本發明涉及新的化合物(2R,2’R)-雙(((((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)羰基)氧基)甲基)1,1’-己二酰基雙(吡咯烷-2-甲酸酯)、含有所述化合物的藥物組合物以及其在治療其中消耗血清淀粉樣P成分(SAP)將獲益的疾病或障礙中的用途。
背景技術：
：血清淀粉樣P成分(SAP)是僅由肝臟產生，質量為127,310Da的正常的，結構不變的，可溶的，非纖維狀的，組織型血漿糖蛋白。它由5個相同的25,462Da原聚體組成，所述原聚體以盤狀構型與環狀五聚對稱體非共價締合。每個由扁平β-凝膠卷組成的具有緊密束縛的環連接該β鏈的亞基在所述完整五聚體的平面B(結合)表面上含有單個鈣依賴性配體結合位點。SAP通過多價相互作用結合至賦予高親合力(avidity)的所有類型的淀粉樣蛋白原纖維。這種嚴格的鈣依賴性相互作用導致在所有類型的全部人淀粉狀蛋白沉積物中的人SAP的普遍存在，并因此該蛋白的命名(其中P代表血漿)，即這個淀粉樣蛋白成分的來源。除了其特異性鈣依賴性結合特定配體的能力之外，人SAP的關鍵性質是該蛋白質本身對蛋白酶解的固有抵抗。其與淀粉樣蛋白原纖維的親和結合是相互穩定的，強烈保護原纖維抵抗體外蛋白酶解和吞噬降解1并顯著促進淀粉樣蛋白的體內持久性2。這些觀察結果構成驗證SAP在淀粉樣變性中作為治療靶標的基礎(MBPepys&TLBlundell，美國專利6126918，2000年10月3日)。此外，將SAP結合于新生淀粉樣蛋白原纖維可劇烈促進淀粉樣蛋白原纖維生成3-5。歐洲專利申請EP0915088公開了化合物，其是SAP結合至淀粉樣蛋白原纖維的競爭性抑制劑，以及它們的制備方法。其中所公開化合物之一是(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]吡咯烷-2-甲酸(CPHPC)。給藥這些針對SAP的回文二價配體導致一旦給藥所述化合物，便從循環中快速且幾乎完全消耗SAP6,7，如WO2003/013508，美國專利號7,045,499；美國專利號7,691,897；和美國專利號8,173,694中所述。該治療還減少與所述淀粉狀蛋白沉積物相關的SAP的量，但并不除去所有的SAP7。淀粉樣蛋白是主要由特征性蛋白質原纖維8以及豐富的蛋白聚糖和糖胺聚糖組成的異常、不溶性的、細胞外沉淀物。大約25種不同的、不相關的、天然可溶的、球狀蛋白形成淀粉樣蛋白原纖維，其引起不同類型的系統性淀粉樣變性但所有的淀粉樣蛋白原纖維具有極其相似的形態和相同的交叉-β核心結構。該結構結合剛果紅染料分子的有序陳列，其在強交叉偏振光下產生病理性的紅綠雙折射：淀粉樣蛋白的黃金標準診斷準則。一些可溶性的非原纖維的血漿蛋白也可存在于淀粉狀蛋白沉積物中，但僅有一種(血清淀粉樣P成分(SAP))在所有人淀粉狀蛋白沉積物中是普遍存在的，因為其親合性的、特異性的、鈣依賴性地結合至所有類型的淀粉樣蛋白原纖維。淀粉狀蛋白沉積物破壞受影響的組織和器官的結構和功能，引起嚴重的疾病，即淀粉樣變性。系統性淀粉樣變性是由淀粉狀蛋白沉積物引起的罕見的致死性病癥，所述淀粉狀蛋白沉積物可存在于整個機體的結締組織和血管壁中，以及主要器官的薄壁組織中，但不存在于腦物質本身。在局部淀粉樣變性中，所述淀粉狀蛋白沉積物被限制在單個解剖學上的部位或單個器官/組織系統中。腦淀粉樣蛋白血管病(其中淀粉狀蛋白沉積限定于腦血管壁)是局部淀粉樣變性的最常見和重要的形式。其在癡呆的阿爾茨海默病患者和非癡呆個體中引起相當大比例的腦內出血，并因此其本身是導致癡呆的重要原因。用CPHPC治療系統性淀粉樣變性患者時，只要給藥該藥物，便會幾乎完全消耗循環的SAP，但是不會除去所有結合至淀粉狀蛋白沉積物的SAP7。所述患者在治療時保持臨床穩定，無新的淀粉樣蛋白蓄積，且其器官功能得以維持但無淀粉樣蛋白的消退，這可能是由于無法完全去除淀粉樣蛋白結合的SAP。由于組織中的淀粉狀蛋白沉積物是疾病的直接原因，因此非常需要將它們除去。這種重要的未滿足的醫療需求導致發明了治療淀粉樣變性的新方法，其中結合淀粉狀蛋白沉積物的SAP被用作抗人SAP抗體的靶點。這種抗體無法安全或有效地給藥至具有正常循環濃度的SAP的患者，因為該抗體將結合血漿中的SAP，從而形成組織損傷性免疫復合物，并且所述抗體將在該過程中被消耗，從而使得它們無法結合淀粉樣蛋白中的SAP。但是，先前給藥CPHPC會消耗循環中的SAP，使得抗-SAP抗體可被安全地輸注并保持可用于結合淀粉狀蛋白沉積物中剩余的殘留SAP。所述抗體與淀粉樣蛋白相關的SAP的結合將活化補體系統并使得巨噬細胞吞噬并破壞該淀粉狀蛋白沉積物，從而實現臨床益處。國際專利申請WO2009/000926公開了消耗循環中的SAP的化合物與特異性針對SAP的抗體共同給藥來潛在地治療淀粉樣變性中的用途。國際專利申請WO2009/155962公開了小鼠單克隆抗體Abp1并提供了可與消耗循環中的SAP的化合物共同給藥以潛在用于治療淀粉樣變性的多種小鼠單克隆抗體的結合和效力數據。國際專利申請WO2011/107480公開了特異性針對SAP的抗體結合蛋白，尤其是人源化的抗體，以及它們在治療與淀粉狀蛋白沉積相關的疾病中的潛在用途。除了淀粉樣變性的罕見臨床癥狀外，該癥狀明確地由細胞外淀粉狀蛋白沉積破壞組織結構和功能直接造成，淀粉狀蛋白沉積物也存在于兩種非常常見且重要的疾病中：阿爾茨海默氏病和II型糖尿病。在這些疾病中，所述淀粉狀蛋白沉積物是顯微鏡可見的、分別被限制在腦和胰島中，并且不知道它們是否或如何分別導致神經變性和糖尿病的發病。因此，阿爾茨海默氏病和II型糖尿病不能被分類為淀粉樣變性的形式，而應該被認為是淀粉樣蛋白相關疾病。然而，淀粉狀蛋白沉積物總存在于其中且該沉積物也總含有SAP15-19。阿爾茨海默氏病的腦中還含有另一種類型的異常不溶性原纖維狀蛋白質聚集體，其被稱為神經原纖維纏結，且SAP與這些緊密結合，如同其緊密結合于淀粉樣蛋白一樣15-19。帶有SAP但不是淀粉樣蛋白的神經原纖維纏結存在于其他類型癡呆的腦中，包括額顳葉癡呆。除了人SAP在淀粉樣變性中的作用之外，其結合并進入腦神經元并在體外和體內引起神經元凋亡9-13。已經顯示，獨特的、藥物級純的人SAP14破壞突觸傳遞，導致在體外器官型嚙齒動物腦切片中異常的成對脈沖比和長期的增強作用。因此人SAP的腦神經毒性可能導致人類中的神經變性9-12，20。大多數癡呆的常見風險因素增加對SAP的腦暴露這一事實與這個概念是一致的。因此，年齡(一個關鍵的風險因素)與老化大腦對正常SAP濃度的延長暴露有關，而非穿透性頭損傷和腦充血的主要風險因素導致血液進入大腦，從而急劇增加腦SAP含量。在阿爾茨海默氏病中，SAP在腦中的含量異常高，這是因為其結合淀粉狀蛋白沉積物和神經原纖維纏結15-19。在帶有神經原纖維纏結但不是淀粉狀蛋白沉積物的其他癡呆中也可能如此。重要的是，據報道，在癡呆的阿爾茨海默氏病患者中的腦SAP含量比死亡時認知未受損的老年受試者的要高，所述老年受試者在尸體解剖時具有或不具有共存的斑塊(plaque)和纏結20。腦SAP含量和癡呆20之間顯著的正相關性與SAP的致病作用一致。在腦脊液中并與大腦淀粉狀蛋白沉積物和神經原纖維纏結結合的SAP的量分別顯著低于全身性細胞外液和全身性淀粉狀蛋白沉積物中的SAP的量。CPHPC將血漿SAP從正常的20-50mg/L消耗至<0.1mg/L，將患阿爾茨海默氏病患者的CSFSAP濃度從2-30μg/L降低至<0.1μg/L21。人SAP僅由肝臟產生并通過血液到達腦22。因此CPHPC治療幾乎除去腦脊液中全部的SAP，并且，由于SAP結合是完全可逆的，因此其還將從腦淀粉狀蛋白沉積物和神經原纖維纏結中將SAP除去。此外，在阿爾茨海默氏病患者中，CPHPC進入所述腦脊液21，其中它還可阻斷任何游離SAP與淀粉樣蛋白原纖維、神經原纖維纏結和腦神經元的結合。所有的淀粉樣蛋白原纖維類型可在體外被蛋白酶和吞噬細胞降解1，并且當它們各自的原纖維前體蛋白的豐度被充分降低時，系統性淀粉狀蛋白沉積物在體內自發地緩慢消退8。因此，淀粉樣蛋白清除的機制是在體內進行的。人SAP本身是神經細胞毒性的9-13，其不依賴于與淀粉樣蛋白的結合，這一確認證明了SAP消耗的潛在的額外的直接益處。觀察到，所有血漿蛋白進入體內患病或損傷的關節，但是在患有各種不同關節病的患者中，放射性標記的SAP吸收進入沒有臨床可檢測積液的一些關節中。此外，SAP在滑液積液中的濃度基本上低于通過SAP的分子尺寸所預測的，表明閃爍掃描可視的SAP在溶液中不是游離的而是在關節內確實與實體結構結合。老年人的滑膜、關節軟骨和/或關節囊通常含有顯微鏡可見的淀粉狀蛋白沉積物，其與年齡相關而不是與骨關節炎的程度或嚴重性相關，并且這些沉積物可解釋SAP的定位。SAP還在體內和體外緊密結合于暴露的DNA和染色質，以及緊密結合于凋亡細胞。在骨關節炎關節中增加的細胞死亡可因此為SAP沉積提供配體。WO2004/108131公開了通過注射CPHPC((R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]吡咯烷-2-甲酸)來治療患有骨關節炎的患者，從而緩解骨關節炎癥狀。人SAP在體外和體內均緊密結合于所有形式的游離DNA還結合于染色質。事實上，SAP是唯一的正常人血漿蛋白，其以鈣依賴性相互作用與DNA特異結合23,24。相反地，來自一些其他物種(包括小鼠和馬)的SAP即便與DNA結合，也是很弱地結合，且狗和兔甚至沒有所述SAP基因并因此不產生SAP。其中通過注射編碼所述免疫原的DNA而不是注射該免疫原本身實現免疫的DNA疫苗接種已經作為誘導抵抗感染的保護性免疫的非常理想的方法和作為癌癥中免疫治療干預進行廣泛地研究。但是，盡管DNA免疫在小鼠、狗、兔子和馬中是有效的，但是在人中以及在像人一樣具有緊密結合至DNA的SAP的牛中一直失敗。在DNA免疫起作用的物種中，SAP不與DNA結合或SAP不存在。此外，在轉基因表達人SAP并使用CPHPC來消耗SAP的小鼠中的實驗證明人SAP的存在阻礙了DNA免疫的效力25,26。SAP結合一些細菌種類，但不與其他細菌種類結合。對于SAP結合的那些致病菌，所述SAP在體外和體內具有強大的抗調理作用(anti-opsoniceffect)，導致減少吞噬作用和殺死生物體并因此保護它們避免遭受宿主的先天免疫系統27。這個促進感染性和毒性的效應，通過給藥CPHPC來抑制SAP與細菌的結合而被消除27。SAP還以與患有侵入性念珠菌病的患者組織中的真菌細胞表面的結合的形式存在28。這個結合反映了在所述病原生物體表面上由真菌蛋白形成的淀粉樣蛋白原纖維的存在28。CPHPC是藥理學上有效的，但是其具有約3-5％的極低且易變的口服生物利用度并因此只有通過靜脈輸注或皮下注射的胃腸外給藥才是實現所需SAP消耗的最佳方式。但是大多數針對治療性SAP消耗的現有和潛在的適應癥均需要長期給藥。長期靜脈內給藥是不現實的。盡管長期皮下給藥是可行的，但是該注射可能引起刺痛的不適且其對于一些患者而言是無法忍受的。7WO2003/051836公開了用于治療其中消耗SAP具有有益效果的疾病的D-脯氨酸前藥。其中所公開的25個實施例大部分以油狀物獲得；其中僅有5個是固體。在歐專局的申請程序中，提交了針對WO2003/051836的歐洲同族申請(Europeanequivalent)的分案，其權利要求涉及(R)-1-(6-{(R)-2-[1-(2,2-二甲基-丙酰基氧基)-乙氧基羰基]-吡咯烷-1-基}-6-氧代-己酰基)-吡咯烷-2-甲酸1-(2,2-二甲基-丙酰基氧基)-乙酯。提交時，GlaxoSmithKline集團公司(Glaxo集團有限公司)具有與PentraxinTherapeutics有限公司的許可和研究合作協議，包括針對EP0915088和WO2003/051836及其相應申請的許可。因此，需要一種化合物，其能夠在口服給藥后產生能夠有效消耗SAP的量的CPHPC，同時具有適于藥物開發的理化性質。技術實現要素：令人驚喜地發現，式(I)化合物(2R,2’R)-雙(((((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)羰基)氧基)甲基)1,1’-己二酰基雙(吡咯烷-2-甲酸酯)具有適于藥物開發的理化性質且能夠在口服給藥后產生能夠有效消耗SAP的量的CPHPC。因此，在第一方面，本發明提供了式(I)化合物(2R,2’R)-雙(((((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)羰基)氧基)甲基)1,1’-己二酰基雙(吡咯烷-2-甲酸酯)：式(I)化合物在下文中被稱為“本發明化合物”。本發明化合物表現出良好的理化性質且能夠在口服給藥后產生能夠有效消耗SAP的量的CPHPC。式(I)化合物具有良好的pH溶液穩定性和腸微粒體穩定性，以及低的肝微粒體穩定性，容易產生CPHPC，意味著式(I)化合物在人口服給藥時容易產生循環水平的CPHPC。此外，其沒有顯示與細胞色素p450的任何相互作用，意味著式(I)化合物將不顯示CYP450介導的藥物-藥物相互作用(DDI)。此外，式(I)化合物是高度結晶的，這對活性物質的配制以及藥物產品的制造而言是有利的。使用具有這一特性的化合物可在治療其中消耗SAP(血清淀粉樣蛋白P成分)將獲益的疾病或障礙中產生優勢，例如在淀粉樣變性(包括系統性淀粉樣變性和局部淀粉樣變性)、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病、骨關節炎、細菌感染、侵襲性銀屑病和其他真菌感染中，以及在與DNA疫苗給藥相結合中產生優勢。在其他方面，本發明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)化合物和任選地一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。在另一方面，提供了本文所述的式(I)化合物或一種或多種藥物組合物，其用于消耗受試者中的循環SAP。在另一方面，提供了本文所述的式(I)化合物或一種或多種藥物組合物，其用于治療其中消耗SAP將獲益的疾病。在另一方面，提供了治療其中消耗SAP將獲益的疾病或障礙的方法。在另一方面，提供了本文所述的式(I)化合物或一種或多種藥物組合物在制備用于治療其中消耗SAP將獲益的疾病的藥物中的用途。在另一方面，提供了試劑盒，其包含一種或多種劑型的抗-SAP抗體(特別是公開于WO2011/107480中的抗體)和一種或多種劑型的式(I)化合物。發明詳述定義以下術語旨在具有下文呈現的含義，并且用于理解本發明的描述和范圍。“藥學上可接受的”是指由美國聯邦政府的管理機構或美國以外的其他國家相應的機構(例如EMA，歐洲藥品管理局)批準或可批準的，或列于美國藥典或歐洲藥典(Ph.Eur.)中的。“治療有效量”是指當將化合物給藥至受試者來治療疾病時，足以實現針對該疾病的這種治療的化合物的量。術語“抗體”以最廣泛的含義使用，是指具有免疫球蛋白樣結構域的分子且包括單克隆抗體、重組抗體、多克隆抗體、嵌合抗體、人源化抗體、人抗體、雙特異性抗體和異源耦聯抗體；和抗原結合片段。本發明抗體活化人補體系統和/或導致淀粉狀蛋白沉積物的消退。應當理解，提及“治療”包括急性治療或預防以及減輕確定的癥狀和/或延遲疾病的進展，且可包括在無癥狀患者中抑制癥狀復發。關于“抗體”的術語“抗-SAP”，即“抗-SAP抗體”，是指一種抗體，其結合于人SAP而不結合或不顯著結合于任何其他蛋白，包括密切相關的分子例如C-反應蛋白(CRP)。術語“CDR”是指互補決定區。本文所用抗體的CDR是指使用任意熟知的CDR編號方法，包括Kabat、Chothia、AbM和接觸方法確定的CDR。“循環SAP”是指在體外和體內，以游離形式存在于血漿中的SAP且不與組織中的淀粉狀蛋白沉積物結合。藥物組合物為了在治療中使用式(I)化合物，通過將根據標準制藥學實踐將其配制成藥物組合物。因此，本發明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)化合物和任選地一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。本發明還提供了制備藥物組合物的方法，該方法包括將治療有效量的式(I)化合物和任選地一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑混合。本發明還提供了包含本發明藥物組合物的劑型。本發明藥物組合物，其可通過在環境溫度和大氣壓下適當地混合來制備，通常適合于口服給藥，并因此可為片劑、膠囊、口服液體制劑、粉末、顆粒劑或錠劑的形式。在一個實施方案中，提供了用于口服給藥的本發明藥物組合物。用于口服給藥的片劑和膠囊可為單位劑型，且可含有常規賦形劑，例如粘合劑(例如預膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；壓片潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉)；和可接受的潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)。所述片劑可根據常規藥學實踐中熟知的方法進行包衣。口服液體制劑可以是例如油性混懸液、非水溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式，或可為用于在給藥前立即與合適的水性或非水載劑重構的干產品的形式。這種液體制劑可含有常規添加劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水載劑(其可包括食用油，例如杏仁油、油脂、乙醇或分餾植物油)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)，并且，如果需要的話，可含有常規調味劑或著色劑，視情況可含有緩沖鹽和甜味劑。口服給藥的制劑可被適當地配制以得到活性化合物的控制釋放。在另一實施方案中，所述劑型是片劑或膠囊。所述組合物可含有0.1-99重量％，優選10-60重量％的活性物質，其取決于給藥方法。在治療上述疾病中所用的化合物的劑量將根據疾病的嚴重性、患者的體重以及其他類似的因素，以常規方式變化。但是，作為一般指導，合適的單位劑量可為0.05至5000mg、1.0至1000mg或100至600mg，例如100、200或300mg，且這種單位劑量可每天給藥一次以上，例如每天給藥兩次或三次。這種治療可延續數天、數周、數月或數年。本發明還提供了本文所述的式(I)化合物或藥物組合物，其用于治療。因此，式(I)化合物用于治療其中消耗SAP將獲益的疾病。本發明還提供了本文所述的式(I)化合物或藥物組合物，其用于消耗SAP。在另一方面，提供了在受試者中治療其中消耗SAP將獲益的疾病或障礙的方法，該方法包括給藥治療有效量的式(I)化合物。在另一方面，提供了在受試者中治療其中消耗SAP將獲益疾病或障礙的方法，該方法包括給藥治療有效量的本文所述的藥物組合物。本發明還提供了在受試者中消耗SAP的方法，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的式(I)化合物。本發明還提供了在受試者中消耗SAP的方法，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所述的藥物組合物。許多形式的傳染性海綿狀腦病(朊病毒疾病)與腦中的淀粉狀蛋白沉積物有關，并因此本發明涉及所有這些疾病或障礙，包括在人中的變異型克雅病、克雅病本身、苦魯病及各種其他形式的人朊病毒病，以及還包括牛腦海綿狀病、長耳鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病和貂的傳染性腦病。本發明還提供了在受試者中治療疾病或障礙的方法，其中所述疾病或障礙選自：淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病、骨關節炎、細菌感染、侵襲性銀屑病、傳染性海綿狀腦病、在人中的變異型克雅病、克雅病、苦魯病、其他的人類朊病毒疾病、牛腦海綿狀病、長耳鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病以及貂的傳染性腦病，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的式(I)化合物。本發明還提供了在受試者中治療疾病或障礙的方法，其中所述疾病或障礙選自：淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病、骨關節炎、細菌感染、侵襲性銀屑病、傳染性海綿狀腦病、在人中的變異型克雅病、克雅病、苦魯病、其他的人類朊病毒疾病、牛腦海綿狀病、長耳鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病以及貂的傳染性腦病，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所述的藥物組合物。本發明還提供了在受試者中治療疾病或障礙的方法，其中所述疾病或障礙選自：淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的式(I)化合物。本發明還提供了在受試者中治療疾病或障礙的方法，其中所述疾病或障礙選自：淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所述的藥物組合物。本發明還提供了在受試者中治療疾病或障礙的方法，其中所述疾病或障礙選自：阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的式(I)化合物。本發明還提供了在受試者中治療疾病或障礙的方法，其中所述疾病或障礙選自：阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所述的藥物組合物。本發明還提供了在受試者中治療疾病或障礙的方法，其中所述疾病或障礙是淀粉樣變性，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的式(I)化合物。本發明還提供了提高人DNA疫苗的療效的方法，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的式(I)化合物。本發明還提供了提高人DNA疫苗的療效的方法，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所述的藥物組合物。本發明還提供了式(I)化合物與DNA疫苗組合的用途。本發明還提供了用于提高人DNA疫苗的療效的式(I)化合物。本發明還提供了用于提高人DNA疫苗的療效的本文所述的藥物組合物。本發明還提供了式(I)化合物在提高人DNA疫苗的療效中的用途。本發明還提供了本文所述的藥物組合物在提高人DNA疫苗的療效中的用途。本發明還提供了式(I)化合物在制備用于提高人DNA疫苗的療效的藥物中的用途。“在人DNA疫苗療效中的改善”是指使得所述DNA疫苗誘導針對由人DNA疫苗編碼的免疫原的免疫保護性免疫應答。所述受試者可為哺乳動物。所述受試者通常是人。本發明還提供了在受試者中治療疾病或障礙的方法，其中所述疾病或障礙選自：傳染性海綿狀腦病、在人中的變異型克雅病、克雅病、苦魯病、牛腦海綿狀病、長耳鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病以及貂的傳染性腦病，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的式(I)化合物。本發明還提供了在受試者中治療疾病或障礙的方法，其中所述疾病或障礙選自：傳染性海綿狀腦病、在人中的變異型克雅病、克雅病、苦魯病、牛腦海綿狀病、長耳鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病，以及貂的傳染性腦病，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所述的藥物組合物。術語“淀粉樣變性”包括系統性淀粉樣變性(包括，但不限于，AL型淀粉樣變性、AA型淀粉樣變性、透析性淀粉樣變性、ATTR(轉甲狀腺素蛋白)淀粉樣變性、遺傳性系統性淀粉樣變性)和局部淀粉樣變性(包括，但不限于腦淀粉樣蛋白血管病)。在另一方面，本發明提供了本文所述的式(I)化合物或藥物組合物，其用于治療其中消耗SAP將獲益的疾病或障礙。在另一方面，本發明提供了本文所述的式(I)化合物或藥物組合物，其用于消耗SAP。在一個實施方案中，本發明提供了本文所述的式(I)化合物或藥物組合物，其用于在體內消耗SAP。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物，其用于治療選自以下的疾病或障礙：淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎。在另一方面，本發明提供了本文所述的藥物組合物，其用于治療選自以下的疾病或障礙：淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物，其用于治療選自以下的疾病或障礙：阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物，其用于治療淀粉樣變性。在另一方面，本發明提供了本文所述的藥物組合物，其用于治療選自以下的疾病或障礙：阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎。在另一方面，本發明提供了本文所述的藥物組合物，其用于治療淀粉樣變性。在另一方面，本發明提供了本文所述的式(I)化合物或一種或多種藥物組合物在治療其中消耗SAP將獲益的疾病或障礙中的用途。在另一方面，本發明提供了本文所述的式(I)化合物或一種或多種藥物組合物在消耗SAP中的用途。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物在治療選自以下的疾病或障礙中的用途：淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎。在另一方面，本發明提供了本文所述的藥物組合物在治療選自以下的疾病或障礙中的用途：淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物在治療選自以下的疾病或障礙中的用途：阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物在治療淀粉樣變性中的用途。在另一方面，本發明提供了本文所述的藥物組合物在治療選自以下的疾病或障礙中的用途：阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎。在另一方面，本發明提供了本文所述的藥物組合物在治療淀粉樣變性中的用途。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物在制備用于治療其中消耗SAP將獲益的疾病或障礙的藥物中的用途。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物在制備用于消耗SAP的藥物中的用途。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物在制備用于治療選自以下疾病或障礙的藥物中的用途：淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物在制備用于治療選自以下的疾病或障礙的藥物中的用途：阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物在制備用于治療淀粉樣變性的藥物中的用途。當用于治療淀粉樣變性時，式(I)化合物可與抗-SAP抗體一起給藥。在一個實施方案中，所述抗-SAP抗體結合至人SAP的A面。在一個實施方案中，所述抗-SAP抗體包含存在于WO11/107480中的SEQIDNO:28內的重鏈互補決定區(CDR)和存在于WO11/107480中的SEQIDNO:35內的輕鏈CDR。在一個實施方案中，所述抗-SAP抗體包含在WO11/107480中的SEQIDNO:28的重鏈可變區和在WO11/107480中的SEQIDNO:35的輕鏈可變區。在一個實施方案中，所述抗-SAP抗體包含人IgGl或IgG3人恒定域。在一個實施方案中，所述抗-SAP抗體由SEQIDNO:62的重鏈和在WO11/107480中的SEQIDNO:64的輕鏈組成。因此，在另一方面，本發明提供了治療淀粉樣變性的方法，該方法包括向受試者給藥治療有效量的本文所述的式(I)化合物或藥物組合物，以及共同給藥抗-SAP抗體。在一個實施方案中，給藥式(I)化合物以及共同給藥抗-SAP抗體是連續的。在其他實施方案中，首先給藥式(I)化合物。在其他實施方案中，當所述受試者中循環SAP的水平已降至低于2mg/L的水平時，給藥所述抗-SAP抗體。在一個實施方案中，循環SAP的水平已降至1mg/L或更低的水平。在其他實施方案中，循環SAP的水平已降至0.5mg/L或更低的水平。循環SAP的水平可使用市售可得的ELISA(酶聯免疫吸附測定)試劑盒(例如購自HycultBiotech的HK331人SAPELISA試劑盒)進行測定。在其他實施方案中，給藥式(I)化合物5-8天或直至受試者中的SAP循環的水平已降低至低于2mg/L的水平，取其中較后者。在一個實施方案中，受試者中的SAP循環的水平已降至1mg/L或更低。在其他實施方案中，受試者中SAP循環的水平已降至0.5mg/L或更低。在其他實施方案中，持續給藥式(I)化合物以及共同給藥200-2000mg(優選250-1000mg，更優選250-600mg)抗-SAP抗體的單一劑量，并持續4-6天。這構成了“療程”–患者可能需要多個療程才能達到所需的治療效果。他們也可能需要間歇的重復治療。在一個實施方案中，該療程根據需要以3-6周的時間間隔重復至少一次。在其他實施方案中，該療程根據需要以3-6周的時間間隔重復至少一次，然后以6-12個月的時間間隔重復至少一次。在另一方面，提供了在受試者中治療其中消耗SAP將獲益的疾病或障礙的方法，該方法包括給藥治療有效量的式(I)化合物以及共同給藥抗-SAP抗體。在另一方面，提供了在受試者中治療其中消耗SAP將獲益的疾病或障礙的方法，該方法包括給藥治療有效量的本文所述的藥物組合物以及共同給藥抗-SAP抗體。在另一方面，提供了消耗SAP的方法，該方法包括給藥治療有效量的式(I)化合物以及共同給藥抗-SAP抗體。在另一方面，提供了消耗SAP的方法，該方法包括給藥治療有效量的本文所述的藥物組合物以及共同給藥抗-SAP抗體。本發明還提供了在受試者中治療疾病或障礙的方法，其中所述疾病或障礙選自：淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的式(I)化合物以及共同給藥抗-SAP抗體。本發明還提供了在受試者中治療疾病或障礙的方法，其中所述疾病或障礙選自：淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎，該方法包括向所述受試者給藥治療有效量的本文所述的藥物組合物以及共同給藥抗-SAP抗體。在另一方面，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的本文所述的式(I)化合物或一種或多種藥物組合物，其用于治療其中消耗SAP將獲益的疾病或障礙。在另一方面，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的本文所述的式(I)化合物或一種或多種藥物組合物，其用于消耗SAP。在另一方面，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的式(I)化合物，其用于治療選自以下的疾病或障礙：淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎。在另一方面，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的式(I)化合物，其用于治療淀粉樣變性。在一個實施方案中，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的式(I)化合物，其用于治療系統性淀粉樣變性。在一個實施方案中，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的式(I)化合物，其用于治療AL型淀粉樣變性。在一個實施方案中，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的式(I)化合物，其用于治療AA型淀粉樣變性。在一個實施方案中，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的式(I)化合物，其用于治療透析性淀粉樣變性。在一個實施方案中，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的式(I)化合物，其用于治療ATTR(轉甲狀腺素蛋白)淀粉樣變性。在一個實施方案中，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的式(I)化合物，其用于治療遺傳性系統性淀粉樣變性。在一個實施方案中，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的式(I)化合物，其用于治療局部淀粉樣變性。在一個實施方案中，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的式(I)化合物，其用于治療腦淀粉樣蛋白血管病。在另一方面，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的本文所述的藥物組合物，其用于治療選自以下的疾病或障礙：淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎。在另一方面，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的本文所述的藥物組合物，其用于治療淀粉樣變性。在一個實施方案中，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的本文所述的藥物組合物，其用于治療系統性淀粉樣變性。在一個實施方案中，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的本文所述的藥物組合物，其用于治療AL型淀粉樣變性。在一個實施方案中，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的本文所述的藥物組合物，其用于治療AA型淀粉樣變性。在一個實施方案中，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的本文所述的藥物組合物，其用于治療透析性淀粉樣變性。在一個實施方案中，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的本文所述的藥物組合物，其用于治療ATTR(轉甲狀腺素蛋白)淀粉樣變性。在一個實施方案中，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的本文所述的藥物組合物，其用于治療遺傳性系統性淀粉樣變性。在一個實施方案中，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的本文所述的藥物組合物，其用于治療局部淀粉樣變性。在一個實施方案中，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的本文所述的藥物組合物，其用于治療腦淀粉樣蛋白血管病。在另一方面，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的本文所述的式(I)化合物或藥物組合物在治療其中消耗SAP將獲益的疾病或障礙中的用途。在另一方面，本發明提供了與抗-SAP抗體共同給藥的本文所述的式(I)化合物或藥物組合物在用于消耗SAP中的用途。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療選自以下疾病或障礙中的用途：淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療淀粉樣變性中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療系統性淀粉樣變性中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療AL型淀粉樣變性中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療AA型淀粉樣變性中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療透析性淀粉樣變性中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療ATTR(轉甲狀腺素蛋白)淀粉樣變性中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療遺傳性系統性淀粉樣變性中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療局部淀粉樣變性中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療腦淀粉樣蛋白血管病中的用途。在另一方面，本發明提供了本文所述的藥物組合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療選自以下疾病或障礙中的用途：淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎。在另一方面，本發明提供了本文所述的藥物組合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療淀粉樣變性中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了本文所述的藥物組合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療系統性淀粉樣變性中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了本文所述的藥物組合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療AL型淀粉樣變性中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了本文所述的藥物組合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療AA型淀粉樣變性中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了本文所述的藥物組合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療透析性淀粉樣變性中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了本文所述的藥物組合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療ATTR(轉甲狀腺素蛋白)淀粉樣變性中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了本文所述的藥物組合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療遺傳性系統性淀粉樣變性中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了本文所述的藥物組合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療局部淀粉樣變性中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了本文所述的藥物組合物以及共同給藥抗-SAP抗體在治療腦淀粉樣蛋白血管病中的用途。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗體在制備用于治療其中消耗SAP將獲益的疾病或障礙的藥物中的用途。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗體在制備用于消耗SAP的藥物中的用途。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗體在制備用于治療選自以下疾病或障礙的藥物中的用途：淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病、II型糖尿病和骨關節炎。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗體在制備用于治療淀粉樣變性的藥物中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗體在制備用于治療系統性淀粉樣變性的藥物中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗體在制備用于治療AL型淀粉樣變性的藥物中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗體在制備用于治療AA型淀粉樣變性的藥物中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗體在制備用于治療透析性淀粉樣變性的藥物中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗體在制備用于治療ATTR(轉甲狀腺素蛋白)淀粉樣變性的藥物中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗體在制備用于治療遺傳性系統性淀粉樣變性的藥物中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗體在制備用于治療局部淀粉樣變性的藥物中的用途。在一個實施方案中，本發明提供了式(I)化合物和抗-SAP抗體在制備用于治療腦淀粉樣蛋白血管病的藥物中的用途。在一個實施方案中，所述疾病或障礙是淀粉樣變性。在其他實施方案中，所述疾病或障礙是系統性淀粉樣變性。在其他實施方案中，所述疾病或障礙是AL型淀粉樣變性。在其他實施方案中，所述疾病或障礙是AA型淀粉樣變性。在其他實施方案中，所述疾病或障礙是透析性淀粉樣變性。在其他實施方案中，所述疾病或障礙是ATTR(轉甲狀腺素蛋白)淀粉樣變性。在其他實施方案中，所述疾病或障礙是遺傳性系統性淀粉樣變性。在另一實施方案中，所述疾病或障礙是局部淀粉樣變性。在其他實施方案中，所述疾病或障礙是腦淀粉樣蛋白血管病。在一個實施方案中，所述疾病或障礙是阿爾茨海默氏病。在一個實施方案中，所述疾病或障礙是II型糖尿病。在一個實施方案中，所述疾病或障礙是骨關節炎。在本發明的另一實施方案中，提供了包含一個或多個單位劑量的抗-SAP抗體和一個或多個單位劑量的式(I)化合物的制品，或“試劑盒”，其用于治療淀粉樣變性。在一個實施方案中，所述試劑盒包含單位劑量的抗-SAP抗體和一個或多個單位劑量的式(I)化合物。適當地，將所述試劑盒配制用于單獨或連續給藥所述一個或多個單位劑量的式(I)化合物和單位劑量的所述抗-SAP抗體。在一個實施方案中，所述試劑盒包括一個容器，其含有一個或多個單位劑量的本文所述的式(I)化合物或藥物組合物和單位劑量的所述抗-SAP抗體。在另一實施方案中，所述試劑盒包括第一容器和第二容器，所述第一容器包含一個或多個單位劑量的本文所述的式(I)化合物或藥物組合物，所述第二容器包含單位劑量的所述抗-SAP抗體。所述試劑盒還可包括給藥所述一個或多個單位劑量的式(I)化合物和單位劑量的所述抗-SAP抗體以治療或預防淀粉樣變性的說明書。在本發明的一個替代的實施方案中，提供了含有一個或多個單位劑量的本文所述的式(I)化合物或藥物組合物和一個或多個單位劑量的DNA疫苗的制品或“試劑盒”。合適的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器和泡罩包裝(blisterpack)等。WO2011/139917公開了可能用于調節轉甲狀腺素蛋白的表達以及在治療、預防、延遲或改善轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的抗-轉甲狀腺素蛋白(抗-TTR)反義寡核苷酸。在另一方面，本發明提供了治療ATTR(轉甲狀腺素蛋白)淀粉樣變性的方法，該方法包括i)向受試者給藥治療有效量的本文所述的式(I)化合物或藥物組合物以及共同給藥抗-SAP抗體，和ii)向受試者給藥治療有效量的抗-TTR反義寡核苷酸。在本發明的一個實施方案中，所述抗-TTR反義寡核苷酸是ISIS420915。在一個實施方案中，步驟i)和ii)連續進行。在一個實施方案中，步驟ii)在步驟i)之后進行。WO2009040405公開了用于穩定治療或預防轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的四聚體形式的轉甲狀腺素蛋白的藥劑。因此，在另一方面，本發明提供了治療ATTR(轉甲狀腺素蛋白)淀粉樣變性的方法，該方法包括i)向受試者給藥治療有效量的本文所述的式(I)化合物或藥物組合物以及共同給藥抗-SAP抗體，和ii)向受試者給藥治療有效量的公開于WO2009040405中的藥劑。在一個實施方案中，步驟i)和ii)連續進行。在一個實施方案中，步驟ii)在步驟i)之后進行。式(I)化合物可大體上根據反應式1進行合成。式(I)化合物可通過所述式(II)的碳酸氯甲酯與CPHPC在溶劑(例如二噁烷)、堿(例如碳酸鉀)和催化量的TBAI(四丁基碘化銨)的存在下反應進行制備。所述式(II)的碳酸氯甲酯可通過氯碳酸氯甲酯與四氫-2H-吡喃-4-醇在溶劑(例如二乙醚或二氯甲烷)和堿(例如吡啶或二甲基氨基吡啶)的存在下反應進行制備。氯碳酸氯甲酯(也稱為氯甲酸氯甲酯)和四氫-2H-吡喃-4-醇是市售可得的(Aldrich)。或者，式(I)化合物可從D-脯氨酸((R)-吡咯烷-2-甲酸)起始，大體上根據反應式2進行合成。在方框中的化合物是CPHPC。D-脯氨酸是市售可得的(Aldrich)。實施例以下實施例闡述了本發明。該實施例不旨在限制本發明的范圍，而是為本領域技術人員制備和使用本發明的化合物、組合物和方法提供指導。雖然描述了本發明的具體實施方案，但是本領域技術人員將理解，在不脫離本發明的精神的范圍的情況下可進行各種改變和修改。在本說明書中所引用的所有出版物(包括但不限于專利和專利申請)均引入本文作為參考，如同每個單獨的出版物被具體和單獨指明地引入本文作為參考，其被視為全文闡述。以下中間體和實施例描述了本發明化合物的制備。縮寫2-MeTHF2-甲基四氫呋喃aq.水溶液，水性BnOH芐醇Bu4NI四丁基碘化銨DCM二氯甲烷DMAP二甲基氨基吡啶ESI電噴霧離子化EtOAc乙酸乙酯Et2O二乙醚H小時HCl氯化氫/鹽酸HPLC高效液相色譜IPA異丙醇iPr2O異丙醚MeCN/CH3CN乙腈Min分鐘MS質譜Na2SO4硫酸鈉NMR核磁共振PhMe甲苯py吡啶RT室溫TBAI四丁基碘化銨TEA三乙胺TOF飛行時間THF四氫呋喃在Bruker300或400MHz上記錄1H和13CNMR波譜。化學位移以百萬分率(ppm，單位)報告。在與分析型高效液相色譜(HPLC)偶聯的MicromassLCT(TOF)質譜儀上記錄高分辨率質譜。HPLC是在WatersX-TerraMSC18柱(3.5μm30x4.6mmid)上進行的，用0.01M乙酸銨的水溶液(溶劑A)和100％乙腈(溶劑B)洗脫，使用以下洗脫梯度0-0.5分鐘5％B，0.5-3.75分鐘5％-100％B，3.75-4.5100％B，4.5-5100％-5％B，5-5.55％B，以1.3ml/分鐘的流速，在40℃。質譜(MS)是在WatersLCT質譜儀上記錄的，其使用電噴霧正離子化[ES+ve，得到MH+分子離子]或電噴霧負離子[ES-ve，得到(M-H)-分子離子]模式。分析型HPLC是在XSelectXPC18柱(2.5μm30x4.6mmid)上進行的，其用0.1％甲酸的水溶液(溶劑A)和0.1％甲酸的乙腈溶液(溶劑B)洗脫，使用以下洗脫梯度0-3.2分鐘：5％-100％B，3.2-4.0分鐘的100％B，以1.8ml/分鐘的流速，在40℃。所述質譜(MS)在WatersZQmass質譜儀上記錄，其使用電噴霧正離子化[ES+，得到MH+分子離子]或電噴霧負離子[ES-，得到(M-H)-分子離子]模式。中間體1：碳酸氯甲酯(四氫-2H-吡喃-4-基)酯。向四氫-2H-吡喃-4-醇(40g，392mmol)在二乙醚(500mL)中的溶液中加入吡啶(38.0mL，470mmol)并將該溶液冷卻至0℃。滴加氯碳酸氯甲酯(41.8mL，470mmol)，從而形成白色固體。將該反應混合物在RT攪拌18h。將該反應混合物用水(200mL)、HCl0.5N(200mL)、然后用NaHCO3飽和溶液(200mL)洗滌。將有機相用Na2SO4干燥并減壓濃縮。加入甲苯并將該溶液減壓濃縮(以除去過量的氯碳酸氯甲酯)。得到碳酸氯甲酯(四氫-2H-吡喃-4-基)酯(中間體1)，其為無色油狀物(70g，360mmol，92％產率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm5.75(s，2H)，4.92(m，1H)，3.95(m，2H)，3.56(m，2H)，2.02(m，2H)，1.80(m，2H)。中間體1(備選制備)：碳酸氯甲酯(四氫-2H-吡喃-4-基)酯。向氯碳酸氯甲酯(5g，38.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入四氫-2H-吡喃-4-醇(3.96g，38.8mmol)并將該溶液冷卻至0℃。加入DMAP(4.97g，40.7mmol)，然后將該反應混合物在RT攪拌18h。將該反應混合物用水稀釋并用DCM(3x100mL)萃取。合并該有機相，用Na2SO4干燥并減壓濃縮。將該淡黃色油用色譜純化，用10％EtOAc的環己烷溶液進行洗脫。合并適當的級分并真空濃縮，得到所需產物，其為無色油(2.2g，11.3mmol，29.2％產率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm5.76(s，2H)，4.92(m，1H)，3.94(m，2H)，3.57(m，2H)，2.02(m，2H)，1.80(m，2H)。實施例1：(2R,2’R)-雙(((((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)羰基)氧基)甲基)1,1’-己二酰基雙(吡咯烷-2-甲酸酯)溶液A：將碳酸鉀(29.8g，216mmol)加至(2R,2'R)-1,1'-己二酰基雙(吡咯烷-2-甲酸)(35g，103mmol)在1,4-二噁烷(1L)中的攪拌混懸液中并將該反應混合物在80℃攪拌30min。溶液B：將TBAI(7.60g，20.57mmol)加至碳酸氯甲酯(四氫-2H-吡喃-4-基)酯(42.0g，216mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中并將該混合物在RT攪拌15min。將該溶液B加至該溶液A中。將該反應混合物在80℃攪拌18h。將該反應混合物過濾并減壓濃縮。將該殘余物溶于EtOAc(400mL)中并用NaHCO3水溶液(2x100mL)、硫代硫酸鈉水溶液(50mL)和0.5NHCl(100mL)洗滌。將該有機層用無水Na2SO4干燥、過濾并真空濃縮。將該黃色油溶于2-MeTHF(100mL)中并超聲處理直至出現結晶。將該混合物在室溫靜置1h。將該沉淀物過濾并用混合物2-MeTHF/iPr2O70/30洗滌，得到(2R,2’R)-雙(((((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)羰基)氧基)甲基)1,1’-己二酰基雙(吡咯烷-2-甲酸酯)(實施例1)，其為灰白色粉末(42g，64.0mmol，62.2％產率)。將該產物在減壓(5mbar)和35℃干燥12h。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm5.88(d，J＝5.5Hz，2H)，5.73(d，J＝5.5Hz，2H)，4.87(m，2H)，4.50(m，2H)，3.93(m，4H)，3.65(m，2H)，3.55(m，6H)，2.42-1.90(m，16H)，1.84-1.60(m，8H)。由于旋轉異構體的存在，觀察到一些較小的峰。(2R,2’R)-雙(((((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)羰基)氧基)甲基)1,1’-己二酰基雙(吡咯烷-2-甲酸酯)的重結晶將(2R,2’R)-雙(((((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)羰基)氧基)甲基)1,1’-己二酰基雙(吡咯烷-2-甲酸酯)(170g，259mmol)混懸于2-MeTHF中并加熱至90℃直至完全溶解。當該溶液仍然熱時，將其過濾并冷卻至RT。將該沉淀物過濾并用2-MeTHF/iPr2O70/30的混合物洗滌，得到(2R,2’R)-雙(((((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)羰基)氧基)甲基)1,1’-己二酰基雙(吡咯烷-2-甲酸酯)(130g，198mmol，76％產率)，其為灰色白結晶固體。將該產物在減壓(5mbar)和35℃干燥24h。LC/MS：m/z657[M+H]+，Rt1.98min。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm5.87(d，J＝5.5Hz，2H)，5.71(d，J＝5.5Hz，2H)，4.86(m，2H)，4.49(m，2H)，3.91(m，4H)，3.63(m，2H)，3.54(m，6H)，2.43-1.85(m，16H)，1.84-1.59(m，8H)。由于旋轉異構體的存在，觀察到一些較小的峰。13CNMR(100MHz，CDCl3)171.69，170.85，153.12，82.26，77.36，77.05，76.72，73.94，65.02，58.41，46.95，34.11，31.47，29.02，24.80，24.17。HRMS：m/zC30H45N2O14[M+H]+的計算值為657.2870，實測值為657.2883。XRPD數據在PANalyticalX’PertPro粉末衍射儀(型號PW3040/60)上使用X’Celerator檢測器獲取。采集條件是：輻射：CuKα，發生器壓力：40kV，發生器電流：45mA，起始角：2.0°2θ，終止角：40.0°2θ，步長：0.0167°2θ，每步時間：31.75秒。通過在硅晶片(零背景板)安裝幾毫克的樣品(式(I)化合物)來制備該樣品，從而形成粉末薄層。結晶固體形式的式(I)化合物的XRPD譜如圖1所示。圖1：式(I)化合物的XRPD譜式(I)化合物的特征性XRPD角和d-間距記錄在表1中。對于每個峰值分配而言，所述誤差界限約為±0.1°2θ。由于擇優取向，峰強度可隨樣品而變化。峰位置使用Highscore軟件進行測量。表1：式(I)化合物的XRPD衍射角和d-間距在另一方面，本發明提供了結晶形式的式(I)化合物。在另一方面，本發明提供了作為結晶固體的式(I)化合物，其特征在于基本上如圖1所示的XRPD譜。在另一方面，本發明提供了作為結晶固體的式(I)化合物，其特征在于包含表1的峰的XRPD譜。對比化合物下文報道的數據比較了式(I)化合物與(2R,2'R)-雙(1-(特戊酰基氧基)乙基)1,1'-己二酰基雙(吡咯烷-2-甲酸酯)(對比化合物)。(2R,2'R)-雙(1-(特戊酰基氧基)乙基)1,1'-己二酰基雙(吡咯烷-2-甲酸酯)(也稱為(R)-1-(6-{(R)-2-[1-(2,2-二甲基-丙酰基氧基)-乙氧基羰基]-吡咯烷-1-基}-6-氧代-己酰基)-吡咯烷-2-甲酸1-(2,2-二甲基-丙酰基氧基)-乙酯)可根據公開于WO2003/051836中的實驗方案進行合成。理化性質物理形式式(I)化合物作為結晶固體獲得。相比之下，對比化合物作為油狀物獲得(參見WO2003/051836)。溶解度用于測定溶解度的方案將已知量的式(I)化合物稱重并放到合適的容器中(例如螺旋帽透明玻璃瓶)并加入已知體積的所需介質(例如模擬胃液pH1.6[SGF]，模擬進食狀態的腸液pH6.5[FeSSIF]，模擬禁食狀態的腸液pH6.5[FaSSIF]，水[純凈水]或Britton-Robinson緩沖液)。將所述化合物通過渦旋混合30秒到1分鐘以用介質潤濕。然后目測該樣品以確保仍存在未溶解的固體。將所述樣品轉移到溫和的混合器(例如滾軸混合器)中并攪拌直至達到所需的時間點。在適當的時間，目視重新評估該樣品。如果所有的固體均溶解，則將溶解度記錄為>xmg/ml，其中x是所用的已知重量除以所加入的體積。如果有未溶解的固體剩余，則取出一部分樣品并離心以除去固體，留下澄清的上清液。將該上清液用合適的稀釋劑進行體積稀釋，以提供用于分析的合適濃度的分析樣品。然后通過合適的方法(例如HPLC)，對照已知濃度的標準品分析所稀釋的樣品。然后可使用標準品的濃度、標準品和所述分析樣品的相對響應(例如峰面積)以及所述分析樣品的稀釋度信息來計算所述化合物的溶解度。式(I)化合物在各種水性介質中的溶解度顯示于下表2中。所測介質在4小時時間點的溶解度(mg/ml)SGF5.2FaSSIF4.4FeSSIF5.0水5.5表2：在4小時的時間點，式(I)化合物在水、FeSSIF、FaSSIF和SGF中的溶解度因此，式(I)化合物在生物學上相關的介質中是高度可溶的。細胞色素p450和藥物-藥物相互作用在下述細胞色素p450(CYP450)測試中評估式(I)化合物和對比化合物。結果如表3所示。該測試旨在使用熒光底物來評估對來自Bactosomes來源的細胞色素P450(CYP)3A4、2C9、2C19、1A2和2D6酶的抑制。將化合物(式(I)化合物或對比化合物)以1.65mM溶于甲醇中。在660、264、106、42、17、6.8、2.7、1.1和0.43μM的甲醇中制備子溶液。每1mL在NaHCO32％中使用葡萄糖-6-磷酸鹽(7.8mg)、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(6個單位)、NADP(1.7mg)來制備NADPH輔因子。底物的制備如下：·7-甲氧基-4-三氟甲基香豆素-3-乙酸乙酯(FCA)：12.5mM在乙腈中·乙氧基試鹵靈(ER)：0.05mM在乙腈中·4-甲基氨基甲基-7-甲氧基香豆素(MMC)：2.5mM在甲醇中·3-丁酰基-7甲氧基香豆素(BMC)：2.5mM在DMSO中·7-芐氧基喹啉(7BQ)：2.5mM在乙腈中·二乙氧基熒光素(DEF)：0.1mM在乙腈中將每毫升含10mg蛋白的濃度的Bactosomes(Cypex來源)稀釋于磷酸鹽緩沖液50mMpH7.4中：·0.33ml的BactosomesCYP2C9用23.8ml的緩沖液和0.11ml的FCA·0.33ml的BactosomesCYP1A2用23.6ml的緩沖液和0.275ml的ER·0.33ml的BactosomesCYP2D6用23.8ml的緩沖液和0.11ml的MMC·0.33ml的BactosomesCYP2C19用23.8ml的緩沖液和0.11ml的BMC·0.33ml的BactosomesCYP3A4H用23.6ml的緩沖液和0.275ml的7BQ·0.33ml的BactosomesCYP3A4L用23.6ml的緩沖液和0.275ml的DEF預培養包括將5μl的化合物溶液與220μl稀釋的Bactosomes混合并將其在37℃溫熱10min。通過加入25μl的NADPH開始培養。然后在SAFIRE儀器(來自Tecan)上讀取底物代謝物的熒光，持續5min：·FCA(2C9)：在410nm處激發和在510nm處發射·ER(1A2)：在530nm處激發和在590nm處發射·MMC(2D6)：在410nm處激發和在485nm處發射·BMC(2C19)：在410nm處激發和在465nm處發射·7BQ(3A4H)：在410nm處激發和在530nm處發射·DEF(3A4L)：在485nm處激發和在530nm處發射化合物濃度對底物產生的抑制繪圖能夠確定IC50值。式(I)化合物對比化合物CYP450酶IC50(μM)IC50(μM)CYP1A2>33>33CYP2C19>33>33CYP2C9>3326CYP2D6>33>33CYP3A4(7BQ)>335.5CYP3A4(DEF)>331.1表3：式(I)化合物(實施例1)和對比化合物對細胞色素p450酶的抑制。在使用重組的人CYP450的基于熒光的篩選測試中，式(I)化合物及其單酯衍生物未顯示出顯著抑制主要人類肝細胞色素P450(Cypex):CYP3A4-DEF和3A4-7BQ，IC50>33μM。其他亞型也未顯示出被這兩種化合物顯著抑制，IC50>33μM)。相比之下，對比化合物顯示出顯著抑制CYP3A4-DEF和CYP3A4-7BQ。對于其中系統濃度將變低的化合物而言，僅有CYP3A4抑制是相關的，因為只有腸抑制將是相關的(CYP3A存在于腸細胞中并且其負責腸細胞的首次通過)。物理穩定性用于確定物理穩定性的方案：該測試旨在確定化合物在不同pH下的物理穩定性。將式(I)化合物溶于1mg/ml的DMSO中。通過混合K2HPO450mM和KH2PO450mM溶液制備磷酸鹽緩沖液(PBS)，得到在pH6.0、7.0、7.5、8.0下的4種緩沖液。在室溫進行穩定性研究，并通過將8μl的DMSO溶液加至在pH6.0、7.0、7.5或8.0(1％DMSO)的792μl的PBS50mM中起始。在0、1、2、4和24h取出75μl的混合物并加入225μl含有內標物的乙腈。將2μl的樣品注入液相色譜系統中并用AscentisC18柱(50×2.1mmid，2.7μm)以及用0.1％甲酸在水中(A)和0.1％甲酸在乙腈中(B)洗脫，其使用以下梯度洗脫2min：5-95％的B持續1.2min，95％B持續0.6min和0.1min重新平衡柱，以0.5mL/min的流速，在50℃。通過具有電噴霧源的質譜以及在正模式和以下質量轉變下分析樣品：-式(I)化合物：657至384-CPHPC的單酯：499至226-CPHPC：341至226圖2：式(I)化合物在pH6、7、7.5和8的磷酸緩沖鹽溶液中的體外物理水解作用“CPHPC的單酯”是指式(III)化合物(R)-1-(6-氧代-6-((R)-2-((((((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)羰基)氧基)甲氧基)羰基)吡咯烷-1-基)己酰基)吡咯烷-2-甲酸。評估式(I)化合物在不同pH(pH6至pH8)的水解作用，結果如上圖2所示。對于低于7.5的pH，式(I)化合物表現出對水解不太敏感。在酸性條件(pH低于7.0)24小時后，有不到20％的式(I)化合物被水解。腸和肝微粒體的水解腸和肝微粒體測試方案該測試旨在測定化合物在微粒體基質中的穩定性。將化合物(式(I)化合物)以1mg/ml溶于DMSO中。在甲醇/水(50/50)中制備30.3ng/ml的子溶液。將微粒體(購自Xenotech)以每毫升磷酸鹽緩沖液50mMpH7.4中0.625mg蛋白進行稀釋。預培養包括在37℃將微粒體溶液395μl用100μlNaHCO3(2％)溫熱7min。通過加入5μl的子溶液開始培養。在0、3、6、12和30min取出50μl等份的混合物并用150μl含有內標物的乙腈淬滅。在4000rpm離心10分鐘后，將2μl樣品注入液相色譜系統中并在AscentisC18柱(50×2.1mmid，2.7μm)上用0.1％甲酸在水中(A)和0.1％甲酸在乙腈中(B)洗脫，其使用以下梯度洗脫2分鐘：5-95％B持續1.2min，95％B持續0.6min和0.1min用于重新平衡柱，以0.5mL/min的流速，在50℃。通過具有電噴霧源的質譜，以正模式和以下質量轉化對樣品進行分析：·式(I)化合物：657至384·CPHPC的單酯：499至226·CPHPC：341至226進行對照以計算母體消失的百分比，以及可疑代謝物(即單酯和二酸形式代謝物)出現的百分比。圖3：在人微粒體中，式(I)化合物的體外腸微粒體穩定性。“0/5/10/30/60min”是指將樣品從所述混合物中取出進行分析的時間(以分鐘計)。從圖3可以看出，即使是在60分鐘后，式(I)化合物在人腸微粒體中呈現出低的水解速率，這表明，式(I)化合物在腸中不會過度不穩定并因此可用于吸收。式(I)化合物通過腸壁從腸中轉運出來并運輸到血液和肝中，這是循環SAP的兩個位點。用于測定血液水解的方案該測試旨在確定化合物在新鮮血液中的穩定性。將化合物(式(I)化合物)以1mg/ml溶于DMSO中。在DMSO中制備100μg/ml的子溶液。將新鮮血液以1/2稀釋于pH7.4的等滲緩沖液中。預培養包括在37℃溫熱792μl的血液7min。培養通過加入5μl子溶液開始。在0、5、15、30和60min時取出50μl的混合物。將50μl水加至樣品中，然后用300μl含有內標物的乙腈淬滅。以4000rpm離心10分鐘后，將2μl樣品注入液相色譜系統中并用AscentisC18柱(50×2.1mmid，2.7μm)和0.1％甲酸在水中(A)和0.1％甲酸在乙腈中(B)洗脫，使用以下的洗脫梯度持續2分鐘：5-95％B持續1.2min，95％B持續0.6min和0.1min用于重新平衡柱，以0.5mL/min的流速，在50℃。通過具有電噴霧源的質譜，以正模式和以下質量轉化分析樣品：·式(I)化合物：657至384·CPHPC的單酯：499至226·CPHPC：341至226進行對照以計算母體消失的百分比，以及可疑代謝物(即單酯和二酸形式代謝物)出現的百分比。圖4：在人血液中，式(I)化合物的體外血液穩定性。“0/5/10/30/60min”是指將樣品從所述混合物中取出進行分析的時間(以分鐘計)。使用上文詳述的方案(腸和肝微粒體測試方案)評估體外肝微粒體活性。圖5：在人肝微粒體中，式(I)化合物的體外肝微粒體穩定性。“0/5/10/30/60min”是指將樣品從所述混合物中取出進行分析的時間(以分鐘計)。在人肝微粒體中，觀察式(I)化合物向CPHPC的高水解率(在30分鐘內，達到大約50％轉化成CPHPC)，這表明式(I)化合物一旦被吸收，能夠被裂解成活性CPHPC。1.Tennent,G.A.,Lovat,L.B.andPepys,M.B.(1995)SerumamyloidPcomponentpreventsproteolysi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