本發明涉及一類新型的氨基嘧啶環衍生物及其藥學可接受的鹽，此類化合物可選擇性抑制突變的表皮生長因子(EGFR)激酶活性，以及作為藥物治療哺乳動物，尤其是人類的增生性疾病，如癌癥。本發明還涉及使用所述化合物在治療癌癥中的一共用，以及含有所述化合物的藥物制劑。
背景技術：
：蛋白酪氨酸激酶催化磷酸基團從ATP或GTP轉移到一個蛋白質底物的酪氨酸殘基上。蛋白酪氨酸激酶可分為受體(例如EGFR，HER-2，VEGFR，FGFR)或非受體(例如Src，Jak，Abl)。受體酪氨酸激酶的作用是通過磷酸化作用激活次級信號因子，將信號從細胞外傳導至細胞內。多種細胞過程都是由這些信號啟動，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白質合成、血管生成、細胞生長和細胞存活。酪氨酸激酶活性的不適當或失控的激活，例如激酶的過表達或突變，已被證實將導致不可控的細胞生長。已有眾多證據證明EGFR參與了人類腫瘤的發生發展，在所有實體瘤中超過60％以上表達至少一種EGFR或其配體。EGFR的過表達常見于乳腺癌、肺癌、頭頸癌和膀胱癌。第一代可逆、ATP競爭性EGFR激酶抑制劑，如吉非替尼和厄洛替尼，是有效的臨床治療攜帶EGFR激酶區域活性突變的非小細胞肺癌的臨床治療手段(Nature,2009,462,1070-107)。雖然第一代EGFR抑制劑顯示出令人鼓舞的臨床療效，但隨著時間推移，幾乎所有的患者對這些抑制劑產生了耐藥性，例如守門者突變T790M，吉非替尼和厄洛替尼的耐藥突變中約一半出現T790M突變。(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2008,105,2070-2075)此外，T790M突變也先天存在，T790M突變可能具有獨立的致癌作用。目前研發的藥物，包括第二代共價抑制劑如阿法替尼、來那替尼，卡奈替尼和達克替尼，對T790M耐藥突變有效，但表現出劑量依賴性毒性如腹瀉和皮疹，由于同時抑制了野生型的EGFR。因此,突變的EGFR激酶選擇性抑制劑仍然迫切需要。雖然突變的EGFR選擇性抑制劑在文獻中已有報道，如WO2013014448和WO2012061299，但對新型EGFR突變選擇性抑制劑的需求仍很迫切，其在治療異常增殖疾病中，其在療效、穩定性、選擇性、安全性、藥效學特征和藥代動力學特征至少有一方面具有優勢。本發明涉及一類新型EGFR突變選擇性抑制劑。技術實現要素：本發明涉及一類新型氨基嘧啶環衍生物及其藥學組合物，以及作為藥物的應用。在一個方面，本發明提供至少一個式(I)所示的化合物：和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中：Q選自芳基和雜芳基；X選自N和C；Y選自N和C；R1選自：氫、C1-10烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基和雜環基-C1-4烷基，其中每個烷基、環烷基和雜環基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6a的取代基取代；R1’選自氫和鹵素；R2和R3分別選自：氫、鹵素、羥基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基和雜環基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6a的取代基取代，其中每個芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6b的取代基取代；或R2和R3連同與它們相連的碳原子一起共同構成一個含0、1、2或3個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的5-6元環，該環可以是未被取代的或被1或2個選自R6a的取代基取代；每個R4獨立地選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、-鹵素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8和-CR7(N-OR8)；其中每個C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C3-10環烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6a的取代基取代；每個R5獨立地選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、鹵素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8和-CR7(N-OR8)，其中每個C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基和雜環基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6a的取代基取代；每個芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6b的取代基取代；每個R6a獨立地選自：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、鹵素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-(CR9R10)tOR8、-(CR9R10)tNR7R8、-(CR9R10)tSR8、-(CR9R10)tS(O)rR8、-(CR9R10)tCO2R8、-(CR9R10)tCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CO2R8、-(CR9R10)tOCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CONR7R8、-(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-C(O)(CR9R10)tOR8、-C(O)(CR9R10)tNR7R8、-C(O)(CR9R10)tSR8、-C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8和-CR7(N-OR8)；每個R6b獨立地選自：R6a、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基；每個R7和每個R8獨立地選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基C1-4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基；其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基和雜環基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6a的取代基取代，其中每個芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6b的取代基取代；或R7和R8一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫和氮的雜原子的4-12元雜環，該環可以是未被取代的或被1或2個選自R6b的取代基取代；每個R9和每個R10獨立地選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基；或R9和R10一起連同與它們相連的單個或多個碳原子共同構成含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-7元環，該環可以是未被取代的或被1或2個選自R6a的取代基取代；m獨立選自0、1、2和3；n獨立選自0、1、2和3；每個r獨立選自1和2；每個t獨立選自1、2和3。另一方面，本發明提供藥物組合物，其包括至少一個式(I)化合物和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，和至少一個藥學上可接受的載體。另一方面，本發明提供用于調節突變EGFR的方法，該方法包括對有需要的系統或個體給予治療有效量的至少一個式(I)化合物和/或至少一個藥學上可接受的鹽或藥學組合物，從而調節突變EGFR。另一方面，本發明還提供了治療、改善或預防對抑制突變的EGFR響應的病癥的方法，包括給予有需要的系統或個體有效量的至少一個式(I)化合物和/或至少一個藥學上可接受的鹽或藥學組合物，或與另一治療藥物聯合使用，治療上述病癥。另一方面，本發明提供了至少一個式(I)化合物和/或至少一個藥學上可接受的鹽，用于治療突變的EGFR介導病癥的藥物制造的用途。所述化合物可單獨或與另一治療藥物聯合使用治療突變的EGFR介導病癥，其中所述病癥為自身免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或細胞增殖紊亂。此外，本發明提供了治療細胞增殖性病癥的方法，該方法包括給予有需要的系統或個體有效量的至少一個式(I)化合物和/或至少一個藥學上可接受的鹽或藥學組合物，或與另一治療藥物聯合使用，治療上述病癥。或者，本發明提供了至少一個式(I)化合物和/或至少一個藥學上可接受的鹽，用于制造治療細胞增殖性病癥的藥物的用途。在特定實施例中，所述化合物可單獨或與另一治療藥物聯合使用治療細胞增殖性病癥，其中所述病癥包括但不限于淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤、或乳腺、腎、前列腺、結腸直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、神經元、肺、子宮或胃腸道腫瘤。在使用本發明所述化合物的上述方法中，至少一個式(I)化合物和/或至少一個藥學上可接受的鹽可被用于由細胞或組織構成的系統，或哺乳動物，如人或動物受試者。具體實施方式此處所用的術語定義如下：“烷基”是指具有特定碳原子數的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基團。除另有注明外，“烷基”是指C1-C6烷基。例如，“C1-C6烷基”中的“C1-C6”指的是有1、2、3、4、5或6個碳原子的直線或分枝排列的基團。例如，“C1-C8烷基”包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等。“環烷基”是指具有特定碳原子數的飽和脂肪族環狀烴基團。除另有注明外，“環烷基”是指C3-C10環烷基。例如，“環烷基”包括但不限于環丙基、甲基-環丙基、2,2-二甲基-環丁基、2-乙基-環戊基和環己基。“烯基”是指含有2-10個碳原子且至少有一個碳碳雙鍵的非芳香直鏈、分支或環狀烴基。在一些實施例中，存在1個碳碳雙鍵，多達4個非芳香性的碳碳雙鍵可能存在。因此，“C2－6烯基”是指含有2-6個碳原子的烯基。烯基基團包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環己烯基。烯基中的直鏈、分枝或環狀部分可能含有雙鍵，且若標明取代烯基表示其可能被取代。“炔基”是指含有2-10個碳原子且至少一個碳碳三鍵的直鏈、分枝或環狀烴基。在一些實施例中，可存在3個碳碳三鍵。因此，“C2-6炔基”指含有2-6個碳原子的炔基。炔基基團包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直鏈、分枝或環狀部分可能含有三鍵，若標明取代炔基表示其可能被取代。“芳基”包括：5元和6元芳香碳環，例如苯基；至少有一個芳香碳環的雙環，例如萘基、茚滿和1,2,3,4-四氫喹啉和至少有一個芳香碳環的三環，例如芴。若芳基取代基為二環或三環且其中至少有一環為非芳香環，那么應認為是通過芳環聯接。例如，芳基包括5元和6元芳香碳環，這些芳香碳環與含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的5-7元雜環稠合，條件是聯接位點是芳香碳環。由取代的苯類衍生物形成的且在環原子上存在自由價電子的二價自由基，被命名為取代的亞苯基自由基。衍生自一價多環烴自由基的其名字以“-基”結尾的二價自由基，其是在含有自由價電子上的碳原子上再去掉一個氫原子而得到的，其名稱為在單價自由基名字加上“-亞(-idene)”，例如，有兩個連接位點的萘基就被稱為亞萘基。然而芳基的定義不包含雜芳基，也不與之重疊，單獨定義如下。因此，如果一個或多個芳香碳環與雜環的芳環稠合，所形成的環系應被認為是雜芳基，而不是此處定義的芳基。“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。“雜芳基”是指5元到8元的芳香單環，該環含有選自N、O和S的，數目為1到4個，在某些實施例中為1到3個的雜原子，其余均為碳原子；8元到12元雙環，該環含有選自N、O和S的，數目為1到4個，在某些實施例中為1到3個的雜原子，其余均為碳原子，且其中至少有一個雜原子出現在芳環中；和11元到14元三環。該環含有選自N、O和S的，數目為1到4個，在某些實施例中為1到3個的雜原子，其余均為碳原子，且其中至少有一個雜原子出現在芳環中。當雜芳基中S和O的總數大于1時，這些雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基中S和O的總數不大于2。在一些實施例中，雜芳基中S和O的總數不大于1。雜芳基的例子包括但不限于(連接位點的編號優先，指定為1位)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3-吡唑基、2,4-咪唑啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻重氮基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氫吲哚基、吡地嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氫異喹啉基。進一步地，雜芳基包括但不限于吡咯基、異噻唑基、三嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、苯并三氮唑基、喹諾啉基和異喹啉基。如下述對雜環基的定義，“雜芳基”包括含氮雜芳基的N氧化衍生物。一價雜芳基自由基的命名以“基”結尾，其衍生的二價自由基的就是在含有自由價電子上的碳原子上再去掉一個氫原子而得到的，該二價自由基的命名系在一價自由基的名稱加上“亞(-idene)”，例如：有兩個連接位點的吡啶基被稱為吡啶亞基。雜芳基的定義不包含如上定義的芳基，也不與之重疊。若雜芳基取代基為并二環或并三環，并且其中至少一環為非芳香性的或不含雜原子，那么通常認為分別是通過芳香環或含雜原子的環聯接的。“雜環”(和由此衍變的如“雜環的”或“雜環基”)泛指單一的環狀脂肪烴，通常有3至12個環原子，至少含2個碳原子，此外還含有1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，亦指含有至少一個上述雜原子的組合。或者，上述定義的雜環可能是多環體系(例如二環)，其中兩個或兩個以上的環通過稠合或橋接連接，其中至少一個環含有一個或多個獨立選自氧、硫、氮的雜原子。“雜環”亦指與5元和6元芳香碳環稠合的含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的5元到7元雜環，條件是連接位點在雜環上。雜環可以是飽和的或含有一到多個雙鍵(即部分不飽和)。雜環可以被氧代(oxo)取代。雜環上的碳原子或雜原子均可是聯接位點，前提是形成一個穩定的結構。當雜環上有取代基時，該取代基可以和雜環上的任何雜原子或碳原子連接，前提是形成一個穩定的化學結構。此處所述的雜環與雜芳基定義不重疊。適宜的雜環包括，例如(連接位點優先排序為1)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基，2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷酮基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌嗪基。也包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(氧原子位置編號優先為1)。含取代基的雜環也包括被一個或多個氧代取代的環系，如哌啶基-N-氧化物，嗎啉基-N-氧化物，1-氧代-1-硫代嗎啉基和1,1-二氧代-1-硫代嗎啉基。雙雜環化合物包括，例如：此處所用的“芳烷基”是指芳基取代的烷基。示例的芳烷基包括芐基，苯乙基和萘甲基等。在一些實施中，芳烷基含7-20或7-11個碳原子。當使用“芳基C1-4烷基”時，其中“C1-4”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子數。同樣地，當使用“芳基C1-10烷基”時，其中“C1-10”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子數。此處所用的“雜環基烷基”是指雜環基取代的烷基。當使用“雜環基C1-6烷基”時，其中“C1-6”是指烷基部分而不是雜環基部分的碳原子數。此處所用的“環烷基烷基”是指環烷基取代的烷基。當使用“C3-10環烷基烷基”時，其中“C3-10”是指環烷基部分而不是烷基部分的碳原子數。當使用“C3-7環烷基烷基”時，其中“C3-7”是指環烷基部分而不是烷基部分的碳原子數。當使用“C3-8環烷基烷基”時，其中“C3-8”是指環烷基部分而不是烷基部分的碳原子數。當使用“環烷基C1-10烷基”時，其中“C1-10”是指烷基部分而不是環烷基部分的碳原子數。此處所用的“雜芳基烷基”是指雜芳基取代的烷基。當使用“雜芳基C1-4烷基”時，其中“C1-4”是指環烷基部分而不是雜芳基部分的碳原子數。同樣地，當使用“雜芳基C1-10烷基”時，其中“C1-10”是指烷基部分而不是雜芳基部分的碳原子數。為避免歧義，例如：當提到烷基、環烷基、雜環基烷基、芳基和/或其雜芳基取代時，其意是指每個這些基團單獨地取代，或是指這些基團混合取代。亦即：如果R1是芳烷基，芳基部分可為未被取代的或被至少一個，如1個，2個，3個或4個獨自選自R6b的取代基取代，烷基部分也可為未被取代的或被至少一個，如1個、2個、3個或4個獨自選自R6a的取代基。“藥學上可接受的鹽”是指與藥學上可接受的無毒的堿或酸，包括無機或有機堿和無機或有機酸制成的鹽。無機堿的鹽可以選自，例如：鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、二價錳、鉀、鈉、鋅鹽。進一步，藥學上可接受的無機堿的鹽可選自銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。在固體鹽中可能存在一個或多個晶體結構，也有可能存在水合物的形式。藥學上可接受的有機無毒堿的鹽可選自，例如：伯胺、仲胺和叔胺鹽，取代胺包括自然存在的取代胺、環胺和堿性離子交換樹脂如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N,N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸，海巴明胺、異丙胺、賴氨酸、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺和三丙胺、氨丁三醇。當本專利所指化合物是堿時，需要與至少一種藥學上可接受的無毒酸制備其鹽，這些酸選自無機和有機酸。例如，選自醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸。在一些實施例中，可選擇這些酸，例如：檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。“保護基”(Pg)是指一類用于與化合物上其它官能團反應而阻隔或保護特定官能團的取代基。例如，“氨基保護基”是指聯接在氨基上阻隔或保護化合物上氨基官能團的取代基。適合的氨基保護基團包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、芐氧羰基(CBZ)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。同樣，“羥基保護基”是指一類羥基取代基可有效阻擋或保護羥基功能。適當的保護基包括但不限于乙酰基和硅烷基。“羧基保護基”是指一類羧基取代基能有效阻擋或保護羧基的功能。常用羧基保護基包括但不限于-CH2CH2SO2Ph、氰乙基、2-(三甲硅基)乙基、2-(三甲硅基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺酰基)乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(二苯基膦)-乙基和硝基乙基等。對于保護基的一般描述和使用說明，見T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991。至少一個化合物和/或其至少一個藥學上可接受的鹽的“給與”或“給藥”是指為需要治療的個體提供本發明中的化合物或其藥學可接受的鹽。“有效量”是指目標化合物或其藥學上可接受的鹽能夠引起組織、系統、動物或人類出現可被研究人員、獸醫、臨床醫生或其他臨床人員觀察到的生物學或醫學反應的劑量。“組合物”包括：包含特定量的特定成分的產品，以及任何直接或間接這些特定量的特定成分的組合而成的產品。藥學組合物包含：包含有效成分和作為載體的惰性成分的產品，以及任何兩個或兩個以上的成分直接或間接，通過組合、復合或聚集而制成的產品，或通過一個或更多的成分分解產生的產品，或通過一個或更多的成分發生其他類型反應或相互作用產生的產品。“藥學可接受”是指與制劑中的其它組分相容，并且對服用者無不可接受的毒害。1.本發明提供至少一個式(I)所示的化合物：和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中：Q選自芳基和雜芳基；X選自N和C；Y選自N和C；R1選自：氫、C1-10烷基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基和雜環基-C1-4烷基，其中每個烷基、環烷基和雜環基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6a的取代基取代；R1’選自氫和鹵素；R2和R3分別選自：氫、鹵素、羥基、CN、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基和雜環基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6a的取代基取代，其中每個芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6b的取代基取代；或R2和R3連同與它們相連的碳原子一起共同構成一個含0、1、2或3個獨立選自氧、硫和氮的雜原子的5-6元環，該環可以是未被取代的或被1或2個選自R6a的取代基取代；每個R4獨立地選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、-鹵素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8和-CR7(N-OR8)；其中每個C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基和C3-10環烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6a的取代基取代；每個R5獨立地選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、鹵素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8和-CR7(N-OR8)，其中每個C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基和雜環基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6a的取代基取代；每個芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6b的取代基取代；每個R6a獨立地選自：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10環烷基、-OR8、-NR7S(O)rR8、-NO2、鹵素、-S(O)rR7、-SR8、-S(O)2OR7、-OS(O)2R8、-S(O)rNR7R8、-NR7R8、-(CR9R10)tOR8、-(CR9R10)tNR7R8、-(CR9R10)tSR8、-(CR9R10)tS(O)rR8、-(CR9R10)tCO2R8、-(CR9R10)tCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CO2R8、-(CR9R10)tOCONR7R8、-(CR9R10)tNR7CONR7R8、-(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、-O(CR9R10)tNR7R8、-C(O)R7、-C(O)(CR9R10)tOR8、-C(O)(CR9R10)tNR7R8、-C(O)(CR9R10)tSR8、-C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、-CO2R8、-CO2(CR9R10)tCONR7R8、-OC(O)R7、-CN、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-OC(O)NR7R8、-NR7C(O)OR8、-NR7C(O)NR7R8和-CR7(N-OR8)；每個R6b獨立地選自：R6a、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基；每個R7和每個R8獨立地選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基C1-4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基；其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基和雜環基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6a的取代基取代，其中每個芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6b的取代基取代；或R7和R8一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧、硫和N的雜原子的4-12元雜環，該環可以是未被取代的或被1或2個選自R6b的取代基取代；每個R9和每個R10獨立地選自：氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、環烷基、環烷基-C1-4烷基、雜環基、雜環基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基；或R9和R10一起連同與它們相連的單個或多個碳原子共同構成含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-7元環，該環可以是被1-2個選自R6a的取代基取代；m獨立選自0、1、2和3；n獨立選自0、1、2和3；每個r獨立選自1和2；每個t獨立選自1、2和3。2.1中至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中X選自于N和C，Y選自C。3.1-2中任一項至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中X選自于N，Y選自C。4.1-2中任一項的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中X和Y都是C，并且，n＝2，一個R5是(3R)-3-(二甲氨基)吡咯-1-基，(3S)-3-(二甲氨基)吡咯-1-基，3-(二甲氨基)氮雜環丁-1-基，[2-(二甲氨基)乙基]-(甲基)氨基，[2-(甲氨基)乙基](甲基)氨基，5-甲基-2,5-二氮雜螺[3.4]葵-2-基，(3aR,6aR)-5-甲基六-氫-吡咯[3,4-b]吡咯-1(2H)-基，1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基，4-甲基哌嗪-1-基，4-[2-(二甲氨基)-2-氧乙基]哌嗪-1-基，甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基，甲基[2-(嗎啉-4-基)乙基]氨基，1-氨基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基或4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-基，另一個R5為甲氧基或甲基，R1、R1’和R2為氫，并且R3為氫、氟、氯、甲基或氰基時，Q不是4,5,6,7-四氫吡咯[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑[1,5-a]吡啶-3-基或1H-吲哚-3-基。.5.1-4中任一項的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中通式為6.1-5中任一項的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中R1’選自氫。7.1-5中任一項的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中R1’選自氟。8.1-7中任一項的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中R1選自氫。9.1-8中任一項的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中R2選自氫。10.1-9中任一項的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中R3選自氫、鹵素和C1-10烷基。11.10的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中R3選自氫。12.1-11中任一項的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中Q選自雜芳基。13.12的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中Q選自14.1-13中任一項的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中R4選自氫、C1-10烷基、鹵素和氰基，其中C1-10烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6a的取代基取代。15.14的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中R4選自氫、甲基、鹵素和氰基，其中甲基是未被取代的或被至少一個獨立選自R6a的取代基取代，更好地R6a為氟。16.1-15中任一項的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中R5獨立選自OR8、雜環基、NR7R8，其中雜環基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自R6a的取代基取代。17.16的至少一個化合物，和/或其至少一個藥學上可接受的鹽，其中R5獨立選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基、(2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基、(2-(乙基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基和(甲基(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)氨基)。18.至少一個化合物選自：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(乙基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(N-甲基乙酰氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-乙氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(6-異丙氧基-2-(甲基(2-(N-甲基乙酰氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-異丙氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(6-乙氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(6-異丙氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(6-異丙氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(3-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氟丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、N-(5-((4-(1-氰基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(5-((4-(1-氰基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、N-(5-((4-(1-氯吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(5-((4-(1-氯吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、N-(5-((4-(3-氰基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(5-((4-(3-氰基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、N-(5-((4-(3-氯吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(5-((4-(3-氯吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、N-(6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺、N-(5-((4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(5-((4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、N-(5-((4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(5-((4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺、N-(5-((4-(1,2-二氫吡咯[3,2,1-hi]吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(5-((4-(1,2-二氫吡咯[3,2,1-hi]吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺、N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺，和其藥學可接受的鹽。在另一方面，本發明提供了一種包含至少一個1-18中的任何一個化合物的藥物組合及其藥學上可接受的鹽，其中組合物的給藥途徑包括口服、胃腸道外、腹腔內、靜脈注射、動脈注射、透皮、舌下、肌內、直腸、口腔、鼻內、脂質體，經由吸入、陰道、眼內，通過局部給藥(例如通過導管或支架)，皮下、脂肪內、關節內或鞘內。在另一方面，本發明提供了包含至少一個上述1-18中的一個化合物及其藥學上可接受的鹽的藥盒；以及包括以下一項或多項信息的說明書：組合物應用于何種疾病、組合物儲存信息、劑量信息以及如何使用組合物的說明。在一個特殊變化中，藥盒包含多劑量形式的化合物。在另一方面，本發明提供了包含至少一個上述1-18中的一個化合物及其藥學上可接受的鹽的制品；以及包裝材料。在一種變化中，包裝材料包括一個容器。在一個特殊變化中，所訴容器包括標簽，其標明一項或多項以下內容：化合物應用于何種疾病、儲存信息、劑量信息和/或如何使用組合物的說明。在另一種變化中，制品包括多劑量形式的化合物。在另一方面，本發明提供了一種治療方法，包含向某個體給予至少一個1-18中的任何一個化合物及其藥學上可接受的鹽。在另一方面，本發明提供了一種通過至少一個1-18中的任何一個化合物及其藥學上可接受的鹽與突變的EGFR作用從而抑制突變的EGFR的方法。在另一方面，本發明提供了一種抑制突變的EGFR的方法，包括使至少一個1-18中的任何一個化合物及其藥學上可接受的鹽出現在某個體內，以抑制體內突變的EGFR活性的方法。在另一方面，本發明提供了一種治療疾病狀態的方法，突變的EGFR活性造成了該疾病的病理和/或癥狀，該方法包含使治療有效量的至少一個1-18中的任何一個化合物及其藥學上可接受的鹽出現在某個體體內，改善其疾病狀態。上述每個方法的變化中，疾病狀態選自：癌性增殖性疾病(例如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、腎、卵巢、前列腺、結腸、表皮、食道、睪丸、婦科或甲狀腺癌)；非癌性增殖性疾病(例如良性皮膚增生(如銀屑病)、再狹窄和良性前列腺肥大(BPH))；胰腺炎；腎臟疾病；疼痛；防止胚細胞植入；治療與血管發生或血管生成相關疾病(例如腫瘤血管生成、急性和慢性感染性疾病如類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、炎性腸病、皮膚病如銀屑病、濕疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、老年性黃斑變性、血管瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、卡波濟氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌和表皮樣癌)；哮喘；中性粒細胞趨化性(例如，心肌梗死和中風的再灌注損傷和炎癥性關節炎)；感染性休克；T細胞接到的疾病，其中免疫抑制很有價值(如預防器官移植排斥、移植物抗宿主病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化和類風濕關節炎)；動脈粥樣硬化；抑制對生長因子混合物反應的角質細胞；肺慢性阻塞性疾病(COPD)和其他疾病。在另一方面，本發明提供了一種治療疾病狀態的方法，突變的EGFR基因突變造成了該疾病的病理和/或癥狀，例如黑色素瘤、肺癌、結腸癌和其他類型腫瘤。在另一方面，本發明涉及至少一個1-18中的任何一個化合物及其藥學上可接受的鹽作為藥物的用途。在另一方面，本發明涉及至少一個1-18中的任何一個化合物及其藥學上可接受的鹽作為抑制突變的EGFR藥物生產的用途。在另一方面，本發明涉及至少一個1-18中的任何一個化合物及其藥學上可接受的鹽作為治療突變的EGFR活性造成的病理和/或癥狀的疾病狀態的藥物的生產。給藥和藥學組合物一般地，本發明所述化合物將以治療有效量經由任何本領域已知的普通及可接受的方式，單獨或與一個或多個治療藥物合用給藥。治療有效量可以廣泛變化，取決于受試者的疾病嚴重性、年齡和相對健康狀況，所用化合物的藥效以及其他本領域已知的一般技能。例如，對于腫瘤性疾病和免疫系統疾病的治療，所需劑量將根據給藥模式，待治療的具體病癥和所需效果而異。一般地，每日劑量為0.001至100mg/kg體重時可達到滿意的結果，具體來說，從約0.03至2.5mg/kg體重。較大型哺乳動物的日劑量，如人類，可從約0.5mg至約2000mg，或更具體來說，從0.5mg至1000mg，以方便的形式給藥，例如，以分劑量最多每日四次或以緩釋形式。合適的口服給藥的單位劑量形式包含約1至50mg活性成分。本發明所述化合物可以以藥學組合物形式給藥，通過任何常規途徑給藥；例如經腸，例如口服，例如以片劑或膠囊形式，腸胃外，例如以可注射溶液或混懸液形式；或局部給藥，例如以洗劑，凝膠劑，軟膏劑或乳膏劑，或者以鼻或栓劑形式。含有本發明所述的以游離堿或藥學可接受鹽型的化合物與至少一種藥學可接受的載體或稀釋劑的藥學組合物，可以常規方式通過混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥流程來制造。例如，藥學組合物包含一個本發明所述化合物與至少一個藥學可接受載體或稀釋劑組合，可以以常規方式通過與藥學可接受載體或稀釋劑混合制成。用于口服的單位劑量形式包含，例如，從約0.1mg至約500mg活性物質。在一個實施例中，藥學組合物為活性成分的溶液，包含混懸劑或分散物，如等張水溶液。在僅包含活性成分或與如甘露醇的載體混合的凍干組合物的情況下，分散體或懸浮液可在使用前進行補充。藥學組合物可以被滅菌和/或含有佐劑，如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓的鹽和/或緩沖劑。合適的防腐劑包括但不僅限于抗氧化劑如抗壞血酸，殺微生物劑，如山梨酸或苯甲酸。溶液或懸浮液還可以包含增粘劑，包括但不僅限于羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明膠，或增溶劑，例如吐溫80(聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯)。懸浮液在油中可能包含作為油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用于注射目的。實施例包括含有作為酸組分的具有8至22個碳原子，或在一些實施方案中，從12至22個碳原子的長鏈脂肪酸的液體脂肪酸酯。合適的液體脂肪酸酯包括但不限于月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或相應的不飽和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸和亞油酸，如果需要，可以含有抗氧化劑，例如維生素E、3-胡蘿卜素或3,5-二-叔丁基羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分可以具有六個碳原子，并且可以是單價或多價的，例如單-，二-或三價的醇。合適的醇組分包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其異構體、乙二醇和甘油。其它合適的脂肪酸酯包括但不限于油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、M2375(聚氧乙烯甘油)、M1944CS(通過醇解杏仁油的不飽和聚乙二醇化甘油酯和含有甘油酯和聚乙二醇酯)、LABRASOLTM(通過醇解TCM制備的飽和聚乙二醇化甘油酯和包含甘油酯和聚乙二醇酯；均可從法國GaKefosse公司獲得)、和/或812(德國HülsAG公司的鏈長為C8至C12的飽和脂肪酸甘油三酯)，以及植物油如棉子油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、豆油或花生油。用于口服給藥的藥物組合物可以通過，例如，通過將活性成分與一種或多種固體載體混合，如果需要，顆粒化所得的混合物，并通過加入另外的賦形劑加工所述混合物或顆粒，以形式片劑或片芯。合適的載體包括但不限于填充劑，例如糖，例如乳糖、蔗糖，甘露醇或山梨醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，和還有粘合劑，例如淀粉，例如玉米，小麥，大米或馬鈴薯淀粉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的話，崩解劑，如上述淀粉，羧甲基淀粉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其鹽，如藻酸鈉。另外的賦形劑包括流動調節劑和潤滑劑，例如硅酸，滑石粉，硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇，或其衍生物。可以為片劑芯提供合適的，可選腸溶的包衣，通過使用特別是，濃縮的糖溶液，其可包括阿拉伯樹膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦，或者榮譽合適有機溶劑或溶劑混合物的涂層溶液，或者，對于腸溶衣，合適的纖維素制品，如乙酰纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯溶液的制備。染料或顏料可以加入片劑或片劑包衣中，例如用于標識目的或指示不同劑量的活性成分。用于口服給藥的藥物組合物還可以包括硬膠囊，包括明膠或含有明膠和增塑劑，如甘油或山梨醇的軟密封膠囊。硬膠囊劑可含有活性成分的顆粒的形式，例如與填充劑如玉米淀粉，粘合劑和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂，和任選的穩定劑混合。在軟膠囊中，活性成分可以溶解或懸浮于合適的液體賦形劑如脂肪油，石蠟油或液體聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，向其中穩定劑和洗滌劑，例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型，也可加入。適用于直腸給藥的藥物組合物，例如栓劑，其包含活性成分和栓劑基質的組合。合適的栓劑基質是，例如，天然或合成的甘油三酯、石蠟烴、聚乙二醇或高級鏈烷醇。適于胃腸外給藥的藥物組合物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性鹽或包含增加粘度的物質的含水注射懸浮液，例如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖，如果需要，和穩定劑。將活性成分，任選地與賦形劑，也可以是在一個冷凍干燥的形式，并且可在非腸道給藥前通過加入合適的溶劑制成的溶液。使用的解決方案，例如，用于胃腸外給藥，也可以用作輸注溶液。注射制劑的制備通常在無菌條件下，填充進，例如，安瓿或小瓶，和密封的容器中。本發明所述化合物可以作為唯一的活性成分，或與其它在免疫調節療法有用的或抗腫瘤性疾病有用的藥物一起給藥。例如，本發明所述化合物與對上述各種疾病有效的藥學組合物一起使用，例如，可以使用本發明所述化合物與環磷酰胺、5-氟尿嘧啶、氟達拉濱、吉西他濱、順鉑、卡鉑、長春新堿、長春堿、依托泊苷、伊立替康、紫杉醇、多西他賽、利妥昔單抗、多柔比星、吉非替尼或伊馬替尼；或者也與環孢菌素、雷帕霉素、子囊霉素或它們的免疫抑制類似物，例如環孢菌素A、環孢菌素G、FK-506、西羅莫司和依維莫司，糖皮質激素，如：潑尼松、環磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、金鹽、柳氮磺吡啶、抗瘧藥、布喹那、來氟米特、咪唑立賓、麥考酚酸、麥考酚酸、酚酸酯和15-脫氧精胍菌素，免疫抑制單克隆抗體，例如單克隆抗體白細胞受體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、ICD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD152、CD137、CD154、ICOS、LFA-1、VLA-4或它們的配體，或其它免疫調節化合物，例如CTLA41g。本發明還提供了藥物組合，例如一種藥盒，其包含a)是本發明所公開的化合物，可以為游離形式或藥學可接受的鹽形式，和b)至少一種共同藥物。該藥盒可以包含其使用說明書。實施例化合物或其至少一個藥學可接受的鹽合成方法有多種，在本實例中列舉出的是具有代表性的方法。然而，需要指出的是，至少一個式I的化合物或其至少一個藥學可接受的鹽也可能通過其它合成路線的合成得到。式(I)的某化合物中，原子與其它原子之間的連接可能導致存在特殊的立體異構體(如手性中心)。合成至少一個式(I)的化合物或其至少一個藥學可接受的鹽可能產生不同異構體(對映異構體，非對映異構體)的混合物。除非特別說明是某個特定的立體構型，所列舉的化合物均包括了其可能存在的不同立體異構體。至少一個式(I)的化合物也可以制成藥學可接收的酸加成鹽，例如，通過將本發明化合物的游離堿的形式與藥學可接受的無機或有機酸反應。或者將至少一個式(I)的化合物以游離酸的形式與藥學可接受的無機或有機堿反應，將其制成藥學可接受的堿加成鹽。適宜于制備式(I)化合物的藥學可接受鹽的無機和有機的酸和堿已在本申請書的定義部分做了說明。此外，式(I)化合物鹽的形式也可以通過使用起始原料或中間體的鹽進行制備。式(I)化合物的游離酸或游離堿可以通過其相應的堿加成鹽或者酸加成鹽制備得到。式(I)化合物的酸加成鹽形式可轉化成相應的游離堿，例如通過用合適的堿(如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理。式(I)化合物的堿加成鹽形式可轉化為相應的游離酸，例如通過用合適的酸(如鹽酸等)處理。至少一個式(I)的化合物或其至少一個藥學可接受的鹽的N-氧化物可通過本領域已知的方法制得。例如，N-氧化物可以通過將式(I)化合物的非氧化形式在接近0℃的條件下與氧化劑(如三氟過氧乙酸、過氧馬來酸、過氧苯甲酸、過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸等)在惰性有機溶劑(如二氯甲烷等鹵化烴)中反應得到。備擇地，式(I)化合物的N-氧化物也可通過起始原料的N-氧化物制備得到。非氧化形式的式I化合物可通過將其N-氧化物與還原劑(如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷和三溴化磷等)在0～80℃的條件下在相應的惰性有機溶劑(如乙腈、乙醇和水合二氧六環等)中反應制得。式I化合物的保護衍生物可以通過本領域人員熟知的方法制備得到。關于保護基團的加入和去除的詳細技術描述參見：T.W.Greene,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,JohnWiley&Sons,Inc.1999。這些反應中所使用的標志和常識，圖表與實例均與現行的科學文獻相一致，例如，美國化學協會雜志或生物化學雜志。除非另有說明，標準的單字母或三字母的縮寫通常指L型氨基酸殘基。除非另有說明，所有使用的起始原料均從市場供應商購買得到，使用時并未進一步純化。例如，在實例及整個說明書中會用到以下縮寫：g(克)、mg(毫克)、L(升)、mL(毫升)、μL(微升)、psi(磅每平方英寸)、M(摩爾)、mM(毫摩爾)、i.v.(靜脈注射)、Hz(赫茲)、MHz(兆赫)、mol(摩爾)、mmol(毫摩爾)、RT(環境溫度)、min(分鐘)、h(小時)、mp(熔點)、TLC(薄層色譜法)、Rr(保留時間)、RP(反相)、MeOH(甲醇)、i-PrOH(異丙醇)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氫呋喃)、DMSO(二甲基亞砜)、EtOAc(乙酸乙酯)、DME(1，2-二甲醚)、DCM(二氯甲烷)、DCE(二氯乙烷)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMPU(N,N-二甲基丙烯基脲)、CDI(1,1-羰基二咪唑)、IBCF(氯甲酸異丁酯)、HOAc(乙酸)、HOSu(N-羥基琥珀酰亞胺)、HOBT(1-羥基苯并三氮唑)、Et2O(乙醚)、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳亞胺鹽酸鹽)、BOC(叔丁氧羰基)、FMOC(9-芴基甲氧羰基)、DCC(二環己基碳二亞胺)、CBZ(卞氧羰基)、Ac(乙酰基)、atm(大氣壓)、TMSE(2-(三甲硅基)乙基)、TMS(三甲硅基)、TIPS(三異丙基硅烷)、TBS(叔丁基二甲硅基)、DMAP(二甲基氨基吡啶)、Me(甲基)、OMe(甲氧基)、Et(乙基)、tBu(叔丁基)、HPLC(高效液相色譜法)、BOP(雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯)、TBAF(四丁基氟化銨)、mCPBA(間氯過氧苯甲酸)。醚或Et2O均是指乙醚；鹽水則是指飽和NaCl水溶液。除非另有說明，所有的溫度均是指℃溫度(攝氏度)，所有的反應都是在室溫下的惰性氛圍中反應。1HNMR譜采用BrukerAvance400核磁共振光譜儀記錄。化學位移為以ppm表示。耦合常數均以赫茲為單位(Hz)。以分割模式描述表觀多樣性，并定為s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(泛峰)低分辨質譜(MS)和化合物純度數據來自WatersZQ液質聯用色譜的單極桿系統，該系統配備有電噴霧離子檢測器(ESI)，紫外探測器(220和254nm)及蒸發光散射檢測器(ELSD)。薄層層析法使用的是0.25mmE.Merck公司的硅膠板(60F-254)，5％的磷鉬酸乙醇溶液，茚三酮或p-氧化苯基溶液并在紫外燈下觀察。快速柱層析使用的是硅膠(230-400目，Merck公司)。合成路線至少一個式(I)化合物和/或其至少一個藥學上可接受的鹽可由不同方法合成，一些示例性方法提供如下和實施例。其他合成方法可由本領域技術人員根據本發明披露的信息容易地提出。在如下所述諸反應中可能有必要對活潑基團進行保護，以免這些活性基團參與其它不期望的反應：這些基團如羥基、氨基、亞胺基、含巰基或羧基，最終產物中含有這些基團。常用的保護基團可參考T.W.GreeneandP.G.M.Wutsin"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry"JohnWileyandSons,1991。本發明的所有化合物的合成路線由以下路線和實施例加以說明。所用起始原料源于市售商品或可根據已有工藝方法或者此處示例的方法制備。下圖所列的中間體或根據文獻得到，或根據已有的類似的合成方法合成。本發明的式I化合物可通過圖1所示路線制備。式III中間體與式IV氨基芳烴通過Buchwald氨化反應或者文獻提供的其他氨化條件偶聯得到中間體VII或VI，中間體VII的硝基用鐵粉/氯化銨在單一溶劑或混合溶劑如乙醇-水中還原得到胺VIII，中間體VIII也可以通過脫除中間體VI的氨基上的保護基得到。中間體VI可以通過中間體III與氨基-芳烴V偶聯得到。胺VIII與酸IX或酰氯X縮合得到化合物I。化合物I也可以通過以下兩步反應得到，首先胺VIII與酰氯XI反應，然后在堿如氫氧化鈉的水溶液中，發生消除反應。關鍵中間體胺VIII的另一條可供選擇的合成路線如圖2所示。胺XIII與鹵代的XIV或XV在圖1所示的類似條件下偶聯，或者從文獻所知的硝基化合物VII或中間體VI在圖1所示的條件下轉化為胺VIII。如圖3所示，在某些情況下，式I化合物在圖1或圖2所示的條件下，通過中間體III與中間體VIa偶聯得到。VIaa的制備方法如圖4所示。以商業提供的二氯嘧啶為起始原料，先后經過氯的區域選擇性取代反應、溴化、胺化、脫保護、乙酰化和還原反應得到中間體VIaa。作為中間體XIV的制備的說明，XIVa的合成方法如圖5所示。商業購買的二氯嘧啶先后與胺、烷基醇鈉反應隨后發生鹵代反應可得到中間體XIVa。某些情況下為保證反應得以進行或避免發生副反應，上述路線所示反應的實施順序會有所調整。以下實施例用于充分理解本發明，不能被視為對本發明的任何限制。實施例1N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(1)6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1a)于2,6-二氯-3-硝基吡啶(5.79g，30.0mmol)的干燥四氫呋喃(30mL)溶液中，在0℃下先加入甲醇(1.15mL，28.5mmol)，后分4批加入氫化鈉(60％，1.20g，30.0mmol)。0℃下攪拌1h后，室溫攪拌1h。混合液加入水(50mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(2×30mL)。萃取液經鹽水洗后用無水硫酸鎂干燥。蒸干溶劑，殘留物用正己烷重結晶得到6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1a)為淡黃色固體(4.04g，71％)。N1-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1b)將6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1a)(3.77g，20.0mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(2.24g，22.0mmol)的乙醇(45mL)溶液加熱回流3h，減壓蒸發掉溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇/氨水(92:6:2)，得到N1-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1b)(2.40g，47％)。MS-ESI(m/z):255[M+1]+。N1-(3-溴-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1c)于N1-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1b)(1.33g，5.24mmol)的乙腈(30mL)懸浮液在0℃下加入N-溴代丁二酰亞胺(1.40g,7.82mmol)，0℃下攪拌1h。減壓蒸干溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇/氨水(92:6:2)，得到黃色固體N1-(3-溴-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1c)(1.47g,84％)。MS-ESI(m/z):333and335[1:1,M+1]+。N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N3-(二苯甲烯基)-6-甲氧基-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(1d)將N1-(3-溴-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(1c)(666mg,2.00mmol)、Pd2(dba)3(55mg,0.060mmol)、(+/-)-BINAP(75mg,0.120mmol)、二苯甲酮亞胺(471mg,2.60mmol)和叔丁醇鈉(250mg,2.60mmol)的甲苯(8mL)混合液在氮氣保護下加熱至110℃反應2h，然后冷卻至室溫。墊硅藻土過濾除去固體，乙酸乙酯洗滌。濾液減壓蒸餾除去溶劑，殘余物經硅膠柱層析純化(洗脫劑為20-40％的乙酸乙酯/正己烷)得到N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N3-(二苯甲烯基)-6-甲氧基-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(1d)為黃色固體(227mg,26％)。MS-ESI(m/z):434[M+1]+。N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(1e)室溫下，于N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N3-(二苯甲烯基)-6-甲氧基-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(1d)(194mg,0.45mmol)的甲醇(5mL)溶液加入濃鹽酸(1mL)。混合物室溫下攪拌1h后，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，乙酸乙酯萃取(3×)。萃取液經水和鹽水洗后，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸干溶劑，殘余物經硅膠柱層析純化(洗脫劑為3-10％的甲醇/二氯甲烷)得到N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(1e)為黃色固體(12.4mg,10％)。MS-ESI(m/z):270[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)丙烯酰胺(1f)在0℃下，向N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-5-硝基吡啶-2,3-二胺(1e)(12.4mg,0.046mmol)的四氫呋喃-水(10:1,1mL)的混合物加入3-氯丙酰氯(14mg,0.11mmol)，0℃下攪拌0.5h，加入氫氧化鈉(20mg,0.50mmol)，混合液加熱至60℃反應3h，冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取(2×)，減壓蒸干萃取液溶劑。殘余物經硅膠柱層析純化(洗脫劑為5％甲醇/二氯甲烷)得到N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)丙烯酰胺(1f)(6.7mg,45％)。MS-ESI(m/z):324.2[M+1]+。N-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧吡啶-3-基)丙烯酰胺(1g)將N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)丙烯酰胺(1f)(6.7mg,0.021mmol)、鐵粉(7.0mg,0.12mmol)和氯化銨(1.1mg,0.021mmol)的乙醇-水(3:1,2mL)混合物加熱回流6h，減壓蒸干溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇/氨水(92:6:2)，得到N-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧吡啶-3-基)丙烯酰胺(1g)(3.6mg,59％)。MS-ESI(m/z):294[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(1)將N-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧吡啶-3-基)丙烯酰胺(1g)(3.6mg,0.012mmol)、3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(1h)(6.0mg,0.025mmol)(根據文獻WO2013/14448制備)和一水合對甲苯磺酸(4.7mg,0.025mmol)的2-戊醇(0.5mL)混合物加熱至105℃反應2h，減壓蒸干溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(95:5)，得到N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(1)(5.0mg,82％)。MS-ESI(m/z):500[M+1]+。實施例2N-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(2)叔丁基2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2b)將1a(4.00g,21.3mmol)和叔丁基甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸酯(2a,4.38g,22.3mmol)(根據文獻制備，J.Med.Chem.,1992,35,565)的乙醇(47mL)溶液加熱回流3h，減壓蒸干溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為15-30％乙酸乙酯/正己烷，得到叔丁基2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2b)(4.65g,63％)，為黃色固體。MS-ESI(m/z):341[M+1]+。叔丁基2-((3-溴-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2c)在0℃下，向叔丁基2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2b)(4.32g,12.7mmol)的乙腈懸浮液中加入N-溴代丁二酰亞胺(3.40g,19.1mmol)，混合物0℃下攪拌1h，減壓蒸干溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為20-30％乙酸乙酯/正己烷，得到叔丁基2-((3-溴-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2c)，為黃色固體(5.00g,93％)。MS-ESI(m/z):419and421[1:1,M+1和M+3]+。叔丁基2-((3-(二苯亞甲基)-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2d)將2-((3-溴-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2c)(2.095g,5.00mmol)、Pd2(dba)3(137mg,0.150mmol)、(+/-)-BINAP(187mg,0.300mmol)、二苯甲酮亞胺(1.177g,6.50mmol)和叔丁醇鈉(624mg,6.50mmol)在甲苯(20mL)中的混合物，在氮氣下加熱110℃反應3h，冷至室溫，墊硅藻土濾掉固體，乙酸乙酯洗滌，減壓蒸干溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為20-40％乙酸乙酯/正己烷，得到叔丁基2-((3-(二苯亞甲基)-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2d)，為淡黃色固體(600mg,23％)。MS-ESI(m/z):520[M+1]+。叔丁基2-((3-氨基-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2e)室溫下，向叔丁基2-((3-(二苯亞甲基)-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2d)(580mg,1.12mmol)的乙醇(20mL)溶液加入鹽酸(1N,0.5mL)，加熱至50℃反應7h。混合物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，乙酸乙酯萃取(3×)，萃取液經水和鹽水洗后，硫酸鎂干燥，減壓蒸干溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為20-40％乙酸乙酯/正己烷，得到叔丁基2-((3-氨基-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2e)，為橙色固體(280mg,68％)。MS-ESI(m/z):356[M+1]+。叔丁基2-((3-丙烯酰胺基-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2f)0℃下，向叔丁基2-((3-氨基-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2e)(280mg,0.789mmol)的四氫呋喃-水(10:1,5.5mL)溶液中加入3-氯丙酰氯(120mg,0.946mmol)，0℃攪拌0.5h，加入氫氧化鈉NaOH(126mg,3.76mmol)，混合物加熱至65℃反應1h后冷卻至室溫。混合物用水稀釋，乙酸乙酯萃取(2×)。減壓蒸干溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為30-50％乙酸乙酯/正己烷，得到叔丁基2-((3-丙烯酰胺基-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2f)(185mg,57％)。MS-ESI(m/z):410.3[M+1]+。叔丁基2-((3-丙烯酰胺基-5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2g)將叔丁基2-((3-丙烯酰胺基-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2f)(185mg,0.452mmol)、鐵粉(152mg,2.71mmol)、氯化銨(24.2mg,0.452mmol)的乙醇-水(3:1,15mL)加熱回流1h。墊硅藻土過濾除去固體，乙酸乙酯洗滌。濾液用乙酸乙酯稀釋，水和鹽水洗，減壓蒸干溶劑得到粗品的叔丁基2-((3-丙烯酰胺基-5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2g)(149mg,87％)，為棕色油狀。MS-ESI(m/z):380[M+1]+。N-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(2)將叔丁基2-((3-丙烯酰胺基-5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(2g)(94.0mg,0.248mmol)、3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(1h,72.5mg,0.298mmol)和一水合對甲苯磺酸(56.6mg,0.298mmol)的2-戊醇(1.5mL)混合物加熱至105℃反應2h。減壓蒸干溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇/氨(92:7:1)，得到N-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(2)(100.0mg,83％)。MS-ESI(m/z):487.4[M+1]+。實施例3N-(2-((2-(乙基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(3)在室溫下，于N-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(2)(15.4mg,0.0317mmol)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液中加入乙醛(水中含量40％,9.0mg,0.082mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(8.7mg,0.041mmol)，混合物室溫下攪拌1h后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)稀釋，二氯甲烷萃取(2×5mL)，萃取液用硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇/氨(95:4:1)，得到N-(2-((2-(乙基(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(3)，為棕色固體(12.5mg,77％)。MS-ESI(m/z):515[M+1]+。實施例4N-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(4)向N-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(2)(28.3mg,0.058mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液加入DIPEA(15.2μL,0.087mmol)，冷卻至0℃，滴加乙酸酐(0.20mL的二氯甲烷含5.9mg)溶液。混合物室溫攪拌1h，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)稀釋，二氯甲烷萃取(2×5mL)，萃取液用硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為2-3％甲醇/二氯甲烷，得到N-(6-甲氧基-2-(甲基(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(4)，為黃色固體(15.1mg,49％)。MS-ESI(m/z):528.4[M+1]+。實施例5N-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)6-氯-2-乙氧基-3-硝基吡啶(5a)6-氯-2-乙氧基-3-硝基吡啶(5a)的制備根據1a的合成方法，將甲醇替換成乙醇。MS-ESI(m/z):203[M+1]+。N-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)標題化合物N-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)(36.1mg)的制備根據實施例2的合成方法，將6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1a)替換成6-氯-2-乙氧基-3-硝基吡啶(5a)。MS-ESI(m/z):501[M+1]+。實施例6N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-乙氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(6)在室溫下，向N-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)(10.1mg,0.020mmol)的1,2-二氯乙烷(0.6mL)溶液中加入乙醛(水中含量37％,17mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(6.4mg,0.030mmol)，混合物室溫下攪拌1h后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)稀釋，二氯甲烷萃取(2×2mL)，萃取液用硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為5-10％二氯甲烷/甲醇，得到N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-乙氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(6)，為灰色固體(8.5mg,82％)。MS-ESI(m/z):515[M+1]+。實施例7N-(6-異丙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(7)6-氯-2-異丙氧基-3-硝基吡啶(7a)6-氯-2-異丙氧基-3-硝基吡啶(7a)的制備根據1a的合成方法，將甲醇替換成異丙醇。MS-ESI(m/z):217[M+1]+。N-(6-異丙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(7)標題化合物7(36.1mg)的制備根據實施例2的合成方法，將6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1a)替換成6-氯-2-異丙氧基-3-硝基吡啶(7a)。MS-ESI(m/z):515[M+1]+。實施例8N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-異丙氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(8)標題化合物8(6.3mg,75％)的制備根據實施例6的合成方法，將N-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)替換成N-(6-異丙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(7)。MS-ESI(m/z):529[M+1]+。實施例9N-(6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(9)標題化合物9(25mg)的制備根據實施例2的合成方法，將叔丁基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸酯(2a)替換成叔丁基哌嗪-1-氨基甲酸酯。MS-ESI(m/z):485[M+1]+。實施例10N-(6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(10)標題化合物10(5.2mg)的制備根據實施例6的合成方法，將N-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)替換成N-(6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(9)。MS-ESI(m/z):499[M+1]+。實施例11N-(6-乙氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(11)標題化合物11(55mg)的制備根據實施例2的合成方法，分別將甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸酯(2a)替換成叔丁基哌嗪-1-羧酸鹽，將6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1a)替換成6-氯-2-乙氧基-3-硝基吡啶(5a)。MS-ESI(m/z):499[M+1]+。實施例12N-(6-乙氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(12)標題化合物12(7.2mg)的制備根據實施例6的合成方法，將N-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)替換成N-(6-乙氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(11)。MS-ESI(m/z):513[M+1]+。實施例13N-(6-異丙氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(13)標題化合物13(75mg)制備根據實施例2的合成方法，分別將叔丁基甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸酯(2a)替換成叔丁基哌嗪-1-氨基甲酸酯，將6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(1a)替換成6-氯-2-異丙氧基-3-硝基吡啶(7a)。MS-ESI(m/z):513[M+1]+。實施例14N-(6-異丙氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(14)標題化合物14(7.4mg)的制備根據實施例6的合成方法，將N-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)替換成N-(6-異丙氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(13)。MS-ESI(m/z):527[M+1]+。實施例15N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧吡啶-3-基)丙烯酰胺(15)N1-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15a)在0℃下，向2,6-氯-3-硝基吡啶(19.3g,100.0mmol)和三乙胺(20.2g,200.0mmol)的干燥二氯甲烷(200mL)溶液中緩慢滴加N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(10.2g,100.0mmol)的干燥二氯甲烷(20ml)溶液，超過0.5h，反應混合物0℃攪拌1.5h。混合物用水(200mL)稀釋，二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并有機層，鹽水(200mL)洗，硫酸鈉干燥，過濾除去固體，濾液濃縮得到N1-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15a)，為黃色油狀(23.8g,91％)。MS-ESI(m/z):259[M+1]+。N1-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15b)0-5℃下，向N1-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15a)(23.8g,91.9mmol)的甲醇(200mL)溶液中加入甲醇鈉(10.8g,183.8mmol)，混合物加熱回流2h，冷卻至室溫，蒸干甲醇，用水(200mL)稀釋，二氯甲烷萃取(200mL×2)。合并有機層，水(200mL×2)和鹽水(200mL)洗，硫酸鈉干燥。過濾掉固體，濾液減壓濃縮，粗品經硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:1)，得到N1-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15b)，為黃色油狀(18.0g,77％)。MS-ESI(m/z):255[M+1]+。N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)0-5℃下，向N1-(6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15b)(11.0g,43.1mmol)的冰乙酸(120mL)溶液中分3批加入N-碘代琥珀酰亞胺(11.6g,51.8mmol)，混合物室溫下攪拌4.5h。減壓蒸干溶劑，用水(300mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有機層，水(200mL×2)和鹽水(200mL)洗，硫酸鈉干燥。過濾掉固體，濾液減壓濃縮，粗品經硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:1)，得到N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)，為黃色油狀(14.0g,88％)。MS-ESI(m/z):381[M+1]+。N1-(5-((二苯基亞甲基)氨基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15d)在惰性氮氣下，將N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)(10.0g,26.2mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.2g,1.3mmol)，(+/-)-2,2'-雙(二苯膦)-1,1'-聯萘(1.6g,2.6mmol)，二苯甲酮亞胺(7.1g,39.4mmol)和叔丁醇鈉(3.8g,39.4mmol)的甲苯(150mL)混合物加熱至110℃反應16h。冷卻至室溫，墊硅藻土過濾除去固體，乙酸乙酯洗滌，減壓蒸干溶劑，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯，得到N1-(5-((二苯基亞甲基)氨基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15d)，為紅色油狀(2.2g,19％)。MS-ESI(m/z):434[M+1]+。N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)室溫下，向N1-(5-((二苯基亞甲基)氨基)-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15d)(2.2g,5.1mmol)的四氫呋喃(150mL)溶液加入0.5N鹽酸(24mL)，室溫攪拌1.5h。減壓蒸干四氫呋喃，碳酸鉀調pH值為9-10。產生的混合物用二氯甲烷萃取(30mL×4)，合并有機層，鹽水(200mL)洗，硫酸鈉干燥。過濾掉固體，濾液減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(20:1～10:1)，得到N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)，為紅色油狀(0.7g,51％)。MS-ESI(m/z):270[M+1]+。7-氟-1-甲基-1H-吲哚(15f)0-5℃下，向7-氟-1H-吲哚(1.0g,7.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氫化鈉(60％分布在礦物油中,0.44g,11.1mmol)，得到的懸浮液室溫下攪拌20分鐘，室溫下加入碘甲烷(0.7mL,11.1mmol)，室溫攪拌1h。反應用水(40mL)淬滅，混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機層，水(30mL×3)和鹽水(30mL)洗，硫酸鈉干燥。過濾掉固體，濾液減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:20)，得到7-氟-1-甲基-1H-吲哚(15f)，為淡黃色液體(1.0g,91％)。MS-ESI(m/z):150[M+1]+。3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚(15g)將7-氟-1-甲基-1H-吲哚(15f)(0.60g,4.0mmol)，2,4-二氯嘧啶(0.60g,4.0mmol)，無水氯化鐵(III)(0.65g,4.0mmol)的1,2-乙二醇二甲醚(12mL)溶液60℃攪拌7h。反應加水(40mL)淬滅，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機層，水(30mL×3)和鹽水(30mL)洗，硫酸鈉干燥。過濾掉固體，濾液減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:5～1:2)，得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚(15g)，為棕色固體(0.50g,48％)。MS-ESI(m/z):262[M+1]+。N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N5-(4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15h)將3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚(15g)(30.0mg,0.11mmol)、N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)(31.0mg,0.11mmol)、碳酸銫(112.0mg,0.33mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(21.0mg,0.022mmol)、(+/-)-2,2'-雙(二苯膦)-1,1'-聯萘(29.0mg,0.044mmol)的二氧六環(3mL)混合物在100℃攪拌7h，冷卻至室溫。反應加水(40mL)淬滅，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機層，水(30mL×3)和鹽水(30mL)洗，硫酸鈉干燥。過濾掉固體，濾液減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇/氨水(100:5:0.5)，得到N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N5-(4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15h)，為黃色固體(34.0mg,60％)。MS-ESI(m/z):495[M+1]+。N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N5-(4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-N2-甲基吡啶-2,3,5-三胺(15i)將N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N5-(4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15h)(34.0mg,0.07mmol)、鐵粉(41.0mg,0.73mmol)、氯化銨(13.0mg,0.24mmol)的乙醇(12mL)和水(3mL)的混合物在80℃下攪拌1.5h。濾掉固體，乙醇洗滌(5mL×3)，濾液減壓濃縮。殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇/氨水(100:5:0.5～100:10:0.5)，得到N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N5-(4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-N2-甲基-N2-甲基吡啶-2,3,5-三胺(15i)，為黃色油狀(28.0mg,88％)。MS-ESI(m/z):465[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧吡啶-3-基)丙烯酰胺(15)0℃下，向N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N5-(4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-N2-甲基-N2-甲基吡啶-2,3,5-三胺(15i)(28.0mg,0.06mmol)的無水二氯甲烷(1mL)溶液中加入丙烯酰氯(5.5mg,0.06mmol)，0℃攪拌1h。反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)淬滅，得到的混合物用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有機層，水(20mL×3)和鹽水(20mL)洗，硫酸鈉干燥。過濾掉固體，濾液減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇/氨水(100:5:0.5～100:10:0.5)，得到N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧吡啶-3-基)丙烯酰胺(15)，為黃色固體(20.0mg,65％)。MS-ESI(m/z):519[M+1]+。實施例16N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(16)標題化合物16(20.0mg)的制備根據實施例15的合成方法，將7-氟-1H-吲哚替換成6-氟-1H-吲哚。MS-ESI(m/z):519[M+1]+。實施例17N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(17)標題化合物17(25.0mg)的制備根據實施例15的合成方法，將7-氟-1H-吲哚替換成5-氟-1H-吲哚。MS-ESI(m/z):519[M+1]+。實施例18N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(4-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(18)標題化合物18(23.0mg)的制備根據實施例15的合成方法，將7-氟-1H-吲哚替換成4-氟-1H-吲哚。MS-ESI(m/z):519[M+1]+。實施例19N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(19)3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(19a)將1-甲基-1H-吲哚(0.50g,3.8mmol)、2,4-二氯-5-氟嘧啶(0.64g,3.8mmol)、無水氯化鐵(III)(0.62g,3.8mmol)的1,2-乙二醇二甲醚(7.0mL)溶液60℃攪拌7h。反應加水(40mL)淬滅，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機層，水(30mL×3)和鹽水(30mL)洗，硫酸鈉干燥。過濾掉固體，濾液減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:5～1:2)，得到3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(19a)，為棕色固體(0.54g,54％)。MS-ESI(m/z):262[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-氟-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(19)標題化合物19(23.0mg)的制備根據實施例15的合成方法，將3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚(15g)替換成3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(19a)。MS-ESI(m/z):519[M+1]+。實施例20N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(20)3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(20a)將1-甲基-1H-吲哚(0.50g,3.8mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.64g,3.8mmol)、無水氯化鐵(III)(0.62g,3.8mmol)的1,2-乙二醇二甲醚(7.0mL)溶液60℃攪拌7h。反應加水(40mL)淬滅，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機層，水(30mL×3)和鹽水(30mL)洗，硫酸鈉干燥。過濾掉固體，濾液減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:5～1:2)，得到3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(20a)，為棕色固體(0.56g,53％)。MS-ESI(m/z):278[M+1]+。N-(5-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(20)標題化合物20(20.0mg)的制備根據實施例15的合成方法，將3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚(15g)替換成3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(20a)。MS-ESI(m/z):535[M+1]+。實施例21N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(21)3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(21a)將1-甲基-1H-吲哚(0.50g,3.8mmol)、2,4-二氯-5-甲基嘧啶(0.64g,3.8mmol)、無水氯化鐵(III)(0.62g,3.8mmol)的1,2-乙二醇二甲醚(7.0mL)溶液60℃攪拌7h。反應加水(40mL)淬滅，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機層，水(30mL×3)和鹽水(30mL)洗，硫酸鈉干燥。過濾掉固體，濾液減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:5～1:2)，得到3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(21a)，為棕色固體(0.50g,47％)。MS-ESI(m/z):258[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((5-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(21)標題化合物21(26.0mg)的制備根據實施例15的合成方法，將3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚(15g)替換成21a。MS-ESI(m/z):515[M+1]+。實施例22N-(3-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(22)5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(22a)5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(22a)的制備根據US2006/84665描述的合成方法。叔丁基(2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(22b)氮氣下，將5-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(22a)(2.8g,12.02mmol)、叔丁基甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸酯(2.67g,13.22mmol)、醋酸鈀(0.27g,1.20mmol)，Xantphos(0.69g,1.20mmol)和碳酸銫(11.7g,35.91mmol)的甲苯(56mL)混合物在100℃攪拌2.5h。混合物冷卻至室溫，加水(200mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。萃取液用鹽水洗，硫酸鈉干燥，濃縮，硅膠柱層析純化，洗脫劑為50％乙酸乙酯/正己烷，得到叔丁基(2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(22b)，為黃色固體(3.0g,73％)。MS-ESI(m/z):341[M+1]+。叔丁基(2-((2-溴-5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22c)在0℃下，向叔丁基(2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(22b)(1.70g,5.00mmol)的冰醋酸(30mL)混合物加入溴(0.88g,5.50mmol)的冰醋酸(5mL)溶液。混合物0℃下攪拌0.5h，室溫攪拌，加水(150mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(3×)。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，硫酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為20-40％乙酸乙酯/正己烷，得到叔丁基(2-((2-溴-5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22c)，為黃色固體(1.53g,73％)。MS-ESI(m/z):419.2and421.2[1:1,M+1和M+3]+。叔丁基(2-((2-((二苯亞甲基)氨基)-5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22d)將叔丁基(2-((2-溴-5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22c)(419mg,1.00mmol)、Pd2(dba)3(27.5mg,0.030mmol)、(+/-)-BINAP(37.4mg,0.060mmol)、二苯甲酮亞胺(199mg,1.10mmol)和叔丁醇鈉(192mg,2.00mmol)在甲苯(5mL)中的混合物，在氮氣下加熱80℃反應4h。冷至室溫，減壓蒸干溶劑。相繼地加入四氫呋喃(14mL)和0.5N鹽酸(14mL)，混合物室溫攪拌1.5h，碳酸氫鈉(50mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(2×)。萃取液經鹽水洗后，硫酸鎂干燥，減壓蒸干溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為20-50％乙酸乙酯/正己烷，得到叔丁基(2-((2-((二苯亞甲基)氨基)-5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22d)，為黃色固體(76mg,21％)。MS-ESI(m/z):356.2[M+1]+。叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22e)0℃下，向叔丁基(2-((2-((二苯亞甲基)氨基)-5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22d)(75mg,0.211mmol)的乙腈(3mL)混合物中加入3-氯丙酰氯(53.6mg,0.422mmol)、DMAP(51.5mg,0.422mmol)和DIPEA(81.7mg,0.633mmol)。混合物0℃攪拌2.5h，加入氫氧化鈉(10N,0.8mL)。混合物室溫攪拌1.5h，加水稀釋，乙酸乙酯萃取(2×)。減壓蒸干溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為5％甲醇/二氯甲烷，得到叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22e)(28.5mg,33％)。MS-ESI(m/z):410.2[M+1]+。叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-6-氨基-5-甲氧吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22f)將叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22e)(28.5mg,0.070mmol)、鐵粉(19.5mg,0.348mmol)和氯化銨(3.7mg,0.070mmol)的乙醇-水(3:1,15mL)混合物加熱回流2h。減壓蒸干溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為92:6:2二氯甲烷-甲醇-氨，得到叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-6-氨基-5-甲氧吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22f)(9.0mg,34％)。MS-ESI(m/z):380.2[M+1]+。叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22g)將叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-6-氨基-5-甲氧吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22f)(8.6mg,0.023mmol)、3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(1h,6.6mg,0.027mmol)、Pd2(dba)3(3.4mg,0.0036mmol)、BINAP(2.2mg,0.0036mmol)和碳酸銫(11mg,0.034mmol)的二氧六環(0.5mL)混合物加熱至100℃反應2.5h。加水稀釋，二氯甲烷萃取。減壓蒸干溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化，洗脫劑為95:5的二氯甲烷-甲醇，得到叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22g)(3.3mg,25％)。MS-ESI(m/z):586.3[M+1]+。N-(3-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(22)室溫下，向叔丁基(2-((2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)(甲基)氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯(22g)(3.3mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液加入三氟乙酸(0.5mL)。混合物室溫攪拌40分鐘。蒸干溶劑，加入NaBH(OAc)3(3.5mg)，1,2-二氯乙烷(0.3mL)和甲醛(37％水,15mg)。混合物室溫攪拌1h，碳酸氫鈉稀釋，二氯甲烷萃取。粗產品經硅膠柱層析純化，洗脫劑為95:4:1的二氯甲烷-甲醇-氨水，得到N-(3-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-甲氧基-6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(22)(2.5mg,89％)。MS-ESP:501.4[M+1]+。實施例23N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(23)N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(23a)標題化合物23a的制備根據實施例2的合成方法，將N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(2g)替換成N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)。MS-ESI(m/z):477[M+1]+。N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(23b)標題化合物23b的制備根據15i的合成方法，將N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15h)替換成N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(23a)。MS-ESI(m/z):447[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(23)將N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(23b)(20mg,0.045mmol)、HOBT(18mg,0.135mmol)、EDCI(26mg,0.135)、三乙胺(14mg,0.135mmol)的DMF(2ml)混合物在35℃下攪拌3h。反應冷卻至室溫，加水(5mL)淬滅。混合物用碳酸鈉調pH9～10，乙酸乙酯(8mL×3)。合并有機層，鹽水(20mL)洗，硫酸鈉干燥。過濾除去固體，濾液低壓濃縮,殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(10:1)，得到N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(23)。MS-ESI(m/z):518[M+1]+。實施例24N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氟丙烯酰胺(24)N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(24a)將4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(3.0g,16.0mmol)(根據文獻WO2013/14448制備)、N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(2.0g,19.7mmol)和DIPEA(2.7g,20.8mmol)的DMA混合物在80℃攪拌5h，冷卻至室溫。蒸干DMA，加水(50mL)稀釋，二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有機層，水(100mL)和鹽水(100mL)洗，硫酸鈉干燥，過濾除去固體，濾液低壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(20:1～10:1)，得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(24a)。MS-ESI(m/z):269[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氟丙烯酰胺(24)標題化合物24的制備根據實施例23的合成方法，將N2-(2-(甲氧基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)替換成N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(24a)。MS-ESI(m/z):517[M+1]+。實施例25N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(25)1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-2-乙基吡啶-1-化溴(25a)向2-乙基吡啶(10g,0.09mol)的乙醇(200mL)混合物中加入2-溴乙酸乙酯(23g,0.14mmol)，加熱回流16h，然后冷卻至室溫，低壓濃縮，得到的粗品1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-2-乙基吡啶-1-化溴(25a)未經進一步純化用于下一步反應。MS-ESI(m/z):194[M]+。乙基1-甲基吲嗪-3-羧酸酯(25b)向1-(2-乙氧基-2-氧乙基)-2-乙基吡啶-1-化溴(25a)(10g,0.036mol)和碳酸鉀(15g,0.10mol)的乙醇溶液(100mL)中加入(E)-乙基2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯(25g,0.14mol)。混合物加熱回流15h，然后冷卻至室溫，減壓濃縮，殘余物乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有機層用鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘余物硅膠柱層析純化，洗脫劑為正己烷/乙酸乙酯(50:1～20:1)，得到乙基1-甲基吲嗪-3-羧酸酯(25b)。MS-ESI(m/z):275[M+1]+。N-甲氧基-N,1-二甲基吲嗪-3-酰胺(25c)0℃下，向乙基1-甲基吲嗪-3-羧酸酯(25b)(3.0g,0.014mol)和N,O-二甲羥胺鹽酸鹽(3.6g,0.037mol)的四氫呋喃(50mL)溶液中加入異丙基氯化鎂(2MinEt2O,35mL,0.07mol)。混合物攪拌1h后加水淬滅，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有機層，鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘余物硅膠柱層析純化，洗脫劑為正己烷/乙酸乙酯(20:1～10:1)，得到N-甲氧基-N,1-二甲基吲嗪-3-酰胺(25c)。MS-ESI(m/z):219[M+1]+。1-(1-甲基吲嗪-3-基)乙酮(25d)0℃下，向N-甲氧基-N,1-二甲基吲嗪-3-酰胺(25c)(2.6g,0.012mol)的四氫呋喃溶液(50mL)中加入甲基溴化鎂(3M乙醚,8.0mL,0.024mol)。混合物攪拌1h后加水淬滅，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有機層，鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品1-(1-甲基吲嗪-3-基)乙酮(25d)，未經進一步純化用于下一步反應。MS-ESI(m/z):174[M+1]+。(E)-1-(1-甲基吲嗪-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(25e)在25℃下，向1-(1-甲基吲嗪-3-基)乙酮(25d)(2.0g,0.012mol)的DMF-DMA(25mL)溶液中加入吡咯烷(10mL,0.12mol)。混合物90℃攪拌1h后，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有機層用鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘余物硅膠柱層析純化，洗脫劑為正己烷/乙酸乙酯(10:1～2:1)，得到(E)-1-(1-甲基吲嗪-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(25e)。MS-ESI(m/z):255[M+1]+。4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-胺(25f)25℃下，向(E)-1-(1-甲基吲嗪-3-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(25e)(1.0g,0.0039mol)和碳酸鉀(2.7g,0.012mol)的異丙醇(10mL)溶液中加入鹽酸胍(1.1g,0.19mol)。混合物130℃攪拌16h后，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有機層用鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘余物硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(30:1)，得到4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-胺(25f)。MS-ESI(m/z):225[M+1]+。N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(25g)25℃下，向4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-胺(25f)(150mg,0.67mmol)、N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)(382mg,0.33mmol和碳酸銫(0.87g,2.67mmol)的甲苯(5mL)and1,4-二氧六環(2.5mL)溶液中加入Xantphos(193mg,0.33mmol)的醋酸鈀(75mg,0.33mmol)。混合物110℃下攪拌3h后，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取(50mLx3)。有機層用鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘余物硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(40:1～20:1)，得到N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(25g)。MS-ESI(m/z):477[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(25)標題化合物25的制備根據實施例15的合成方法，將N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替換成N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(25g)。MS-ESI(m/z):501[M+1]+。實施例26N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(26)N1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)0℃下，向N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(24a)(3.2g,11.9mmol)的1N硫酸溶液(50mL)中加入亞硝酸鈉(1.28g,17.9mmol)。混合物0℃攪拌15分鐘，然后加入碘化鉀(4.0g,23.8mmol)。混合物90℃攪拌1h，冷卻至室溫，用碳酸鈉調pH9～10。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有機層，鹽水(20mL)洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘余物硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(20:1)，得到N1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。MS-ESI(m/z):380[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(26)標題化合物26的制備根據實施例25的合成方法，將N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替換成N1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。MS-ESI(m/z):500[M+1]+。實施例27N-(5-((4-(1-氰基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(27)1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-1-化溴(27a)向吡啶(10g,0.09mol)的乙醇(200mL)混合物中加入2-溴乙酸乙酯(23g,0.14mmol)，加熱回流16h，然后冷卻至室溫，低壓濃縮，得到的粗品1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-1-化溴(27a)未經進一步純化用于下一步反應。MS-ESI(m/z):167[M]+。乙基1-氰基吲嗪-3-羧酸酯(27b)向1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-1-化溴(27a)(10g,0.04mol)和三乙胺(29mL,0.2mol)的乙醇溶液(250mL)中加入(E)-3-甲基丙烯腈(10g,0.12mol)。混合物加熱回流15h，然后冷卻至室溫，減壓濃縮，殘余物乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有機層用鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘余物硅膠柱層析純化，洗脫劑為正己烷/乙酸乙酯(50:1～20:1)，得到乙基1-氰基吲嗪-3-羧酸酯(27b)。MS-ESI(m/z):215[M+1]+。N-(5-((4-(1-氰基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(27)標題化合物27的制備根據實施例25的合成方法，將乙基1-甲基吲嗪-3-羧酸酯(25b)替換成乙基1-氰基吲嗪-3-羧酸酯(27b)。MS-ESI(m/z):501[M+1]+。實施例28N-(5-((4-(1-氰基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(28)標題化合物28的制備根據實施例27的合成方法，將N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替換成N1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。MS-ESI(m/z):511[M+1]+。實施例29N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(29)標題化合物29的制備根據實施例25的合成方法，將2-乙基吡啶替換成2-甲基吡啶。MS-ESI(m/z):487[M+1]+。實施例30N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(30)標題化合物30的制備根據實施例29的合成方法，將N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替換成N1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。MS-ESI(m/z):486[M+1]+。實施例31N-(5-((4-(1-氯吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(31)乙基吲嗪-3-羧酸酯(31a)標題化合物乙基吲嗪-3-羧酸酯(31a)的制備根據化合物25b的合成方法，將2-乙基吡啶替換成2-甲基吡啶。MS-ESI(m/z):190[M+1]+。乙基1-氯吲嗪-3-羧酸酯(31b)0℃下，向乙基吲嗪-3-羧酸酯(31a)(0.4g,2.2mmol)的DMF(5mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亞胺(0.3g,2.2mmol)，混合物25℃下攪拌1h，乙酸乙酯萃取(50mL×3).合并的有機層用鹽水洗，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物硅膠柱層析純化，洗脫劑為正己烷/乙酸乙酯(50:1)，得到乙基1-氯吲嗪-3-羧酸酯(31b)。MS-ESI(m/z):224[M+1]+。N-(5-((4-(1-氯吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(31)標題化合物31的制備根據實施例25的合成方法，將乙基1-甲基吲嗪-3-羧酸酯(25b)替換成乙基1-氯吲嗪-3-羧酸酯(31b)。MS-ESI(m/z):521[M+1]+。實施例32N-(5-((4-(1-氯吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(32)標題化合物32的制備根據實施例31的合成方法，將N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替換成N1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。MS-ESI(m/z):520[M+1]+。實施例33N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(33)3-甲基吲嗪-1-甲腈(33a)將2-溴丙醛(7.26g,53.4mmol)和2-吡啶乙腈(6.3g,53.4mmol)的四氫呋喃(70mL)的混合物70℃加熱24h。混合物減壓濃縮，殘余物乙酸乙酯和鹽酸(20mL,2M)稀釋，有機層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物殘余物硅膠柱層析純化，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(10:1～5:1)，得到3-甲基吲嗪-1-甲腈(33a)。MS-ESI(m/z):157[M+1]+。1-(3-甲基吲嗪-1-基)乙烷-1-亞胺(33b)冰-水浴下，向3-甲基吲嗪-1-甲腈(33a)(1.6g,10.3mmol)的四氫呋喃溶液中加入3M甲基溴化鎂(18mL)，室溫攪拌15h。混合物用飽和氯化銨溶液淬滅，二氯甲烷萃取。有機層經鹽水洗，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到1-(3-甲基吲嗪-1-基)乙烷-1-亞胺(33b)。MS-ESI(m/z):173[M+1]+。1-(3-甲基吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(33c)室溫下，向1-(3-甲基吲嗪-1-基)乙烷-1-亞胺(33b)(1.0g,5.8mmol)的四氫呋喃溶液加入6N硫酸(60mL)，加熱至55℃反應24h，冷卻至室溫。反應混合物用水和二氯甲烷稀釋，分離出有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物殘余物硅膠柱層析純化，得到1-(3-甲基吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(33c)。MS-ESI(m/z):174[M+1]+。1-(3-甲基吲嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(33d)在25℃下，向1-(3-甲基吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(33c)(110mg,0.7mmol)的DMF溶液中加入DMF-DMA(170mg,1.4mmol)和吡咯烷(50mg,0.7mmol)。混合物90℃攪拌1.5h后。冷卻至室溫后，乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗品1-(3-甲基吲嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(33d)。MS-ESI(m/z):255[M+1]+。4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-胺(33e)向1-(3-甲基吲嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(33d)(300mg,1.2mmol)的異丙醇溶液中加入鹽酸胍(337mg,3.5mmol)和碳酸鉀(662mg,4.8mmol)。混合物在封管中于120℃攪拌20h。冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-胺(33e)。MS-ESI(m/z):225[M+1]+。N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(3-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(33f)在氮氣保護下，將4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-胺(33e)(30.0mg,0.13mmol)，25c(76.0mg,0.20mmol)，醋酸鈀(15.0mg,0.07mmol)，Xantphos(38.0mg,0.07mmol)和碳酸銫(170mg,0.52mmol)的甲苯(1mL)和二氧六環(0.5mL)的混合物加熱至110℃反應3h。冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物硅膠柱層析純化，洗脫劑為9％的甲醇/二氯甲烷，得到N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(3-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(33f)。MS-ESI(m/z):477[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(33)標題化合物33的制備根據實施例15的合成方法，將N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替換成N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(3-甲基吲嗪-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(33f)。MS-ESI(m/z):501[M+1]+.實施例34N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(34)標題化合物34的制備根據實施例33的合成方法，將N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替換成N1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。MS-ESI(m/z):500[M+1]+。實施例35N-(5-((4-(3-氰基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(35)1-乙酰吲嗪-3-甲腈(35a)將1-(氰甲基)吡啶-1-化溴(10g,50.3mmol)，4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(5.1g,50.3mmol)和三乙胺(10g,100.6mmol)的乙醇(100mL)混合物80℃加熱7h。反應混合物減壓濃縮，殘余物用二氯甲烷和水稀釋，分離有機層，鹽水洗，硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物在異丙醇中攪拌0.5h，過濾，干燥得到黃色固體1-乙酰吲嗪-3-甲腈(35a)。MS-ESI(m/z):185[M+1]+。1-(3-(吡咯烷-1-基)丙烯酰基)吲嗪-3-甲腈(35b)向1-(3-甲基吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(33c)(110mg,0.7mmol)的DMF溶液中加入DMF-DMA(170mg,1.4mmol)和吡咯烷(50mg,0.7mmol)。混合物90℃攪拌1.5h后。冷卻至室溫后，乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗品1-(3-甲基吲嗪-1-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(33d)。向1-乙酰吲嗪-3-甲腈(35a)(400mg,2.17mmol)的DMF溶液中加入DMF-DMA(516mg,4.34mmol)和吡咯烷(308mg,4.34mmol)。混合物90℃攪拌1.5h后。冷卻至室溫后，乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗品1-(3-(吡咯烷-1-基)丙烯酰基)吲嗪-3-甲腈(35b)。MS-ESI(m/z):266[M+1]+。1-(2-氨基密啶-4-基)吲嗪-3-甲腈(35c)向1-(3-(吡咯烷-1-基)丙烯酰基)吲嗪-3-甲腈(35b)(637mg,2.4mmol)的1-丁醇溶液中加入鹽酸胍(690mg,7.2mmol)和碳酸鉀(1.3g,9.6mmol)。混合物115℃攪拌20h后。冷卻至室溫后，加水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗品1-(2-氨基密啶-4-基)吲嗪-3-甲腈(35c)。MS-ESI(m/z):236[M+1]+。N-(5-((4-(3-氰基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(35)標題化合物35的制備根據實施例33的合成方法，將4-(3-甲基吲嗪-1-基)嘧啶-2-胺(33e)替換成1-(2-氨基密啶-4-基)吲嗪-3-甲腈(35c)。MS-ESI(m/z):512[M+1]+。實施例36N-(5-((4-(3-氰基吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(36)標題化合物36的制備根據實施例35的合成方法，將N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替換成N1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。MS-ESI(m/z):511[M+1]+。實施例37N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(37)1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-1-化溴(37a)向吡啶(10g,0.09mol)的乙醇(200mL)混合物中加入2-溴乙酸乙酯(23g,0.14mmol)，加熱回流16h，然后冷卻至室溫，得到的粗品1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-1-化溴(27a)未經進一步純化用于下一步反應。MS-ESI(m/z):167[M]+。在氮氣下，將吡啶(2.00g,25.30mmol)和2-溴乙酸乙酯(6.3g,38.00mmol)的乙醇(20mL)溶液70℃加熱1h。減壓濃縮，殘余物墊硅藻土過濾，石油醚洗滌，得到6.9克1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-1-化溴(37a)。MS-ESI(m/z):167[M+1]+。乙基1-乙酰吲嗪-3-羧酸酯(37b)1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-1-化溴(27a)(10g,0.04mol)和三乙胺(29mL,0.2mol)的乙醇溶液(250mL)中加入(E)-3-甲基丙烯腈(10g,0.12mol)。混合物加熱回流15h，減壓濃縮，殘余物(50mL×3)。合并的有機層用鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘余物硅膠柱層析純化，洗脫劑為正己烷/乙酸乙酯(50:1～20:1)，得到乙基1-氰基吲嗪-3-羧酸酯。20℃下，向1-(2-乙氧基-2-氧乙基)吡啶-1-化溴(37a)(5.50g,15.10mmol)和4-甲氧基丁-3-烯-2酮(2.3g,22.3mmol)的乙醇溶液(65mL)加入三乙胺(4.50g,44.60mmol)。混合物80℃加熱過夜，然后冷卻至室溫，加水稀釋，乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有機層減壓濃縮。殘余物硅膠柱層析純化得到乙基1-乙酰吲嗪-3-羧酸酯(37b)(2.65g)。MS-ESI(m/z):232[M+1]+。1-(吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(37c)20℃下，向乙基1-乙酰吲嗪-3-羧酸酯(37b)(2.60g,11.3mmol)的甲醇溶液(30mL)加入10％氫氧化鈉(2.0g,50.6mmol)。混合物65℃加熱1h，減壓濃縮除去溶劑，加入多聚磷酸(10.0g)和甲醇(40ml)，混合物65℃加熱40分鐘。冷卻至室溫，加水稀釋，二氯甲烷萃取(3×50mL)萃取液碳酸氫鈉和鹽水洗，硫酸鈉干燥，濃縮得到1-(吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(37c)(1.23g)。MS-ESI(m/z):160[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(37)標題化合物37的制備根據實施例35的合成方法，將1-乙酰吲嗪-3-甲腈(35a)替換成1-(吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(37c)。MS-ESI(m/z):487[M+1]+。實施例38N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(38)標題化合物38的制備根據實施例37的合成方法，將N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替換成N1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。MS-ESI(m/z):486[M+1]+。實施例39N-(5-((4-(3-氯吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(39)1-(3-氯吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(39a)將1-(吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(37c)、氯化亞銅(962mg,5.7mmol)的乙腈(6mL)混合物室溫攪拌4h，加水(10mL)稀釋，二氯甲烷萃取(3×10mL)。萃取液硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物硅膠柱層析純化，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(8:1～6:1)，得到1-(3-氯吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(39a)。MS-ESI(m/z):194[M+1]+。N-(5-((4-(3-氯吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(39)標題化合物39的制備根據實施例35的合成方法，將1-乙酰吲嗪-3-甲腈(35a)替換成1-(3-氯吲嗪-1-基)乙烷-1-酮(39a)。MS-ESI(m/z):521[M+1]+。實施例40N-(5-((4-(3-氯吲嗪-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(40)標題化合物40的制備根據實施例39的合成方法，將N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替換成N1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(26a)。MS-ESI(m/z):520[M+1]+。實施例41N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(41)1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚(41a)室溫下，向2,4-二氯嘧啶(2.89g,20.0mmol)和3-甲基-1H-吲哚(1.31g,10.0mmol)的DMA(50mL)溶液加入HOBT(306mg,2.0mmol)和碳酸鉀(1.93g,14.0mmol)，混合物70℃攪拌24h，加水(50mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(2×30mL).萃取液鹽水洗，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物硅膠柱層析純化，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(10:1～5:1)，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚(41a)，為黃色固體(1g,40％)。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(41)標題化合物41(17.3mg)的制備同1一樣，將3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(1h)替換成1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚(41a)。MS-ESI(m/z):501[M+1]+。實施例42N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(42)N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-胺(42a)將1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲哚(41a)(278mg,1.14mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(213mg,1.14mmol)(根據文獻WO2013/14448制備)和一水合對甲苯磺酸(260mg,1.37mmol)的2-戊醇(4mL)混合物加熱105℃反應2h，過濾，減壓濃縮得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-胺(42a)(320mg,72％)。MS-ESI(m/z):394[M+1]+。N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(42b)將N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-胺(42a)(160mg,0.407mmol)、N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.064mL,0.489mmol)和DIPEA(0.088mL,0.529mmol)的DMA混合物在85℃加熱3h。減壓濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇/氨(92:6:2)，得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(42b)(139mg,73％)。MS-ESI(m/z):476[M+1]+。N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(42c)將N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(42b)(139mg,0.293mmol)、鐵粉(98mg,1.76mmol)和氯化銨(22.0mg,0.293mmol)的乙醇-水(3:1,15mL)混合物加熱回流1h。墊硅藻土過濾，乙酸乙酯洗滌，洗滌液加乙酸乙酯稀釋，水和鹽水洗。減壓蒸干溶劑，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇/氨(92:6:2)，得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(42c)(120mg,92％)。MS-ESI(m/z):446[M+1]+。3-氯-N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酰胺(42d)0℃下，向N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(42c)(120mg,0.27mmol)的四氫呋喃-水(10:1,3mL)混合物加入3-氯丙酰氯(0.031mL,0.32mmol)，0℃攪拌2h，加入氨水(0.5mL)，加水稀釋，乙酸乙酯萃取。蒸干溶劑，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為2-5％甲醇/二氯甲烷，得到3-氯-N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酰胺(42d)(100mg,69％)。MS-ESI(m/z):536[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(42)室溫下，向3-氯-N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酰胺(42d)(100mg,0.187mmol)的四氫呋喃-水(10:1,2mL)溶液加入氫氧化鈉(60mg,1.5mmol)，攪拌2h，加水稀釋，乙酸乙酯萃取。減壓蒸干溶劑，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為1-2％甲醇/二氯甲烷，得到N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(42)(60mg,65％)。MS-ESI(m/z):500[M+1]+。實施例43N-(6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(43)N-(4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(43a)標題化合物43a(10mg)的制備根據實施例41的合成方法，將N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺替換成叔丁基哌嗪-1-羧酸酯。MS-ESI(m/z):485[M+1]+。N-(6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(43)標題化合物43(4.9mg)的制備根據實施例6的合成方法，將N-(6-乙氧基-2-(甲基(2-(甲氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(5)替換成N-(4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(43a)。MS-ESI(m/z):499[M+1]+。實施例44N-(4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺(44)標題化合物44的制備根據實施例42的合成方法，將N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺替換成1-甲基哌嗪。MS-ESI(m/z):498[M+1]+。實施例45N-(5-((4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(45)1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(45b)標題化合物1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(45b)(220mg)的制備根據41a的合成方法，將3-甲基-1H-吲哚替換成1H-吲哚-3-甲腈(45a)(這個試劑的制備方法根據文獻：JOC1958,23,1178)。MS-ESI(m/z):255[M+1]+。N-(5-((4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(45)標題化合物45(7.0mg)的制備根據實施例15的合成方法，將3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚(15g)替換成1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(45b)。MS-ESI(m/z):512[M+1]+。實施例46N-(5-((4-(3-氰基-1H-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(46)標題化合物46(5mg)的制備根據實施例45的合成方法，將N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)替換成N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基吡啶-1,4-二胺(24a)。MS-ESI(m/z):511[M+1]+。實施例47N-(5-((4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(47)2-(甲巰基)-N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-酰胺(47a)將吡啶-2-基甲胺(900mg,8.3mmol),2-(甲巰基)嘧啶-4-羧酸(1g,5.9mmol)(根據文獻WO2006/117368制備)、HOBT(2.4g,17.7mmol)、EDCI(3.4g,17.7mmol)，三乙胺(1.78g,17.7mmol)的DMF(10ml)混合物室溫攪拌2h。反應冷卻至室溫，加水(10mL)淬滅，碳酸鈉調pH9～10，乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有機層，鹽水洗(20mL)，硫酸鈉干燥，過濾除去固體，濾液濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(2:1～1:1)，得到2-(甲巰基)-N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-酰胺(47a)。MS-ESI(m/z):247[M+1]+。3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47b)將2-(甲巰基)-N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-酰胺(47a)(370mg,1.5mmol)的乙腈溶液(2mL)加入三氯氧磷(2.5mL)，混合物85℃攪拌20h。冷卻至室溫，用水(10mL)淬滅。用氫氧化鈉調pH8-9，二氯甲烷萃取(8mL×3)。合并有機層，鹽水洗(20mL)，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗品3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47b)。MS-ESI(m/z):243[M+1]+。1-氯-3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47c)室溫下，向3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(200mg,0.83mmol)的DMF(2mL)溶液加入N-氯代丁二酰亞胺(144mg,1.08mmol)，室溫攪拌2h，加水淬滅(5mL)。得到的混合物用二氯甲烷萃取(5mL×2)，合并有機層，鹽水洗(10mL)，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗品1-氯-3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47c)。MS-ESI(m/z):277[M+1]+。4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-醇(47d)向1-氯-3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47c)(150mg,0.54mmol)的NMP(5mL)溶液中加入10％氫氧化鈉(2mL)，100℃攪拌24h。反應冷卻至室溫，用2N鹽酸調pH5-6。得到的混合物用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有機層，鹽水洗(20mL)，硫酸鈉干燥，濃縮得到粗品4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-醇(47d)。MS-ESI(m/z):247[M+1]+。A-氯-3-(2-氯嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47e)將4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-醇(47d)(140mg,0.57mmol)的乙腈溶液(1mL)加入三氯氧磷(1mL)，混合物80℃攪拌1.5h，冷卻至室溫，用水(5mL)淬滅。用氫氧化鈉調pH8-9，二氯甲烷萃取(8mL×3)。合并有機層，鹽水洗(20mL)，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗品1-氯-3-(2-氯嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47e)。MS-ESI(m/z):265[M+1]+。N1-(4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(47f)將1-氯-3-(2-氯嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47e)(54mg,0.20mmol)、N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)(61mg,0.22mmol)和甲磺酸(27mg,0.24mmol)的異丙醇(2.5mL)混合物90℃攪拌3h，冷卻反應至室溫，加水(10mL)淬滅，碳酸鈉調pH8～9，乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有機層，水(30mL)和鹽水洗(30mL)，硫酸鈉干燥，過濾除去固體，濾液濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/甲醇(10:1)，得到N1-(4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(47f)。MS-ESI(m/z):498[M+1]+。N-(5-((4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(47)標題化合物(47)的制備根據實施例15的合成方法，將N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N5-(4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15h)替換成N1-(4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-N4-(2-(二甲氨基)乙基)-2-甲氧基-N4-甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(47f)。MS-ESI(m/z):468[M+1]+。實施例48N-(5-((4-(1-氯咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(48)標題化合物48的制備根據實施例47的合成方法，將N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)替換成N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基吡啶-1,4-二胺(24a)。MS-ESI(m/z):521[M+1]+。實施例49N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(49)1-碘代-3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(49a)室溫下，向3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47b)(300mg,1.24mmol)的DMF(5mL)溶液加入N-碘代琥珀酰亞胺(362mg,1.61mmol)，混合物室溫下攪拌2h。反應用水(5mL)淬滅，二氯甲烷萃取得到的混合液(8mL×2)。合并有機層，鹽水(10mL)洗，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到1-碘代-3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(49a)。MS-ESI(m/z):369[M+1]+。3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)-1-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]并吡啶(49b)將1-碘代-3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(49a)(200mg,0.54mmol)、(三氟甲基)三甲基硅烷(153mg,1.08mmol)、鄰二氮菲(194mg,1.08mmol)、三甲基硼酸酯(112mg,1.08mmol)、氟化鉀(63mg,1.08mmol)和碘化亞銅(I)(154mg,0.81mmol)的二甲亞砜(5mL)混合物60℃攪拌過夜。冷卻反應至室溫，加水(10mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有機層，用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾除去固體，濾液濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:2)，得到3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)-1-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]并吡啶(49b)。MS-ESI(m/z):311[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(49)標題化合物49的制備根據實施例47的合成方法，將1-氯-3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47c)替換成3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)-1-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]并吡啶(49b)。MS-ESI(m/z):556[M+1]+。實施例50N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(三氟甲基)咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(50)標題化合物50的制備根據實施例47的合成方法，將N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)替換成N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基吡啶-1,4-二胺(24a)。MS-ESI(m/z):555[M+1]+。實施例51N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(51)1-甲基-3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(51a)標題化合物51a的制備根據47b的合成方法，將吡啶-2-基甲胺替換成1-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺。MS-ESI(m/z):257[M+1]+。3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶(51b)標題化合物51b的制備根據47e的合成方法，將1-氯-3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(47c)替換成1-甲基-3-(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)咪唑[1,5-a]并吡啶(51a)。MS-ESI(m/z):245[M+1]+。N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(51c)標題化合物(51c)的制備根據15i的合成方法，將3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚(15g)替換成3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶(51b)。MS-ESI(m/z):448[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(51)標題化合物51的制備根據實施例15的合成方法，將N2-(2-(二甲氨基)乙基)-N5-(4-(7-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-N2-甲基-N2-甲基吡啶-2,3,5-三胺(15i)替換成N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(51c)。MS-ESI(m/z):502[M+1]+。實施例52N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-(甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(52)標題化合物52的制備根據實施例51的合成方法，將N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-3-硝基吡啶-2,5-二胺(15e)替換成N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基吡啶-1,4-二胺(24a)。MS-ESI(m/z):501[M+1]+.實施例53N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(53)標題化合物(53)的制備根據實施例23的合成方法，將N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(23b)替換成N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(51c)。MS-ESI(m/z):520[M+1]+。實施例54N-(5-((4-(1,2-二氫吡咯[3,2,1-hi]吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(54)2-(2-硝基苯基)乙醇(54a)將1-甲基-2-硝基苯(48g,0.35mol)，甲醛(10.4g,0.35mol)，20％氫氧化鈉(3.6ml)和二甲亞砜的混合物50℃加熱2h，然后混合物冷至室溫，加水稀釋(200mL)，乙酸乙酯萃取(300mL×3)。合并有機層，水(200mL×2)和鹽水(200mL)洗，硫酸鈉干燥，過濾除去固體，濾液濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:1)，得到2-(2-硝基苯基)乙醇(54a)，為棕色油狀(14.4g,25％)。叔丁基二甲基(2-硝基苯乙氧基)硅烷(54b)向2-(2-硝基苯基)乙醇(54a)(1.7g,0.01mol)的干燥二氯甲烷(15ml)溶液中加入咪唑(0.88g,0.013mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(2.1g,0.014mol)，室溫攪拌2h。然后過濾混合物，二氯甲烷(30mL)稀釋，1N鹽酸(30mL)、水和碳酸氫鈉水溶液洗，合并有機層，硫酸鈉干燥，過濾除去固體，濾液濃縮得到叔丁基二甲基(2-硝基苯乙氧基)硅烷(54b)，為棕色油狀(2.8g,97％)。7-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1H-吲哚(54c)-70℃，氮氣下，向叔丁基二甲基(2-硝基苯乙氧基)硅烷(54b)(4.5g,16mmol)的干燥四氫呋喃(50ml)溶液滴加乙烯基溴化鎂(56ml,56mmol)。混合物緩慢升溫至室溫，將混合物倒入氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取(50mL)。合并有機層，硫酸鈉干燥，過濾除去固體，濾液濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:100)，得到7-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1H-吲哚(54c)，為黃色油狀(2.6g,59％)。MS-ESI(m/z):276[M+1]+。2-(3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)乙醇(54d)標題化合物54d(0.33g,30％,棕色固體)的制備根據15g的合成方法，將7-氟-1-甲基-1H-吲哚(15f)替換成7-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-1H-吲哚(54c)。MS-ESI(m/z):274[M+1]+。7-(2-氯乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(54e)0℃下，將2-(3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)乙醇(54d)(50mg,0.18mmol)的干燥CAN(5ml)懸浮液滴加亞磺酰氯(0.44mg,0.36mmol)。得到的混合物室溫攪拌過夜，冷卻至室溫，碳酸氫鈉水溶液(20ml)萃取，乙酸乙酯萃取(20mL)。合并有機層，水(20mL×2)和鹽水(200mL)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去固體，濾液濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:3)，得到7-(2-氯乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(54e)，為棕色固體(0.30g,50％)。MS-ESI(m/z):292[M+1]+。5-(2-氯嘧啶-4-基)-1,2-二氫吡咯[3,2,1-hi]吲哚(54f)室溫下，向7-(2-氯乙基)-3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(54e)(33mg,0.11mmol)的DMF(3ml)溶液加入碳酸銫(78mg,0.22mmol)，60℃加熱10h。混合物冷卻至室溫，加水淬滅(20ml)，乙酸乙酯萃取(20mL)。合并有機層，水(20mL×2)和鹽水(200mL)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去固體，濾液濃縮得到5-(2-氯嘧啶-4-基)-1,2-二氫吡咯[3,2,1-hi]吲哚(54f)，為棕色固體(0.30g,100％)。MS-ESI(m/z):256[M+1]+。N-(5-((4-(1,2-二氫吡咯[3,2,1-hi]吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯酰胺(54)標題化合物54(5.0mg)的制備根據15的合成方法，將3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚(15g)替換成5-(2-氯嘧啶-4-基)-1,2-二氫吡咯[3,2,1-hi]吲哚(54f)。MS-ESI(m/z):513[M+1]+。實施例55N-(5-((4-(1,2-二氫吡咯[3,2,1-hi]吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(55)標題化合物(55)的制備根據實施例54的合成方法，將N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15c)替換成N1-(4-碘代-5-甲氧基-2-硝基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(24a)。MS-ESI(m/z):512[M+1]+。實施例56N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(56)3-甲基-1H-吲唑(56a)室溫下，向1-(2-氟苯基)乙酮(20g,0.14mol)的乙烷-1,2-二醇(70ml)溶液加入水合肼(4.7ml,0.15mol)，保持此溫度2h，然后加熱至150℃過夜。混合物冷卻至室溫，加水(200ml)淬滅，二氯甲烷萃取(200mL)。合并有機層，水(200mL×2)和鹽水(200mL)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去固體，濾液濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:20)，得到3-甲基-1H-吲唑(56a)，為棕色固體(7g,37％)。MS-ESI(m/z):133[M+1]+。1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑(56b)0℃下，向3-甲基-1H-吲唑(56a)(1.1g,8.3mmol)的干燥DMF溶液加入氫化鈉，保持此溫度2h，然后加入2,4-二氯嘧啶(1.24g,8.3mmol)，得到的混合物室溫攪拌過夜。加入氯化銨水溶液(20ml)淬滅，乙酸乙酯萃取(50mL)。合并有機層，水(50mL×2)和鹽水(50mL)洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去固體，濾液濃縮，殘余物經硅膠柱層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯/石油醚(1:20)，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑(56b)，為白色固體(0.85g,43％)。MS-ESI(m/z):245[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(56)標題化合物56(8.0mg)的制備根據實施例15的合成方法，將3-(2-氯嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-1H-吲哚(15g)替換成1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑(56b)。MS-ESI(m/z):502[M+1]+。實施例57N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(57)標題化合物57(5.0mg)的制備根據實施例23的合成方法，將3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(1h)替換成1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑(56b)。MS-ESI(m/z):520[M+1]+。實施例58N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(58)1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙酮(58a)標題化合物58a的制備方法根據文獻：J.HeterocyclicChem.,2013,50:E221。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(58)標題化合物58的制備根據實施例25的合成方法，將1-(1-甲基吲嗪-3-基)乙酮(25d)替換成1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙酮(58a)。MS-ESI(m/z):502[M+1]+。實施例59N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(59)N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(59a)化合物59a的制備根據實施例25的合成方法，將1-(1-甲基吲嗪-3-基)乙酮(25d)替換成1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙酮(58a)。MS-ESI(m/z):448[M+1]+。N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(59b)標題化合物59b的制備根據15i的合成方法，將N1-(5-碘代-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(15h)替換成N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2,5-二胺(59a)。MS-ESI(m/z):447[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(59)標題化合物(59)的制備根據實施例23的合成方法，將N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(23b)替換成N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(59b)。MS-ESI(m/z):520[M+1]+。實施例60N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(60)1-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)乙烷-1-酮(60a)標題化合物60a的制備根據文獻的合成方法：JournalofChemicalsociety.,1955,2834。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(60)標題化合物60的制備根據實施例25的合成方法，將1-(1-甲基吲嗪-3-基)乙酮(25d)替換成1-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)乙烷-1-酮(60a)。MS-ESI(m/z):502[M+1]+。實施例61N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(61)N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(61a)標題化合物61a的制備根據實施例25的合成方法，將1-(1-甲基吲嗪-3-基)乙酮(25d)替換成1-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)乙烷-1-酮(60a)。MS-ESI(m/z):448[M+1]+。N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基-5-((4-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)-2-氟丙烯酰胺(61)標題化合物61的制備根據實施例23的合成方法，將N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺(23b)替換成N2-(2-(二甲氨基)乙基)-6-甲氧基-N2-甲基-N5-(4-(3-甲基咪唑[1,5-a]并吡啶-1-基)嘧啶-2-基)吡啶-2,3,5-三胺。MS-ESI(m/z):520[M+1]+。細胞增殖檢測通過測定化合物對H1975細胞增殖的抑制作用，檢測化合物對L858R/T790MEGFR的抑制作用。在此實驗中，通過檢測化合物對H1975細胞增殖的抑制作用，確定化合物對L858R/T790MEGFR的抑制作用。H1975細胞培養于含40-80％胎牛血清的RPMI-1640培養基中。取處于對數生長期的H1975細胞按3000/孔的密度接種至96孔培養板中，37℃，5％CO2孵育過夜。96孔板中加入不同濃度(終濃度10000、3333.3、1111.1、270.4、123.5、41.2、13.7、4.6和1.5nM)的化合物，于37℃，5％CO2孵育72小時。棄去培養基，每孔20μlMTS/100μl培養基。孵育1.5h后，每孔加入25μl10％SDS終止反應。用酶標儀測量490nm和650nm處的吸收。用GraphPadPrism5.0計算IC50。通過測定化合物對A431細胞增殖的抑制作用，檢測化合物對野生型EGFR的抑制作用。在此實驗中，通過檢測化合物對A431細胞增殖的抑制作用，確定化合物對野生型EGFR的抑制作用。A431細胞培養于含40-80％胎牛血清的RPMI-1640培養基中。取處于對數生長期的H1975細胞按3000/孔的密度接種至96孔培養板中，37℃，5％CO2孵育過夜。96孔板中加入不同濃度(終濃度10000、3333.3、1111.1、270.4、123.5、41.2、13.7、4.6和1.5nM)的化合物，于37℃，5％CO2孵育72小時。棄去培養基，每孔20μlMTS/100μl培養基。孵育1.5h后，每孔加入25μl10％SDS終止反應。用酶標儀測量490nm和650nm處的吸收。用GraphPadPrism5.0計算IC50。根據本文中所述的生物學方法對上述制備的所選化合物進行試驗。其結果見表1。表1實施例H1975IC50(nM)A431IC50(nM)1112>100015156/16193>100017128121318183/1976/2048/2169/23184/24219/25219>100027324>100032190>100036244119338183/41350/50476/51348/53452/54481/當前第1頁1 2 3