產量：1.05g(30%)，砂色固體熔點：165-167oC1H-NMR(CDCl3):1.44–1.54(2H,m);1.49(9H,s);1.68–1.77(2H,m);1.86–2.10(4H,m);2.11(6H,s);2.43(2H,s);2.47(3H,d,J=1.0Hz);3.42(2H,s);6.62(1H,d,J=3.5Hz);6.68(1H,dd,J=3.4和1.1Hz).13C-NMR(CDCl3):15.2;28.0;32.2;32.3;34.2;38.1;45.0;57.3;59.6;82.7;124.5;125.0;138.1;150.1;173.3.LC-MS:m/z:[M+H]+=393.4,Rt=3.1min。實施例編號102步驟1:8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(極性非對映體)將三氟乙酸（5毫升）添加到8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（極性非對映異構體）（1.28克，3.43毫摩爾）在無水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮，將殘留物溶解在二氯甲烷（50毫升）中，該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液（3x20毫升）洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：875mg(94%)，白色固體熔點：220-222oC1H-NMR(CDCl3):1.34–1.44(2H,m);1.72–1.81(2H,m);1.86–2.02(2H,brs);2.04(6H,s);2.16–2.29(2H,m);2.30(2H,s);3.01(2H,s);5.60(1H,s);7.26–7.32(3H,m);7.36–7.41(2H,m)。步驟2:3-芐基-8-二甲基氨基-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(實施例編號102，極性非對映體)將叔丁醇鉀(74mg,0.66mmol)添加至8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(極性非對映體)(150mg,0.55mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的懸浮液并將混合物在室溫下攪拌40min。然后添加芐基溴(113mg,79μl,0.66mmol)并將混合物在室溫下攪拌18h。在添加乙酸乙酯(50ml)后將混合物用水(3x20ml)洗滌。然后將有機相用5%濃度甲酸(3x20ml)萃取。用5N氫氧化鈉溶液將合并的水性酸性相調整至pH10并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(136mg)通過快速色譜(5g,15x0.9cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和0.5%氨(25%在水中)提純。實施例編號102(極性非對映異構體)產量：102mg(51%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.22–1.32(2H,m);1.63–1.72(2H,m);1.74–1.98(2H,m);2.00(6H,s);2.04–2.26(2H,m);2.42(2H,m);2.85(2H,s);4.38(2H,s);7.14–7.18(2H,m);7.20–7.26(4H,m);7.27–7.38(4H,m).13C-NMR(CDCl3):30.0;30.1;32.9;35.8;38.0;43.5;46.4;58.2;60.4;126.6;127.48;127.5;127.67;127.73;128.1;128.6;128.7;136.5;173.7.LC-MS:m/z:[M+H]+=363.4,Rt=3.0min。實施例編號1193-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺步驟1:8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮將8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（536毫克，2.4毫摩爾）在無水四氫呋喃（30毫升）中的懸浮液逐滴添加到苯基氯化鎂在四氫呋喃中的2M溶液（3毫升，6毫摩爾）中，在氬氣下冷卻至0℃，然后將該混合物在室溫下攪拌18小時。在加入飽和氯化銨溶液（15毫升）后，分離相，水性相用乙酸乙酯萃取（3x30毫升）。合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：601mg(92%)，白色固體(粗產物)非對映異構體混合物：極性：非極性比率=1:2。借助1H-NMR譜中在3.27（極性非對映異構體）和3.02ppm（非極性非對映異構體）的HN-CH2基團的單重峰測定非對映異構體比率。步驟2:8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-甲酸叔丁酯將二碳酸二叔丁酯（4.05克，18.6毫摩爾）在無水四氫呋喃（30毫升）和4-二甲基氨基吡啶（206毫克，1.69毫摩爾）中的溶液添加到8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（4.60克，16.9毫摩爾）在無水乙腈（300毫升）和無水四氫呋喃（100毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌3天。由于該反應不完全，再加入二碳酸二叔丁酯（2.00克，9毫摩爾）在無水乙腈（10毫升）中的溶液并將該混合物在50℃下攪拌3小時并在室溫下攪拌18小時。然后在真空中除去溶劑，將殘留物溶解在二氯甲烷（100毫升）中，該溶液用水（3x50毫升）和飽和氯化鈉溶液（50毫升）洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產物（7.00克）通過快速色譜（400g,20x7.5cm）用乙酸乙酯/甲醇(9:1)提純。非極性非對映異構體產量：1.40g(22%)，白色固體熔點：174-176oC1H-NMR(CDCl3):1.34–1.42(2H,m);1.53(9H,s);1.72–1.82(2H,m);1.96–2.03(2H,m);2.04(6H,s);2.10–2.24(2H,m);2.25(2H,s);3.61(2H,s);7.26–7.31(3H,m);7.36–7.41(2H,m).13C-NMR(CDCl3):28.1;30.0;32.2;34.3;38.0;45.8;56.6;60.1;82.8;126.8;127.4;127.8;150.1;173.4.LC-MS:m/z:[M+H]+=373.4,Rt=2.6min。極性非對映異構體產量：1.26g(20%)，白色固體熔點：176-181oC1H-NMR(CDCl3):1.34–1.44(2H,m);1.48(9H,s);1.68–1.77(2H,m);1.90–2.03(2H,m);2.04(6H,s);2.15–2.30(2H,m);2.48(2H,s);3.36(2H,s);7.28–7.32(3H,m);7.36–7.42(2H,m).13C-NMR(CDCl3):28.0;29.8;32.3;34.5;38.0;44.9;57.6;60.3;60.5;82.7;126.8;127.5;127.8;136.2;150.1;173.4.LC-MS:m/z:[M+H]+=373.4,Rt=3.0min。步驟3:8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(非極性非對映體)將三氟乙酸（5毫升）添加到8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（非極性非對映異構體）（1.46克，3.9毫摩爾）在無水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物在真空中濃縮，將殘留物溶解在二氯甲烷（50毫升）中，該溶液用飽和碳酸氫鈉溶液（3x20毫升）洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：1.03g(96%)，白色固體熔點：>260°C1H-NMR(CDCl3):1.37–1.46(2H,m);1.76–1.84(2H,m);1.90–2.02(2H,brs);2.04(6H,s);2.06(2H,s);2.15–2.27(2H,brs);3.27(2H,s);5.60(1H,s);7.26–7.32(3H,m);7.36–7.42(2H,m)。3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺(實施例119)將氫氧化鈉(112mg,2.8mmol)在無水二甲亞砜(10ml)中的懸浮液在室溫下攪拌20min。然后將8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(非極性非對映體)(190mg,0.7mmol)和3-氯-2,2-二甲基丙腈(98mg,0.84mmol)在無水二甲亞砜(2ml)中的溶液添加至懸浮液。將反應混合物在130oC下攪拌18h并然后再添加三次3-氯-2,2-二甲基丙腈(每次96mg,0.84mmol)在無水二甲亞砜(1ml)中的溶液并將混合物在130oC下攪拌總共另外30h。然后再次將氫氧化鈉(112mg,2.8mmol)和3-氯-2,2-二甲基丙腈(98mg,0.84mmol)在無水二甲亞砜(1ml)中的溶液添加至反應混合物并將混合物在130oC下攪拌另外18h，然后再次添加3-氯-2,2-二甲基丙腈(98mg,0.84mmol)在無水二甲亞砜(1ml)中的溶液并將混合物在130oC下攪拌再攪拌18h。然后將水(100ml)添加至混合物并將混合物用乙酸乙酯(4x25ml)萃取。將合并的有機相用10%濃度甲酸水溶液(4x25ml)萃取并用4M氫氧化鈉溶液使合并的酸性水性相呈堿性并用二氯甲烷(4x25ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將產物與粗產物通過制備薄層色譜[層厚度1mm,20x20cm，濃縮區，2-丙醇/環己烷(9:1)和1%NH3(25%在水中)]分離。實施例119:產量：31mg(12%)，黃色油，其仍被污染1H-NMR(CDCl3):1.16–1.28(6H,m);1.30–1.48(2H,m);1.64–1.84(2H,m);1.92–2.20(12H,m);3.34(2H,s);3.43(2H,s);5.44(1H,brs);6.53(1H,brs);7.24–7.32(3H,m);7.34–7.42(2H,m).13C-NMR(CDCl3):24.2;24.3;24.8;29.5;29.8;30.1;32.4;32.6;35.9;36.1;37.8;43.5;43.9;51.5;60.2;126.8;127.4;127.6;175.3;175.5;179.0;179.7。實施例編號124步驟1:8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮在0℃下在氬氣下將8-(二甲基氨基)-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈（2.21克，10毫摩爾）在無水四氫呋喃（140毫升）中的懸浮液逐滴添加到2M正丁基氯化鎂在無水四氫呋喃中的溶液（20毫升，40毫摩爾）中并將該混合物在室溫下攪拌20小時。然后將飽和氯化銨溶液（50毫升）添加到該溶液中。分離相，水性相用二氯甲烷萃取（3x20毫升）。合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物（3.97g）置于二氯甲烷中，該懸浮液用碳酸鉀溶液洗滌。有機相隨后用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。產量：1.88g(75%)，無色油，其隨時間經過結晶1H-NMR(CDCl3):0.90和0.91(3H,2t,J=7.2Hz);1.14–1.47(10H,m);1.51–1.61(2H,m);1.67–1.82(2H,m);2.18和2.19(2H,2s);2.21(s,6H);3.15和3.18(2H,2s);5.90和5.93(1H,brs).這是大約1:1比率的非對映異構體混合物。LC/MS:m/z:[M+H]+=253.3,Rt=1.3min。步驟2:8-丁基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(極性和非極性非對映異構體)將二碳酸二叔丁酯（2.71克，12.4毫摩爾）和4-二甲基氨基吡啶（90毫克，0.75毫摩爾）添加到8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮（1.84克，7.3毫摩爾）在無水乙腈（60毫升）和無水四氫呋喃（20毫升）中的溶液中。將反應混合物在50℃下攪拌72小時。其隨后在真空中濃縮。將殘留物置于二氯甲烷（100毫升）中，該溶液用水（3x80毫升）和飽和氯化鈉溶液（50毫升）洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。粗產物（2.37克）通過快速色譜（220g,20x5.7cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5-9:1-4:1)提純。非極性非對映異構體：產量：819mg(32%)，橙色固體1H-NMR(CDCl3):0.90(3H,t,J=7.1Hz);1.17–1.40(10H,m);1.51(9H,s);1.54–1.76(4H,m);2.21(6H,s);2.39(2H,s);3.49(2H,s)。極性非對映異構體：產量：647mg(25%)，黃色油1H-NMR(CDCl3):0.90(3H,t,J=7.1Hz);1.22–1.48(10H,m);1.53(9H,s);1.58–1.76(4H,m);2.25(6H,s);2.39(2H,s);3.52(2H,s).混合級分：產量：310mg(12%)，黃色油。步驟3:8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(極性非對映異構體)將三氟乙酸（12.5毫升）添加到8-丁基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯-極性非對映異構體（603毫克，1.71毫摩爾）在無水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌4小時。該反應混合物隨后在真空中濃縮，將殘留物置于二氯甲烷（50毫升）中，該溶液用25%濃度的碳酸鉀溶液（3x20毫升）洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。極性非對映異構體：產量：365mg(85%)，黃色固體1H-NMR(CDCl3):0.90(3H,t,J=7.2Hz);1.11–1.48(10H,m);1.53–1.64(2H,m);1.69–1.79(2H,m);2.17(2H,s);2.21(6H,s);3.17(2H,s);6.10(brs,1H).13C-NMR(CDCl3):14.1;23.7;26.5;28.3;30.7(2C);31.9(2C);37.3(2C);39.0;44.0;52.6;56.2;177.9。步驟4:8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(非極性非對映異構體)將三氟乙酸（12.5毫升）添加到8-丁基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯-非極性非對映異構體（740毫克，2.09毫摩爾）在無水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌2小時。該反應混合物隨后在真空中濃縮，將殘留物置于二氯甲烷（50毫升）中，該溶液用25%濃度的碳酸鉀溶液（3x20毫升）洗滌。有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。非極性非對映異構體：產量：416mg(79%)，黃色固體。1H-NMR(CDCl3):0.90(3H,t,J=7.2Hz);1.16–1.43(10H,m);1.58–1.78(4H,m);2.19(2H,s);2.22(6H,s);3.14(2H,s);5.97(brs,1H).13C-NMR(CDCl3):14.1;23.8;26.6;28.6;30.6(2C);31.8(2C);37.3(2C);39.1;42.1;54.6;177.7。步驟5:3-芐基-8-丁基-8-(二甲基氨基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(實施例編號124，極性非對映異構體)將氫氧化鈉(96mg,2.39mmol)在無水二甲亞砜(5ml)中的懸浮液在室溫下攪拌40min。然后將8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(極性非對映異構體,151mg,0.6mmol)和芐基溴(102mg,71μl,0.6mmol)添加至懸浮液并將混合物在室溫下攪拌5h。添加再兩次芐基溴(每次71μl,0.6mmol)至懸浮液并將混合物在50oC下攪拌總共36h。然后將水(100ml)添加至反應混合物并將溶液用乙酸乙酯(4x25ml)萃取。將合并的有機相用10%濃度甲酸水溶液(4x25ml)萃取。用4M氫氧化鈉溶液使合并的酸性水性相呈堿性并用二氯甲烷(4x25ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物通過快速色譜(18g,20x2.0cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提純。實施例編號124(極性非對映異構體)產量：76mg(37%)，無色油1H-NMR(CDCl3):0.88(3H,t,J=7.2Hz);1.07–1.80(12H,m);2.15–2.25(2H,m);2.19(6H,s);2.31(2H,s);3.03(2H,s);4.44(2H,s);7.18–7.40(5H,m).13C-NMR(CDCl3):14.1;26.4;28.3;30.6;32.0;35.6;37.2;46.5;55.8;57.3;127.5;128.0;128.4;136.5;174.0.LC-MS:[M+H]+:m/z=343.4,Rt=3.0min。實施例編號125步驟1:4-[2-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-氧代乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯將N,N'-羰基二咪唑(211mg,1.3mmol)添加至1-叔丁氧羰基-4-哌啶-乙酸(317mg,1.3mmol)在純四氫呋喃(10ml)中的溶液并在回流下將混合物攪拌2h(釋放CO2)。然后在室溫下將二甲基-(8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺(實施例編號119；260mg，1.0mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液添加至溶液并在回流下將混合物攪拌另外2h。將反應混合物在真空中濃縮，將反應混合物溶解在乙酸乙酯(50ml)中并將溶液用水(2x10ml)洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(570mg)借助快速色譜(40g,18x2.6cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)提純。產量：256mg(53%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.05–1.19(2H,m);1.25–1.34(2H,m);1.44(4H,s);1.45(5H,s);1.51–1.77(6H,m);1.81–1.99(3H,m);2.03(3H,s);2.05(3H,s);2.12–2.20(2H,m);2.20–2.28(1H,m);2.32–2.44(1H,m);2.63–2.80(2H,m);3.30–3.30(4H,m);3.98–4.17(2H,m);7.23–7.33(3H,m);7.33–7.43(2H,m).NMR譜顯示有時翻倍的信號集（旋轉異構體）。LC-MS:m/z:[M+H]+=484.4,Rt=3.2min。步驟2:1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-哌啶-4-基乙酮將的4M溶液鹽酸在1,4-二氧雜環己烷(2ml)添加至4-[2-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-氧代乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg,0.23mmol)在純1,4-二氧雜環己烷(2ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌2h。在真空中去除揮發成分，將殘留物(130mg)溶解在甲醇(15ml)中并將1M碳酸鉀溶液(0.5ml,0.5mmol)添加至該溶液。然后在真空中去除溶劑并將殘留物在真空中干燥。產量：200mg(粗產物)LC-MS:m/z:[M+H]+=384.4,Rt=2.0min。步驟3:?1-[8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酮(實施例編號125，非對映異構體1)將37%濃度的福爾馬林水溶液(430μl,5.75mmol)和氰基硼氫化鈉(58mg,0.96mmol)添加至粗產物1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-哌啶-4-基乙酮(240mg，最多0.22mmol)在甲醇(5ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌30min。在添加乙酸(0.3ml)后再將混合物在室溫下攪拌另外2h。然后將飽和碳酸鉀溶液(10ml)添加至反應溶液并將混合物用二氯甲烷(20ml和3x10ml)萃取。將合并的有機相用飽和氯化鈉溶液(10ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(84mg)和OG1567的粗產物(70mg)合并并且借助快速色譜(12g,18x1.6cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)隨后用甲醇和0.5%氨(25%在水中)提純。實施例編號125(非對映異構體1)產量：96mg(54%)，無色粘性油1H-NMR(CDCl3):1.23–1.37(4H,m);1.52–1.57(1H,m);1.58–1.68(3H,m);1.72–1.80(2H,m);1.80–1.91(3H,m);1.91–2.01(3H,m);2.025(2.7H,s);2.034(3.3H,s);2.14–2.19(2H,m);2.25(1.3H,s);2.26(1.7H,s);2.28–2.37(1H,m);2.77–2.87(2H,m);3.33(1H,s);3.38–3.49(3H,m);7.26–7.33(3H,m);7.41-7.34–7.41(2H,m).NMR譜顯示有時翻倍的信號集（旋轉異構體）。13C-NMR(CDCl3):30.1;30.9;31.2;31,4;32.2,32.3;32.5;35.9;38.0;38.1;403.;41.0;41.4;42.3;43.9;45.2;46.4;55.2;55.8;56.6;60.7;126.5;126.7;127.56;127.61,127.68;127.75;170.8.LC-MS:m/z:[M+H]+=398.4(100%)和[MH–NHMe2]+=353.3(28%),Rt=2.2min。實施例編號126步驟1:4-[2-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-氧代乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯將N,N'-羰基二咪唑(422mg,2.6mmol)添加至1-叔丁氧羰基-4-哌啶-乙酸(640mg,2.6mmol)在純四氫呋喃(20ml)中的溶液并在回流下將混合物攪拌2h(釋放CO2)。然后在室溫下將二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺(實施例編號21；529mg，2.0mmol)在四氫呋喃(20ml)中的溶液添加至該溶液并在回流下將混合物攪拌另外3h。將反應混合物在真空中濃縮，將反應混合物溶解在乙酸乙酯(80ml)中并將溶液用水(3x15ml)洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(1.3g)借助快速色譜(80g,18x4cm)用二氯甲烷/甲醇(95:59:1)提純。產量：540mg(55%)，白色，固體泡沫1H-NMR(CDCl3):1.05–1.18(2H,m);1.33–1.42(2H,m);1.44(4H,s);1.45(5H,s);1.58–1.63(1H,m);1.63–1.76(6H,m);1.84–1.96(1H,m);1.97–2.07(2H,m);2.08(3H,s);2.11(3H,s);2.13–2.24(3H,m);2.80-2.65(2H,m);3.29(1.2H,s);3.36(0.8H,s);3.43(0.8H,t,J=7.1Hz);3.47(1.2H,t,J=7.3Hz);3.99–4.15(2H,m);6.83–6.87(1H,m);7.00–7.07(1H,m);7.20–7.26(1H,m).NMR譜顯示有時翻倍的信號集（旋轉異構體）。LC-MS:m/z:[M+H]+=490.4,Rt=3.2min。步驟2:1-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-哌啶-4-基乙酮將鹽酸在1,4-二氧雜環己烷(3ml)中的4M溶液添加至4-[2-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-氧代乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(525mg,1.07mmol)在純1,4-二氧雜環己烷(3ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌1.5h。然后在真空中去除揮發成分。將1,4-二氧雜環己烷(x2)重復添加至殘留物并將混合物各自獨立地再次在真空中濃縮。將粗產物(870mg)溶解在甲醇(5ml)中并將1M碳酸鉀溶液(2.2ml,2.2mmol)添加至溶液。然后在真空中再次去除溶劑并將殘留物在真空中干燥。產量：550mg(粗產物)LC-MS:m/z:[M+H]+=390.3,Rt=2.0min。步驟3:1-[8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酮(實施例編號126，非對映異構體1)將37%濃度的福爾馬林水溶液(2ml,26.8mmol)和氰基硼氫化鈉(282mg,4.5mmol)添加至粗產物1-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-哌啶-4-基乙酮(540mg,最多1.07mmol)在甲醇(20ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌30min。在添加乙酸(1.0ml)后在室溫下將混合物再次攪拌另外2h。然后將飽和碳酸鉀溶液(30ml)添加至反應溶液并將混合物用二氯甲烷(40ml和3x30ml)萃取。將合并的有機相用飽和氯化鈉溶液(10ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(621mg)借助快速色譜(55g,24x2.8cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提純。實施例編號126(非對映異構體1)產量：287mg(66%)，無色粘性油1H-NMR(CDCl3):1.28–1.45(4H,m);1.57–1.81(6H,m);1.82–2.07(6H,m);2.09(2.5H,s);2.11(3.5H,s);2.13–2.20(3H,m);2.29(3H,s);2.82–2.90(2H,m);3.30(1.2H,s);3.36(0.8H,s);3.41–3.50(2H,m);6.83–6.86(1H,m);7.01–7.06(1H,m);7.21–7.26(1H,m).13C-NMR(CDCl3):31.1;31.2;32.1;32.2;32.2;32.9;33.4;35.5;37.0;38.1;40.1;40.9;41.3;42.0;43.9;45.2;46.2;46.3;55.4;55.7;56.7;59.9;123.3;123.5;124.9;125.0;126.2;126.3;170.7.NMR譜顯示有時翻倍的信號集（旋轉異構體）。LC-MS:m/z:[M+H]+=404.3(100%)和[MH–NHMe2]+=359.3(18%),Rt=0.4min。實施例編號127步驟1:3-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基甲基)-氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯將3-甲酰基氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(270mg,1.46mmol)和氰基硼氫化鈉(385mg,6.13mmol)添加至二甲基-(8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺(實施例編號119;377mg,1.46mmol)在甲醇(15ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌30min。在添加乙酸(1.5ml)后再次將混合物在室溫下攪拌另外4h。然后將飽和碳酸氫鈉溶液(30ml)添加至反應溶液并將混合物用二氯甲烷(3x30ml)萃取。將合并的有機相用飽和氯化鈉溶液(10ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗產物(630mg)借助快速色譜(60g,12x4cm)用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1.2%氨(25%在水中)提純。產量：420mg(67%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.21–1.32(2H,m);1.44(11H,m);1.60–1.70(2H,m);1.78–1.96(2H,m);2.04(6H,s);2.25(2H,brs);2.42(2H,s);2.46(2H,t,J=6.8Hz);2.59–2.64(2H,m);2.65–273(1H,m);3.60(2H,dd,J=8.4和5.3Hz);4.00(2H,t,J=8.1Hz);7.23–7.34(3H,m);7.34–7.42(2H,m).LC-MS:m/z:[M+H]+=428.6,Rt=2.2min。步驟2:?(2-氮雜環丁烷-3-基甲基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺將鹽酸在1,4-二氧雜環己烷(4ml)中的4M溶液添加至3-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基甲基)-氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(412mg,0.96mmol)在純1,4-二氧雜環己烷(4ml)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌2.5h。然后在真空中去除揮發成分。將1,4-二氧雜環己烷(x2)重復添加至殘留物并將混合物各自獨立地再次在真空中濃縮。將粗產物(480mg)溶解在甲醇(8ml)中并將4M氫氧化鈉溶液(750μl,3.0mmol)添加至該溶液。然后在真空中再次去除溶劑并將殘留物在真空中干燥。產量：390mg(粗產物)LC-MS:m/z:[M+H]+=328.3,Rt=0.2min。步驟3:1-[3-[[8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-氮雜環丁烷-1-基]-乙酮(實施例編號127，非對映異構體1)將乙酸酐(196mg,180μl,1.92mmol)添加至粗產物(2-氮雜環丁烷-3-基甲基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)二甲基胺(390mg,最多0.96mmol在二氯甲烷(15ml)和三乙胺(194ml,266μl,1.92mmol)中的溶液并然后將混合物在室溫下攪拌20h。之后添加飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)，分離相并將水性相用二氯甲烷(3x10ml)萃取。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并將溶劑在真空中去除。將粗產物(400mg)借助快速色譜(30g,23x2.5cm)用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1%氨(25%在水中)提純。實施例編號127(非對映異構體1)產量：160mg(45%)，無色油1H-NMR(CDCl3):1.22–1.32(2H,m);1.43(2H,t,J=6.9Hz);1.61–1.70(2H,m);1.85(3H,s);1.95–2.10(2H,m);2.03(6H,s);2.26(2Hbrs);2.36–2.54(4H,m);2.55–2.67(2H,m);2.66–2.78(1H,m);3.65(1H,dd,J=9.8和5.4Hz);3.80(1H,dd,J=8.4和5.3Hz);4.03–4.09(1H,m);4.18(1H,t,J=8.1Hz);7.27–7.42(5H,m).13C-NMR(CDCl3):18.6;27.7;31.0;34.4;38.0;41.3;50.8,51.9;53.7;54.8;60.1,65.7,126.5,127.6;127.7;170.7.LC-MS:m/z:[M+H]+=370.4,Rt=0.3min。根據所述一般合成說明并類似于舉例給出的具體合成實施例，由極性和非極性前體通過酰化、芳基化、烷基化、還原胺化或酰胺的還原制備下列實施例(8-芐基-8-(二甲基氨基)-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮、(8-芐基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺、8-二甲基氨基-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮、8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮、8-丁基-8-二甲基氨基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮、8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮、二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺、8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮、8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮、二甲基-[8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-胺、二甲基-(8-苯基-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-胺、8-(環己基甲基)-8-二甲基氨基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮、8-(環戊基甲基)-N,N-二甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-胺、8-環戊基-N,N-二甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-胺、(8-(二甲基氨基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)(苯基)甲酮、(8-(二甲基氨基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基)(噻吩-2-基)甲酮、8-(氮雜環丁烷-1-基)-8-(噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷、8-(氮雜環丁烷-1-基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷、8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-3-氮雜螺[4.5]癸-4-酮、8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮)。*1=極性，2=非極性，3=非對映體。附加實施例?順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酸鹽酸鹽(實施例SC-1045)的合成?步驟1:順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙腈在RT下將KOtBu(3.95g,35.28mmol)添加至順式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(3.2g,11.76mmol)在DMSO(20mL)中的懸浮液。將3-氯-2,2-二甲基丙腈(7.5g,47.04mmol)添加至反應混合物并在130oC下攪拌16h。將反應混合物用冷水(5mL)淬滅并將有機產物用乙酸乙酯(2X20mL)萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥并將溶劑在減壓下蒸發以提供粗產物，將其通過二氧化硅柱色譜用在DCM中的6%MeOH洗脫來提純以產生淺棕色固體形式的1.75g(42%)的順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙腈。?步驟2:順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酸鹽酸鹽將12N鹽酸(15mL)添加至順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙腈(1.75g,4.95mmol)并將得到的溶液回流16h。將反應混合物在減壓下濃縮以獲得殘留物，將其與甲苯共蒸餾。然后將反應混合物用丙酮(2x8mL)、二乙醚(20mL)、己烷(20mL)洗滌以產生固體形式的1.8g(97%)的順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酸鹽酸鹽，通過用丙酮和二乙醚研制將其進一步提純以獲得固體形式的為順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酸鹽酸鹽的純化合物。?類似物合成類似于順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酸鹽酸鹽制備以下化合物：實施例SC-1043：順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酸鹽酸鹽實施例SC-1077：順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酸實施例SC-1044：順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酸鹽酸鹽?類似物合成類似于順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙腈制備以下化合物：實施例SC-1050:順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸甲酯。?4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丁酸鹽酸鹽(實施例SC-1042)?步驟1:順式-2-(3-氯丙基)-8-(二甲基氨基)-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮在0oC下將60%NaH(87mg,3.66mmol)添加至順式-8-(二甲基氨基)-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(500mg,1.83mmol)在THF(15mL)中的懸浮液&在50oC下攪拌30min。在50oC下添加1-溴-3-氯丙烷(0.9mL,9.15mmol)在THF(5mL)中的溶液并然后將全部在80oC下攪拌18h。將反應混合物用冷水淬滅并用乙酸乙酯(2X70mL)萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，經Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以提供粗產物，將其通過快速二氧化硅柱色譜(使用100-200目硅膠和在DCM中的0-5%MeOH作為洗脫液)提純以提供淡黃色液體形式的0.5g(79%)順式-2-(3-氯丙基)-8-(二甲基氨基)-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮。?步驟2:4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丁腈在RT下將NaCN(105mg,2.14mmol)和NaI(214mg,1.43mmol)添加至順式-2-(3-氯丙基)-8-(二甲基氨基)-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(500mg,1.43mmol)在DMSO(1mL)中的懸浮液，將得到的混合物在900C下攪拌16h。將反應混合物用水(5mL)淬滅并用乙酸乙酯(5X25mL)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以提供粗產物，將其通過快速二氧化硅柱色譜(使用100-200目硅膠和在DCM中的0-5%MeOH作為洗脫液)提純以提供淡黃色濃稠液體形式的300mg(62%)的4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丁腈。?步驟3:4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丁酸甲酯將濃HCl(3mL)添加至4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丁腈(300mg,0.882mmol)，在1000C下攪拌6h。將揮發物在減壓下蒸餾以提供粗產物，將其相繼用丙酮(2x5mL)、醚(5mL)和戊烷(10mL)洗滌以提供淺黃色吸濕固體形式的310mg(定量的)的4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丁酸鹽酸鹽作為粗產物(TLC體系：在DCM中的10%MeOH，Rf：0.10)(其中被相當量的NH4Cl污染)，將其溶解在甲醇(5mL)中并冷卻至0oC。添加亞硫酰氯(0.41g,3.45mmol)并然后將全部在80oC下攪拌3h。通過TLC監測反應完成。將揮發物蒸發。將殘留物溶解在飽和NaHCO3溶液(5mL)中并用DCM(3x10mL)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并在真空中濃縮。將粗產物通過柱色譜(使用100-200目硅膠和在DCM中的0-5%MeOH作為洗脫液)提純以提供淺棕色液體形式的0.2g的4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丁酸甲酯(62%)。?步驟4:4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丁酸鹽酸鹽將4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丁酸甲酯(80mg,0.214mmol)添加至6N.HCl(3.0mL)并然后將全部在1000C下攪拌16h。將揮發物在減壓下蒸餾以提供粗產物，將其用丙酮(5mL)洗滌，并經16h凍干以提供固體形式的50mg(65%)的4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丁酸鹽酸鹽。?類似物合成類似于順式-2-(3-氯丙基)-8-(二甲基氨基)-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮制備以下化合物：實施例SC-1080：順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸叔丁酯。?類似物合成類似于4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丁酸甲酯制備以下化合物：實施例SC-1089：順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丁酸甲酯。?順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸鹽酸鹽的合成?步驟1:順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸叔丁酯在0oC下將NaH-60%(1.9g,47.7941mmol)添加至順式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(10g,36.7647mmol)在THF(200mL)中的懸浮液并加熱反應物料至50oC并在50oC下攪拌30min。在50oC下將溴乙酸叔丁酯(8.14mL,55.1470mmol)在THF(10mL)中的溶液添加至反應物料。將反應混合物在70oC下攪拌6h。通過TLC監測反應完成。用飽和NH4Cl溶液淬滅并將有機產物用乙酸乙酯(2x300mL)萃取。將合并的有機層干燥(無水Na2SO4)并在真空中濃縮以提供棕色固體形式的12g(粗產物)的順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸叔丁酯。?步驟2:順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸鹽酸鹽在0oC下將在二氧雜環己烷(72mL)中的4MHCl添加至在DCM(72mL)中的順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸叔丁酯(12g,31.0462mmol)并將反應混合物在RT下攪拌16h。通過LCMS監測反應完成。將反應混合物在減壓下濃縮以獲得殘留物，將其與DCM共蒸餾。然后將殘留物用DCM(30mL)、二乙醚(30mL)、丙酮(30mL)洗滌以產生棕色固體形式的7.6g(67%)順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸鹽酸鹽。?類似物合成類似于順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸鹽酸鹽制備以下化合物：2-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)乙酸叔丁酯實施例SC-1201：2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸?順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸甲酯(實施例SC-1050)的合成將順式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(0.1g,0.367mmol)溶解在THF(0.5mL)中并在0oC下用KOtBu(0.7mL,2mol/L在THF中)處理。在攪拌30min后，添加溴乙酸甲酯(168mg,1.10mmol)。將反應在RT下攪拌2h。然后添加水(2mL)。將水性層用DCM(3x5mL)萃取并將合并的有機層經Na2SO4干燥并在真空中濃縮。在通過二氧化硅色譜提純后分離出無色固體形式的順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸甲酯(65mg)。?類似物合成類似于順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸鹽酸鹽制備以下實施例化合物：SC-1049順式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯SC-1051順式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-四氫-吡喃-4-甲酸叔丁酯SC-1052順式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-1,1-二氧代-硫化環戊烷（thiane）-甲酸叔丁酯SC-1053順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酸甲酯SC-1054順式-8-二甲基氨基-8-苯基-2-(吡啶-2-基-甲基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1055順式-8-二甲基氨基-8-苯基-2-(吡啶-3-基-甲基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮?反式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽(實施例SC-1101)的合成在10-15oC下將30%H2O2水溶液(0.12mL,1.10mmol)添加至3-(反式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丙腈(130mg,0.367mmol)和氫氧化鈉(22mg,0.55mmol)在DMSO中的懸浮液。將得到的反應混合物溫熱至室溫并攪拌18h。在RT下將反應混合物用在DCM中的10%TFA中和(pH~7)并在低于40oC下將得到的混合物在真空中濃縮以產生粗化合物，將其通過制備HPLC提純以產生TFA鹽形式的100mg的反式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酰胺。?類似物合成類似于反式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽制備以下化合物SC-1091順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1092順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丁酰胺SC-1093順式-1-[(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-甲基]-環丁烷-1-甲酰胺SC-1094順式-4-[8-二甲基氨基-8-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基]-丁酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽SC-1095順式-3-[8-二甲基氨基-8-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基]-2,2-二甲基-丙酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽SC-1096順式-4-[8-二甲基氨基-8-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基]-2,2-二甲基-丁酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽SC-1097順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡嗪-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酰胺SC-1098順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡嗪-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1099順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽SC-1100順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酰胺?順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺(SC-1011)的合成在0oC下將在甲醇(5.0mL)中7M氨添加至2-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)乙酸甲酯(100mg,0.289mol)在甲醇(3.0mL)中的溶液并然后在RT下在密封管中攪拌16h。將揮發物在減壓下蒸餾以提供粗產物，通過添加0.5mL的加熱的DCM將其提純并然后冷卻至室溫。在攪拌下添加4mL的正戊烷，過濾并干燥以提供產量0.07g(73%)的固體形式的順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺。?類似物合成類似于順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺制備以下化合物SC-1006順式-2-[8-二甲基氨基-8-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基]-乙酰胺SC-1007順式-3-[8-二甲基氨基-8-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基]-丙酰胺SC-1008順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡嗪-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1009順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡嗪-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1010順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡嗪-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丁酰胺SC-1012順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1013順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丁酰胺?順式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-四氫-吡喃-4-甲酸2,2,2-三氟乙酸鹽(實施例SC-1194)的合成將順式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-四氫-吡喃-4-甲酸叔丁酯(200mg,0.4mmol)溶解在三氟乙酸(1.6mL)中并在40°C下攪拌10min。在真空中去除全部揮發物。將殘留物用二乙醚研制以獲得白色固體形式的順式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-四氫-吡喃-4-甲酸2,2,2-三氟乙酸鹽(220mg,98%)。?類似物合成類似于順式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-四氫-吡喃-4-甲酸2,2,2-三氟乙酸鹽制備以下化合物。實施例SC-1195順式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-1,1-二氧代-硫化環戊烷-4-甲酸2,2,2-三氟乙酸鹽。?順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酸鹽酸鹽(實施例SC-1047)的合成?步驟1:3-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丙酸叔丁酯在0oC下將NaH(60%在礦物油中；58mg，1.46mmol)添加至(5s,8s)-8-(二甲基氨基)-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(400mg,1.46mmol)在THF(20mL)中的懸浮液并然后在RT下攪拌30min。在00C下經1h的時間添加丙烯酸叔丁酯(0.21mL,1.46mmol)在THF(2mL)中的溶液。將得到的混合物在RT下攪拌4h。將反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅并用乙酸乙酯(3X25mL)萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥并在減壓下蒸餾以提供粗產物，將其通過制備HPLC提純以產生固體形式的350mg(60%)的3-((5s,8s)-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺-[4.5]-癸-2-基)-丙酸叔丁酯。?步驟2:順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酸鹽酸鹽在0oC下將在二氧雜環己烷(3.0mL)中的4MHCl添加至3-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-l)-丙酸叔丁酯(100mg,0.24mmol)并然后將全部在RT下攪拌16h。將揮發物在減壓下蒸餾以提供粗產物，將其相繼用丙酮(2mL)、醚(5mL)和戊烷(10mL)洗滌以產生固體形式的55mg(57%)的順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酸鹽酸鹽。?類似物合成類似于順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酸鹽酸鹽制備以下化合物實施例SC-1046順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸鹽酸鹽實施例SC-1048順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸鹽酸鹽實施例SC-1201順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸。?類似物合成類似于3-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丙酸叔丁酯制備以下化合物：實施例SC-1078：2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酸甲酯實施例SC-1079：3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酸甲酯實施例SC-1081：3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酸叔丁酯N-(2-氰基丙-2-基)-2-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4,5]癸-2-基)乙酰胺(實施例SC-1115)在00C下將在DMF中的50%丙基膦酸酐(T3P)溶液(0.86mL,1.3623mmol)添加至2-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4,5]癸-2-基)乙酸鹽酸鹽(250mg,0.68mmol)、2-氨基-2-甲基丙腈(0.069mL,0.74mmol)和二異丙基乙基胺(0.50mL,2.72mmol)在THF(10mL)中的懸浮液。將反應混合物溫熱至RT并攪拌16h。將反應混合物用水淬滅，將有機產物用乙酸乙酯(3X25mL)萃取。將合并的有機提取物用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥。將溶劑在減壓下蒸餾以產生粗化合物。通過在硅膠(100-200目)上的柱色譜通過使用在DCM中的10%甲醇作為洗脫液提純以產生168mg的化合物，將其通過制備TLC通過使用在DCM中的5%甲醇作為流動相進一步提純以產生固體形式的120mg(44%)的N-(2-氰基丙-2-基)-2-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4,5]癸-2-基)乙酰胺。類似物合成：類似于實施例SC-1115制備以下化合物：SC-1110順式-N-(3-氰基-丙基)-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1111順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-甲基-丁酰胺SC-1112順式-8-二甲基氨基-2-[4-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-4-氧代-丁基]-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1113順式-8-二甲基氨基-2-[4-(1,1-二氧代-[1,4]噻嗪烷-4-基)-4-氧代-丁基]-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1114順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-乙酰胺SC-1115順式-N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1116順式-N-(2-氰基-2-甲基-丙基)-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1117順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-乙酰胺SC-1118順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(吡啶-4-基-甲基)-乙酰胺SC-1119順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(嘧啶-4-基-甲基)-乙酰胺SC-1120順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(嘧啶-5-基-甲基)-乙酰胺SC-1123順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-甲基磺酰基-乙基)-乙酰胺SC-1124順式-8-二甲基氨基-2-[2-(1,1-二氧代-[1,4]噻嗪烷-4-基)-2-氧代-乙基]-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1125順式-2-[[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰基]氨基]-N,N-二甲基-乙酰胺SC-1126順式-2-[[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰基]氨基]-乙酰胺SC-1127順式-2-[[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰基]氨基]-N-甲基-乙酰胺SC-1128順式-2-[[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰基]氨基]-N,2-二甲基-丙酰胺SC-1129順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-[(二甲基-氨基甲酰基)-甲基]-N-甲基-乙酰胺SC-1130順式-N-(氨基甲酰基-甲基)-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-甲基-乙酰胺SC-1131順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-甲基-N-(甲基氨基甲酰基-甲基)-乙酰胺SC-1132順式-2-[[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰基]-甲基-氨基]-N,2-二甲基-丙酰胺SC-1133順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-羥基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺SC-1134順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺SC-1135順式-8-二甲基氨基-2-[3-(1,1-二氧代-[1,4]噻嗪烷-4-基)-2,2-二甲基-3-氧代-丙基]-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1136順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N,2,2-三甲基-丙酰胺SC-1137順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-苯基-丁酰胺SC-1138順式-N-芐基-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1139順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(吡啶-4-基-甲基)-丁酰胺SC-1140順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-[(2-甲基-嘧啶-4-基)-甲基]-丁酰胺SC-1141順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1142順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-羥基-2-甲基-丙基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1145順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N,2,2-三甲基-丁酰胺SC-1146順式-N-(氰基-甲基)-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1147順式-N-(2-氰基乙基)-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1148順式-N-(氨基甲酰基-甲基)-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1149順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(甲基氨基甲酰基-甲基)-丁酰胺SC-1150順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-[(二甲基-氨基甲酰基)-甲基]-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1151順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(2-甲基磺酰基-乙基)-丁酰胺SC-1152順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(1,1-二氧代-硫化環戊烷-4-基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1153順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-[(1,1-二氧代-硫化環戊烷-4-基)-甲基]-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1154順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-甲基-丙酰胺SC-1179順式-8-二甲基氨基-2-[2,2-二甲基-3-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1180順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(1,1-二氧代-硫化環戊烷-4-基)-乙酰胺SC-1181順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(2-甲基磺酰基-乙基)-丙酰胺SC-1182順式-8-二甲基氨基-2-[2,2-二甲基-3-氧代-3-(3-氧代-哌嗪-1-基)-丙基]-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1183順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-[(1,1-二氧代-硫化環戊烷-4-基)-甲基]-乙酰胺SC-1184順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(2-嘧啶-5-基-乙基)-丙酰胺SC-1185順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-羥基-乙基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1186順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(3-羥基-丙基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1187順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(3-羥基-3-甲基-丁基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1189順式-8-二甲基氨基-2-[4-(1,1-二氧代-[1,4]噻嗪烷-4-基)-3,3-二甲基-4-氧代-丁基]-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1190順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-乙酰胺SC-1155順式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-吡啶-2-基-乙酮SC-1156順式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-吡啶-3-基-乙酮SC-1157順式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-吡啶-4-基-乙酮SC-1158順式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-3-吡啶-2-基-丙-1-酮SC-1159順式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-3-吡啶-3-基-丙-1-酮SC-1160順式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-3-吡啶-4-基-丙-1-酮SC-1161順式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-4-吡啶-2-基-丁-1-酮SC-1162順式-N-[3-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-3-氧代-丙基]-乙酰胺SC-1163順式-N-[2-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-氧代-乙基]-乙酰胺SC-1164順式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-3-苯基-丙-1-酮SC-1165順式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)-丙-1-酮SC-1166順式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)-丙-1-酮SC-1167順式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙-1-酮SC-1168順式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-4-吡啶-4-基-丁-1-酮SC-1169順式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-4-吡啶-3-基-丁-1-酮SC-1191順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(3-羥基-3-甲基-丁基)-乙酰胺SC-1192順式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-2-異噁唑-3-基-乙酰胺SC-1193順式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-4-甲基-異噁唑-5-甲酰胺SC-1170順式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-吡啶-2-甲酰胺SC-1171順式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-吡啶-3-甲酰胺SC-1172順式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-吡啶-4-甲酰胺SC-1173順式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-嘧啶-5-甲酰胺SC-1174順式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-5-甲基-噁唑-4-甲酰胺SC-1175順式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-嘧啶-4-甲酰胺SC-1176順式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-3-甲基-吡嗪-2-甲酰胺SC-1177順式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-3-甲基-異噁唑-5-甲酰胺SC-1178順式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-苯甲酰胺SC-1198順式-N-丁基-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1199順式-N-(環丙基-甲基)-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1200順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-丙基-乙酰胺順式-8-二甲基氨基-2,8-二苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(實施例SC-1070)將順式-8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(60mg,0.22mmol)、K3PO4(187mg,0.88mmol)、CuI(21mg,0.11mmol)和碘苯(0.098mL,0.88mmol)懸浮在N,N’-二甲基乙二胺(0.42mL)中并在氮氣氣氛下加熱至120°C整夜。將粗產物反應混合物用水(2mL)稀釋并用DCM(3x5mL)萃取。將合并的有機層經Na2SO4干燥，在真空中干燥和通過柱色譜提純以產生白色固體形式的順式-8-二甲基氨基-2,8-二苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(21mg)。類似物合成：類似于實施例SC-1070制備以下化合物：SC-1056反式-8-二甲基氨基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1057反式-8-二甲基氨基-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1058反式-8-二甲基氨基-2-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1059反式-8-二甲基氨基-2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1060反式-8-二甲基氨基-2-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1061反式-8-二甲基氨基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1062反式-8-二甲基氨基-2-(5-氟-吡啶-2-基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1063反式-8-二甲基氨基-8-苯基-2-吡嗪-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1064反式-8-二甲基氨基-8-苯基-2-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1065順式-5-氯-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-苯甲腈SC-1066順式-8-二甲基氨基-2-(6-甲基-噠嗪-3-基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1067順式-8-二甲基氨基-8-苯基-2-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1068順式-2-([2,1,3]苯并噻二唑-4-基)-8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1069反式-8-二甲基氨基-2,8-二苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1071順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-苯甲腈SC-1072順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-苯甲腈SC-1073順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-苯甲腈SC-1074順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-苯甲酸甲酯SC-1075順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-5-甲基-苯甲腈順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(嘧啶-4-基-甲基)-丁酰胺(實施例SC-1030)的合成在RT下向4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丁酸鹽酸鹽(300mg,0.71mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液添加二異丙基乙基胺(490mg,3.80mmol)和HATU(541mg,1.43mmol)。將反應混合物在RT下攪拌45min并然后在0°C下添加嘧啶-4-基-甲胺(114mg,1.045mmol)。將反應混合物溫熱至RT并攪拌16h。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液淬滅，用在DCM中的10%甲醇(3X25mL)萃取。將合并的有機提取物經無水Na2SO4干燥并在減壓下濃縮以產生粗化合物。通過在硅膠(100-200目)上的柱色譜通過使用在DCM中的10%甲醇與痕量的氨作為洗脫液提純以產生160mg的化合物，將其通過制備TLC通過使用在DCM中的5%甲醇作為流動相進一步提純以產生固體形式的110mg(33%)的順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(嘧啶-4-基-甲基)-丁酰胺。類似物合成：類似于實施例SC-1030制備以下化合物：SC-1014順式-N-芐基-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1015順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺SC-1016順式-N-(2-氰基乙基)-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1017順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(3-甲氧基-丙基)-丙酰胺SC-1018順式-N-(氰基-甲基)-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1019順式-N-(2-氰基乙基)-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1020順式-N-(氰基-甲基)-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1021順式-N-(3-氰基-丙基)-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1022順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺SC-1023順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-苯基-乙基)-丙酰胺SC-1024順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-丙酰胺SC-1025順式-N-芐基-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1026順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(3-甲氧基-丙基)-乙酰胺SC-1027順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-苯基-乙基)-乙酰胺SC-1028順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-吡啶-3-基-丙酰胺SC-1029順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-吡啶-4-基-丁酰胺SC-1031順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(嘧啶-5-基-甲基)-丁酰胺SC-1038順式-N-(1-氰基-環丙基)-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1039順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-(1,1-二氧代-硫化環戊烷-4-基)-2,2-二甲基-丙酰胺SC-1040順式-8-二甲基氨基-2-[3-[2-(羥基甲基)-嗎啉-4-基]-2,2-二甲基-3-氧代-丙基]-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮SC-1033順式-3-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-3-氧代-丙酰胺SC-1034順式-3-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-3-氧代-丙酰胺SC-1032順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-嘧啶-4-基-乙酰胺SC-1041順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1035順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1036順式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-四氫-吡喃-4-甲酰胺SC-1037順式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-1,1-二氧代-硫化環戊烷-4-甲酰胺順式-2,2-二甲基-4-(8-甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丁酰胺(實施例SC-1087)的合成在RT下將N-碘代琥珀酰亞胺(174mg,0.51mmol)添加至4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丁酰胺(200mg,0.51mmol)在乙腈和THF(1:1v/v,10mL)的混合物中的懸浮液并將得到的混合物在RT下攪拌16h。將反應混合物用2NNaOH溶液堿化至pH~10并將有機產物用DCM(10mLx3)萃取。將合并的有機提取物經無水硫酸鈉干燥并將溶劑在真空中濃縮以獲得殘留物，在RT下將其與10%檸檬酸水溶液(5mL)和DCM(10mL)的混合物劇烈攪拌10min。將反應混合物用5NNaOH溶液堿化至pH~10并用DCM(10mLx3)萃取。將合并的有機層經無水硫酸鈉干燥和并將溶劑在真空中濃縮以獲得粗產物，將其通過制備TLC通過使用在DCM中的5%甲醇與痕量的氨液滴作為流動相提純以獲得化合物。將其用二乙醚(3mL)洗滌以產生固體形式的109mg(56%)的順式-2,2-二甲基-4-(8-甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丁酰胺。類似物合成：類似于實施例SC-1087制備以下化合物：SC-1083順式-2-(8-甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1084順式-3-(8-甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1085順式-4-(8-甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丁酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽SC-1086順式-2,2-二甲基-3-(8-甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽SC-1088反式-2,2-二甲基-3-(8-甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1082順式-2,2-二甲基-3-(8-甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺結構單元:順式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(BB-16和BB-17)的合成步驟1:順式-8-(二甲基氨基)-4-(甲氧基甲基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯在-78°C下在氬氣氣氛下向化合物順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(1.4g,3.76mmol)在THF(15mL)中的攪拌溶液添加LHMDS(1M在THF中)(5.5mL,5.64mmol)，攪拌15min然后添加溴甲基甲基醚(0.37mL,4.5mmol)，在-78oC下攪拌另外1.5h。將RM用飽和NH4Cl淬滅，用DCM(2X20mL)萃取，用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發以獲得灰白色固體形式的粗化合物順式-8-(二甲基氨基)-4-(甲氧基甲基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(1.40g，粗產物)。步驟2:順式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮在RT下向化合物順式-8-(二甲基氨基)-4-(甲氧基甲基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(1.4g,3.36mmol)在DCM(15mL)中的攪拌溶液添加TFA(1.4mL)并攪拌1h。將RM蒸發并用DCM(20mL)稀釋，用飽和NaHCO3溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發以獲得粗化合物。將粗化合物通過柱色譜(中性氧化鋁)使用在DCM中的2%MeOH提純以獲得白色固體形式的化合物順式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(1.0g,~94%)。順式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮的手性拆分使順式-外消旋8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮經受制備手性-SFC(Chiralcel-OX-H柱，共溶劑iPrOH+0.5%異丙基胺)以產生順式-對映體1(BB16)和順式-對映體2(BB-17)順式-對映體1(BB-16)-分析用SFC：ChiralcelOX-H(250x4.6mm5μ)，4g/min，RT，40%iPrOH(+0.5%異丙基胺)，保留時間1.82；ee>95%順式-對映體2(BB-17)–分析用SFC：ChiralcelOX-H(250x4.6mm5μ)，4g/min，RT，40%iPrOH(+0.5%iso丙基胺),保留時間3.13；ee>95%類似物合成：類似于順式-8-(二甲基氨基)-4-(甲氧基甲基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯制備以下化合物：實施例SC-1104：順式-4-芐基-8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯。順式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-吡啶-2-磺酰胺(實施例SC-1109)的合成步驟1:順式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮在0°C下將(3-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1g,0.43mmol)溶解在DCM(15mL)中并逐滴添加TFA(2.5mL,32mmol)。在攪拌2h后，添加DCM(50mL)和1MNaOH直到達到pH為9。然后將有機層分離并用1MNaHCO3(3x50mL)洗滌，經Na2SO4干燥并在真空中濃縮以產生無色油形式的順式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(0.6g)。步驟2:順式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮將順式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(50mg,0.15mmol)溶解在THF(1mL)中并隨后添加N-乙基-二異丙基-胺(0.05mL,0.3mmol)和2-吡啶基-磺酰氯。將反應混合物在RT下攪拌24h，并然后用水稀釋。將有機相分離，干燥并在真空中濃縮以獲得粗反應產物。將粗反應產物通過柱色譜提純以產生無色油形式的順式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(0.04g)。順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-嘧啶-4-基-丁酰胺(實施例SC-1005)的合成步驟1:N-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丁酰胺將4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丁酰胺(400mg,1.03mmoL)、4,6-二氯嘧啶(154mg,1.03mmol)、碳酸銫(508mg,1.55mmol)、Xantphos(30mg,0.051mmol)在1,4-二氧雜環己烷(10mL)中的懸浮液用氬氣吹掃10min。然后添加Pd(PPh3)4(60mg,0.051mmol)并再次用氬氣吹掃10min。將反應物料加熱至120°C并攪拌10h。將反應混合物過濾并將濾液在真空中濃縮以獲得粗化合物，使其在水(20mL)和在DCM中的5%MeOH(40mL)之間分相。將有機層分離并在減壓下濃縮以獲得粗產物，將其通過制備TLC通過使用在DCM中的5%甲醇作為流動相提純以獲得固體形式的120mg(23%)的N-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丁酰胺。步驟2:順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-嘧啶-4-基-丁酰胺在RT下將10%Pd-C(50mg)添加至N-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丁酰胺(120mg,0.24mmol)在甲醇中的溶液并將反應混合物在RT下在氣球壓力下氫化1h。將反應混合物經硅藻土過濾并將濾液在真空中濃縮以獲得粗化合物。通過制備TLC通過使用在DCM中的5%甲醇作為流動相提純提供固體形式的64mg(57%)的順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-嘧啶-4-基-丁酰胺。類似物合成：類似于順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-嘧啶-4-基-丁酰胺制備以下化合物：SC-1102順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-丁酰胺SC-1103順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁酰胺順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(實施例SC-1001)的合成在0°C下將2-氨基吡啶(0.02g,0.2mmol)溶解在甲苯(1.5mL)中并添加三甲基鋁在甲苯(0.22mL,0.4mmol)中的2M溶液。在攪拌30min后，添加2-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)乙酸甲酯(50mg,0.15mmol)。將反應加熱至110°C1h并然后在冷卻至0°C時添加1MNaOH(5mL)。將水性層用DCM(3x20mL)萃取，將合并的有機層用鹽水洗滌并經Na2SO4干燥。通過二氧化硅色譜提純產生白色固體形式的順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(23mg)。類似物合成：類似于順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺制備以下化合物：實施例SC-1002順式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-吡啶-3-基-乙酰胺.順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-嘧啶-5-基-丁酰胺(實施例SC-1004)的合成在00C下將EDC.HCl(272mg,1.425mmol)添加至4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丁酸鹽酸鹽(300mg,0.71mmol)、嘧啶-5-胺(135mg,1.425mmol)和吡啶(281mg,3.56mmol)在DCM(10mL)中的懸浮液。將反應混合物溫熱至RT并攪拌16h。將反應混合物用極少量的水淬滅，將有機產物用10%MeOH:DCM(3X25mL)萃取。將合并的有機提取物經無水Na2SO4干燥。將溶劑在減壓下蒸餾以產生粗化合物。通過在硅膠(100-200目)上的柱色譜使用在DCM中的6%甲醇與痕量的氨作為洗脫液提純以產生150mg的化合物，將其通過制備TLC通過使用在DCM中的5%甲醇與痕量的氨作為流動相進一步提純以獲得化合物。將其用正戊烷(10mL)進一步洗滌以產生灰白色固體形式的100mg(30%)順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-嘧啶-5-基-丁酰胺。類似物合成：類似于順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-嘧啶-5-基-丁酰胺制備以下化合物：實施例SC-1003:順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-N-[(1,1-二氧代-硫化環戊烷-4-基)-甲基]-丁酰胺順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酸甲酯(SC-1090)的合成將12NHCl(2mL)添加至3-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丙腈(150mg,0.423mmol)，將反應混合物在100oC下攪拌16h。將反應混合物在減壓下蒸發以提供粗產物，將其相繼用丙酮(2x5mL)、醚(5mL)和戊烷(10mL)洗滌以提供淡黃色吸濕固體形式的150mg(粗產物)的3-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丙酸鹽酸鹽(TLC體系：在DCM中10%MeOH，Rf：0.10)，將其溶解在甲醇(5mL)中并冷卻至0°C。向溶液添加亞硫酰氯(0.229g,1.60mmol)并將反應混合物在80oC下攪拌6h。通過TLC監測反應完成。將反應混合物在減壓下蒸發。向殘留物添加飽和NaHCO3溶液(5mL)并將有機產物用DCM(3x10mL)萃取。將合并的有機層經無水Na2SO4干燥并將溶劑在真空中濃縮。將粗產物通過TLC提純，用在DCM中的5%MeOH洗脫產物以提供灰白色固體形式的0.1g的順式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酸甲酯(64%)。順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酸(實施例SC-1077)的合成將4-(順式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酸甲酯(40mg,0.1mmol)溶解在THF(1.9mL)和水(0.5mL)的混合物中；然后添加氫氧化鋰(5mg,0.2mmol)并將反應混合物攪拌整夜。將反應混合物用飽和NH4Cl中和至pH=7并將溶劑去除。將殘留物用DCM(3x5mL)萃取以產生白色固體形式的順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酸。類似物合成：類似于順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酸制備以下化合物：實施例SC-1076順式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-丁酸。順式-2-[(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(實施例SC-1107)的合成步驟1:順式-2-(2-溴芐基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮將順式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(200mg,0.74mmol)添加至粉狀氫氧化鈉(120mg,3mmol)在無水dmso(5mL)中的懸浮液。在攪拌10min后，添加2-溴-芐基溴(220mg,0.88mmol)并將反應混合物在RT下攪拌另外3d，然后再次添加芐基溴(220mg,0.88mmol)并攪拌另外2d。然后添加水(50mL)并將反應混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將合并的有機層經Na2SO4干燥，在真空中濃縮并通過柱色譜提純以產生無色油形式的順式-2-(2-溴芐基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(166mg)。步驟2:順式-2-[(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-甲基]-苯甲酸鹽酸鹽在微波中將順式-2-(2-溴芐基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(74mg,0.16mmol)、六羰基鉬(11mg,0.04mmol)、Na2CO3(26mg,0.24mmol)和反式-雙[2-(二鄰甲苯基膦)芐基]乙酸二鈀(II)(4mg,0.0036mmol)在水(1.5mL)中的混合物加熱至170°C10min。將反應混合物過濾出；用0.1MHCl將濾液酸化至pH=5并然后后續地用DCM(3x3mL)、DCM/iPrOH(9/1,3x3mL)和DCM/iPrOH(4:1,3x3mL)萃取。將合并的有機提取物干燥經Na2SO4干燥并在真空中濃縮以產生粗產物(10mg)。將粗產物(48mg)溶解在iPrOH(200μL)中并用在1,4-二氧雜環己烷中的4MHCl(1mL)處理。在添加二乙基醚(5mL)后順式-2-[(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-甲基]-苯甲酸鹽酸鹽沉淀并在過濾后分離為白色固體。類似物合成:類似于順式-2-(2-溴芐基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮制備以下化合物：?2-((反式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(實施例SC-1202)反式-2-[(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(實施例SC-1108)的合成將2-((反式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(91mg,0.22mmol)溶解在iPrOH(3mL)中并在RT下用1MNaOH(500μL)處理3天。將反應混合物在真空中濃縮和將殘余物溶解在水(500μL)和2MHCl水溶液(500μL)中。將反應混合物在真空中濃縮并將殘留物溶解在乙醇中。在過濾不溶性材料后，將乙醇層在真空中濃縮以產生白色固體形式的反式-2-[(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)-甲基]-苯甲酸鹽酸鹽(94mg)。下表中的全部化合物均如本申請內之前描述的或類似于本申請內之前描述的實施例制備。化合物結構單元的合成已經在之前描述于本申請內或可類似于本文描述的方法或通過本領域技術人員已知的方法進行。發現MSm/z[M+H]+峰符合各實施例的分子式。根據本發明的化合物的活性的研究ORL1結合的測量在與具有來自重組CHO-ORL1細胞的膜的3H-痛敏肽/孤菲肽FQ的受體結合測定中研究該化合物。根據Ardati等人描述的方法進行這一測試系統（Mol.Pharmacol.,51,1997,第816-824頁）。這些實驗中的3H-痛敏肽/孤菲肽FQ濃度為0.5nM。各自獨立地在50mM4-羥乙基哌嗪乙磺酸（hepes），pH7.4，10mMMgCl2和1mMEDTA中用每200微升批料20微克膜蛋白質進行該結合測定。使用各自獨立地1毫克WGA-SPA珠粒（Amersham-Pharmacia,Freiburg）通過在室溫下培養該批料1小時、隨后在Trilux閃爍計數器（Wallac,Finland）中測量而測定對ORL1受體的結合。親和力作為納摩爾Ki值或在c=1μM下的%抑制描述在表1中。μ結合的測量在微量滴定板中在均勻設置中測定對人類μ阿片樣物質受體的受體親和力。為此，待測試的化合物的稀釋系列各自用表達人類μ阿片制劑受體的CHO-K1細胞的受體膜配制劑（15-40μg蛋白質/250μl培養批料）（來自NEN,Zaventem,Belgium的RB-HOM受體膜制劑）在1nmol/l的放射性配體[3H]-納洛酮（NET719,NEN,Zaventem,Belgium）和1毫克WGA-SPA-Beads（來自Amersham/Pharmacia,Freiburg,Germany的麥胚凝集素SPA珠粒）存在下在250微升總體積中在室溫下培養90分鐘。使用補充了0.05重量%疊氮化鈉和0.06重量%牛血清白蛋白的50mmol/lTris-HCl作為培養緩沖液。為了測定非特異性結合，另外添加25μmol/l的納洛酮。在90分鐘培養時間結束后，將該微量滴定板在1,000g下離心20分鐘并在β-計數器（Microbeta-Trilux,PerkinElmerWallac,Freiburg,Germany）中測量放射性。在1μmol/l的受試物質濃度下測定從其與人類μ阿片制劑受體的結合中置換放射性配體的百分比并表示為特異性結合的抑制百分比（%抑制）。由各種濃度的待測試的通式I的物質造成的置換百分比開始，在一些情況下計算造成放射性配體的50%置換的IC50抑制濃度。通過借助Cheng-Prusoff關系換算，獲得受試物質的Ki值。在一些情況下省略測定Ki值并僅測定在1μM試驗濃度下的抑制。在大鼠甩尾試驗中的鎮痛測試根據D'Amour和Smith的方法（J.Pharm.Exp.Ther.72,7479(1941)）在大鼠中的聚焦射線（focalray）（甩尾）試驗中研究受試化合物的鎮痛活性。為此使用重量為130至190克的雌性SpragueDawley大鼠。將這些動物獨立放置在特殊測試籠中并使尾根部暴露在燈的聚焦熱射線下（Tail-flicktype50/08/1.bc,Labtec,DrHess）。調節燈的強度以使在未治療的動物的情況下，在打開燈到突然抽離尾巴之間的時間（疼痛潛伏期）為2.5-5秒。在受試化合物給藥前，動物在30分鐘期間預測試兩次并計算這些測量的平均值作為預測試平均值。在靜脈給藥后20、40和60分鐘測量疼痛。根據下列公式作為疼痛潛伏期的增量（%MPE）測定鎮痛作用：[(T1-T0)/(T2-T0)]x100。其中，T0是物質給藥前的潛伏期，T1是物質給藥后的潛伏期，T2是最大暴露時間（12秒）。為了測定劑量依賴性，以3-5個對數增加劑量給予特定受試化合物，這各自獨立地包括閾值和最大活性劑量，并借助回歸分析測定ED50值。在作用最大值下，在該物質靜脈給藥后20分鐘進行ED50計算。Chung模型:在脊神經結扎后的單神經病疼痛動物:來自商業繁育者（Janvier,GenestSt.Isle,France）的雄性SpragueDawley大鼠（140-160g）飼養在12:12h光-暗節律下。動物隨意給飼食物和自來水。在動物送達和手術之間保持一周間隔。在手術后，動物經4-5周測試幾次，堅持至少一周的清除期（wash-outtime）。模型描述:在戊巴比妥麻醉（Narcoren?,60mg/kgi.p.,MerialGmbH,Hallbergmoos,Germany）下通過除去L5腰椎的一片椎旁肌和一部分左棘突，暴露出左L5、L6脊神經。小心分離出脊神經L5和L6并用牢固的結扎線（NC-silkblack,USP5/0,metric1,BraunMelsungenAG,Melsungen,Germany）（Kim和Chung1992）結扎。在結扎后，縫合肌肉和鄰近組織并借助金屬夾閉合傷口。在一周恢復期后，將動物置于具有絲網地面的籠子中以測量機械性觸誘發痛。在同側和/或對側后爪借助電子vonFrey絲（SomedicAB,Malm?,Sweden）測定縮足閾值。五次模擬的中值得出一個數據點。在受試物質或賦形劑溶液給藥前30分鐘和給藥后各種時間測試動物。由個體動物的測試前（=0%MPE）和獨立假對照組的試驗值（=100%MPE），作為%最大可能效應（%MPE）測定數據。或者，以克表示縮足閾值。統計學評價:在最大效應的時間點通過半對數回歸分析測定ED50值和95%置信區間。通過使用重復測量的方差分析法和posthocBonferroni分析法分析數據。組大小通常為n=10。參考資料:Kim,S.H.和Chung,J.M.,Anexperimentalmodelforperipheralneuropathyproducedbysegmentalspinalnerveligationintherat,Pain,50(1992)355-363。結果nd=未測定。如果上表中概括的實驗數據表現出根據本發明的單個化合物僅具有較低的受體親和力，不能由此斷定這些化合物在藥理學上完全無活性。相反，這些測量結果與1μM的主要任意選擇的測試濃度相關聯。可以推測，在相應較高的濃度下，例如在10μM下，也會測得明顯更高的受體親和力的值。當前第1頁1 2 3