本發明涉及一種應用鈀的均相體系高度對映選擇性催化還原胺化合成手性磺胺的方法。
背景技術：
手性磺胺是一類非常重要的分子，它不僅是很多生物活性分子的重要骨架，也是合成很多藥物的重要中間體(參考文獻一：(a)Wells,G.J.；Tao,M.；Josef,K.A.；Bihovsky,R.J.Med.Chem.2001,44,3488.(b)Cherney,R.J.；Mo,R.；Meyer,D.T.；Hardman,K.D.；Liu,R.-Q.；Covington,M.B.；Qian,M.；Wasserman,Z.R.；Christ,D.D.；Trzaskos,J.M.；Newton,R.C.；Decicco,C.P.J.Med.Chem.2004,47,2981.(c)Rolfe,A.；Young,K.；Hanson,P.R.Eur.J.Org.Chem.2008,5254.)。盡管目前已經發展了很多合成磺胺的方法，但是使用催化不對稱的方法來合成手性磺胺的例子為數不多。早期合成手性磺胺的方法是使用釕催化劑對環狀磺酰亞胺的不對稱氫化。之后，人們又發展了一系列的釕或銠催化的轉移氫化的方法對環狀磺酰亞胺進行氫化來合成手性磺胺(參考文獻二：(a)Oppolzer,W.；Wills,M.；Starkemann,C.；Bernardinelli,G.Tetrahedron Lett.1990,31,4117.(b)Ahn,K.H.；Ham,C.；Kim,S.K.；Cho,C.W.J.Org.Chem.1997,62,7047.(c)Mao,J.M.；Baker,D.C.Org.Lett.1999,1,841.(d)Chen,Y.-C.；Wu,T.-F.；Deng,J.-G.；Liu,H.；Cui,X.；Zhu,J.；Jiang,Y.-Z.；Choi,M.C.K.；Chan,A.S.C.J.Org.Chem.2002,67,5301.)。近期，人們又發展了一系列均相鈀催化的環狀磺酰亞胺的不對稱氫化來合成手性磺胺(參考文獻三：(a)Yang,Q.；Shang,G.；Gao,W.-Z.；Deng,J.-G.；Zhang,X.-M.Angew.Chem.,Int.Ed.2006,45,3832.(b)Wang,Y.-Q.；Lu,S.-M.；Zhou,Y.-G.J.Org.Chem.2007,72,3729.(c)Wang,Y.-Q.；Yu,C.-B.；Wang,D.-W.；Wang,X.-B.；Zhou,Y.-G.Org.Lett.2008,10,2071.(d)Yu,C.-B.；Wang,D.-W.；Zhou,Y.-G.J.Org.Chem.2009,74,5633.(e)Yu,C.-B.；Gao,K.；Wang,D.-S.；Shi,L.；Zhou,Y.-G.Chem.Commun.2011,47,5052.(f)Song,B.；Yu,C.-B.；Huang,W.-X.；Chen,M.-W.；Zhou,Y.-G.Org.Lett.2015,17,190.)。除此之外，人們還發展了幾例金屬催化的不對稱環化策略來合成手性磺胺(參考文獻四：(a)Zeng,W.；Chemler,S.R.J.Am.Chem.Soc.2007,129,12948.(b)Miura,T.；Yamauchi,M.；Kosaka,A.；Murakami,M.Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,4955.(c)Ichinose,M.；Suematsu,H.；Yasutomi,Y.；Nishioka,Y.；Uchida,T.；Katsuki,T.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,9884.)。雖然不對稱氫化和不對稱環化的策略是很好的合成手性磺胺的方法，但是不對稱氫化需要預先合成后處理麻煩的環狀亞胺，不對稱環化的方法其區域選擇性高度依耐于合適的底物設計。因此，發展新的方法來合成手性磺胺仍然具有其必要性。
不對稱還原胺化是一種非常簡便的合成手性胺的方法(參考文獻五：(a)Abdel-Magid,A.F.；Carson,K.G.；Harris,B.D.；Maryanoff,C.A.；Shah,R.D.J.Org.Chem.1996,61,3849.(b)Nugent,T.C.；El-Shazly,M.Adv.Synth.Catal.2010,352,753.(c)Wang,C.；Villa-Marcos,B.；Xiao,J.Chem.Commun.2011,47,9773.(d)Wang,C.；Xiao,J.-L Top Curr.Chem.2014,343,261.)。過去幾十年來，人們發展了一系列過渡金屬催化、有機小分子催化、生物催化的不對稱還原胺化的方法(參考文獻六：(a)Strotman,N.A.；Baxter,C.A.；Brands,K.M.J.；Cleator,E.；Krska,S.W.；Reamer,R.A.；Wallace,D.J.；Wright,T.J.J.Am.Chem.Soc.2011,133,8362.(b)Malkov,A.V.；S.；P.Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,3722.(c)Desai,A.A.Angew,Chem.Int.Ed.2011,50,1974.)。通常在進行不對稱還原胺化反應時被用作氮親核試劑的是簡單烷基或芳基胺，而使用磺胺作為氮親核試劑進行還原胺化反應來合成手性磺胺還未被報道。我們一直致力于發展催化不對稱的方法來合成手性磺胺，因此，我們考慮能否使用磺胺作為氮親核試劑進行不對稱還原胺化來合成手性磺胺。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種應用鈀的均相體系高度對映選擇性催化還原胺化合成手性磺胺的方法。本發明操作簡便實用，對映選擇性高，產率好，且反應條件溫和，環境友好等優點。
為實現上述目的，本發明的技術方案如下：
本發明以鈀的手性雙膦配合物催化劑，磺酸為添加劑，以實現取代酮胺化合物的不對稱還原胺化，反應式和條件如下：
式中：
溫度：50-80℃；
溶劑：三氟乙醇；
時間：15-24小時；
金屬前體：三氟醋酸鈀
手性配體：雙膦配體；
添加劑：有機酸；
催化劑的制備方法為：把鈀的金屬前體和手性雙膦配體在1.0毫升丙酮中室溫攪拌1小時，然后真空濃縮除去丙酮。
所述R為C1-C10的烷基，苯基及含有取代基的苯環，取代基為F、Cl、Me、MeO中的一種取代基或二種取代基；
所述添加劑是樟腦磺酸，對甲基苯磺酸，酒石酸，苯甲酸中的一種；
所述三氟醋酸鈀和雙膦配體為市售且未經處理。
反應步驟為：
在反應瓶中投入三氟醋酸鈀(式1中底物用量的3mol％)和手性膦配體(式1中底物用量的3.3mol％)，氮氣置換后加入1.0毫升丙酮，室溫攪拌1小時。然后真空濃縮，氮氣下加入3.0毫升三氟乙醇，將此溶液轉到預先放有取代底物和有機酸化合物(式1中底物用量的100mol％)的反應釜中，通入氫氣600psi，50℃反應24小時。慢慢釋放氫氣，除去溶劑后直接柱層析分離得到純的產物。
所述催化劑為三氟醋酸鈀和雙膦配體的配合物，三氟醋酸鈀及雙膦配體均為市售且無需任何處理。
所述添加劑為有機酸化合物，反應所用的有機酸為樟腦磺酸，對甲基苯磺酸，酒石酸，苯甲酸。反應中有機酸使用量和取代酮胺化合物的摩爾比為1:1。
所述反應溶劑為甲苯、二氯甲烷、三氟乙醇、四氫呋喃中的一種或兩種的混合。
本發明具有以下優點
1.反應活性和對映選擇性高，反應完全，生成產物專一，使得能分離方便，能獲得高的對映體過量純品。
2.能得到各種取代類型的手性磺胺。
3.催化劑制備方便，反應操作簡便實用。
4.還原胺化反應條件溫和。
5.得到的手性磺胺可以進一步衍生化到天然產物的合成中。
具體實施方式
下面通過實施例詳述本發明，但本發明并不限于下述的實施例。
實施例1：條件的優化
在反應瓶中投入三氟醋酸鈀(式1中底物用量的3mol％)和手性膦配體(S,S)-f-binaphane(式1中底物用量的3.3mol％)，氮氣置換后加入1毫升丙酮，室溫攪拌1小時。然后真空濃縮，氮氣下加入3毫升三氟乙醇，將此溶液轉到預先放有底物1a(51.8毫克,0.2毫摩爾)和樟腦磺酸(式1中底物用量的100mol％)的反應釜中，通入氫氣600psi，50℃反應24小時。慢慢釋放氫氣，除去溶劑后直接柱層析分離得到純的產物，反應式和配體結構如下：
其產率為分離收率，產物的對映體過量用手性液相色譜測定，詳見表1。
表1.不對稱還原胺化反應條件的優化a
a Conditions:1a(0.2mmol),Pd(OCOCF3)2(3.0mol％),ligand(3.3mol％),acid(100mol％),H2(600psi),solvent(3.0mL),50℃,24h.b Isolated yield.c Determined by HPLC.
實施例2：鈀催化不對稱還原胺化合成各種手性磺胺2
在反應瓶中投入三氟醋酸鈀(式1中底物用量的3mol％)和(S,S,)-f-Binaphane(式1中底物用量的3.3mol％)，氮氣置換后加入1毫升丙酮，室溫攪拌1小時。然后真空濃縮，氮氣下加入3毫升三氟乙醇，將此溶液轉移到預先放有底物(0.2毫摩爾)和D-CSA(式1中底物用量的100mol％)的反應釜中，通入氫氣至600psi，50℃下反應15-24小時，慢慢釋放氫氣。除去溶劑后直接柱層析分離得到純的產物，反應式如下：
產率為分離收率，產物的對映體過量用手性液相色譜測定，見表2。
表2.鈀催化不對稱還原胺化合成各種手性胺2a
a Conditions:1(0.2mmol),Pd(OCOCF3)2(3.0mol％),(S,S)-f-Binaphane(3.3mol％),D-CSA(100mol％),H2(600psi),TFE(3.0mL),50℃,24h.b Isolated yield.cDetermined by HPLC.d 0.5mmol.
實施例3：鈀催化不對稱還原胺化合成各種手性磺胺4
在反應瓶中投入三氟醋酸鈀(式1中底物用量的3mol％)和(S,S,)-f-Binaphane(式1中底物用量的3.3mol％)，氮氣置換后加入1毫升丙酮，室溫攪拌1小時。然后真空濃縮，氮氣下加入3毫升三氟乙醇，將此溶液轉移到預先放有底物(0.2毫摩爾)和D-CSA(式1中底物用量的100mol％)的反應釜中，通入氫氣至600psi，50℃下反應15-24小時，慢慢釋放氫氣。除去溶劑后直接柱層析分離得到純的產物，反應式如下：
產率為分離收率，產物的對映體過量用手性液相色譜測定，見表3。
表3.鈀催化不對稱還原胺化合成各種手性磺胺4a
a Conditions:3(0.2mmol),Pd(OCOCF3)2(3.0mol％),(S,S)-f-Binaphane(3.3mol％),D-CSA(100mol％),H2(600psi),TFE(3.0mL),50℃,24h.b Isolated yield.cDetermined by HPLC.
實施例4：鈀催化不對稱還原胺化合成各種手性磺胺6
在反應瓶中投入三氟醋酸鈀(式1中底物用量的3mol％)和(R,Sp,)-Cy-JosiPhos(式1中底物用量的3.3mol％)，氮氣置換后加入1毫升丙酮，室溫攪拌1小時。然后真空濃縮，氮氣下加入3毫升三氟乙醇，將此溶液轉移到預先放有底物(0.2毫摩爾)和D-CSA(式1中底物用量的100mol％)的反應釜中，通入氫氣至200psi，80℃下反應15-24小時，慢慢釋放氫氣。除去溶劑后直接柱層析分離得到純的產物，反應式如下：
產率為分離收率，產物的對映體過量用手性液相色譜測定，見表4。
表4.鈀催化不對稱還原胺化合成各種手性磺胺6a
a Conditions:5(0.2mmol),Pd(OCOCF3)2(3.0mol％),(R,Sp)-Cy-JosiPhos(3.3mol％),D-CSA(100mol％),H2(200psi),TFE(3.0mL),80℃,24h.b Isolated yield.cDetermined by HPLC.
實施例4：鈀催化不對稱還原胺化合成各種手性磺胺8
在反應瓶中投入三氟醋酸鈀(式1中底物用量的3mol％)和(R,Sp,)-tBu-JosiPhos(式1中底物用量的3.3mol％)，氮氣置換后加入1毫升丙酮，室溫攪拌1小時。然后真空濃縮，氮氣下加入3毫升三氟乙醇，將此溶液轉移到預先放有底物(0.2毫摩爾)和TsOH·H2O(式1中底物用量的100mol％)的反應釜中，通入氫氣至600psi，80℃下反應15-24小時，慢慢釋放氫氣。除去溶劑后直接柱層析分離得到純的產物，反應式如下：
產率為分離收率，產物的對映體過量用手性液相色譜測定，見表5。
表5.鈀催化不對稱還原胺化合成各種手性磺胺8a
a Conditions:7(0.2mmol),Pd(OCOCF3)2(3.0mol％),(R,Sp)-tBu-JosiPhos(3.3mol％),TsOH·H2O(100mol％),H2(200psi),TFE(3.0mL),80℃,24h.b Isolated yield.c Determined by HPLC.d0.1mmol.e 60℃.
3-Phenyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2a):95％yield,97％ee(R),white solid.1H NMR(400MHz,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.8mL/min,retention time 24.8min and 33.5min(maj).
3-(4-fluorophenyl)-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2b):95％yield,95％ee(R),white solid.1HJ＝1.0Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.66.HPLC:Chiracel AD-H column,254nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝85/15,flow＝0.7mL/min,retention time 17.6min(maj)and 21.4min.
3-Methyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2c):85％yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)by the cinnamyl bromide.
N-Cinnamyl-3-methyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2c’):To a solution of 2a in THF was addedmixture was extracted with ether.The organic extracts were dried over Na2SO4and concentrated.The residue was purified by column chromatography on silica gel(petroleum ether/EtOAc)to give colorless oil.90％ee(S).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.39-7.23(m,5H),6.59(d,J＝15.9 Hz,1H),6.28-6.21(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.55-3.49(m,1H),3.29-3.23(m,1H),3.09-3.01(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.28(d,J＝6.1 Hz,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ136.4,134.1,128.7,128.1,126.7,124.5,53.1,46.7,45.0,27.4,20.1.HPLC:Chiracel OJ-H column,254 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7mL/min,retention time 24.8 min(maj)and 34.2 min.
3-n-Butyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2d):91％yield,colorless oil.1H NMR(400 MHz,CDCl3)13.9.Ee of this product was determined by the analysis of product derived by the cinnamyl bromide.
N-Cinnamyl-3-n-butyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2d’):It was prepared in similar method of(t,J＝7.0 Hz,3H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ136.4,134.1,128.7,128.0,126.6,124.5,57.1,46.7,45.7,33.2,26.5,24.9,22.6,14.0.HPLC:Chiracel OJ-H column,254 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7 mL/min,retention time 21.0 min(maj)and 28.7 min.
3-n-Hexyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2e):95％yield,colorless oil.1H NMR(400 MHz,CDCl3)22.5,14.0.Ee of this product was determined by the analysis of product derived by the cinnamyl bromide.
N-Cinnamyl-3-n-hexyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2e’):It was prepared in similar method of13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ136.4,134.2,128.7,128.0,126.6,124.5,57.2,46.7,45.8,33.6,31.7,29.2,24.9,24.3,22.6,14.1.HPLC:Chiracel OJ-H column,254 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7 mL/min,retention time 15.3 min(maj)and 20.5 min.
3-benzyloxy-methyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2f):81％yield,82％ee(R),colorless oil.1H128.2,127.9,73.6,71.6,53.8,47.5,26.0.HPLC:Chiracel OD-H,215 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7 mL/min,retention time 25.8 min(maj)and 36.2 min.
3-(2-Methylphenoxy)-methyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2h):98％yield,94％ee(R),colorless
Chiracel OD-H,220 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7 mL/min,retention time 21.6 min(maj)and 27.8 min.
3-(4-Methylphenoxy)-methyl-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2i):88％yield,94％ee(R),white131.1,130.2,114.6,69.8,53.3,47.4,25.9,20.6.HPLC:Chiracel OJ-H column,220 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7 mL/min,retention time 33.6 min(maj)and 36.5 min.
3-[(Naphthalen-2-yloxy)methyl]-1,2-thiazolidine 1,1-dioxide(2j):96％yield,94％ee(R),whitenm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.8 mL/min,retention time 41.1min(maj)and 44.6min.
3-Phenyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4a):96％yield,97％ee(S),white solid.1H NMR(40022.1 min(maj)and 24.6 min.
3-(2-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4b):98％yield,94％ee(S),white solid.time 13.9 min(maj)and 16.8 min.
3-(3-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4c):90％yield,97％ee(S),white solid.
3-(4-Methylphenyl)-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4d):92％yield,83％ee(S),white solid.time 22.1 min and 26.1 min(maj).
3-(4-Fluoro-phenyl)-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4e):89％yield,96％ee(S),white solid.Chiracel OD-H column,220 nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝70/30,flow＝0.7 mL/min,retention time 13.1 min(maj)and 20.4 min.
3-Methyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4f):95％yield,95％ee(S),white solid.1H NMR(400retention time 13.0 min(maj)and 16.7 min.
3-n-Butyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4g):96％yield,94％ee(S),colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),5.06(br,1H),4.69(dt,J＝8.7,4.3Hz,1H),1.99-1.93(m,1H),1.76-1.72(m,1H),1.47-1.32(m,4H),0.91(t,J＝6.9Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.8,135.7,133.2,129.3,124.2,121.4,58.0,35.6,27.9,22.5,14.0.HPLC:Chiracel OD-H column,220nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min,retention time 11.1min(maj)and 20.1min.
3-i-Butyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4h):98％yield,96％ee(S),white solid.1H NMR(400nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝80/20,flow＝0.7mL/min,retention time 12.2min(maj)and 25.9min.
3-Cyclohexyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(4i):96％yield,90％ee(S),white solid.1H NMRHPLC:Chiracel OD-H column,220nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝75/25,flow＝0.7mL/min,retention time 9.6min(maj)and 24.9min.
3-Cyclohexyl-1,2-benzisothiazoline 1,1-dioxide(6a):96％yield,90％ee(S),white solid.1H NMR25.8.HPLC:Chiracel OD-H column,220nm,30℃,n-hexane/i-propanol＝75/25,flow＝0.7mL/min,retention time 9.6min(maj)and 24.9min.
本發明應用均相鈀催化劑成功實現對取代酮胺化合物的分子內不對稱還原胺化得到手性磺胺，其產率可達98％，對映體過量可達到99％。本發明操作簡便易行，原料及催化劑均簡單易得，反應條件溫和。此外，通過不對稱還原胺化合成手性磺胺，對映選擇性高，產率好，且反應條件溫和，對環境友好。