阿爾茨海默病(AD)是中樞神經系統的神經變性疾病并且導致中年以上人口中的進行性癡呆的產生。其臨床癥狀是記憶、認知、暫時和局部定向、判斷和推理的損害，以及嚴重的情緒紊亂。目前還沒有可以預防該疾病或其進展或穩定地逆轉其臨床癥狀的有效治療。在所有具有高預期壽命的社會中AD成為主要的健康問題，并且也成為這些社會健康體系的顯著經濟負擔。AD的特征在于中樞神經系統(CNS)中的2個主要病理學特征：淀粉樣蛋白斑塊的出現和神經元纖維纏結(Hardy等，TheamyloidhypothesisofAlzheimer′sdisease：progressandproblemsontheroadtotherapeutics(阿爾茲海默病的淀粉樣蛋白假說：通向治療之路的進展和問題)，Science.2002Jul19；297(5580)：353-6，Selkoe，Cellbiologyoftheamyloidbeta-proteinprecursorandthemechanismofAlzheimer′sdisease(淀粉樣蛋白β-蛋白前體的細胞生物學和阿爾茨海默病的機制)，AnnuRevCellBiol.1994；10：373-403)。在唐氏綜合征(三體性21)患者中通常也發現有這兩個病理學特征，其在早期也顯示出類似AD的癥狀。神經元纖維纏結是微管結合蛋白τ(MAPT)的細胞內聚集體。淀粉樣蛋白斑塊出現在細胞外空間；它們的主要組分為Aβ-肽。后者是源于β-淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)經由一系列蛋白裂解步驟的一組蛋白水解片段。已經識別出數種形式的APP，其中最大量的是695、751和770個氨基酸長度的蛋白質。它們都經由不同的剪接產生于一個基因。Aβ-肽源自與APP相同的結構域但是在它們的N-和C-端不同，主要物種為40和42個氨基酸長度。存在強烈暗示聚集的Aβ-肽是AD的發病機理中的必需分子的數個證據鏈：1)由Aβ-肽形成的淀粉樣蛋白斑塊是AD病理學的不變部分；2)Aβ-肽對于神經元是有毒的；3)在家族性阿爾茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSN1、PSN2上的突變導致增加水平的Aβ-肽和早期大腦淀粉樣變性；4)表達了這種FAD基因的轉基因小鼠展現出帶有與人類疾病的很多類似處的病理學。Aβ-肽由APP通過名為β-和γ-分泌酶的2個蛋白水解酶的連續作用產生。β-分泌酶首先將在跨膜結構域(TM)外側大約28個氨基酸的APP細胞外結構域斷開以產生含有TM-和細胞質結構域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM內的數個相鄰位置裂解以產生Aβ肽和細胞質片段。γ-分泌酶是至少4個不同蛋白質的復合物，其催化亞基非常類似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE表示β位APP裂解酶)是通過跨膜結構域錨定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等，Beta-secretasecleavageofAlzheimer′samyloidprecursorproteinbythetransmembraneasparticproteaseBACE(跨膜天冬氨酸蛋白酶BACE對阿爾茨海默淀粉樣蛋白前體蛋白的β-分泌酶裂解)，Science.1999Oct22；286(5440)：735)。它在人類機體的很多組織中被表達，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1基因在小鼠中的基因消除清楚地顯示其活性對于導致Aβ-肽的產生的APP加工是重要的，在沒有BACE1的情況下不產生Aβ-肽(Luo等，MicedeficientinBACE1，theAlzheimer′sbeta-secretase，havenormalphenotypeandabolishedbeta-amyloidgeneration(阿爾茨海默β-分泌酶，BACE1缺陷小鼠具有正常的表型，并且消除了β-淀粉樣蛋白的產生)，NatNeurosci.2001Mar；4(3)：231-2，Roberds等，BACEknockoutmicearehealthydespitelackingtheprimarybeta-secretaseactivityinbrain：implicationsforAlzheimer′sdiseasetherapeutics(BACE基因敲除小鼠是健康的，盡管大腦中缺少基本的β-分泌酶活性：提示阿爾茨海默病的治療方法)，HumMolGenet.2001Jun1；10(12)：1317-24)。通過基因工程表達人類APP基因并在衰老過程中形成廣泛淀粉樣蛋白斑塊和阿爾茨海默病樣病理學的小鼠，當通過將BACE1等位基因之一基因消除降低β-分泌酶活性時不再表現為這樣(McConlogue等，PartialreductionofBACE1hasdramaticeffectsonAlzheimerplaqueandsynapticpathologyinAPPTransgenicMice(BACE1的部分減少對APP轉基因小鼠中的阿爾茨海默斑塊和突觸病理學具有極大的影響).JBiolChem.2007Sep7；282(36)：26326)。因此推測BACE1活性的抑制劑可以是可用于阿爾茨海默病(AD)治療干預的藥劑。WO2012138734、WO2014099768、WO20140099788和WO2014093190描述了用于治療阿爾茨海默病的化合物。此外，β-淀粉樣肽在神經組織(例如，大腦)之中，之上或周圍的形成或者形成和沉積被本發明的化合物抑制，即抑制由APP或APP片段產生Aβ。本發明提供式I的新化合物，它們的制備，基于根據本發明的化合物的藥物以及它們的制備，以及式I化合物在控制或防止疾病如阿爾茨海默病中的用途。發明領域本發明提供具有BACE1抑制性質的三氮雜二環類化合物、其制備、包含其的藥物組合物及其作為治療活性物質的用途。發明概述本發明提供式I化合物，或其藥用鹽，其中取代基和變量是如以下和權利要求中所述的。本發明的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或膜天冬氨酸蛋白酶-2(Memapsin-2))抑制活性并且因此可以在特征在于升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β-淀粉樣蛋白斑以及進一步的沉積物的疾病和病癥，尤其是阿爾茨海默病的治療性和/或預防性治療中使用。發明詳述本發明提供式I化合物以及它們的藥用鹽，上述化合物的制備，含有它們的藥物及其制備，以及上述化合物在治療性和/或預防性治療與抑制BACE1相關的疾病和病癥，如阿爾茨海默病中的用途。此外，本發明的化合物通過抑制由APP或APP片段產生Aβ來抑制β-淀粉樣蛋白斑在神經組織(例如，大腦)中、上或周圍的形成或形成和沉積。不管被討論的術語單獨或與其他基團組合地出現，下列對本說明書中使用的一般術語的定義均適用。除非另外指明，則本申請中使用的下列術語，包括說明書和權利要求書，均具有下面給出的定義。必須指出的是，當在說明書和所附權利要求中使用時，單數形式“一個”、“一種”和“所述”包括復數指代物，除非上下文另外明確地規定。術語“C1-6-烷基”，單獨或與其它基團組合，表示烴基，所述烴基可以是直鏈或具有單個或多個分支的支鏈，其中所述烷基基團通常包含1至6個碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基(i-丙基)、正丁基、i-丁基(異丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、異戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1，2-二甲基-丙基等。特別的“C1-6-烷基”是“C1-3-烷基”。具體基團是甲基和乙基。最具體的基團是甲基。術語“鹵素-C1-6-烷基”，單獨或與其它基團組合，是指如本文所定義的C1-6-烷基，其被一個或多個鹵素，特別是1-5個鹵素，更特別是1-3個鹵素取代。特別的鹵素是氟，特別的“鹵素-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基并且特別的“鹵素-C1-3-烷基”是氟-C1-3-烷基。實例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。具體的基團是氟甲基。術語“氰基”，單獨或與其它基團組合，是指N≡C-(NC-)。術語“鹵素”，單獨或與其它基團組合，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。特別的“鹵素”是Cl、I和F。具體基團是F。術語“雜芳基”，單獨或與其它基團組合，是指這樣的芳香碳環基團，其具有單個4至8元環，尤其是5至8元環，或包含6至14個，尤其是6至10個環原子的多個稠合環，并且含有1、2或3個獨立地選自N、O和S的雜原子，尤其是1N或2N，在所述基團中至少一個雜環是芳香性的。“雜芳基”的實例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、1H-吡唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)(嘧啶基(pyrimidyl))、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6，7-二氫-5H-[1]氮茚基等。一個特別的″雜芳基″是吡啶基。一個具體的″雜芳基″是吡啶-2-基。術語“芳基”是指包含6至10個碳環原子的單價芳族碳環單環或二環的環體系。芳基部分的實例包括苯基和萘基。具體的“芳基”是苯基。術語“藥用鹽”是指適合與人類和動物的組織接觸使用的鹽。與無機和有機酸的合適的鹽的實例為，但是不限于：乙酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、鹽酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對甲苯磺酸、琥珀酸、硫磺酸(硫酸)、酒石酸、三氟乙酸等。具體的酸是甲酸、三氟乙酸和鹽酸。具體的酸是鹽酸、三氟乙酸和富馬酸。術語“藥用載體”和“藥用輔助物質”是指與制劑的其他成分相容的載體和輔助物質如稀釋劑或賦形劑。術語“藥物組合物”包括包含預定量或比例的特定成分的產品，以及通過組合特定量的特定成分直接地或間接地得到的任何產品。尤其是，它包括包含一種或多種活性組分，和任選的包含惰性成分的載體的產品，以及由任何兩種以上的成分的組合、復合或聚集，或者由一種或多種成分的分解，或由一種或多種成分的其他類型的反應或相互作用直接地或間接地得到的任何產物。術語“抑制劑”表示與特定受體的特定配體競爭、減少或防止該特定受體與該特定配體的結合或者減少或防止特定蛋白的功能的抑制的化合物。術語“半最大抑制濃度”(IC50)是指在體外獲得生物過程的50％抑制所需的特定化合物的濃度。可以將IC50值對數地轉換為pIC50值(-logIC50)，其中較大的值表示指數地增加的潛力。IC50值不是絕對值而依賴于試驗條件例如所采用的濃度。可以將IC50值使用Cheng-Prusoff公式(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)轉換為絕對抑制常數(Ki)。術語“抑制常數”(Ki)是指特定抑制劑對受體的絕對結合親和性。其使用競爭結合測定測量，并且等于如果不存在競爭配體(例如放射性配體)特定抑制劑將占據受體的50％的情況下的濃度。可以將Ki值對數地轉換為pKi值(-logKi)，其中較大的值表示指數地增加的潛力。“治療有效量”意指當被給藥于受試者用于治療疾病狀態時，足以實現對于疾病狀態的這種治療的化合物的量。“治療有效量”將依賴于化合物、所治療的疾病狀態、所治療的疾病的嚴重性、受試者的年齡和相對健康狀況、給藥的路線和形式、主治醫師或獸醫師的判斷以及其他因素而變化。術語“如本文所定義的”和“如本文所描述的”當涉及變量時通過引用結合變量的寬泛定義以及如果有的話，具體的、更具體的和最具體的定義。當涉及化學反應時術語“處理”、“接觸”和“反應”意指在合適的條件下加入或混合兩種以上的試劑以制備所示和/或所需的產物。應該明白產生所示和/或所需產物的反應可能不一定直接得自最初加入的兩種試劑的組合，即，在混合物中可能產生最終導致所示和/或所需產物的形成的一種或多種中間體。術語“芳族的”是指如文獻中所定義的芳香性的傳統概念，尤其是在IUPAC-CompendiumofChemicalTerminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).BlackwellScientificPublications，Oxford(1997)中所定義。術語“藥用賦形劑”是指在配制藥物產品中使用的不具有治療活性并且無毒的任意成分，如崩解劑、粘合劑、填充劑、溶劑、緩沖劑、張度劑、穩定劑、抗氧化劑、表面活性劑或潤滑劑。當在化學結構中存在手性碳時，意圖是該結構包括作為純立體異構體的與該手性碳相關的所有立體異構體以及其混合物。本發明還提供藥物組合物、使用上述化合物的方法和制備上述化合物的方法。所有單獨的實施方案可以進行組合。本發明的一個實施方案提供式I化合物，其中R1選自由以下各項組成的組：i)芳基，ii)被1-3個獨立地選自以下各項的取代基取代的芳基：氰基、C1-6-烷基、鹵素-C1-6-烷基和鹵素，iii)雜芳基，iv)被1-3個獨立地選自以下各項的取代基取代的雜芳基：氰基、C1-6-烷基、鹵素-C1-6-烷基和鹵素，并且R2連同R4一起選自由以下各項組成的組：i)-(CH2)x-，其中x＝3或4；被1或2個鹵素-C1-6-烷基取代，和ii)-(CH2)-(CY2)z-(CH2)-，其中各個個體Y＝H或F并且z＝1或2；R3選自由以下各項組成的組：i)C1-6-烷基，和ii)鹵素-C1-6-烷基；或其藥用鹽。本發明的一個特定實施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R1選自由以下各項組成的組：i)芳基，ii)被1-3個獨立地選自以下各項的取代基取代的芳基：氰基、C1-6-烷基、鹵素-C1-6-烷基和鹵素，iii)雜芳基，iv)被1-3個獨立地選自以下各項的取代基取代的雜芳基：氰基、C1-6-烷基、鹵素-C1-6-烷基和鹵素，并且R2連同R4一起是-(CH2)x-，其中x＝3或4；R3選自由以下各項組成的組：i)C1-6-烷基，和ii)鹵素-C1-6-烷基；或其藥用鹽。本發明的一個特定實施方案涉及如本文所述的式I的化合物，所述化合物具有式Ia，其中R1，R2，R4和R4如本文所述。本發明的一個特定實施方案涉及如本文所述的式I的化合物，所述化合物具有式Ic，其中R1、R2、R4和R4如本文中所述。本發明的一個特定實施方案涉及如本文所述的式I的化合物，所述化合物具有式Id，其中R1、R2、R4和R4如本文中所述。本發明的一個特定實施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R1是被1-2個獨立地選自氰基和C1-6-烷基的取代基取代的雜芳基。本發明的一個特定實施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R1是被1-2個獨立地選自氰基和C1-6-烷基的取代基取代的吡啶基。本發明的一個特定實施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R1是5-氰基-3-甲基-吡啶-2基或5-氰基-吡啶-2基。本發明的一個特定實施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R2和R4一起是-(CH2)-(CY2)z-(CH2)-，Y是H并且z是2。本發明的一個特定實施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R3是C1-6-烷基。本發明的一個特定實施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R3是甲基。本發明的一個特定實施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R3是鹵素-C1-6-烷基。本發明的一個特定實施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R3是-CH2F。本發明的一個特定實施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其中R3是-CHF2。本發明的一個特定實施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其選自由以下各項組成的組：5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺，N-[6-[(1S，10S)-8-氨基-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺，N-[6-[(1R，10S)-8-氨基-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，N-[6-[(1R，10S)-8-氨基-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，和N-[6-[(1S，10S)-8-氨基-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺本發明的一個特定實施方案涉及如本文所述的式I的化合物，其選自由以下各項組成的組：5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺，5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺，N-[6-[(1S，10S)-8-氨基-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺，和N-[6-[(1R，10S)-8-氨基-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺。本發明的一個特定實施方案涉及一種方法，所述方法包括將式XI’的化合物與式XII’的化合物反應，得到式I的化合物。其中R1、R2、R3和R4如本文中所定義。本發明的一個特定實施方案提供通過本文所述的方法制備的如本文所述的式I化合物。本發明的一個特定實施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作治療活性物質。本發明的一個特定實施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作BACE1活性的抑制劑。本發明的一個特定實施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作治療活性物質，所述治療活性物質用于治療性和/或預防性治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平(elevatedβ-amyloidlevels)和/或β-淀粉樣蛋白低聚物(β-amyloidoligomers)和/或β-淀粉樣蛋白斑和進一步沉淀(β-amyloidplaquesandfurtherdeposits)為特征的疾病和病癥或阿爾茨海默病(Alzheimer′sdisease)。本發明的一個特定實施方案提供如本文所述的式I化合物，其用作治療活性物質，所述治療活性物質用于治療性和/或預防性治療阿爾茨海默病。本發明的一個特定實施方案提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如本文所述的式I化合物和藥用載體和/或藥用輔助物質。本發明的一個特定實施方案提供如本文所述的式I化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于抑制BACE1活性。本發明的一個特定實施方案提供如本文所述的式I化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預防性治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β-淀粉樣蛋白斑和進一步沉淀為特征的疾病和病癥或阿爾茨海默病。本發明的一個特定實施方案提供如本文所述的式I化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預防性治療阿爾茨海默病。本發明的一個特定實施方案提供如本文所述的式I化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預防性治療阿爾茨海默病。本發明的一個特定實施方案提供如本文中所述的式I化合物，所述化合物用于抑制BACE1活性。本發明的一個特定實施方案提供如本文中所述的式I化合物，所述化合物用于治療性和/或預防性治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β-淀粉樣蛋白斑和進一步沉淀為特征的疾病和病癥或阿爾茨海默病。本發明的一個特定實施方案提供如本文中所述的式I化合物，所述化合物用于治療性和/或預防性治療阿爾茨海默病。本發明的一個特定實施方案提供一種用于抑制BACE1活性，特別是用于治療性和/或預防性治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平和/或β-淀粉樣蛋白低聚物和/或β-淀粉樣蛋白斑和進一步沉淀為特征的疾病和病癥或阿爾茨海默病的方法，所述方法包括向人類或動物施用如本文所述的式I化合物。本發明的一個特定實施方案提供一種用于治療性和/或預防性治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包括向人類或動物施用如本文所述的式I化合物。此外，本發明包括式I化合物的所有旋光異構體，即非對映異構體、非對映異構體混合物、外消旋混合物、所有它們相應的對映體和/或互變異構體以及它們的溶劑化物。本領域技術人員將認識到式I化合物可以以互變異構形式存在所有互變異構形式都被涵蓋在本發明中。式I化合物可以含有一個以上不對稱中心，并且因此可以作為以下形式存在：外消旋物、外消旋混合物、單一對映體、非對映異構體混合物和單獨的非對映異構體。取決于分子上不同取代基的性質，可以存在另外的不對稱中心。每個這種不對稱中心將獨立地產生兩個光學異構體，并且意圖是以混合物形式的、作為純的或部分提純的化合物的所有可能的光學異構體和非對映異構體均包含在本發明的范圍內。本發明意欲涵蓋這些化合物的所有這種同分異構形式。可以如本領域中所公知的通過本文所公開的方法的適當修改形式實現這些非對映體的獨立合成或它們的層析分離。可以通過結晶產物或結晶中間體的x射線晶體學確定它們的絕對立體化學，如果需要，將其用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑衍生化。如果需要，可以將該化合物的外消旋混合物分離以將單獨的對映體分離。可以通過本領域已知的方法進行分離，如化合物的外消旋混合物與對映體純化合物的偶聯以形成非對映異構體混合物，之后通過標準方法分離單獨的非對映異構體，如分級結晶或色譜。在實施方案中，在提供旋光純對映異構體的情況下，旋光純對映異構體意指化合物含有＞90重量％的所需異構體，特別是＞95重量％的所需異構體，或者更特別是＞99重量％的所需異構體，所述重量百分比基于化合物的一種或多種異構體的總重量。可以通過手性選擇合成或通過對映體的分離制備手性純或手性富集的化合物。可以對最終產物或者備選地對合適的中間體進行對映體的分離。式I化合物可以通過許多合成路線例如方案1中所示制備。本發明式I化合物的制備可以通過順次或會聚的合成路線進行。本發明化合物的合成示于以下方案1中。進行所述反應和所得產物的純化所需的技能是本領域技術人員已知的。在下面對方法的描述中使用的取代基和標志具有前文所給出的含義，除非有相反指示。更詳細地，式I的化合物可以通過以下給出的方法、通過實施例中給出的方法或通過類似方法制備。用于個別反應步驟的合適反應條件對于本領域技術人員是已知的。反應序列不限于下述方案中所展現的序列，然而，取決于起始材料它們相應的反應性，反應步驟的序列可以自由改變。起始材料要么可商購的，要么可以通過與下文給出的方法類似的方法、通過說明書中所引用的參考文獻中或實施例中所述的方法或通過本領域已知的方法制備。方案1中所述的式I的化合物可以通過本領域技術人員已知的方法分離和純化，如但不限于離子交換色譜、固相萃取、液-液萃取、二氧化硅色譜、結晶和制備型HPLC。更詳細地，根據本發明的式I化合物可以通過下文給出的方法和程序制備。制備式I化合物的一些典型程序在方案1中例示。方案1：化合物I的合成非商購的通式A3的芳基酮可以由通過以下方式制備自吡啶A1的甲硅烷基保護的吡啶A2合成：與強堿例如LDA和烷基氯硅烷，優選三乙基氯硅烷在惰性非質子溶劑如四氫呋喃或二乙醚中反應。然后可以將受保護的吡啶A2再次與強堿例如LDA和酰胺(例如對于R3＝Me為乙酰胺，優選N，N-二甲基乙酰胺)，或LDA和酯(例如對于R3＝CHF2為二氟乙酸乙酯或對于R3＝CH2F為氟乙酸甲酯)在惰性非質子溶劑如四氫呋喃或二乙醚中反應，從而提供所需的芳基酮A3。式A4的亞磺酰亞胺可以類似于T.P.Tang&J.A.Ellman，J.Org.Chem.1999，64，12通過以下方式制備：在路易斯酸如例如烷醇鈦(IV)，更特別地乙醇鈦(IV)存在下，在溶劑如醚例如二乙醚或更特別地四氫呋喃中，將式B3的芳基酮和亞磺酰胺，例如烷基亞磺酰胺，最特別地(R)-叔丁基亞磺酰胺或(S)-叔丁基亞磺酰胺縮合。式A4的亞磺酰亞胺向式A5的磺酰胺-磺酰亞胺酰胺的轉化可以通過如Tang&Ellman所述的手性定向取代基立體選擇性地進行。式A4的亞磺酰亞胺可以在加成反應中與由式B4的磺酰亞胺酰胺和堿如正丁基鋰、六甲基二硅氨基鋰或LDA產生的鋰化的磺酰亞胺酰胺在溶劑如醚，例如二乙醚或更特別地四氫呋喃中，在低溫，優選地在-78℃反應。其中R’＝SiEt3的式A5的磺酰胺-磺酰亞胺酰胺至其中R’＝H的式A6的去甲硅烷基化的磺酰胺-磺酰亞胺酰胺的轉化可以利用四丁基氟化銨或優選氟化鉀，在酸例如乙酸的存在下，在醚或酰胺中，優選在THF和二甲基甲酰胺的混合物中，在環境溫度至升高的溫度，優選在23至40℃實現。其中R’＝H的式A6的磺酰胺-磺酰亞胺酰胺的手性定向基團和2，4-二甲氧基芐基(DMB)的水解以提供式A7的氨基-磺酰亞胺酰胺可以通過以下方式實現：首先在溶劑如醚例如二乙醚、四氫呋喃或更特別地1，4-二烷中用無機酸例如硫酸或特別地鹽酸處理，其次用強的有機酸例如三氟乙酸處理(其中兩個步驟都優選地在環境溫度進行)。式A7的氨基磺酰亞胺酰胺與異硫氰酸酯如苯甲酰基異硫氰酸酯在溶劑如乙酸乙酯、四氫呋喃或乙腈中在0℃至80℃的溫度(優選地23℃)的反應提供式A8的硫脲磺酰亞胺酰胺。式A8的硫脲磺酰亞胺酰胺可以通過以下方式被環化成式A9的N-苯甲酰化的脒磺酰亞胺酰胺：通過與碳二亞胺如例如二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)(優選地EDC·HCl)在溶劑如乙酸乙酯、四氫呋喃或乙腈(優選地乙腈)中在23℃至100℃(優選地80℃)的溫度反應而脫水。自式A9的N-苯甲酰化的脒磺酰亞胺酰胺至式A10的N-叔丁氧基羰基化的脒磺酰亞胺酰胺的保護基轉移可以通過以下方式以兩步法實現：首先與二碳酸二叔丁酯(Boc2O)在胺堿如三乙胺或N-乙基-N，N-二異丙基胺存在下，在溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃或乙腈中，在0℃至40℃(優選地23℃)的溫度反應，從而提供式A18的雙酰基化的脒磺酰亞胺酰胺，然后通過雙酰基化的脒磺酰亞胺酰胺與胺親核試劑如例如二乙胺、二甲胺或氨(優選地氨)在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃(優選地四氫呋喃)中在0℃至40℃(優選地23℃)的溫度的反應選擇性地除去苯甲酰基。式A10中的溴基團向式A11中的胺基團的轉化可以通過以下方式進行：在L-抗壞血酸鹽和烷基-1，2-二胺(特別是反式-N，N′-二甲基環己烷-1，2-二胺)存在下在質子溶劑如醇(特別是乙醇和水)中在升高的溫度(優選地約70℃)與疊氮化物(特別是疊氮化鈉)和鹵化銅(I)(特別是碘化銅(I))反應。芳胺A11與羧酸(R1-CO2H)偶聯以提供式A12的酰胺可以在環境溫度在非質子溶劑如EtOAc中利用T3P實現；或備選地，羧酸(R1-CO2H)可以通過以下方式活化：在氯化溶劑如二氯甲烷中在0℃使用試劑如草酰氯或1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯胺(Ghosez試劑，CAS-no.26189-59-3)，之后在胺堿如三乙胺或二異丙基乙胺存在下在0℃至環境溫度與芳胺A11反應。除去式A12的化合物中的保護性叔丁氧基羰基以產生通式I化合物可以通過酸如三氟乙酸在惰性溶劑如二氯甲烷中在0℃至環境溫度的溫度實現。方案2：中間體B4的合成式B2的甲烷亞磺酰氯可以如Youn，Joo-Hack；Herrmann，Rudolf在TetrahedronLetters1986，27(13)，1493-1494中所述通過在-30℃至35℃的溫度用硫酰氯和乙酸處理市售的式B1的二甲基二硫制備。粗的式B2的甲烷亞磺酰氯可以通過蒸餾純化或可以直接用于下個步驟以產生式B3的亞磺酰胺，這是通過在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，在開始低至-78℃并且溫熱至0℃或23℃的溫度與過量的胺R2-NH2或胺R2-NH2與胺堿如三乙胺或N-乙基-N，N-二異丙胺的混合物的簡單反應實現的。式B4的磺酰亞胺酰胺可以通過以下方式由式B3的亞磺酰胺制備：在惰性溶劑如乙腈、四氫呋喃或二氯甲烷(優選二氯甲烷)中，在開始低至-78℃并且溫熱至0℃的溫度與氯化劑如N-氯琥珀酰胺或次氯酸叔丁酯(優選次氯酸叔丁酯)反應以產生中間體磺亞胺酰氯，之后在開始低至-78℃并且溫熱至0℃或23℃的溫度與過量的胺R4-NHDMB或胺R4-NHDMB與胺堿如三乙胺或N-乙基-N，N-二異丙胺的混合物反應。胺R4-NHDMB通常通過本領域技術人員已知的方法通過胺R4-NH2與2，4-二甲氧基苯甲醛的還原胺化制備。可以通過本領域技術人員已知的標準方法獲得相應的與酸的藥用鹽，例如通過將式I化合物溶解在合適的溶劑如二烷或四氫呋喃中并加入合適量的相應的酸獲得。通常可以通過過濾或通過色譜分離產物。用堿將式I化合物轉化為藥用鹽可以通過將這種化合物用這樣的堿處理而進行。形成這種鹽的一種可能方法是例如通過向該化合物在合適的溶劑(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氫呋喃-水混合物)中的溶液中，加入1/n當量的堿鹽如M(OH)n，其中M＝金屬或銨陽離子，并且n＝氫氧根陰離子的數量，并且通過蒸發或冷凍干燥移除溶劑。特別的鹽是鹽酸鹽、甲酸鹽和三氟乙酸鹽。具體是鹽酸鹽。在其制備未被描述在實施例中的情況下，可以根據類似方法或根據在此給出的方法制備式I化合物以及所有中間體產物。原材料是可商購的，本領域已知的或者可以通過本領域已知方法或與其類似的方法制備。應理解，可以將本發明中通式I化合物在官能團處進行衍生以提供能夠在體內轉化回母體化合物的衍生物。藥理學測試式I化合物和它們的藥用鹽擁有有價值的藥理學特性。已經發現本發明的化合物與BACE1活性的抑制有關。按照在下文中給出的測試研究該化合物。細胞Aβ-降低測定：可以使用Aβ40AlphaLISA測定。將HEK293APP細胞接種在96孔微量滴定板中的細胞培養基(Iscove’s，加10％(v/v)胎牛血清、青霉素/鏈霉素)中，至約80％會合并且將化合物以在1/3體積培養基中的3x濃度加入(保持終DMSO濃度為1％v/v)。在加濕培養箱中在37℃和5％CO2下孵育18-20hrs后，收獲培養上清，用于使用Perkin-Elmer人淀粉樣蛋白β1-40(高特異性)試劑盒(Cat#AL275C)確定Aβ40濃度。在Perkin-ElmerWhiteOptiplate-384(Cat#6007290)中，將2ul培養上清與2μl10XAlphaLISA抗-hAβ受體珠+生物素化抗體抗-Aβ1-40Mix(50μg/mL/5nM)合并。室溫孵育1小時后，將16μl的1.25X鏈霉親和素(SA)供體珠制備物(25μg/mL)加入并且在暗處孵育30分鐘。然后使用EnVision-Alpha讀數器記錄在615nm處的光發射。將培養上清中Aβ40水平計算為最大信號(用1％DMSO而不用抑制劑處理的細胞)的百分比。使用ExcelXLfit軟件計算IC50值。表1：IC50值藥物組合物式I化合物和藥用鹽可以用作治療活性物質，例如以藥物制劑的形式。該藥物制劑可以口服服用，例如，以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式。然而，也可以通過直腸實現給藥，例如，以栓劑的形式，或者經腸胃外給藥，例如，以針劑的形式。可以將式I化合物及其藥用鹽與制藥學惰性的、無機或有機的載體進行加工用于制備藥物制劑。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為用于片劑、包衣片劑、糖錠和硬明膠膠囊的載體。適用于軟明膠膠囊的載體是例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性成分的性質，在軟明膠膠囊的情況下經常不需要載體。用于制備溶液和糖漿的適合的載體是例如水、多元醇、甘油、植物油等。適用于栓劑的載體是，例如，天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可以含有藥用助劑物質如防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它在治療學上有價值的物質。含有式I化合物或其藥用鹽以及治療惰性載體的藥物也可以通過本發明提供，與用于其制備的方法一樣，所述方法包括將一種或多種式I化合物和/或其藥用鹽以及，如果需要，一種或多種其他有治療價值的物質與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖給藥形式。劑量可以在寬范圍內變化，當然，在每個具體病例中必須根據個體需求而調節。在口服給藥的情形中，用于成人的劑量可以從約0.01mg/天變化至約1000mg/天的通式I化合物或相應量的其藥用鹽。該日劑量可以以單一劑量給藥或以分開的劑量給藥，并且此外，當需要時，也可以超過該上限。以下實施例說明本發明，但不對其進行限制，而是僅作為其示例。藥物制劑便利地含有約1-500mg，尤其是1-100mg的式I化合物。根據本發明的組合物的實例為：實施例A以通常方式制造具有以下組成的片劑：表2：可能的片劑組成制造過程：1.將成分1、2、3和4混合，并用純水粒化。2.將顆粒在50℃下干燥。3.使顆粒通過合適的研磨設備。4.加入成分5并混合三分鐘；在合適的壓機上壓制。實施例B-1制備具有以下組成的膠囊：表3：可能的膠囊成分組成制造過程：1.將成分1、2和3在合適的混合機中混合30分鐘。2.加入成分4和5，并混合3分鐘。3.填充至合適的膠囊中。將式I化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合機中混合，并且之后在粉碎機中混合。將混合物送回混合機；將滑石加入其中并充分混合。將混合物通過機器填充至合適的膠囊中，例如硬明膠膠囊。實施例B-2制備具有以下組成的軟明膠膠囊：成分mg/膠囊式I化合物5黃蠟8氫化大豆油8部分氫化的植物油34大豆油110總計165表4：可能的軟明膠膠囊成分組成成分mg/膠囊明膠75甘油85％32Karion838(干物質)二氧化鈦0.4氧化鐵黃1.1總計116.5表5：可能的軟明膠膠囊組成制造過程將式I化合物溶解在其他成分的溫暖熔體中，并將混合物填充至適當大小的軟明膠膠囊中。根據一般程序處理所填充的軟明膠膠囊。實施例C制備以下組成的栓劑：成分mg/栓劑式I化合物15栓劑塊1285總計1300表6：可能的栓劑組成制造過程將栓劑塊在玻璃或鋼容器中熔化，充分混合并冷卻至45℃。之后，將細粉化的式I化合物加入其中并攪拌直至其完全分散。將混合物倒入合適大小的栓劑模具中，放置冷卻；之后將栓劑從模具移出并單獨地包裝在蠟紙或金屬箔中。實施例D制備以下組成的針劑：成分mg/針劑式I化合物3聚乙二醇400150乙酸適量至pH5.0針劑用水至1.0ml表7：可能的針劑組成制造過程將式I化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。將pH通過乙酸調節至5.0。通過加入余量的水將體積調節至1.0ml。將溶液過濾，使用適當過量裝入小瓶中并滅菌。實施例E制造以下組成的小藥囊：成分mg/小藥囊式I化合物50乳糖，細粉1015微晶纖維素(AVICELPH102)1400羧甲基纖維素鈉14聚乙烯吡咯烷酮K3010硬脂酸鎂10香味添加劑1總計2500表8：可能的小藥囊組成制造過程將式I化合物與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。將顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混合，并裝入小藥囊中。實驗部分為說明本發明提供以下實施例。它們不應被認為是作為本發明的范圍的限定，而僅作為其代表。通用NMR：在BrukerAC-300頻譜儀上，在25℃，利用TMS(四甲基硅烷)或指定的氘化溶劑的殘余1H作為內標記錄1HNMR譜。MS：在Perkin-ElmerSCIEXAPI300上用正或負離子噴霧(ISP或ISN)法或在FinniganMATSSQ7000能譜儀上用電子轟擊法(EI，70eV)測量質譜(MS)。LC-MS(ESI，正或負離子)數據在配備有WatersAcquity、CTCPAL自動取樣器和WatersSQD單一四極質譜儀的WatersUPLC-MSSystems上，使用ES離子化模式(正和/或負)記錄。在ZorbaxEclipsePlusC181，7μm2.1×30mm柱上，在50℃；A＝在水中的0.01％甲酸，B＝流動1的乙腈；梯度：0min3％B，0.2min3％B，2min97％B，1.7min97％B，2.0min97％B，實現分離。注射體積為2μL。MS(ESI，正或負離子)：FIA(流動注射分析)-MS在AppliedBiosystemAPI150質譜儀上記錄。樣品引入利用CTCPAL自動取樣器和ShimadzuLC-10ADVPPump進行。在沒有柱的情況下，樣品以50μL/min的乙腈和10mM乙酸銨的混合物(1∶1)的流速被直接沖至質譜儀的ESI源。注射體積為2μL。通用縮寫：Boc＝叔丁氧基羰基，DCM＝二氯甲烷，EDC·HCl＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc＝乙酸乙酯，HCl＝氯化氫，HPLC＝高效液相色譜，LDA＝二異丙基氨基鋰，MS＝質譜，THF＝四氫呋喃，和T3P＝2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧雜三磷雜環己烷-2，4，6-三氧化物。NMR：在BrukerAC-300頻譜儀上，在25℃，利用TMS(四甲基硅烷)或指定的氘化溶劑的殘余1H作為內標記錄1HNMR譜。MS：在Perkin-ElmerSCIEXAPI300上用正或負離子噴霧(ISP或ISN)法或在FinniganMATSSQ7000能譜儀上用電子轟擊法(EI，70eV)測量質譜(MS)。中間體亞磺酰基亞胺A4的合成A4a(R3＝Me)：(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺在22℃向1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)乙酮(根據Badiger，S.等人，國際專利申請WO2012095469A1制備)(8.13g)在THF(59ml)中的溶液中相繼加入(R)-(+)-叔丁基亞磺酰胺(3.26g)和乙醇鈦(IV)(11.2g)并將溶液在60℃攪拌6h。將混合物冷卻至22℃，用鹽水處理，將懸浮液攪拌10min并經硅藻土(dicalite)過濾。將各層分離，將水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機層用水洗滌，干燥并蒸發。將殘余物通過急驟色譜(SiO2，正庚烷/EtOAc，5∶1)純化，得到標題化合物(7.5g，70％)，為黃色油狀物。MS(ESI)：m/z＝435.3，437.3[M+H]+。A4b(R3＝CH2F)：(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺步驟1：在-40℃在惰性氣氛中向二異丙基胺(3.55g，5.00ml，35.1mmol，Eq：1.1)在四氫呋喃(80ml)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(1.6M，在己烷中)(21.9ml，35.1mmol，Eq：1.1)。完成添加后，允許溶液溫熱至-10℃并攪拌10分鐘。將混合物再次冷卻至-78℃并逐滴加入2-溴-5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶(9.26g，31.9mmol，Eq：1.00)(根據Badiger，S.等人，國際專利申請WO2012095469A1制備)在四氫呋喃(20ml)中的溶液，同時將內部溫度保持低于-70℃。將黃色溶液在-78℃攪拌1小時，同時顏色變為深紅色。然后逐滴加入2-氟乙酸甲酯(3.52g，38.3mmol，Eq：1.2)。在30min內將混合物溫熱至-10℃，并且隨后通過將混合物倒在飽和NH4Cl/1MHCl上猝滅。將混合物用EtOAc萃取兩次，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發，得到1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟乙酮(11.03g，31.5mmol，98.7％產率)，為黃色油狀物，其在未經進一步純化下使用。MS(ESI)：m/z＝350.3，352.3[M+H]+。步驟2：在23℃向1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟乙酮(10.98g，28.2mmol，Eq：1.00)在THF(100ml)中的溶液中加入(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(6.28g，50.8mmol，Eq：1.8)和乙醇鈦(IV)(29.0g，26.8ml，127mmol，Eq：4.5)。將深紅色反應溶液在23℃攪拌16小時。將200ml的水和200ml的乙酸乙酯加入反應混合物中。攪拌10min后，將漿液通過硅藻土墊過濾。將有機層分離并用水和鹽水洗滌。將水層用乙酸乙酯(100ml)反萃取。將合并的有機萃取物用Na2SO4干燥，過濾并蒸發，得到褐色油狀物。將殘余物通過急驟色譜(70g硅膠，0-30％EtOAc，在庚烷中)純化，得到(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(7.88g，17.4mmol，61.6％收率)，為黃色油狀物。MS(ESI)：m/z＝453.3，455.6[M+H]+。A4c(R3＝CHF2)：(S，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2，2-二氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺步驟1：將二異丙基胺(3.45g，4.86ml，34.1mmol，Eq：1.10）和THF(90ml)的溶液冷卻至-78℃。逐滴加入n-BuLi(1.6M，在己烷中)(21.3ml，34.1mmol，Eq：1.10)。加入完成后，將溶液溫熱至-10℃并攪拌20分鐘。將混合物再次冷卻至-78℃。在最大-60℃逐滴加入2-溴-5-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶(9g，31.0mmol，Eq：1.00)(根據Badiger，S.等人，國際專利申請WO2012095469A1制備)。將黃色溶液在-78℃攪拌2小時，同時顏色變為深紅色。然后逐滴加入二氟乙酸乙酯(4.62g，3.72ml，37.2mmol，Eq：1.20)。將混合物溫熱至-10℃，并且隨后通過將混合物倒在1MHCl上猝滅。將混合物用EtOAc萃取兩次，在Na2SO4上干燥，過濾并蒸發。將殘余物通過急驟色譜(硅膠，70g，0-30％EtOAc，在庚烷中)純化，得到1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2，2-二氟乙酮(3.75g，10.2mmol，32.8％收率)，為淺褐色油狀物。步驟2：在室溫向1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2，2-二氟乙酮(3.75g，10.2mmol，Eq：1.00)在四氫呋喃(40.7ml)中的溶液中加入(S)-(-)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(2.22g，18.3mmol，Eq：1.8)和乙醇鈦(IV)(6.97g，6.33ml，30.5mmol，Eq：3.0)。將反應混合物在23℃攪拌16小時并在60℃攪拌3小時。向反應混合物中加入100ml的水和100ml的乙酸乙酯。攪拌10min后，將漿液通過硅藻土墊過濾。分離有機層并用水和鹽水洗滌。將水層用乙酸乙酯(100ml)反萃取。將合并的有機萃取物用Na2SO4干燥，過濾并蒸發，得到褐色油狀物。將殘余物通過色譜(硅膠，50g，0-30％EtOAc，在庚烷中)中純化，得到(S，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2，2-二氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(2.73g，5.79mmol，56.9％收率)，為黃色油狀物。MS(ESI)：m/z＝471.1，473.3[M+H]+。中間體亞磺酰胺B3的合成B3a：N-烯丙基甲亞磺酰胺步驟1：將1，2-二甲基硫烷(79.6g，75ml，846mmol，Eq：1.00)在乙酸(102g，96.7ml，1.69mol，Eq：2)中的溶液冷卻至-20℃(混合物固化)，開始逐滴加入磺酰二氯(354g，212ml，2.62mol，Eq：3.1)(1-2ml后，其形成橙色溶液)。完成添加后，在-20℃繼續攪拌1.5h。去除冷卻浴并且使反應達到環境溫度(氣體逸出)。在35℃繼續攪拌1h。在40℃和150mbar，以旋轉蒸發器去除乙酰氯，并將殘余物通過蒸餾(在53mbar，沸點55℃)純化，得到甲亞磺酰氯(methanesulfinicchloride)(144.3g，1.46mol，86.6％收率)，為淺黃色液體。步驟2：在-78℃向丙-2-烯-1-胺(17.4g，22.9ml，304mmol，Eq：3.00)在二乙醚(312ml)中的溶液中逐滴加入甲亞磺酰氯(10g，101mmol，Eq：1.00)在二乙醚(37.5ml)中的溶液。使反應混合物溫熱至0℃并攪拌1h，得到懸浮液。向懸浮液中加入三勺Na2SO4，過濾并蒸發，得到N-烯丙基甲亞磺酰胺(10.73g，90.0mmol，88.7％收率)，為無色液體，其在未經進一步純化下使用。MS(ESI)：m/z＝120.0[M+H]+。中間體亞磺酰胺B4的合成B4a：2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-1λ6-硫雜-2，7-二氮雜環庚-7-烯1-氧化物步驟1：在23℃向2，4-二甲氧基苯甲醛(7.86g，47.3mmol，Eq：1.00)和丙-2-烯-1-胺(3.24g，4.26ml，56.8mmol，Eq：1.2)在1，2-二氯乙烷(100ml)中的溶液中分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(18.0g，85.1mmol，Eq：1.8)。將得到的混合物在23℃攪拌16小時。將反應混合物用1NNaOH和DCM萃取兩次。將合并的有機萃取物用Na2SO4干燥，過濾并蒸發，得到無色油狀物(12.5g，128％)。將殘余物通過色譜(70g硅膠，0-100％乙酸乙酯，在庚烷中)純化，得到N-(2，4-二甲氧基芐基)丙-2-烯-1-胺(6.1g，29.4mmol，62.2％收率)，為無色油狀物。MS(ESI)：m/z＝208.1[M+H]+。步驟2：在暗處在-78℃向N-烯丙基甲烷亞磺酰胺(4g，33.6mmol，Eq：1.00)在二氯甲烷(270ml)中的溶液中加入次氯酸叔丁酯(3.83g，3.99ml，35.2mmol，Eq：1.05)(1.91g，1.99ml，17.6mmol，Eq：1.05)。在-78℃攪拌30min后，在10min內逐滴加入N-(2，4-二甲氧基芐基)丙-2-烯-1-胺(8.35g，40.3mmol，Eq：1.2)和三乙胺(5.09g，7.02ml，50.3mmol，Eq：1.5)在二氯甲烷(90.0ml)中的溶液。去除冷卻浴并且將混合物攪拌，同時溫熱至環境溫度。2h后，將混合物倒在1MHCl上并用DCM萃取兩次。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并蒸發，得到粗制N，N′-二烯丙基-N-(2，4-二甲氧基芐基)甲磺酰亞胺酰胺(10.67g，32.9mmol，98.0％收率)，其在未經進一步純化下使用。MS(ESI)：m/z＝325.2[M+H]+。步驟3：在氬氣下向N，N′-二烯丙基-N-(2，4-二甲氧基芐基)甲磺酰亞胺酰胺(10.67g，32.9mmol，Eq：1.00)在二氯甲烷(400ml)中的溶液中加入三環己基膦[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氫咪唑-2-亞基]釕(II)(GrubbsII，Grubbs第2代催化劑)(96.8mg，114μmol，Eq：0.05)。將反應混合物在回流(50℃油浴)下攪拌2小時。將混合物蒸發并將殘余物通過柱色譜(200g硅膠，0-10％甲醇，在乙酸乙酯中)純化，得到2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-1λ6-硫雜-2，7-二氮雜環庚-4，7-二烯1-氧化物(6.25g，21.1mmol，64.1％收率)，為褐色油狀物。MS(ESI)：m/z＝297.2[M+H]+。步驟4：在氬氣下向2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-1λ6-硫雜-2，7-二氮雜環庚-4，7-二烯1-氧化物(6.25g，21.1mmol，Eq：1.00)在乙酸乙酯(350ml)中的溶液中加入10％Pd/C(1.12g，1.05mmol，Eq：0.05)。在氫氣下放置黑色懸浮液并攪拌2小時。再次加入700mg的10％Pd/C并且再次攪拌1h。然后將懸浮液再次在氬氣下放置并且將反應混合物過濾并蒸發以得到。將粗制材料通過急驟色譜(50g硅膠，0-20％甲醇，在乙酸乙酯中)純化，得到2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-1λ6-硫雜-2，7-二氮雜環庚-7-烯1-氧化物(6.18g，20.7mmol，98.2％收率)，為褐色油狀物。MS(ESI)：m/z＝299.3[M+H]+。中間體A5的合成A5a(R3＝Me)：2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-吡啶-2-基)-2-[(R/S)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基]-1-甲基-乙基}-酰胺在-75℃向2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-1λ6-硫雜-2，7-二氮雜環庚-7-烯1-氧化物(1.92g，6.43mmol，Eq：2.0)在四氫呋喃(30ml)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(1.6M，在己烷中)(3.98ml，6.37mmol，Eq：1.98)。將清澈溶液在-50℃攪拌2小時。然后在-75℃逐滴加入(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.4g，3.21mmol，Eq：1.00)在四氫呋喃(10ml)中的溶液。將反應混合物在-50℃攪拌3小時，并且在-75℃用10ml飽和NH4Cl-溶液和30ml水猝滅，接著用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。將合并的有機萃取物用Na2SO4干燥，過濾并蒸發，得到橙色油狀物。將殘余物通過急驟色譜(50g硅膠，0-80％EtOAc，在庚烷中)純化，得到2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-吡啶-2-基)-2-[(R/S)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基]-1-甲基-乙基}-酰胺，為2差向異構體的1∶1混合物。MS(ESI)：m/z＝733.2；735.4[M+H]+。A5b(R3＝CH2F)：2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-1-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基甲基]-2-氟-乙基}-酰胺根據對于中間體A5a所描述的程序，從2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-1λ6-硫雜-2，7-二氮雜環庚-7-烯1-氧化物(2.6g，8.71mmol，Eq：1.98)和(R，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2-氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(2g，4.41mmol，Eq：1.00)制備，得到2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-1-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基甲基]-2-氟-乙基}-酰胺(440mg，585μmol，13.3％收率)，為黃色固體，為2差向異構體的1∶1混合物。MS(ESI)：m/z＝751.2；753.3[M+H]+。A5c(R3＝CHF2)：2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-1-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基甲基]-2，2-二氟-乙基}-酰胺根據對于中間體A5a所述的程序，從2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-甲基-1λ6-硫雜-2，7-二氮雜環庚-7-烯1-氧化物(1.47g，4.92mmol，Eq：1.9)和(S，E)-N-(1-(6-溴-3-氟-4-(三乙基甲硅烷基)吡啶-2-基)-2，2-二氟亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.22g，2.59mmol，Eq：1.00)制備，得到2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-1-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基甲基]-2，2-二氟-乙基}-酰胺(1.545g，2.08mmol，77.5％收率)，為黃色膠狀物，為2差向異構體的1∶1混合物。MS(ESI)：m/z＝769.5；771.6[M+H]+。中間體A6的合成A6a(R3＝Me)：2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(R/S)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基]-1-甲基-乙基}-酰胺在23℃向2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基甲硅烷基-吡啶-2-基)-2-[(R/S)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基]-1-甲基-乙基}-酰胺(3.82g，5.2mmol，Eq：1.00)在四氫呋喃(50ml)和DMF(10ml)中的溶液中加入乙酸(313mg，298μl，5.21mmol，Eq：1.0)和無水氟化鉀(302mg，5.21mmol，Eq：1.0)。將反應混合物在23℃攪拌3小時。蒸發反應混合物，隨后用乙酸乙酯/NaHCO3萃取兩次，用鹽水洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發，得到粗制2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(R/S)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基]-1-甲基-乙基}-酰胺(2.88g，4.64mmol，89.3％收率)，為差向異構體的1∶1混合物，其在未經進一步純化下使用。MS(ESI)：m/z＝619.3；621.5[M+H]+。A6b(R3＝CH2F)：2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基甲基]-2-氟-乙基}-酰胺根據對于中間體A6a所述的程序，從2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-1-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基甲基]-2-氟-乙基}-酰胺(780mg，1.04mmol，Eq：1.00)制備，得到2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基甲基]-2-氟-乙基}-酰胺(660mg，1.04mmol，99.8％收率)，為淺黃色油狀物，為差向異構體的1∶1混合物，其在未經進一步純化下使用。MS(ESI)：m/z＝637.2；639.5[M+H]+。A6c(R3＝CHF2)：2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基甲基]-2，2-二氟-乙基}-酰胺根據對于中間體A6a所述的程序，從2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-4-三乙基硅烷基-吡啶-2-基)-1-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基甲基]-2，2-二氟-乙基}-酰胺(1.54g，2.00mmol，Eq：1.00)制備，得到2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基甲基]-2，2-二氟-乙基}-酰胺(1.49g，2.27mmol，99.8％收率，90％純度)，為淺黃色油狀物，為差向異構體的1∶1混合物，其在未經進一步純化下即使用。MS(ESI)：m/z＝655.2；657.3[M+H]+。中間體A7的合成A7a(R3＝Me)：(2R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-[(1R/S)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7-二氮雜環庚-7-烯-1-基]丙-2-胺在23℃向2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(R/S)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基]-1-甲基-乙基}-酰胺(2.88g，4.64mmol，Eq：1.0)在THF(10ml)中的溶液中加入HCl(4N，在二烷中)(1.74ml，6.97mmol，Eq：1.5)。攪拌1h后，將反應混合物蒸發。隨后加入TFA(26.5g，17.9ml，232mmol，Eq：100)并在23℃繼續攪拌18h。蒸發深紅色反應溶液，用飽和NaHCO3-溶液/乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發。將殘余物通過急驟色譜(20g硅膠，0-10％MeOH，在CH2Cl2中)純化，得到(2R)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-[(1R/S)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7-二氮雜環庚-7-烯-1-基]丙-2-胺(700mg，1.92mmol，82.5％收率)，為淺褐色固體(差向異構體的1∶1混合物)。MS(ESI)：m/z＝365.2；367.4[M+H]+。A7b(R3＝CH2F)：(2S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-氟-3-[(1S/R)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7-二氮雜環庚-7-烯-1-基]丙-2-胺根據對于中間體A7a所述的程序，從2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基甲基]-2-氟-乙基}-酰胺(650mg，1.02mmol，Eq：1.00)制備，得到(2S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-氟-3-[(1S/R)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7-二氮雜環庚-7-烯-1-基]丙-2-胺(320mg，835μmol，81.9％收率)，為白色固體(差向異構體的1∶1混合物)。MS(ESI)：m/z＝383.2；385.4[M+H]+。A7c(R3＝CHF2)：(2S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1-二氟-3-[(1S/R)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7-二氮雜環庚-7-烯-1-基]丙-2-胺根據對于中間體A7a所述的程序，從2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{(S)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-2-[(S/R)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基甲基]-2，2-二氟-乙基}-酰胺(1.49g，2.27mmol，Eq：1.00)制備，得到(2S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1-二氟-3-[(1S/R)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7-二氮雜環庚-7-烯-1-基]丙-2-胺(780mg，1.94mmol，86％收率)，為白色固體(差向異構體的1∶1混合物)。MS(ESI)：m/z＝401.2；403.4[M+H]+。中間體A8和A9的合成A9a(R3＝Me)：N-[(3R，4aR)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苯甲酰胺A9b(R3＝Me)：N-[(3R，4aS)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苯甲酰胺步驟1：在23℃向(R)-1-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-1-甲基-2-((R/S)-1-氧代-3，4，5，6-四氫-2H-1λ6-[1，2，7]硫雜二氮雜-1-基)-乙胺(690mg，1.89mmol，Eq：1.00)的混合物在四氫呋喃(34.5ml)中的溶液中加入異硫氰酸苯甲酰酯(339mg，279μl，2.08mmol，Eq：1.1)。在23℃攪拌1小時后，蒸發淺黃色溶液，得到中間體硫脲A8a/b，其直接用于下一步驟。步驟2：將來自步驟1的中間體硫脲A8a/b溶解在乙腈(34.5ml)中并且加入EDC·HCl(543mg，2.83mmol，Eq：1.5)并將反應混合物在80℃攪拌2小時。將淺黃色溶液蒸發并將殘余物通過色譜(20g硅膠，0-50％EtOAc，在庚烷中)純化，得到N-[(3R，4aR)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苯甲酰胺(240mg，485μmol，25.7％收率)(為較快洗脫的異構體)和N-[(3R，4aS)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苯甲酰胺(220mg，445μmol，23.6％收率)(為較慢洗脫的異構體)MS(ESI)：m/z＝494.3；496.2[M+H]+。A9c(R3＝CH2F)：N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]苯甲酰胺根據對于中間體A9a/b所述的程序，以兩個步驟從(2S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1-氟-3-[(1S/R)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7-二氮雜環庚-7-烯-1-基]丙-2-胺(320mg，835μmol，Eq：1.00)制備，得到N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]苯甲酰胺(332mg，648μmol，77.6％收率)，為白色泡沫(差向異構體的1∶1混合物)。MS(ESI)：m/z＝512.2；514.3[M+H]+。A9d(R3＝CHF2)：N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]苯甲酰胺根據對于中間體A9a/b所述的程序，以兩個步驟從(2S)-2-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-1，1-二氟-3-[(1S/R)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7-二氮雜環庚-7-烯-1-基]丙-2-胺(780mg，1.94mmol，Eq：1.00)制備，得到N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]苯甲酰胺(1.066g，1.94mmol，99％收率，90％純度)，為白色固體(差向異構體的1∶1混合物)。MS(ESI)：m/z＝530.3；532.4[M+H]+。中間體A10的合成A10a(R3＝Me)：(3R，4aR)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯步驟1：在23℃向N-[(3R，4aR)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苯甲酰胺(230mg，465μmol，Eq：1.00)在四氫呋喃(4ml)中的溶液中加入三乙胺(104mg，143μl，1.02mmol，Eq：2.2)和DMAP(11.4mg，93.0μmol，Eq：0.2)，接著加入Boc2O(223mg，1.02mmol，Eq：2.2)。將反應混合物在23℃攪拌4小時。蒸發所有揮發物，得到中間體N-Boc/N-苯甲酰基化合物，其直接用于下一步驟。步驟2：將來自步驟1的中間體N-Boc/N-苯甲酰基化合物溶解在甲醇(2ml)中并加入氨(7N，在甲醇中)(1.66ml，11.6mmol，Eq：25)，并將混合物在23℃攪拌30min。蒸發所有揮發物并將殘余物通過色譜(20g硅膠，0-50％EtOAc，在庚烷中)純化，得到(3R，4aR)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(168mg，343μmol，73.6％收率)，為白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝490.1；492.2[M+H]+。A10b(R3＝Me)：(3R，4aS)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯步驟1：在23℃向N-[(3R，4aS)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-苯甲酰胺(253mg，512μmol，Eq：1.00)在四氫呋喃(4ml)中的溶液中加入三乙胺(114mg，157μl，1.13mmol，Eq：2.2)和DMAP(12.5mg，102μmol，Eq：0.2)，接著加入Boc2O(246mg，1.13mmol，Eq：2.2)。將反應混合物在23℃攪拌4小時。蒸發所有揮發物，得到中間體N-Boc/N-苯甲酰基化合物，其直接用于下一步驟。步驟2：將來自步驟1的中間體N-Boc/N-苯甲酰基化合物溶解在甲醇(2ml)中并且加入氨(7N，在甲醇中)(1.66ml，11.6mmol，Eq：25)并且將混合物在23℃攪拌30min。蒸發所有揮發物并將殘余物通過色譜(20g硅膠，0-50％EtOAc，在庚烷中)純化，得到(3R，4aS)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(213mg，434μmol，84.9％收率)，為白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝490.1；492.2[M+H]+。A10c(R3＝CH2F)：N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯根據對于中間體A10所述的程序，從N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]苯甲酰胺(328mg，640μmol，Eq：1.00)制備，得到N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(242mg，476μmol，74.4％收率)，為白色泡沫(差向異構體的1∶1混合物)。MS(ESI)：m/z＝508.3；510.2[M+H]+。A10d(R3＝CHF2)：N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯根據對于中間體A10所述的程序，從N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]苯甲酰胺(1.06g，1.93mmol，Eq：1.00)制備，得到N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(684mg，1.30mmol，67.3％收率)，為白色泡沫(差向異構體的1∶1混合物)。MS(ESI)：m/z＝526.4；528.2[M+H]+。中間體Boc-氨基吡啶A11的合成A11a(R3＝Me)：[(3R，4aR)-3-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯在23℃向(3R，4aR)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(167mg，341μmol，Eq：1.00)在二烷(3.00ml)和水(1.00ml)中的溶液中加入疊氮化鈉(177mg，2.72mmol，Eq：8.0)，接著加入碘化銅(I)(25.9mg，136μmol，Eq：0.4)、L-抗壞血酸鈉(13.5mg，68.1μmol，Eq：0.2)并且最后加入反式-N，N′-二甲基環己烷-1，2-二胺(29.1mg，32.2μl，204μmol，Eq：0.6)。在70℃將黑色反應混合物攪拌30min。將深綠色反應混合物用飽和NaHCO3-溶液猝滅，然后用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并蒸發，得到褐色油狀物，將其通過急驟色譜(10g硅膠；0-100％乙酸乙酯，在庚烷中)純化，得到[(3R，4aR)-3-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(36mg，84.4μmol，24.8％收率)，為淺黃色泡沫。MS(ESI)：m/z＝427.4[M+H]+。A11b(R3＝Me)：[(3R，4aS)-3-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯在23℃向(3R，4aS)-3-(6-溴-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(213mg，434μmol，Eq：1.00)在二烷(3.00ml)和水(1.00ml)中的溶液中加入疊氮化鈉(226mg，3.47mmol，Eq：8.0)，接著加入碘化銅(I)(33.1mg，174μmol，Eq：0.4)、L抗壞血酸鈉(17.2mg，86.9μmol，Eq：0.2)并且最后加入反式-N，N′-二甲基環己烷-1，2-二胺(37.1mg，41.1μl，261μmol，Eq：0.6)。將黑色反應混合物在70℃攪拌1h。將深綠色反應混合物用飽和NaHCO3-溶液猝滅，然后用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并蒸發，得到褐色油狀物，將其通過急驟色譜(10g硅膠；0-20％甲醇于二氯甲烷中)純化，得到[(3R，4aS)-3-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(154mg，307μmol，70.7％收率)，為灰白色固體。MS(ESI)：m/z＝427.4[M+H]+。A11c(R3＝CH2F)：N-[(1S，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯A11d(R3＝CH2F)：N-[(1R，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯根據對于中間體A11所述的程序，從N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(242mg，476μmol，Eq：1.00)制備，得到較快洗脫的異構體N-[(1S，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(61mg，137μmol，28.8％收率)，為白色泡沫，以及得到較慢洗脫的異構體N-[(1R，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(76mg，171μmol，35.9％收率)，為淺黃色固體。MS(ESI)：m/z＝445.4[M+H]+。A11e(R3＝CHF2)：N-[(1S，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯A11f(R3＝CHF2)：N-[(1R，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯根據對于中間體A11所述的程序，從N-[(1R/S，10S)-10-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(684mg，1.30mmol，Eq：1.00)制備，得到較快洗脫的異構體N-[(1S，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(87mg，188μmol，14.5％收率)，為黃色泡沫，并且得到較慢洗脫的異構N-[(1R，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(156mg，337μmol，25.9％收率)，為淺褐色泡沫。MS(ESI)：m/z＝463.5[M+H]+。中間體Boc-酰胺A12脫保護的酰胺I的合成用于將Boc-氨基吡啶A11與酸偶聯得到Boc-酰胺A12的通用程序T3P-方法：在22℃向Boc-氨基吡啶A11(0.10mmol)和酸(0.2mmol)在EtOAc(1.2ml)中的溶液中加入T3P(50％，在EtOAc中，0.09ml，0.15mmol)并繼續攪拌2h。加入另一部分的T3P(0.05ml，0.08mmol)并繼續攪拌2h。將混合物在飽和NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配，干燥有機層，蒸發并將殘余物通過急驟色譜(SiO2，EtOAc在庚烷中的梯度)純化，得到Boc-酰胺A12。Ghosez’s試劑方法：在0℃向酸(197μmol，Eq：1.5)在無水二氯甲烷(1.5ml)中的懸浮液中逐滴加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(Ghosez’s試劑)(52.8mg，395μmol，Eq：3)并將混合物在0℃攪拌1小時。然后在0℃將混合物加入至Boc-氨基吡啶A11(132μmol，Eq：1.00)和二異丙基乙胺(51.0mg，69.0μl，395μmol，Eq：3)在無水二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中。去除冰浴并將混合物在環境溫度攪拌1至16小時。在環境溫度完全蒸發并直接通過急驟色譜(硅膠，EtOAc在庚烷中的梯度)純化，得到Boc-酰胺A12。用于將Boc-酰胺A12脫保護得到酰胺I的通用程序在22℃向Boc-酰胺A12(0.04mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1.2mmol)并繼續攪拌16h。蒸發混合物，將殘余物用EtOAc稀釋并再次蒸發。將殘余物用二乙醚/戊烷研磨，過濾懸浮液并干燥殘余物，得到酰胺I。備選處理以得到游離堿：在攪拌16h后，在真空中去除所有揮發物，將殘余物在EtOAc和飽和NaHCO3-溶液之間分配，將有機層用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。過濾并在真空中去除溶劑，留下粗產物，將其通過急驟色譜純化，得到酰胺I。A12a(R3＝Me)：((3R，4aR)-3-{6-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基)-氨基甲酸叔丁酯根據Ghosez’s試劑-方法，將[(3R，4aR)-3-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯A11a(28mg，65.6μmol)與5-氰基甲基吡啶酸偶聯，得到標題化合物(64mg，69.0μmol，105％收率)，為黃色油狀物，其在未經進一步純化下即使用。MS(ESI)：m/z＝557.5[M+H]+。A12b(R3＝Me)：((3R，4aS)-3-{6-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基)-氨基甲酸叔丁酯根據Ghosez’s試劑-方法，將[(3R，4aS)-3-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯A11b(71mg，166μmol)與5-氰基甲基吡啶酸偶聯，急驟色譜(SiO2，MeOH在DCM中的梯度，0至20％MeOH)后，得到標題化合物(144mg，186μmol，112％收率)，為黃色油狀物，其在未經進一步純化下即使用。MS(ESI)：m/z＝557.4[M+H]+。A12c(R3＝Me)：((3R，4aS)-3-{6-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基)-氨基甲酸叔丁酯根據Ghosez’s試劑-方法，將[(3R，4aS)-3-(6-氨基-3-氟-吡啶-2-基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯A11b(35mg，82.1μmol)與5-氰基-3-甲基甲基吡啶酸偶聯，得到粗制標題化合物(70mg，85.9μmol，105％收率)，為黃色油狀物，其在未經進一步純化下即使用。MS(ESI)：m/z＝571.3[M+H]+。A12d(R3＝CH2F)：N-[(1S，10S)-10-[6-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯根據Ghosez’s試劑-方法，將N-[(1S，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯A11c(61mg，137μmol)與5-氰基甲基吡啶酸偶聯，在急驟色譜(硅膠，10g，0-80％EtOAc，在庚烷中)后，得到標題化合物(39mg，67.9μmol，49.5％收率)，為淺黃色泡沫。MS(ESI)：m/z＝575.5[M+H]+。A12e(R3＝CH2F)：N-[(1R，10S)-10-[6-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯根據Ghosez’s試劑-方法，將N-[(1R，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯A11d(76mg，171μmol)與5-氰基甲基吡啶酸偶聯，在急驟色譜(硅膠，10g，0-80％EtOAc，在庚烷中)后，得到標題化合物(84mg，146μmol，85.5％收率)，為黃色泡沫。MS(ESI)：m/z＝575.5[M+H]+。A12f(R3＝CHF2)：N-[(1S，10S)-10-[6-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯根據Ghosez’s試劑-方法，將N-[(1S，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯A11e(51mg，110μmol)與5-氰基甲基吡啶酸偶聯，在急驟色譜(硅膠，10g，0-80％EtOAc，在庚烷中)后，得到標題化合物(38mg，64.1μmol，58.2％收率)，為淺褐色泡沫。MS(ESI)：m/z＝593.5[M+H]+。A12g(R3＝CHF2)：N-[(1R，10S)-10-[6-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯根據Ghosez’s試劑-方法，將N-[(1R，10S)-10-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯A11f(100mg，216μmol)與5-氰基甲基吡啶酸偶聯，在急驟色譜(硅膠，10g，0-80％EtOAc，在庚烷中)后，得到標題化合物(71mg，120μmol，55.4％收率)，為灰白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝593.4[M+H]+。實施例15-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺將((3R，4aR)-3-{6-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(60mg，64.7μmol，Eq：1.00)用TFA在DCM中脫保護，在急驟色譜(SiO2，5g，0-10％MeOH，在EtOAc中)后，得到標題化合物(12mg，26.3μmol，40.6％收率)，為淺褐色固體。MS(ISP)：m/z＝457.2[(M+H)+]。實施例25-氰基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺將((3R，4aS)-3-{6-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(144mg，186μmol，Eq：1.00)用TFA在DCM中脫保護，在急驟色譜(SiO2，5g，0-10％MeOH，在EtOAc+DCM/MeOH/NH4OH110∶10∶1中)后，得到標題化合物(53mg，116μmol，62.3％收率)，為灰白色固體。MS(ISP)：m/z＝457.3[(M+H)+]。實施例35-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-3-基)-5-氟-吡啶-2-基]-酰胺將((3R，4aS)-3-{6-[(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-3-氟-吡啶-2-基}-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫-4aλ6-硫雜-2，5，9a-三氮雜-苯并環庚烯-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(70mg，85.9μmol，Eq：1.00)用TFA在DCM中脫保護，在急驟色譜(SiO2，10g，0-10％MeOH，在EtOAc+DCM/MeOH/NH4OH110∶10∶1中)后，得到標題化合物(18mg，38.3μmol，44.6％收率)，為淺褐色泡沫。MS(ISP)：m/z＝471.3[(M+H)+]。實施例4N-[6-[(1S，10S)-8-氨基-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺將N-[(1S，10S)-10-[6-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(39mg，67.9μmol，Eq：1.00)用TFA在DCM中脫保護，在急驟色譜(SiO2，5g，0-10％MeOH，在EtOAc+DCM/MeOH/NH4OH110∶10∶1中)后，得到標題化合物(8.5mg，17.9μmol，26.4％收率)，為灰白色固體。MS(ISP)：m/z＝475.2[(M+H)+]。實施例5N-[6-[(1R，10S)-8-氨基-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺將N-[(1R，10S)-10-[6-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-10-(氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(84mg，146μmol，Eq：1.00)用TFA在DCM中脫保護，在急驟色譜(SiO2，5g，0-10％MeOH，在EtOAc+DCM/MeOH/NH4OH110∶10∶1中)后，得到標題化合物(42mg，88.5μmol，60.5％收率)，為淺黃色泡沫.MS(ISP)：m/z＝475.2[(M+H)+]。實施例6N-[6-[(1S，10S)-8-氨基-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺將N-[(1S，10S)-10-[6-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(38mg，64.1μmol，Eq：1.00)用TFA在DCM中脫保護，在急驟色譜(SiO2，5g，0-10％MeOH，在EtOAc+DCM/MeOH/NH4OH110∶10∶1中)后，得到標題化合物(22mg，17.9μmol，69.7％收率)，為淺黃色泡沫。MS(ISP)：m/z＝493.3[(M+H)+]。實施例7N-[6-[(1R，10S)-8-氨基-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-10-基]-5-氟吡啶-2-基]-5-氰基吡啶-2-甲酰胺將N-[(1R，10S)-10-[6-[(5-氰基吡啶-2-羰基)氨基]-3-氟吡啶-2-基]-10-(二氟甲基)-1-氧代-1λ6-硫雜-2，7，9-三氮雜二環[5.4.0]十一-1，8-二烯-8-基]氨基甲酸叔丁酯(71mg，120μmol，Eq：1.00)用TFA在DCM中脫保護，在急驟色譜(SiO2，5g，0-5％MeOH，在DCM中)后，得到標題化合物(57mg，115.9μmol，96.6％收率)，為淺黃色泡沫。MS(ISP)：m/z＝493.2[(M+H)+]。當前第1頁1 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