本發明提供了一種新型p38和JNK絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)變構抑制劑，其可用于治療和預防神經系統的退行性疾病。此種疾病的實例包括帕金森氏癥、阿爾茨海默癥、色素性視網膜炎、年齡相關性黃斑變性和癡呆。
背景技術：
：p38αMAP激酶(MAPK)是炎癥細胞信號調節中涉及的細胞內絲氨酸/蘇氨酸激酶，并在促炎癥細胞因子生產的調節中起到核心作用。p38α的激活由上游激酶MKK6和MKK3引發。在分子水平上，與其他蛋白激酶相似，p38α負責將γ-磷酸鹽形式ATP轉移到包括轉錄因子ATF2、Elk-l和MEF2A和下游激酶(如MK2、MK3、PRAK、MNK1/2和MSK1)在內的多種底物蛋白上，并調制其功能(Stokoe等,1992,EMBOJ.11,3985-3994)。已經確定p38α是抗炎癥藥物的潛在靶標，并且已經確認了對于這些藥物的不同結合位點(Akella等,2008年1月,BiochimBiophysActa；1784(1):48-55)。Yong等綜述了正在開發中的作為治療炎癥疾病和癌癥的潛在藥物的不同p38MAPK抑制劑(Yong等,2009,ExpertOpin.Investig.Drugs；18(12))。已經證明，大多數藥物候選物可與ATP競爭，結合至活性位點。還已經發現，少數抑制劑結合至與活性位點相鄰的位點上。Akella等討論了其他結合位點如D-motifs、FXFP的結合位點與背側位點的潛在相關性。近來，臨床研究和臨床前動物模型的證據暗示，促炎癥細胞因子的過度生產對慢性神經退行性紊亂如阿爾茨海默癥、帕金森氏癥和多種硬化的病理發展有促進(如A.D,Bachstetter等,AgeingandDisease2010,Vol.1,No.3,pp.139-211)。這表明了p38MAPK信號通路可能是用于調制神經疾病中炎癥反應的可能靶標。在神經系統的退行性疾病中也是重要的藥物目標的另一種MAP激酶為JNKMAP激酶。JNKMAP激酶對于神經元細胞凋亡和APP的淀粉樣變性處理(兩種最重要的阿爾茨海默癥的特征)而言提供了大腦中的關鍵信號。盡管已經報道了數種p38MAPK抑制劑，但是當前還沒有關于使用p38和JNKMAPK抑制劑來治療神經系統的退行性疾病的研究，甚至沒有關于任何此種化合物是否能夠穿過血腦障壁的可利用的信息。技術實現要素：因此，本發明的目的在于提供可用于治療和/或預防神經系統的退行性疾病的化合物(特別是p38和JNKMAPK抑制劑)以及其組合物和制劑。本文使用的術語“神經系統的退行性疾病”是指以下一組紊亂，其中，神經元存在漸變的、一般為對稱的、持續進行的衰弱。通常，神經系統的退行性疾病隱匿地開始，并且是可能延續多年的逐漸發展的過程。這些疾病的共同特征為解剖學或生理學相關的神經元系統的接近選擇性的損害。神經系統的各種退行性疾病的常用分類方式基于根據真實病例中可見的臨床特征對其劃分。因此，一類所述疾病包括：在沒有其他顯著的神經病學征兆的情況下以進行性癡呆為明顯特征的綜合征。該類退行性疾病包括老年癡呆和阿爾茨海默癥等，其均涉及彌漫性腦萎縮。該類中另一實例為涉及局限性腦萎縮的皮克氏病。另一重要類別的神經系統的退行性疾病是進行性癡呆與其他神經病學征兆組合的綜合征。此種紊亂的實例例如為亨廷頓舞蹈癥和主要在成年人中發病的腦小腦退變(cerebrocerebellardegeneration)。所述紊亂的另一亞類的實例在兒童和成年人中發病，并包括家族性黑朦性癡呆(神經元脂質沉積)、腦白質病變、家族性肌陣攣性癲癇、蒼白球黑質色素變性病和威爾遜氏病(肝豆狀核變性、施-韋二氏假性硬化)等。另一重要類別的神經系統的退行性疾病是主要表現為不自主運動姿勢的異常的漸變式發展的綜合征。該類紊亂包括震顫性麻痹(帕金森氏癥)、變形性肌張力障礙(扭轉痙攣)、蒼白球黑質色素變性病和其他受限的運動障礙、家族性震顫和痙攣性斜頸。另一重要類別的神經系統的退行性疾病是主要表現為慢性發展的共濟失調的綜合征。這些紊亂包括但不限于，小腦退變和脊髓小腦退變(弗里德利希共濟失調、馬里氏遺傳性共濟失調)。另一類別的神經系統的退行性疾病包括具有慢性發展的肌無力和衰弱的綜合征。相應的紊亂可以在沒有感知變化的情況下發展，例如，肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、進行性肌萎縮、惡質病、肌肉減少癥、進行性延髓麻痹或成年人中的原發性側索硬化，或以下紊亂，如小兒肌萎縮(Werdnig-Hoffmann病)、多種形式的家族性進行性肌萎縮(包括Wohlfart-Kugelberg-Welander綜合征)或在兒童或年輕人中的遺傳性痙攣性截癱。所述類別的疾病還包括具有感知變化的那些，如進行性神經性肌萎縮、如腓骨肌萎縮(Charcot-Marie-Tooth)和肥大性間質性神經病(Dejerine-Sottas)或慢性進行性神經病的雜癥形式。最后，另一類別的神經系統的退行性疾病是主要表現為進行性視力喪失的綜合征。這些紊亂包括遺傳性視神經萎縮(利伯氏病)、與年齡相關的黃斑變性和視網膜的色素變性(色素性視網膜炎)等。本發明還提供了用于治療和/或預防神經系統的退行性疾病以及相關疾病的方法中使用的化合物。優選的是，本發明的化合物能夠結合由絲裂原活化蛋白激酶14(Uniprot登錄號Q16539或SEQIDNo.1)和/或絲裂原活化蛋白激酶11(Uniprot登錄號Q15759或SEQIDNo.2)的170～199位氨基酸構成的區域，SEQIDNO.1和SEQIDNO.2分別為MAPK14(p38α)和MAPK11(p38β)的氨基酸序列。由170～199位氨基酸構成的特定區域在本文中公開為SEQIDNO.4(對于絲裂原活化蛋白激酶14)和或SEQIDNO.5(對于絲裂原活化蛋白激酶11)，并且認為其是新的抑制性結合位點。其三維結構可從蛋白質數據庫(PDB登記號20ZA)獲得。重要的是，本發明的化合物不僅充當有效的p38和JNKMAPK抑制劑，還具備優異的血腦障壁穿透性。因此，對患者施用本發明的化合物可使得所述化合物在患者的大腦和神經系統組織中大量積聚。這使得所述化合物能夠與相應組織中的p38和JNKMAPK相互作用，并能夠有效地治療和/或預防神經系統的退行性疾病。具體而言，本發明提供了通式(I)的化合物或其鹽：其中：A是多環芳香族、雜芳族、脂環族、雜脂環族取代基，或由以下結構表示：R1為氫原子、鹵原子或可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-6烷基，R2為可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-6脂肪族基團，X表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(O)-或-CH2-，Y1、Z1、Y2、Z2和Y3獨立地表示-CH-或-N-，且W表示-O-、-S-、-NH-或-C(O)-；并且其中，該多環芳香族、雜芳族、脂環族、雜脂環族取代基可以可選地取代有-W-R2。本發明還提供了使用本文描述的p38和JNKMAPK抑制劑治療和/或預防神經系統的退行性疾病的治療和/或預防方法。在另一方面中，本發明涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的通式(I)的化合物或其鹽作為活性成分。本發明的藥物組合物優選被配制為口服劑型，從而能夠方便地施用給患者。本發明的另一方面是用于治療人體或動物體、特別是用于治療和/或預防神經系統的退行性疾病的通式(I)的化合物。換言之，本發明提供了使用本文描述的p38和JNKMAPK抑制劑治療人體或動物體的方法、特別是治療神經系統的退行性疾病的方法。附圖說明圖1：使用化合物1減緩由急性腦血管內注射寡聚Αβ25-35肽制劑而在大鼠中產生的病理。圖2：由于施用化合物1而減少大鼠體內的Αβ1-42水平增加。具體實施方式本發明提供了用于治療和/或預防神經系統的退行性疾病、特別是p38和JNK介導的神經退行性疾病的化合物。本發明的化合物能夠穿過血腦障壁，并結合由SEQIDNo.1和/或SEQIDNo.2的170～199位氨基酸構成的區域，SEQIDNO.1和SEQIDNO.2分別為MAPK14(p38α)和MAPK11(p38β)的氨基酸序列。本發明的化合物優選對SEQIDNo.1和/或SEQIDNo.2的蛋白有抑制作用，而對SEQIDNo.1和/或SEQIDNo.2蛋白的突變體R186A或R189A沒有抑制作用。本發明的一個方面涉及通式(I)的化合物或其鹽：其中：A是多環芳香族、雜芳族、脂環族、雜脂環族取代基，或由以下結構表示：R1為氫原子、鹵原子或可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-6烷基，R2為可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-6脂肪族基團，X表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(O)-或-CH2-，Y1、Z1、Y2、Z2和Y3獨立地表示-CH-或-N-，且W表示-O-、-S-、-NH-或-C(O)-；并且其中，該多環芳香族、雜芳族、脂環族、雜脂環族取代基可以可選地取代有-W-R2。優選地，多環芳香族、雜芳族、脂環族、雜脂環族取代基是稠合雙環芳香族、雜芳族、脂環族、雜脂環族取代基。如本文所用，術語“多環芳香族取代基”可以指代選自萘基、蒽基、菲基和四氫化萘基的基團。術語“多環雜芳族取代基”可以指代選自茚滿基、茚基、喹啉基、異喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基和苯并異噁唑基的基團。根據本發明，術語“多環脂環族取代基”可以指代諸如降莰烷基、1-金剛烷基、2-金剛烷基、異莰烷基或十氫化萘基等基團。最后，術語“多環雜環取代基”可以指代十氫喹啉基、十氫異喹啉基、八氫喹啉基、八氫異喹啉基或奎寧環基。在本發明的一些優選實施方式中，取代基A由以下結構之一表示：在又一優選的實施方式中，本發明涉及由通式(II)表示的化合物或其鹽：其中：R1為氫原子、鹵原子或可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-6烷基，R2為可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-6脂肪族基團，X表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(O)-或-CH2-，Y1、Z1、Y2、Z2和Y3獨立地表示-CH-或-N-，和W表示-O-、-S-、-NH-或-C(O)-。在本申請中，術語“鹵原子”可以指代氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，特別優選的是氟原子或氯原子。在特別優選的實施方式中，術語“鹵原子”指代氟原子。本文所用的術語“脂肪族基團”可以指代直鏈或支化的烷基、環烷基、烷基-環烷基、環烷基-烷基、烯基、炔基、二烯基或炔烯基。脂肪族基團可以是飽和的，或者包含一個或多個碳碳雙鍵和/或三鍵。因此，術語“C1-6脂肪族基團”涵蓋了C1-6烷基、C3-6環烷基、C4-6烷基-環烷基、C4-6環烷基-烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6二烯基和C4-6炔烯基。優選的是，術語“C1-6脂肪族基團”指代C1-6烷基。術語“烷基”指代直鏈或支化烷基。因此，術語“C1-6烷基”指代具有1～6個碳原子的直鏈或支化烷基。C1-6烷基的實例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。在本發明的一個優選實施方式中，“C1-6烷基”是具有1～4個碳原子的直鏈或支化烷基。在特別優選的實施方式中，“C1-6烷基”是甲基、乙基或正丙基。術語“C3-6環烷基”可以指代環丙基、環丁基、環戊基或環己基。術語“C4-6烷基-環烷基”可以例如指代環丙基甲基、1-環丙基乙基、2-環丙基乙基或環戊基甲基。通式(I)中的“C4-6環烷基-烷基”可以表示甲基環丙基、甲基環丁基或甲基環戊基等，其可以是(E)-或(Z)-異構體。術語“烯基”是指包含碳碳雙鍵的直鏈或支化脂肪族基團。因此，術語“C2-6烯基”指代具有2～6個碳原子的直鏈或支化烯基。C2-6烯基的實例包括但不限于：乙烯基、烯丙基、甲代烯丙基、1-丙烯基和5-己烯基。在本發明的一個優選實施方式中，“C2-6烯基”是乙烯基或烯丙基。術語“炔基”指代包含碳碳三鍵的直鏈或支化脂肪族基團。因此，術語“C2-6炔基”指代具有2～6個碳原子的直鏈或支化炔基。C2-6炔基的實例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基和1-己炔基。在本發明的一個優選實施方式中，“C2-6炔基”是乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。術語“二烯基”指代包含兩個碳碳雙鍵的直鏈或支化脂肪族基團。因此，術語“C4-6二烯基”指代具有4～6個碳原子的直鏈或支化二烯基。C4-6二烯基的實例包括但不限于1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基或2,4-戊二烯基。術語“炔烯基”指代包含兩個碳碳雙鍵的直鏈或支化脂肪族基團。因此，術語“C4-6炔烯基”指代具有4～6個碳原子的直鏈或支化炔烯基。C4-6炔烯基的實例包括但不限于：丁-1-烯-3炔基、戊-1-烯-3-炔基或己-1-烯-3-炔基。烷基等脂肪族基團(如C1-6烷基)可以可選地取代有一個或多個鹵原子。因此，例如，相對應的取代基可以是全氟烷基，例如，三氟甲基、五氟乙基或正七氟丙基。在本發明的特別優選的實施方式中，“可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-6脂肪族基團”指代三氟甲基。在一個優選實施方式中，本發明提供了通式(I)的化合物或其鹽，其中：R1為鹵原子或可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-6烷基，R2為可選地取代有一個或多個鹵原子的C2-6烷基，Y2、Z1和Z2表示＝CH-且Y2表示＝N-，和W表示-O-。在另一個優選實施方式中，本發明提供了通式(I)的化合物或其鹽，其中：R1為鹵原子或可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-6烷基，R2為可選地取代有一個或多個鹵原子的C2-6烷基，Y2、Z1和Y2表示＝CH-且Z2表示＝N-，和W表示-O-。在另一個優選實施方式中，本發明的化合物由通式(I)表示，其中：R1為鹵原子或可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-6烷基，R2為可選地取代有一個或多個鹵原子的C2-6烷基，Y1、Z1、Y2和Z2表示＝CH-，和W表示-O-。在又一個優選實施方式中，本發明的化合物由通式(I)表示，其中：R1為氯原子或可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-3烷基，R2為可選地取代有一個或多個鹵原子的C2-4烷基，Y3表示-CH-，和W表示-O-。在特別優選的實施方式中，本發明的化合物由通式(I)表示，其中：R1為氟原子、氯原子或甲基，R2為乙基或正丙基，X表示-O-、-S-或-CH2-，Y1、Z1、Y2、Z2和Y3表示-CH-，和W表示-O-。如本領域技術人員可理解的是，通式(I)中的結構部分可以具有1,4-取代模式、1,3-取代模式或1,2-取代模式。在本發明的一個實施方式中，所述部分具有1,3-取代模式。因此，本發明的化合物由式(Ia)表示：在本發明的又一實施方式中，相應的結構部分具有1,4-取代模式。因此，本發明的化合物由式(Ib)表示：在本發明的特別優選實施方式中，通式(I)中的結構片段可以選自包含以下取代基的組：優選的是，通式(I)中的結構部分由選自包含以下結構單元的組中的結構表示：本發明的特別優選的化合物的實例包括但不限于下述化合物：本發明的另一方面涉及式(I)的化合物用于制造和/或預防神經系統的退行性疾病的應用。相應的神經系統的退行性疾病可以選自由老年癡呆、阿爾茨海默癥、皮克氏病、亨廷頓舞蹈癥、腦小腦退變、家族性黑朦性癡呆(神經元脂質沉積)、腦白質病變、家族性肌陣攣性癲癇和威爾遜氏病(肝豆狀核變性、施-韋二氏假性硬化)組成的組。在另一實施方式中，神經系統的退行性疾病可以選自由下述疾病組成的組：震顫性麻痹(帕金森氏癥)、變形性肌張力障礙(扭轉痙攣)、蒼白球黑質色素變性病和其他受限的運動障礙、家族性震顫和痙攣性斜頸、小腦退變和脊髓小腦退變(弗里德利希共濟失調、馬里氏遺傳性共濟失調)、肌萎縮性側索硬化癥、進行性肌萎縮、進行性延髓麻痹、原發性側索硬化，小兒肌萎縮(Werdnig-Hoffmann病)、家族性進行性肌萎縮的其他形式(包括Wohlfart-Kugelberg-Welander綜合征)、惡質病和肌肉減少癥、遺傳性痙攣性截癱、進行性神經性肌萎縮、腓骨肌萎縮(Charcot-Marie-Tooth)和肥大性間質性神經病(Dejerine-Sottas)、慢性進行性神經病的雜癥形式、遺傳性視神經萎縮(利伯氏病)、與年齡相關的黃斑變性和視網膜的色素變性(色素性視網膜炎)。不過，在另一實施方式中，神經系統的退行性疾病選自由抑郁癥和精神分裂癥組成的組。在本發明的特別優選實施方式中，通式(I)的化合物用于治療和/或預防阿爾茨海默癥。式(I)的化合物可以基本上如下述文獻所述制備：Fernandez等,2002,TetrahedronLetters43,4741-4745；Starchenkov等,ChemistryofHeterocyclicCompounds1997,33(19),1219-1233；和Khim.Geterotskil.Soedin.,1997,1402-1416。本發明的化合物包括其藥學上可接受的鹽、酰胺化物和前藥，包括但不限于本發明的化合物的羧酸鹽、氨基酸加成鹽、酰胺和前藥，其在合理的醫學判斷范圍內適用于接觸患者的組織，而沒有不當的毒性、刺激、過敏反應等，具有合理的益處/風險比例，并有效用于其預定用途；還包括本發明的化合物的可能的兩性離子形式。術語“鹽”是指本發明的化合物的相對無毒性的無機和有機酸加成鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離純化過程中原位制備，或通過使游離堿形式的純化化合物與合適的有機或無機酸反應并分離由此形成的鹽而制備。代表性鹽包括：氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酰萘酸鹽(naphthylatemesylate)、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽(lactobsonate)和月桂基硫酸鹽等。這些鹽可以包括：基于堿金屬或堿土金屬的陽離子，例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒性的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等(參見例如S.M.Berg等,“PharmaceuticalSalts”,J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19，此處通過援引并入本文)。本發明的另一方面包括一種藥物組合物，其包含治療有效量的本發明的一種或多種上述化合物與藥學上可接受的載質。關于施用，上述化合物通常與適于指定施用途徑的一種或多種助劑組合。所述化合物可以與乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纖維素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、阿拉伯樹膠、明膠、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，并進行壓片或膠囊化，從而進行常規施用。作為另選，本發明的化合物可以溶于鹽水、水、聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纖維素膠體溶液、乙醇、玉米油、花生油、棉花籽油、芝麻油、黃蓍膠和/或各種緩沖液中。其他助劑和施用模式是藥物領域中公知的。載質或稀釋劑可以包括時延材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(獨用或與蠟混合)，或本領域公知的其他材料。本發明的化合物的藥學上可接受的無毒性的酰胺化物的實例包括衍生自仲胺的酰胺化物。本發明的化合物的酰胺化物可以根據常規方法制備。術語“前藥”是指在體內快速轉化(例如通過在血液中水解轉化)產生上式母體化合物的化合物。前藥的全面介紹提供于T.Higuchi和V.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems",A.C.S.SymposiumSeries第14卷,以及BioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編,美國醫藥協會和帕加馬出版社,1987中，在此通過援引將其并入。本發明的化合物可以單獨施用，或者通常以藥物組合物的形式組合施用。此種組合物以藥物領域公知的方式制備，并包含至少一種活性化合物。因此，本發明的一個方面包括一種藥物組合物，其包含本發明的一種或多種上述化合物與藥學上可接受的載質。關于施用，上述化合物通常與適于指定施用途徑的一種或多種助劑組合。上述化合物可以與乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纖維素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸鎂、氧化鎂、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，并進行壓片或膠囊化，從而進行常規施用。作為另選，本發明的化合物可以溶于鹽水、水、聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纖維素膠體溶液、乙醇、玉米油、花生油、棉花籽油、芝麻油、黃蓍膠和/或各種緩沖液中。其他助劑和施用模式是藥物領域中公知的。載質或稀釋劑可以包括時延材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯(獨用或與蠟混合)，或本領域公知的其他材料。本發明的優選實施方式包括以下(1)～(15)方面：(1)通式(II)的化合物或其鹽，其中：R1為氫原子、鹵原子或可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-6烷基，R2為可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-6脂肪族基團，X表示-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NH-、-C(O)-或-CH2-，Y1、Z1、Y2、Z2和Y3獨立地表示-CH-或-N-，和W表示-O-、-S-、-NH-或-C(O)-。(2)如第(1)方面所述的通式(II)的化合物或其鹽，其中：R1為鹵原子或可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-6烷基，R2為可選地取代有一個或多個鹵原子的C2-6烷基，Y2、Z1和Z2表示＝CH-，且Y2表示＝N-，和W表示-O-。(3)如第(1)方面所述的通式(II)的化合物或其鹽，其中：R1為鹵原子或可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-6烷基，R2為可選地取代有一個或多個鹵原子的C2-6烷基，Y2、Z1和Y2表示＝CH-，且Z2表示＝N-，和W表示-O-。(4)如第(1)方面所述的通式(II)的化合物或其鹽，其中：R1為鹵原子或可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-6烷基，R2為可選地取代有一個或多個鹵原子的C2-6烷基，Y1、Z1、Y2和Z2表示＝CH-，和W表示-O-。(5)如第(1)～(4)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其鹽，其中：R1為氯原子或可選地取代有一個或多個鹵原子的C1-3烷基，R2為可選地取代有一個或多個鹵原子的C2-4烷基，Y3表示-CH-，和W表示-O-。(6)如第(1)～(5)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其鹽，其中，所述化合物由式(IIa)表示：(7)如第(1)～(5)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其鹽，其中，所述化合物由式(IIb)表示：(8)如第(6)或(7)方面所述的通式(II)的化合物或其鹽，其中：R1為氟原子、氯原子或甲基，R2為乙基或正丙基，X表示-O-、-S-或-CH2-，Y1、Z1、Y2、Z2和Y3表示-CH-，和W表示-O-。(9)如第(1)～(8)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其鹽，其用于治療人或動物體。(10)如第(1)～(8)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其鹽，其用于治療或預防神經系統的退行性疾病。(11)如第(1)～(8)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其鹽在第(10)方面中的應用，其中，神經系統的退行性疾病選自由老年癡呆、阿爾茨海默癥、皮克氏病、亨廷頓舞蹈癥、腦小腦退變、家族性黑朦性癡呆(神經元脂質沉積)、腦白質病變、家族性肌陣攣性癲癇和威爾遜氏病(肝豆狀核變性、施-韋二氏假性硬化)組成的組。(12)如第(1)～(8)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其鹽在第(10)方面中的應用，其中，神經系統的退行性疾病選自由下述疾病組成的組：震顫性麻痹(帕金森氏癥)、變形性肌張力障礙(扭轉痙攣)、蒼白球黑質色素變性病和其他受限的運動障礙、家族性震顫和痙攣性斜頸、腦小腦退變和脊髓小腦退變(弗里德利希共濟失調、馬里氏遺傳性共濟失調)、肌萎縮性側索硬化癥、進行性腓骨肌萎縮、惡質病和肌肉減少癥、進行性延髓麻痹、原發性側索硬化、小兒肌萎縮(Werdnig-Hoffmann病)、家族性進行性肌萎縮的其他形式(包括Wohlfart-Kugelberg-Welander綜合征)、遺傳性痙攣性截癱、進行性神經性肌萎縮、腓骨肌萎縮(Charcot-Marie-Tooth)和肥大性間質性神經病(Dejerine-Sottas)、慢性進行性神經病的雜癥形式、遺傳性視神經萎縮(利伯氏病)、與年齡相關的黃斑變性和視網膜的色素變性(色素性視網膜炎)。(13)如第(1)～(8)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其鹽，其用于第(10)方面所述的應用，其中，神經系統的退行性疾病選自由抑郁癥和精神分裂癥組成的組。(14)一種藥物組合物，其包含治療有效量的第(1)～(8)方面中任一方面所述的通式(II)的化合物或其鹽作為活性成分。(15)如第(14)方面所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為口服劑型。以下實施例僅僅為了描述本發明。實施例實施例1：結合測定1.1.材料和方法p38為了檢驗化合物1～12的抑制性，進行了體外激酶測定。在最終體積為30μl的激酶緩沖液(Hepes60mMpH7.5、MgCl23mM、MnCl23mM、原釩酸鈉3μΜ、DTT1.2mM)中，將純化的重組激活p38α(10nM)(ProQinase)與濃度為1μΜ～100μΜ的所研究的化合物在30℃一式兩份預溫育10分鐘。預溫育后，添加肽底物(SignalChem#PQ3-58)和ATP至最終濃度分別為10μΜ和100μΜ，然后在30℃溫育40分鐘以進行激酶反應。使用ADP-GloTM(Promega#V9101)分析磷酸化作用，并使用BMGFluostar酶標儀測量發出的光。JNK為了檢驗化合物1～12的抑制性，進行了體外激酶測定。在最終體積為30μl的激酶緩沖液(Hepes60mMpH7.5、MgCl23mM、MnCl23mM、原釩酸鈉3μΜ、DTT1.2mM)中，將純化的重組激活JNK(10nM)(ProQinase)與濃度為1μΜ～100μΜ的所研究的化合物在30℃一式兩份預溫育10分鐘。預溫育后，添加肽底物(SignalChem#PQ3-58)和ATP至最終濃度分別為10μΜ和100μΜ，然后在30℃溫育40分鐘以進行激酶反應。使用ADP-GloTM(Promega#V9101)分析磷酸化作用，并使用BMGFluostar酶標儀測量發出的光。Thp1：TNF-α分泌受人單核細胞系THP-1的抑制以對數期生長的THP-1細胞通過離心收集，并再懸浮于RPMI1640(SigmaAldrich)中至最終細胞濃度為2×106個細胞/ml。將細胞在24孔板(BDBiosciences)中鋪板。向培養基中添加化合物的二甲亞砜(DMSO)稀釋液至最終的濃度M。最終的DMSO濃度為0.5％。將0.1～50懸浮液的細胞在5％CO2潮濕氣氛中用化合物在37℃預溫育1小時，然后添加LPS(SigmaAldrich,L2654)至ag/ml。然后，將細胞溫育3小時，隨后在2℃通過離心將細胞沉淀進行最終濃縮。將細胞上清液儲存在4℃直至分析人TNF-α含量。利用ELISA(TNFBiotrak,GEHealthcare)按照制造商的說明來確定TNF-α水平。對于各個測試的化合物濃度計算抑制百分率，并計算各個化合物的IC50。p38/JHK抑制劑保護SHSY5Y細胞免受活化THP-1毒性上清液的影響將SH-SY5Y細胞系擴展并保持在具有10％FBS、2mM谷氨酰胺和抗生素的DMEM中。如先前公開的那樣(Gimenez-Cassina等,·J.Neurosci.Res；2006)，將細胞分化。簡言之，將7×103個細胞/cm2播種在涂布有MatrigelBasement的培養24孔板上，并使其附著過夜。然后使細胞接觸10μM視黃酸5天。然后，將細胞在具有B27、2mMGlutamaxI、2mMdbAMPc、20mMKCl,50ng/mlhBDNF和抗生素的Neurobasal培養基中培養另外5天。同時，將人單核細胞THP-1細胞播種在24孔板(2×106個細胞/ml)的Neurobasal培養基(不具有血清)中，并在有或無刺激劑LPS(1gml)和IFNα(333U/ml)下溫育24小時。溫育后，對培養物進行離心，并將上清液轉移到分化的SH-SY5Y細胞中。隨后將細胞在有或無抑制劑下溫育另外的72小時。處理后，用CellTiterGlo試劑盒(Promega)評價細胞的活力，并用BMGFluostar酶標儀測量發光。使用來自非受激THP-1細胞的上清液作為高對照。1.2結果測定在10μM和1μΜ下進行。將收集的結果匯總在下表1和2中。因此，所有測試的化合物1～12均是p38和JNKMAP激酶的有效抑制劑。實施例2：在雄性SpragueDawley大鼠中的單劑量腹膜內和靜脈內血腦障壁穿透性研究這些測試的目的是確定在單劑量腹腔(i.p.)和靜脈(i.v.)施用后化合物1在雄性SpragueDawley大鼠中的血漿和腦濃度。2.1實驗程序實驗設計匯總于下表3中。表3：實驗設計2.2測試化合物施用化合物1經尾靜脈進行靜脈施用(i.v.)，在腹腔內進行腹腔施用(i.p.)。在對各個動物給藥后，記錄時間。在整個研究期間內觀察所有動物在藥物施用后表現出的任何異常行為信號。制劑詳情化合物1的重量：30.14mg制劑載質：20體積％Cremophore、10體積％乙醇、70體積％生理鹽水制劑載質的體積：6.028ml2.3生物分析研究設計使用符合目的的LC-MS/MS法進行生物分析，對血漿樣品和大腦均漿中的測試化合物進行定量。該方法經由9個非零校準標樣與雙空白和零標樣組成的校準曲線驗證是有效的。研究樣品與兩套質量控制樣品(6個QC樣品；低、中等和高QC樣品)一起分析。2.4樣品采集詳情—血液抗凝劑：肝素鋰管采集部位：血液：頸靜脈插管樣品大小：約0.25ml～0.30ml血液樣品處理：將血液樣品在離心之前置于冰上，并在15分鐘內于4℃以5000rpm離心10分鐘樣品儲存：CondPlasma樣品立即儲存在-80±10℃直至進行生物分析2.5樣品采集詳情——大腦樣品采集過程在采血后，立即使用冷鹽水原位進行腦灌注。將大鼠的胸部暴露，將腹主動脈夾緊，并切斷兩個頸靜脈。通過插入左心室而進行心臟內灌注。各個大鼠的灌注后進行放血，以便于采集大腦。切開顱骨上的皮膚并使之彎轉。將頭部彎曲，并在枕骨大孔和環椎的接點處切穿肌肉和脊髓。使用剔骨刀在顱骨中小心作出圓周切口。升起顱骨頂以露出腦膜和大腦。小心地移除腦膜。然后降頭部保持為鼻子向上，提起大腦前部以分離大腦。分離出的大腦即刻進行稱重，并在-80±10℃冷凍直至均質化。樣品儲存條件將大腦樣品立即適當在-80±10℃直至生物分析。大腦均質化將大腦樣品在冰上解凍。添加適當體積的冰冷均質化介質(生理鹽水)。使用均質器在冰上對大腦樣品均質化，并用均質化介質調節體積以實現1g大腦/5ml均漿。均質化后，將大腦均漿即刻冷凍在-80℃直至分析。2.6結果分析結果匯總在下表4和5中：表4：大鼠血漿和大腦均漿(i.v.)中2h時的濃度表5：大鼠血漿和大腦均漿(i.p.)中2h時的濃度因此，上述結果顯示了化合物1具有優異的血腦穿透性。由此，此化合物以及本發明的其他結構相關化合物能夠使p38α和JNKMAP激酶到達腦和神經組織中。實施例3：測試化合物1對抗大鼠體內Aβ25-35淀粉樣肽誘發的毒性的保護性質的分析本研究的目的是為了確定測試化合物1是否能夠減輕大鼠中因急性腦室內(i.c.v)注射Aβ25-35寡聚肽制劑而產生的病理學。化合物功效在施用肽后7天進行評價：-Aβ25-35誘發的學習缺陷的減弱(認知長期記憶:新物體認知)；-Aβ25-35誘發的大鼠海馬體中的Aβ1-42積聚的減弱。檢驗了一種施用程序：在9天中每天經靜脈(i.v.)施用化合物1(10mg/kg)一次。3.2過程和材料動物和治療組使用36只雄性SpragueDawleyRjHan:SD大鼠(230～260g)。以下述方式構成3個動物組，每組n＝12：數量1.Sc.Aβ+載質(i.v.)122.Aβ25-35+載質(i.v.)123.Aβ25-35+化合物1(10mg/kg，i.v.)12總計36第0天，于上午9:00i.c.v.施用Aβ25-35(寡聚，9nmol)或亂序Aβ25-35肽對照(Sc.Αβ,9nmol)。第0天至第9天，于上午9:30i.v.施用化合物1或載質，每天1次。第8天和第9天，使用新物體認知(NOR)程序評價動物的認知長期記憶。在第7天進行馴化(無物體階段)。第10天，殺死所有動物，并剖出額葉皮質和海馬體。使用一個海馬體進行Aβ1-42含量的ELISA分析。制劑所有溶液均是各次施用前新鮮制備的。載質是5％乙醇(Fluka)、20％Cremophor(參考號C-5135，批次32H0925，Sigma-Aldrich)的生理鹽水溶液，并且以2.5mg/ml施用。處理組的制備如下：組1、2：載質溶液(蒸餾水)組3：化合物1，2.5mg/ml。淀粉樣β肽Aβ25-35■命名：淀粉樣-β蛋白(25-35)，人、小鼠、大鼠■CAS:131602-53-4■提供商：Polypeptides(法國)■參考號：SC489■批次：AW13285A■分子量：1060.28■儲存溫度：-20℃■外觀：白色粉末Sc.Aβ■命名：亂序淀粉樣-β蛋白(25-35)，人、小鼠、大鼠■CAS:NA■提供商：Polypeptides(法國)■參考號：SC942■批次：AW13157A■分子量：1060.26■儲存溫度：-20℃■外觀：白色粉末肽制備和注射使用立體定向法，使大鼠接受Aβ25-35肽的雙側i.c.v注射(2×5nmol/側)，或Sc.Aβ的雙側i.c.v注射(2×5nmol/側)。通過肌肉內注射0.2ml鹽酸氯胺酮(80mg/kg體重)和甲苯噻嗪(10mg/kg體重)的混合物，使動物麻醉。然后將其固定在立體定向架(David.Kopf)上，露出其頭骨，用H2O2清潔，并在立體定向坐標AP:-1mm和L:±1.5mm處鉆孔。然后在V:-3.5mm處進行雙側注射(2×5μl)至側腦室。然后將皮膚縫合，并用10％碘伏溶液(AstaMedica)清潔。Aβ25-35肽的均質化寡聚制備根據AMYLGEN自有的程序進行。測試化合物和/或載質溶液的施用■途徑：i.v.，至尾靜脈中■頻率：每天一次，上午10:00■治療時長：9天，從第0天(注射肽后即刻開始)至第8天(NOR階段2前兩小時)動物將來自Janvier(SaintBerthevin,法國)的體重230～260g的雄性SpragueDawley大鼠裝籠喂養，并且在蒙彼利埃大學動物設施樓2中進行實驗(CECEMA,獸醫局協議#B-34-172-23)。將動物分組裝籠，每組3只，除了在行為實驗中，使其隨意接觸水和食物。將其在溫度和濕度受控的動物設施中喂養，光/暗周期為12h/12h(下午7:00熄燈)。通過使用永久性標識標記其尾部，來對大鼠進行編號。所有動物程序在嚴格遵守EUDirective86/609(根據判決87-848和2001-464修改)下進行。治療和動物的隨機化動物治療進行隨機化。所有藥物注射每天一次，由未參與行為實驗的人員進行。死亡率急性和延遲死亡率每天進行檢查。一個動物在立體定向手術后死亡。沒有動物在i.v.治療期內死亡。3.3行為和生化分析新物體認知階段1：在注射肽后的第7天，將大鼠分別置于正方形開放場(100cmx100cmx50cm高)中，該開放場由白色樹脂玻璃制成，地板裝備有紅外光發射二極管。在10分鐘階段內使大鼠習慣該開放場。階段2：在注射肽后的第8天，將兩個相同的物體(50ml的帶蓋塑料瓶)放在指定的位置(開放場的一條對角線的1/4和3/4處)。將各個大鼠放入開放場中，并在10分鐘階段內記錄探索性活動。使用程序(觀點)分析在與物體接觸的次數和接觸時長方面的活動。開放場和物體在兩次實驗之間使用50％乙醇溶液清潔。階段3：在第9天，將位置1處的物體更換為新物體(軟塑料椅腳保護墊)，其顏色、形狀和質地與已熟悉的物體不同。將各個大鼠再次放入開放場中，并在10分鐘階段內記錄探索性活動。以相似方式分析活動。計算與位置1的物體接觸的次數(或時長)/與兩個物體接觸的總次數(或時長)的比例，作為偏愛探索指數。認為在階段2中表現出不與一個物體接觸或與一個物體接觸小于10次的動物是未令人滿意地探索各個相同的物體，并將其排除在計算之外。由此，排除了5個動物。因此，損耗率為11.1％，這在該程序中保持為中等。動物的殺死和大腦采樣在行為實驗結束時，通過斬首殺死所有大鼠，并快速取出額葉皮質和兩個海馬體，稱重并保持在液氮中直至測定。ELISA測定由每組中各個大鼠的一個海馬體組織制備樣品，并在對市售ELISA測定試劑盒有特異性的提取緩沖液中均質化。所用的試劑盒：Αβ1-42：提供商USCN，參考號：SEA946Ra，批次號：L140311213。解凍后，將海馬體在50mMTris-150mMNaCl緩沖液(pH7.5)中均質化，并進行超聲處理20s。離心(16.100g，15分鐘，4℃)后，使用上清液，根據制造商的說明進行Αβ1-42ELISA測定。讀取450nm的吸光度，并使用標準曲線計算樣品濃度。將結果表達為Αβ1-42(pg)/mg組織。所有樣品一式兩份進行測定。蛋白質濃度的測量使用PierceBCA(二喹啉甲酸)蛋白質測定試劑盒(Pierce，參考號23227)進行蛋白質的定量化，從而評價提取性能并進行歸一化。通過在0.9％NaCl(具有疊氮化鈉)的溶液(參考號：23209,Pierce)中如下的系列稀釋，從2mg/ml的牛血清白蛋白原液制得標準溶液：溶液A：2mg/ml，75μl原液溶液B：1mg/ml，50μl溶液A+50μlPBS溶液C：0.5mg/ml，50μl溶液B+50μlPBS溶液D：0.25mg/ml，50μl溶液C+50μlPBS溶液E：0.125mg/ml，50μl溶液D+50μlPBS溶液F：0.05mg/ml，10μl溶液C+90μlPB溶液G：0.025mg/ml，50μl溶液F+50μlPBS溶液H：100μlPBS(0mg/ml)將10μl的標樣和樣品一式兩份添加到96孔板中(樣品將在PBS中稀釋5倍)。添加工作試劑，200μl/孔(試劑A+試劑B，比例50/1)，然后混合30s，隨后將板在37℃溫育30分鐘。測量562nm的吸光度。然后從標準曲線稀釋液計算出總蛋白質濃度，并用于歸一化Elisa。統計分析將所有值表達為平均值±S.E.M。使用單向方差分析(F值)在不同條件下進行統計分析，然后進行Dunnett事后多項比較檢驗，并認為p<0.05為統計學顯著的。將新物體數據(與2號物體或新物體的偏愛接觸，以接觸次數或時長計算)表達為平均值±S.E.M，并對于各個治療組使用單向方差分析和單樣本t檢驗(相對于“無偏愛”級別，50％)進行分析。3.4結果和討論新物體認知該程序通常是高損耗程序，因為動物必須在兩個階段中與兩個物體均有互動才能囊括在計算中。在階段2中，在探索兩個相同物體時表現出極度的位置偏好的動物(Pref>90％或<10％)將排除在外。在該研究中，4只動物由此被排除，這表示損耗率為11％。它們分布在三個實驗組的兩個中，表明與特定的治療沒有關聯。收集的實驗結果匯總于圖1a～1d的圖示中。這些圖示描繪了化合物1在用于新物體認知測試的大鼠中于Αβ25-35注射后8～9天的效果：在(a)中以在閉合臂花費的時間/在開放臂花費的時間表示位置偏愛；在(b)中以進入閉合臂的次數/進入開放臂的次數表示位置偏愛。*p<0.05，***p<0.001，相對于無偏愛級別(50％)；單樣本t檢驗；Alk3a12代表用化合物1治療的組。使用與物體的接觸次數(圖1a)或接觸時長(圖1b)計算出的階段2的物體偏愛對于所有組而言均為約50％，明顯的例外是經Αβ25-35/化合物1處理的組，其顯著高于50％。事實上，兩只動物顯示出對于2號物體的非常高(>65％)的偏愛。階段3中的新物體偏愛顯示出，經Sc.Αβ/Veh處理的動物表現了對新物體的顯著偏愛，無論是接觸次數(圖1c)還是接觸時長(圖1d)均是如此。經Αβ25-35/Veh處理的動物未能顯示出對于新物體的任何偏愛(圖1c、1d)。化合物1的治療減輕了損傷，因為兩種參數均表現為與50％水平非常顯著不同(圖1c、1d)。Αβ1-42水平的ELISA測量經Sc.Αβ/Veh處理的對照大鼠的海馬體中的Αβ1-42水平據估算為約1.2pg/mg組織。Αβ25-35誘發的毒性誘發了+158％的Αβ1-42組織含量的顯著增大(圖2)。圖2顯示了在Αβ25-35注射后9天，在用化合物1治療的大鼠海馬體中的Αβ1-42含量。Veh：載質溶液；**p<0.01，相對于Sc.Αβ/Veh，Dunnett檢驗；Alk3a12代表用化合物1治療的組。用化合物1治療動物降低了Αβ1-42水平的增大，因為數據并沒有與Sc.Αβ/Veh處理組的值顯著不同(圖2)。注意到較高的測試內差異，導致數據的明顯分散。當前第1頁1 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