用于治療神經(jīng)病癥的方法與流程

本申請(qǐng)要求2014年3月21日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)朥.S.61/968,595的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)通過(guò)引用并入本文中。本申請(qǐng)通過(guò)引用并入以下公開(kāi)的內(nèi)容以用于所有目的：2007年10月12日提交的美國(guó)申請(qǐng)公開(kāi)第2008/0146642號(hào)、2009年1月30日提交的美國(guó)申請(qǐng)公開(kāi)第2009/0182056號(hào)以及2009年11月5日提交的美國(guó)申請(qǐng)公開(kāi)第2010/0113591號(hào)。發(fā)明背景阿爾茨海默氏病(AD)是主要與年齡增加相關(guān)的腦部的漸進(jìn)性變性疾病。在2000年，美國(guó)的AD患病率接近450萬(wàn)。據(jù)估計(jì)，超過(guò)65歲的個(gè)體中有約十分之一并且超過(guò)85歲的個(gè)體中有將近一半受阿爾茨海默氏病的影響。每年僅在美國(guó)就有約360,000個(gè)患者將被診斷為AD。AD的臨床表現(xiàn)的特征是記憶、認(rèn)知、推理、判斷和方向的損失。隨著疾病的進(jìn)展，運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和語(yǔ)言能力也受到影響，直到多種認(rèn)知功能受到全面損害。這些認(rèn)知損失逐漸發(fā)生，但通常導(dǎo)致嚴(yán)重的損害以及在四到十二年范圍內(nèi)的最終死亡。阿爾茨海默氏病的特征在于腦中的兩個(gè)主要病理觀察結(jié)果：神經(jīng)原纖維纏結(jié)和β淀粉樣蛋白(或神經(jīng)炎)斑塊，其主要由被稱為β淀粉樣肽Aβ的肽片段的聚集體組成?；加蠥D的個(gè)體表現(xiàn)出在腦中的特征性β-淀粉樣蛋白沉積(β淀粉樣蛋白斑)和在腦血管中的特征性β-淀粉樣蛋白沉積(β淀粉樣血管病)以及神經(jīng)原纖維纏結(jié)。神經(jīng)原纖維纏結(jié)不僅發(fā)生在阿爾茨海默氏病中，而且還發(fā)生在其它由癡呆誘發(fā)的病癥中。發(fā)明概要本公開(kāi)總體上涉及治療神經(jīng)病癥，尤其是具有ApoE4(或ε4)等位基因的一個(gè)或多個(gè)拷貝的特定亞群中的阿爾茨海默氏病。L-纈氨酰-3-氨基丙磺酸酯(Val-APS)是tramiprosate的具有改善的藥物性質(zhì)的口服有效的小分子前藥。Tramiprosate發(fā)展到約2,000個(gè)患者的3期項(xiàng)目，該項(xiàng)目于2007年完成。然而，Val-APS前藥展現(xiàn)出優(yōu)于tramiprosate的重要優(yōu)點(diǎn)，包括改善的GI耐受性、減少的惡心和嘔吐以及降低的受試者間PK可變性。另外，施用該前藥由于14.9小時(shí)的有利延長(zhǎng)的t1/2提供每日一次的給藥。值得注意的是，Val-APS的口服施用使得tramiprosate在動(dòng)物中的血漿和腦暴露相比于以等摩爾劑量施用tramiprosate增加約2倍。因此，本公開(kāi)提供將包括val-APS的某些化合物施用給ApoE4陽(yáng)性患者以用于治療阿爾茨海默氏病。Val-APS:附圖簡(jiǎn)述圖1說(shuō)明了用tramiprosate治療阿爾茨海默氏病后降低的ADAS-Cog分?jǐn)?shù)。在26周，針對(duì)100mgBID為-1.25(82％)，P＝0.0219；針對(duì)150mgBID為-1.03(57％)，P＝0.118。在52周，針對(duì)100mgBID為-2.03(35％)，P＝0.002；針對(duì)150mgBID為-1.85(32％)，P＝0.006。在65周，針對(duì)100mgBID為-1.52(22％)，P＝0.024；針對(duì)150mgBID為-1.90(27％)，P＝0.005。在78周，針對(duì)100mgBID為-1.90(27％)，P＝0.005；針對(duì)150mgBID為-1.86(21％)，P＝0.028。(n＝599)。數(shù)據(jù)來(lái)源于Caltagirone等人，“Thepotentialprotectiveeffectoftramiprosate(homotaurine)againstAlzheimer'sdisease:areview,”AgingClinExpRes.2012年12月；24(6):580-7。圖2和圖3：使用混合效應(yīng)重復(fù)測(cè)量協(xié)變量模型(MERM)在599個(gè)ApoE4+受試者中進(jìn)行的回顧性亞組分析展現(xiàn)出對(duì)認(rèn)知和功能兩者的顯著效果(利用ADAS-cog和CDR-SB)。圖4示出了口服Val-APS(上方線)或tramiprosate(下方線)后的tramiprosate腦暴露。由Val-APS引起的tramiprosate腦暴露相比于由tramiprosate引起的tramiprosate腦暴露的AUC比為約2.1。圖5示出了正常健康老年受試者中的1期SAD試驗(yàn)結(jié)果，其表明口服的Val-APS前藥延長(zhǎng)tramiprosate的t1/2。圖6示出了正常健康老年受試者中的1期SAD試驗(yàn)結(jié)果，其顯示在施用Val-APS后代謝物NRM5074的形成減少。圖7示出了正常HV中的SAD研究，其表明口服施用的Val-APS顯示出優(yōu)于MR片劑或LF膠囊tramiprosate的PK可變性減小。Val-APS松散填充型膠囊減少PK可變性達(dá)約50％，此外，終點(diǎn)t1/2延長(zhǎng)至14.9小時(shí)，從而允許每日一次的給藥。圖8說(shuō)明了Val-APS的活性劑Tramiprosate在基于ApoE4狀態(tài)分離的某些亞群中的有利作用。數(shù)據(jù)確立了隨時(shí)間推移相對(duì)于安慰劑大幅改善的ADAs-cog分?jǐn)?shù)。呈現(xiàn)了13周、26周、39周、52周、65周和78周的數(shù)據(jù)。第一欄示出了ApoE4純合的患者(“ApoE4+/+”)，第二欄示出了來(lái)自ApoE4雜合和純合的患者(“ApoE4全體來(lái)者”)的組合數(shù)據(jù)，第三欄示出了ApoE4陰性的患者(非ApoE4)。ApoE4患病率與改善的認(rèn)知分?jǐn)?shù)相關(guān)。具體實(shí)施方式定義以下定義與本公開(kāi)結(jié)合使用：除非另有定義，否則如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“受試者”是哺乳動(dòng)物，例如，人類、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物如猴、黑猩猩或狒狒。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者是人類。除非另有定義，否則如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是本文所公開(kāi)的化合物上的堿性基團(tuán)如氨基的鹽，或酸性基團(tuán)如羧基的鹽。堿性基團(tuán)的說(shuō)明性鹽包括但不限于：硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。酸性基團(tuán)的說(shuō)明性鹽包括但不限于：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、鉻鹽、鐵鹽、銅鹽、鋅鹽、鎘鹽、銨鹽、胍鎓鹽、吡啶鎓鹽和有機(jī)銨鹽。如本文中所用且除非另有定義，否則術(shù)語(yǔ)“水合物”和“溶劑合物”描述化合物或其鹽，其進(jìn)一步包括通過(guò)非共價(jià)分子間力結(jié)合的化學(xué)計(jì)算或非化學(xué)計(jì)算量的水或其它溶劑?！坝行Я俊痹谂c另一種治療劑結(jié)合使用時(shí)是能夠與化合物結(jié)合來(lái)有效地治療或預(yù)防病狀的量。“與...組合”包括在同一組合物內(nèi)和經(jīng)由不同組合物的施用；在后一種情況下，其它治療劑在化合物發(fā)揮其預(yù)防或治療效果的時(shí)間段內(nèi)能有效治療或預(yù)防病狀，或者反之亦然。術(shù)語(yǔ)“約”在與參考數(shù)字指示結(jié)合使用時(shí)意指該參考數(shù)字指示加或減該參考數(shù)字指示的最多10％。例如，語(yǔ)言“約50”涵蓋45至55的范圍。術(shù)語(yǔ)“氨基酸”通常是指包含羧酸基團(tuán)和胺基團(tuán)兩者的有機(jī)化合物。術(shù)語(yǔ)“氨基酸”包括“天然”和“非自然”或“非天然”氨基酸。另外，術(shù)語(yǔ)氨基酸包括O-烷基化或N-烷基化氨基酸，或S-烷基化或S-取代或含P的氨基酸，以及具有含氮或氧或硫或磷的側(cè)鏈的氨基酸(如Lys、Orn或Ser、Met)，所述側(cè)鏈中的氮或氧或硫或磷原子已被?；蛲榛?。在一些方面，側(cè)鏈的氮、氧、硫、磷原子被除?；蛲榛酝獾幕鶊F(tuán)衍生化。氨基酸可以是純的L或D異構(gòu)體或者L和D異構(gòu)體的混合物，包括外消旋混合物。術(shù)語(yǔ)“天然氨基酸”和等效表達(dá)是指在天然存在的蛋白質(zhì)中常見(jiàn)的L-氨基酸。天然氨基酸的實(shí)例包括但不限于：丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、組氨酸(His)、異亮氨酸(Ile)、賴氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(Asp)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、纈氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、β-丙氨酸(β-ALA)。在其它方面，氨基酸可以不是L-氨基酸。例如，γ-氨基丁酸(GABA)。術(shù)語(yǔ)“非天然氨基酸”是指天然氨基酸的任何衍生物，包括D型，以及α-和β-氨基酸衍生物和含有氨基和羧基的任何合成化合物。術(shù)語(yǔ)“非自然氨基酸”和“非天然氨基酸“在本文中可互換使用，并且意圖包括相同的部分。值得注意的是，在本文中被分類為非天然氨基酸的某些氨基酸例如羥脯氨酸在自然中可以發(fā)現(xiàn)于某些生物體或特定蛋白質(zhì)內(nèi)。適于在肽的固相合成中立即使用的具有許多不同保護(hù)基的氨基酸是市售的。除了二十種最常見(jiàn)的天然存在的氨基酸以外，可以根據(jù)情況使用非天然氨基酸和氨基酸衍生物的以下實(shí)例(括號(hào)內(nèi)為常用縮寫)：2-氨基己二酸(Aad)、3-氨基己二酸(β-Aad)、2-氨基丁酸(2-Abu)、α,β-脫氫-2-氨基丁酸(8-AU)、1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸(ACPC)、氨基異丁酸(Aib)、3-氨基異丁酸(β-Aib)、2-氨基-噻唑啉-4-羧酸、5-氨基戊酸(5-Ava)、6-氨基己酸(6-Ahx)、2-氨基庚酸(Ahe)、8-氨基辛酸(8-Aoc)、11-氨基十一烷酸(11-Aun)、12-氨基十二烷酸(12-Ado)、2-氨基苯甲酸(2-Abz)、3-氨基苯甲酸(3-Abz)、4-氨基苯甲酸(4-Abz)、4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸(Statine，Sta)、氨氧乙酸(Aoa)、2-氨基四氫化萘-2-羧酸(ATC)、4-氨基-5-環(huán)己基-3-羥基戊酸(ACHPA)、對(duì)氨基苯丙氨酸(4-NH2-Phe)、2-氨基庚二酸(Apm)、聯(lián)苯基丙氨酸(Blp)、對(duì)溴苯基丙氨酸(4-Br-Phe)、鄰氯苯基丙氨酸(2-Cl-Phe)、間氯苯基丙氨酸(3-Cl-Phe)、對(duì)氯苯基丙氨酸(4-Cl-Phe)、間氯酪氨酸(3-Cl-Tyr)、對(duì)苯甲?；奖彼?Bpa)、叔丁基甘氨酸(TLG)、環(huán)己基丙氨酸(Cha)、環(huán)己基甘氨酸(Chg)、鎖鏈素(Des)、2,2-二氨基庚二酸(Dpm)、2,3-二氨基丙酸(Dpr)、2,4-二氨基丁酸(Dbu)、3,4-二氯苯丙氨酸(3,4-C12-Phe)、3,4-二氟苯丙氨酸(3,4-F2-Phe)、3,5-二碘酪氨酸(3,5-I2-Tyr)、N-乙基甘氨酸(EtGly)、N-乙基天冬酰胺(EtAsn)、鄰氟苯丙氨酸(2-F-Phe)、間氟苯丙氨酸(3-F-Phe)、對(duì)氟苯丙氨酸(4-F-Phe)、間氟酪氨酸(3-F-Tyr)、高絲氨酸(Hse)、高苯丙氨酸(Hfe)、高酪氨酸(Htyr)、羥基賴氨酸(Hyl)、別羥基賴氨酸(aHyl)、5-羥基色氨酸(5-OH-Trp)、3-或4-羥基脯氨酸(3-或4-Hyp)、對(duì)碘苯丙氨酸(4-I-Phe)、3-碘酪氨酸(3-I-Tyr)、二氫吲哚-2-羧酸(Idc)、異鎖鏈素(Ide)、別異亮氨酸(a-Ile)、異哌啶酸(lnp)、N-甲基異亮氨酸(MeIle)、N-甲基賴氨酸(MeLys)、間甲基酪氨酸(3-Me-Tyr)、N-甲基纈氨酸(MeVal)、1-萘基丙氨酸(1-NaI)、2-萘基丙氨酸(2-NaI)、對(duì)硝基苯丙氨酸(4-NO2-Phe)、3-硝基酪氨酸(3-NO2-Tyr)、正亮氨酸(Nle)、正纈氨酸(Nva)、鳥(niǎo)氨酸(Orn)、鄰磷酸酪氨酸(H2PO3-Tyr)、八氫吲哚-2-羧酸(Oic)、青霉胺(Pen)、五氟苯丙氨酸(F5-Phe)、苯基甘氨酸(Phg)、哌啶酸(Pip)、炔丙基甘氨酸(Pra)、焦谷氨酸(PGLU)、肌氨酸(Sar)、四氫異喹啉-3-羧酸(Tic)、噻吩丙氨酸和噻唑烷-4-羧酸(硫代脯氨酸，Th)?！癈max”是指本發(fā)明的藥物或化合物在施用后的峰值血漿濃度。“Tmax”是指達(dá)到Cmax的時(shí)間?！癆UC0-t”是指本發(fā)明的藥物或化合物在血漿中的血漿濃度相對(duì)于時(shí)間的曲線圖中的曲線下面積。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，t為無(wú)窮大(∞)且AUC0-∞是指隨時(shí)間推移的總藥物暴露量?！癟1/2”是指藥物的生物半衰期，并且是本發(fā)明的藥物或化合物失去其藥理、生理或生物活性的一半所消耗的時(shí)間。ApoE4和阿爾茨海默氏病載脂蛋白E基因的ε4等位基因是晚發(fā)性AD患者的最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。具有至少一個(gè)ε4等位基因的ApoE4+受試者占AD病例的50％-60％，相比之下，在健康個(gè)體中的患病率為25％。ApoE4+AD患者表現(xiàn)為發(fā)病年齡下降、嚴(yán)重度增加和AD進(jìn)展加速。具有兩個(gè)ε4等位基因的受試者占AD的10％-14％，并且表現(xiàn)出甚至更有侵襲性的疾病進(jìn)展。ε4等位基因?qū)е略黾拥哪XAβ淀粉樣蛋白沉積、增加的CSFtau和p-tau和更快的認(rèn)知衰退。另外，攜帶ApoE的一個(gè)或兩個(gè)ε4等位基因的癡呆患者更可能患有AD，從而使得臨床研究中的疾病誤診率顯著下降(2％相比非ApoE4患者中的42％)。在患有癡呆癥的患者中，ApoE4等位基因與阿爾茨海默氏病密切相關(guān)，并且因此，ApoE4等位基因的存在被用來(lái)減少臨床研究中的誤診?；加蠥D的癡呆患者的誤診率在ApoE4陽(yáng)性患者中為2％。相比之下，非ApoE4癡呆患者的42％據(jù)報(bào)告被錯(cuò)誤地診斷為患有AD。用于治療ApoE4+患者的方法和組合物本文公開(kāi)了治療和/或預(yù)防攜帶ApoE4等位基因的一個(gè)或兩個(gè)拷貝的患者中的阿爾茨海默氏病的方法。還公開(kāi)了用于所述治療和預(yù)防的組合物。3-氨基-1-丙磺酸(3-APS，Tramiprosate，AlzhemedTM)是用于治療阿爾茨海默氏病的有前途的研究產(chǎn)品候選物，其在北美和歐洲已經(jīng)歷III期臨床試驗(yàn)(Wright,T.M.,DrugsofToday(2006),42(5):291-298)。該產(chǎn)品是由NeurochemInc.(Laval,QC,Canada)開(kāi)發(fā)，并且據(jù)信其作用是通過(guò)結(jié)合可溶性Aβ單體而降低阻塞性淀粉樣蛋白聚集、沉積和/或腦中淀粉樣蛋白的負(fù)荷。為了增加3-APS的治療效果，將希望增加口服施用后的母體暴露、代謝穩(wěn)定性和/或增加3-APS的暴露，并使受試者間的藥代動(dòng)力學(xué)可變性最小化。3-氨基-1-丙磺酸(3-APS)的前藥化合物、其藥物組合物滿足這些和其它需求。有利的是，用這些藥物治療特定亞群顯示出顯著的療效。具體地講，本文公開(kāi)了用于治療和/或預(yù)防具有純合或雜合ApoE4等位基因的患者中的阿爾茨海默氏病的方法。化合物在一個(gè)實(shí)施方案中，所施用的化合物是以下式I的化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物，其中AA1和AA2是氨基酸。在某些實(shí)施方案中，AA1和AA2獨(dú)立地選自天然和非天然氨基酸的組。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，AA1和AA2獨(dú)立地選自天然氨基酸的組。在具體的實(shí)施方案中，AA1和AA2獨(dú)立地選自丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、組氨酸(His)、異亮氨酸(Ile)、賴氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、纈氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、β-丙氨酸(β-ALA)和γ-氨基丁酸(GABA)。在其它方面，AA1和AA2中的任一個(gè)或兩個(gè)是O-芐基絲氨酸(O-BnSer)或O-芐基谷氨酰胺(O-BnGln)。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，式I的AA1和AA2是以下多種：優(yōu)選的實(shí)施方案是：I-11、I-199、I-208、I-214、I-221、I-231、I-236、I-240、I-419和I-438。另外，優(yōu)選的是OBnSer-Val、Ile-OBnSer和OBnSer-Ile。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開(kāi)了以下式II的化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物，其中AA1是氨基酸。在某些實(shí)施方案中，AA1選自天然和非天然氨基酸的組。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，AA1選自天然氨基酸的組。在具體的實(shí)施方案中，AA1選自丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、組氨酸(His)、異亮氨酸(Ile)、賴氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、纈氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、β-丙氨酸(β-ALA)和γ-氨基丁酸(GABA)。在其它方面，AA1是O-芐基絲氨酸(O-BnSer)或O-芐基谷氨酸(O-BnGlu)。因此，本文公開(kāi)的實(shí)施方案包括下列式II的AA1：化合物AA1II-1AlaII-2ArgII-3AsnII-4AspII-5CysII-6GlnII-7GluII-8GlyII-9HisII-10IleII-11LeuII-12LysII-13MetII-14PheII-15ProII-16SerII-17ThrII-18TrpII-19TyrII-20ValII-21β-ALAII-22GABAII-23O-BnSerII-24O-BnGlu在具體的實(shí)施方案中，AA1選自Val、Leu、Ser、Ala、OBnSer和Ile。藥物組合物出于施用的目的，在某些實(shí)施方案中，本文所述的化合物是作為原料化學(xué)品來(lái)施用或被配制成藥物組合物。本公開(kāi)的藥物組合物包含式I和II的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。式I和II的化合物是以能有效治療受關(guān)注的具體疾病或病狀的量存在于組合物中。式I和II的化合物的活性可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員例如按照下文的實(shí)施例中所述進(jìn)行測(cè)定。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定適當(dāng)?shù)臐舛群蛣┝俊Ｋ龌衔锛捌浣M合物可以口服施用。所述化合物及其組合物還可以通過(guò)任何其它方便的途徑來(lái)施用，例如通過(guò)靜脈內(nèi)輸注或團(tuán)注、通過(guò)經(jīng)由上皮或粘膜皮膚襯層(例如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)吸收，并且可以與另一種生物活性劑一起施用。施用可以是全身性的或局部的。各種遞送系統(tǒng)是已知的，例如，包封在脂質(zhì)體、微粒、微膠囊、膠囊等中，并且可以用于施用化合物。在某些實(shí)施方案中，將多于一種化合物施用給受試者。施用方法包括但不限于：皮內(nèi)、肌內(nèi)(包括儲(chǔ)庫(kù))、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下(包括儲(chǔ)庫(kù))、鼻內(nèi)、硬膜外、口服、舌下(包括速溶片劑、膠質(zhì)或等效物)、鼻內(nèi)、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)直腸、肺內(nèi)(氣溶膠或等效物，包括通過(guò)吸入)或外用，特別是施用于耳、鼻、眼或皮膚。本組合物包含治療有效量的本公開(kāi)的化合物(任選一種以上的化合物)，以及合適量的藥學(xué)上可接受的媒介物，以便提供用于施用給受試者的形式。本組合物可以采取的形式為溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、丸粒、膠囊、含液體膠囊、粉劑、持續(xù)釋放制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、混懸劑或任何其它適用的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的媒介物是膠囊(參見(jiàn)例如，美國(guó)專利號(hào)5,698,155)。E.W.Martin在"Remington'sPharmaceuticalSciences"中描述了合適的藥物媒介物的其它實(shí)例，所述文獻(xiàn)通過(guò)引用整體并入以提供藥物組合物及其施用方法的教導(dǎo)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或其藥用鹽可以涂覆到適合植入的醫(yī)療裝置上或浸漬到這樣的醫(yī)療裝置中。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，所述被涂覆或浸漬的裝置將提供所述本發(fā)明化合物或其藥用鹽的控制釋放。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，所述醫(yī)療裝置是圓盤。在一些實(shí)施方案中，將所述化合物和組合物根據(jù)常規(guī)程序配制成適于靜脈內(nèi)施用給人類的藥物組合物。用于靜脈內(nèi)施用的化合物和該化合物的組合物可以是無(wú)菌等滲水性緩沖液的溶液。所述組合物還可以包括增溶劑。所述成分可以單獨(dú)或混合在一起以單位劑型(例如作為干燥的凍干粉末或無(wú)水濃縮物)提供于密閉容器如安瓿或藥囊中。用于口服遞送的化合物和該化合物的組合物可以是片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、粒劑、粉劑、乳劑、膠囊、糖漿或酏劑的形式。用于口服遞送的化合物和該化合物的組合物還可以配制在食品和食品混合物中?？诜┯玫慕M合物可以包含一種或多種任選的試劑，例如，甜味劑如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精；調(diào)味劑如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；和防腐劑，以提供藥學(xué)上適口的制劑。所述組合物可以進(jìn)行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)作用。包圍滲透活性驅(qū)動(dòng)化合物的選擇性滲透膜也適用于口服施用的化合物和該化合物的組合物。還可以使用時(shí)間延遲材料如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯?？诜M合物可以包括標(biāo)準(zhǔn)媒介物，諸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在某些實(shí)施方案中，所述化合物或組合物可以是珠?；蛭⑵瑒┑男问?。微片劑(在文獻(xiàn)中也被描述為微小片劑或微型片劑)是通常具有約0.5mm至約10mm的直徑(或長(zhǎng)度)的小片劑。微片劑通常是通過(guò)本領(lǐng)域中已知的技術(shù)來(lái)制備，諸如在濕式或干式制粒后壓制顆粒；共混材料的直接壓制，或本領(lǐng)域中已知的任何其它壓片技術(shù)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，化合物和該化合物的組合物可以被配制成多劑量形式，即，包含用于口服施用的一個(gè)或多個(gè)珠粒或微片劑群體的多顆粒劑型的形式(例如，硬明膠膠囊或使用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制備的常規(guī)片劑)。常規(guī)片劑在進(jìn)入胃后迅速分散。所述一個(gè)或多個(gè)包衣珠?；蛭⑵瑒┤后w可以與適當(dāng)?shù)馁x形劑(例如，粘合劑、稀釋劑/填充劑以及用于常規(guī)片劑的崩解劑)一起被壓制成片劑。所述化合物和化合物的組合物的片劑、丸劑、珠?；蛭⑵瑒┛梢员话禄蛞云渌绞交旌?，以提供具有控制釋放的優(yōu)點(diǎn)包括延遲或延長(zhǎng)釋放的劑型或免受胃部的酸性條件。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)劑量和外劑量組分，后者是覆蓋在前者上的包衣的形式。這兩種組分可以通過(guò)控制內(nèi)劑量的釋放的聚合物層而分離。在某些實(shí)施方案中，所述層可以包含至少一種腸溶性聚合物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述層可以包含至少一種腸溶性聚合物與至少一種水不溶性聚合物的組合。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述層可以包含至少一種腸溶性聚合物與至少一種水溶性聚合物的組合。在又進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述層可以包含至少一種腸溶性聚合物與孔隙形成劑的組合。在某些實(shí)施方案中，所述層可以包含至少一種水不溶性聚合物。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述層可以包含至少一種水不溶性聚合物與至少一種水溶性聚合物的組合。在又進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述層可以包含至少一種水不溶性聚合物與孔隙形成劑的組合。水溶性聚合物的代表性實(shí)例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙二醇等。腸溶性聚合物的代表性實(shí)例包括纖維素酯及其衍生物(乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯)、聚醋酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、pH敏感性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和蟲(chóng)膠。這些聚合物可以作為干燥粉末或水分散液來(lái)使用。可以使用的一些可商購(gòu)的材料是由RohmPharma制造的以商標(biāo)Eudragit出售的甲基丙烯酸共聚物(L100、S100、L30D)、來(lái)自EastmanChemicalCo.的Cellacefate(鄰苯二甲酸乙酸纖維素)、來(lái)自FMCCorp.的Aquateric(鄰苯二甲酸乙酸纖維素水分散液)以及來(lái)自ShinEtsuK.K的Aqoat(乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯水分散液)。有用的水不溶性聚合物的代表性實(shí)例包括乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯(例如，來(lái)自BASF的KollicoatSR#30D)、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物、具有季銨基團(tuán)的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，諸如EudragitNE、RS和RS30D、RL或RL30等。任何上述聚合物可以進(jìn)一步用一種或多種藥學(xué)上可接受的增塑劑增塑。增塑劑的代表性實(shí)例包括三醋精、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙?；鶛幟仕崛□ム彵蕉姿岫阴?、蓖麻油、癸二酸二丁酯、乙?；瘑胃视王サ然蚱浠旌衔铩Ｔ鏊軇┰谑褂脮r(shí)可以占聚合物的約3至30重量％，且更典型地約10至25重量％。增塑劑的類型及其含量取決于所述一種或多種聚合物和包衣系統(tǒng)的性質(zhì)(例如，水性或溶劑型、溶液或分散液型和總固體)。術(shù)語(yǔ)“載體”是指稀釋劑或填充劑、崩解劑、沉淀抑制劑、表面活性劑、助流劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、抗氧化劑以及伴隨化合物一起施用的其它賦形劑和媒介物。載體一般地描述于本文中以及E.W.Martin所著的“Remington'sPharmaceuticalSciences”中。載體的實(shí)例包括但不限于：?jiǎn)斡仓徜X、硬脂酸鋁、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、異硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、羥乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥硬脂酸羥二十八烷基酯、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、甘露醇、微晶纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚維酮、二氧化硅、膠體二氧化硅、硅酮、硅酮粘合劑4102和硅酮乳液。然而，應(yīng)該理解的是，被選擇來(lái)用于本公開(kāi)中所提供的藥物組合物的載體和這些載體在組合物中的量可以根據(jù)配制方法(例如，干式造粒配制、固體分散配制)而變化。術(shù)語(yǔ)“稀釋劑”或“填充劑”通常是指在遞送之前用于稀釋受關(guān)注的化合物的物質(zhì)。稀釋劑還可以用于穩(wěn)定化合物。稀釋劑的實(shí)例可以包括淀粉、糖類、二糖、蔗糖、乳糖、多糖、纖維素、纖維素醚、羥丙基纖維素、糖醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、微晶纖維素、碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、磷酸氫鈣脫水物、甘露醇、微晶纖維素和磷酸鈣。術(shù)語(yǔ)“崩解劑”通常是指這樣的物質(zhì)，其在加入固體制劑中后促進(jìn)所述固體制劑在施用后的分裂或崩解并允許活性成分盡可能有效地釋放以允許其快速溶解。崩解劑的實(shí)例可以包括玉米淀粉、羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、微晶纖維素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、預(yù)膠化淀粉和藻酸。術(shù)語(yǔ)“沉淀抑制劑”通常是指防止或抑制活性劑沉淀的物質(zhì)。沉淀抑制劑的一個(gè)實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素。術(shù)語(yǔ)“表面活性劑”通常是指降低兩種液體之間或液體和固體之間的表面張力的化合物。表面活性劑的實(shí)例包括泊洛沙姆和月桂基硫酸鈉。術(shù)語(yǔ)“助流劑”通常是指在片劑和膠囊制劑中用來(lái)改善壓片期間的流動(dòng)性和產(chǎn)生抗結(jié)塊效果的物質(zhì)。助流劑的實(shí)例可以包括膠體二氧化硅、滑石粉、煅制二氧化硅、淀粉、淀粉衍生物和膨潤(rùn)土。術(shù)語(yǔ)“粘合劑”通常是指可以用于將活性物和載體的惰性成分粘合在一起以維持粘著和離散的部分的任何藥學(xué)上可接受的膜。粘合劑的實(shí)例可以包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮、乙基纖維素、明膠和聚乙二醇。術(shù)語(yǔ)“潤(rùn)滑劑”通常是指被加入粉末共混物中來(lái)防止壓實(shí)的粉末團(tuán)塊在壓片或封裝過(guò)程中粘附設(shè)備的物質(zhì)。潤(rùn)滑劑可以輔助片劑從模具中射出，并且能夠改善粉末流動(dòng)。潤(rùn)滑劑的實(shí)例可以包括硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、脂肪、硬脂酸鈣、聚乙二醇、硬脂酰富馬酸鈉或滑石；以及增溶劑如脂肪酸，包括月桂酸、油酸和C8/C10脂肪酸。在某些實(shí)施方案中，劑量是針對(duì)3-氨基-1-丙磺酸(3-APS或APS)的重量而給出。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，劑量是指本公開(kāi)的前藥或化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑合物。本文所描述的劑量是指總施用量；也就是說(shuō)，如果施用一種以上的化合物，那么劑量可以對(duì)應(yīng)于所施用的化合物的總量?？诜M合物按質(zhì)量計(jì)可以包含10％至95％的活性成分。在某些實(shí)施方案中，用于口服施用的劑量范圍一般為約0.001mg至約2000mg化合物/kg體重。在一些實(shí)施方案中，口服劑量是0.01mg至100mg/kg體重、0.1mg至50mg/kg體重、0.5mg至20mg/kg體重或1mg至10mg/kg體重。在一些實(shí)施方案中，口服劑量是5mg化合物/kg體重。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，劑量為約10mg至約1000mg，包括其間的所有范圍和子范圍，例如約10mg至約900mg、約10mg至約800mg、約10至約700mg、約10mg至約600mg、約10mg至約500mg、約10mg至約400mg、約10mg至約300mg、約10mg至約250mg、約10mg至約200mg、約10mg至約150mg、約10mg至約100mg、約10mg至約50mg、約50mg至約900mg、約50mg至約800mg、約50至約700mg、約50mg至約600mg、約50mg至約500mg、約50mg至約400mg、約50mg至約300mg、約50mg至約250mg、約50mg至約200mg、約50mg至約150mg、約50mg至約100mg、約100mg至約900mg、約100mg至約800mg、約100至約700mg、約100mg至約600mg、約100mg至約500mg、約100mg至約400mg、約100mg至約300mg、約100mg至約250mg、約100mg至約200mg、約100mg至約150mg、約150mg至約200mg、約150mg至約250mg、約150至約300mg、約150mg至約400mg、約150mg至約500mg、約200mg至約900mg、約200mg至約800mg、約200至約700mg、約200mg至約500mg、約200mg至約400mg、約200mg至約300mg、約200mg至約250mg、約300mg至約900mg、約300mg至約800mg、約300至約700mg、約300至約600mg、約300mg至約500mg、約300mg至約400mg、約400mg至約900mg、約400mg至約800mg、約400至約700mg、約400至約600mg、約400mg至約500mg、約500mg至約900mg、約500mg至約800mg、約500至約700mg、約500至約600mg、約100mg至約500mg、約100mg至約400mg、約100mg至約300mg、約100mg至約250mg。在具體的實(shí)施方案中，范圍是約150mg至約400mg。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，劑量為10mg、25mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg。治療方法本公開(kāi)還提供了本文所公開(kāi)的化合物用于制造治療ApoE4陽(yáng)性阿爾茨海默氏病患者的藥物的用途。本公開(kāi)還提供了治療或預(yù)防上述疾病的方法，其包括將治療有效量的化合物或包含該化合物的組合物施用給有需要的受試者，優(yōu)選人類受試者。因此，本公開(kāi)的相關(guān)方面涉及通過(guò)將有效量的本公開(kāi)的化合物或組合物施用給有需要的人類受試者來(lái)預(yù)防和/或治療ApoE4陽(yáng)性人類中的阿爾茨海默氏病。本公開(kāi)還提供了治療或預(yù)防上述疾病的方法，其包括將治療有效量的化合物或包含該化合物的組合物施用給有需要的受試者，優(yōu)選人類受試者，其中患者具有雜合或純合的ApoE4(或ε4)等位基因(即，ApoE4陽(yáng)性患者)。鑒別ApoE4陽(yáng)性患者可以通過(guò)能夠確定患者具有ApoE4(或ε4)等位基因的一個(gè)或兩個(gè)拷貝的任何特定方法來(lái)進(jìn)行。在具體的方面，測(cè)序技術(shù)被用于在施用化合物之前分析患者的基因型。在某些實(shí)施方案中，化合物的功效可以通過(guò)ADAS-cog(阿爾茨海默氏病評(píng)估量表-認(rèn)知分量表)來(lái)確定。ADAS被設(shè)計(jì)來(lái)測(cè)量阿爾茨海默氏病(AD)的最重要癥狀的嚴(yán)重程度。它的分量表ADAS-cog是促智藥的臨床試驗(yàn)中最常用的認(rèn)知測(cè)試手段。它由測(cè)量記憶、語(yǔ)言、實(shí)踐、注意力和其它認(rèn)知能力的干擾(它們經(jīng)常被稱為AD的核心癥狀)的11個(gè)任務(wù)組成。ADAS-cog有助于評(píng)價(jià)認(rèn)知和區(qū)分正常認(rèn)知功能和受損認(rèn)知功能。它尤其可用于確定認(rèn)知衰退的程度，并且可以有助于基于他的答案和分?jǐn)?shù)來(lái)評(píng)價(jià)個(gè)人處于阿爾茨海默氏病的哪個(gè)階段。ADAS-cog可以用于臨床試驗(yàn)中，以便確定認(rèn)知功能的增量改善或衰退。與安慰劑相比增加的ADAS-cog分?jǐn)?shù)表明認(rèn)知功能改善?；衔锘虬衔锏慕M合物可以使用上述任何合適的方式每日施用一次、兩次、三次或四次。此外，在某些實(shí)施方案中，施用根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物或使用它們進(jìn)行治療可以持續(xù)很多周；例如，通常治療將持續(xù)至少2周、4周、8周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、56周、60周、64周、68周、72周、76周、80周、84周、88周、92周、96周、100周或104周。在又進(jìn)一步的實(shí)施方案中，施用根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物或使用它們進(jìn)行治療可以持續(xù)很多月；例如，通常治療將持續(xù)至少2個(gè)月、4個(gè)月、6個(gè)月、8個(gè)月、10個(gè)月、12個(gè)月、15個(gè)月、18個(gè)月、20個(gè)月或24個(gè)月。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，施用根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物或使用它們進(jìn)行治療可以無(wú)限期持續(xù)。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，施用根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物或使用它們進(jìn)行治療可以一直持續(xù)到ADAS-Cog分?jǐn)?shù)改善約1.5倍至約4.5倍。在一些方面，分?jǐn)?shù)的改善為約1.5倍、約2.0倍、約3.5倍、約4.0倍、約4.5倍、約5.0倍、約7.5倍、約10.0倍、約15.0倍。在具體的方面，改善為約1.5倍至約10.0倍。在又進(jìn)一步的實(shí)施方案中，施用根據(jù)本文所述的任何化學(xué)式的化合物或使用它們進(jìn)行治療可以一直持續(xù)到代謝物NRM5074存在于血漿中。代謝物出現(xiàn)可以通過(guò)LC/MS/MS生物分析方法來(lái)檢測(cè)和量化。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，Val-APS是在松散填充的膠囊中口服施用，并且提供延長(zhǎng)的半衰期。例如，在松散填充的膠囊中提供的Val-APS提供約10小時(shí)至約18小時(shí)的半衰期。每個(gè)所引用的申請(qǐng)和期刊論文的內(nèi)容均通過(guò)引用并入，就如同完全闡述在本文中一樣。實(shí)施例實(shí)施例13APS治療改善ApoE4+全體來(lái)者(雜合和純合)受試者中的ADAS-Cog分?jǐn)?shù)向患者施用150mgBID和100mgBID的3APS或提供安慰劑。測(cè)量ADAS-Cog結(jié)果。數(shù)據(jù)確立3APS延遲分?jǐn)?shù)的降低。參見(jiàn)圖1和下表。在13周，觀察到ADAS-cog的小幅改善。隨著時(shí)間的推移，差異增加。從約52周開(kāi)始，安慰劑患者顯示相比于該研究的兩個(gè)治療組(即，100mgBID和150mgBID)大幅提高的認(rèn)知衰退。ApoE4亞組的ADAS-Cog的合并數(shù)據(jù)集不同APOE狀態(tài)(<80歲)的ADAS-Cog變化的合并數(shù)據(jù)集北美試驗(yàn)中不同ApoE狀態(tài)的ADAS-Cog變化除了用乙酰膽堿酯酶抑制劑和/或美金剛胺治療之外，Tramiprosate在18個(gè)月期間也產(chǎn)生認(rèn)知(ADAS-cog)和功能(CDR-SB)的臨床上有意義的改善(tramiprosate150mgBID,n＝183；ADAS-cog：相對(duì)于安慰劑的斜率p<0.01，且在第78周p<0.05；CDR-SB：相對(duì)于安慰劑的斜率p<0.01，且在第78周p<0.05)。參見(jiàn)圖2和圖3。實(shí)施例2Val-APS相對(duì)于3APS顯示改善的腦累積和改善的血漿半衰期圖4說(shuō)明了使用Val-APS前藥相對(duì)于使用tramiprosate獲得的改善的腦內(nèi)累積。通過(guò)使用該前藥，在作用部位實(shí)現(xiàn)了增強(qiáng)的累積。圖5進(jìn)一步說(shuō)明Val-APS的改善的藥理特性。當(dāng)tramiprosate作為Val-APS(NRM8499)施用時(shí)，APS展現(xiàn)出延長(zhǎng)的t1/2。圖7匯總的數(shù)據(jù)示出了松散填充的Val-APS膠囊相對(duì)于膠囊和片劑形式的3APS(tramiprosate)的改善的特性。數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)Val-APS在松散填充的膠囊中施用時(shí)，t1/2增加至14.9±3.9。實(shí)施例33APS在ApoE4陽(yáng)性患者中展現(xiàn)出顯著的效果向患者施用3APS并且在不同的時(shí)間點(diǎn)獲得ADAS-Cog結(jié)果。然后分析患者的基因型以檢測(cè)ApoE4等位基因的存在。圖8說(shuō)明了Val-APS的活性劑tramiprosate在基于ApoE4狀態(tài)分離的某些亞群中的有利作用。數(shù)據(jù)確立了隨時(shí)間推移相對(duì)于安慰劑大幅改善的ADAs-cog分?jǐn)?shù)。呈現(xiàn)了13周、26周、39周、52周、65周和78周的數(shù)據(jù)。第一欄示出了ApoE4純合的患者(“ApoE4+/+”)，第二欄示出了來(lái)自ApoE4雜合和純合的患者(“ApoE4全體來(lái)者”)的組合數(shù)據(jù)，第三欄示出了ApoE4陰性的患者(非ApoE4)。ApoE4患病率與改善的認(rèn)知分?jǐn)?shù)相關(guān)。值得注意的是，E4等位基因雜合的患者展現(xiàn)出特別顯著的改善?？偟膩?lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)示出了在純合ApoE4受試者中(tramiprosate；150mgBID，n＝34)相對(duì)于安慰劑的4分認(rèn)知改善，在18個(gè)月的治療后達(dá)到4.62分的ADAS-cog(p<0.01)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3