一種無定型來那替尼或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體及其制備方法與流程

            文檔序號:12638964閱讀:421來源:國知局
            一種無定型來那替尼或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體及其制備方法與流程

            本發明屬于藥物制劑領域,具體涉及一種無定型來那替尼和無定型來那替尼馬來酸鹽,還涉及一種無定型來那替尼或其在藥學上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體,又涉及一種含有無定型來那替尼或其在藥學上可接受的鹽與藥用輔料的藥用組合物及其制備方法。



            背景技術:

            來那替尼(Neratinib,又稱HKI-272),化學名為(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺,是Wyeth公司開發的一種不可逆表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑。來那替尼是繼拉帕替尼之后針對HER2和HER1多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑,是一種不可逆的泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑,能選擇性抑制EGFR家族中HER-1和HER-2(IC50分別為92nmol/L和59nmol/L)。臨床研究表明,它對非小細胞肺癌、結腸癌、乳腺癌均有明顯治療效果。

            雖然來那替尼的療效顯著,但仍然存在一些缺陷。專利US008173814B2公開了來那替尼馬來酸鹽的三種晶型:Form I(無水來那替尼馬來酸鹽)、Form II型(一水合來那替尼馬來酸鹽)和Form III(部分水合來那替尼馬來酸鹽),但并未見無定型的報道。該藥物用于制劑的是馬來酸鹽晶型Form II,雖然Form II是熱力學穩定的晶型,穩定型良好,但從該晶型在水中的溶解度極低,近弱酸性條件下,溶解度僅為0.43毫克/毫升。因此,該藥物為難溶性藥物,其極低的水溶性嚴重影響了藥物的生物利用度。

            藥物的固體形態直接影響原料藥的溶解速率、制劑的溶出度和生物利用度,為了提高藥物的生物利用度,降低用量、降低毒副作用,通常會開發藥物的新的固體形態,因此,開發該藥物溶解性更好、生物利用度更高的固體形式就顯得很有必要。

            藥物的固體形態除晶態外,還有無定型狀態,藥物的無定型狀態作為固體物質的一種特殊形態,在藥物制備中有著重要的用途。無定型態藥物不僅可以廣泛應用于藥物制劑中,而且可以通過多種技術手段和方法提高無定型態藥物的穩定性,使之成為具有優良品質的藥物。

            由于來那替尼在生物利用度方面的不足和無定型藥物活性成分在藥物制劑方面的良好的應用前景,尋找新的無定型來那替尼及其制備方法就顯得十分必要。



            技術實現要素:

            本發明的目的是提供一種來那替尼或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體及其制備方法,得到穩定性及分散性良好的無定型態的來那替尼或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體,增加了來那替尼或其鹽的溶出度,該制備方法不受干燥過程的限制,也不受溶劑種類和溶劑量的限制,操作簡便,成本低廉,易于實現,可實現工業化生產。

            為了達到上述目的,本發明的技術方案如下:

            一種無定型來那替尼,制備方法包括如下步驟:

            1)將來那替尼用溶劑溶解后,溶解溫度為-50~150℃,形成含來那替尼的溶液,其中,來那替尼與溶劑的重量比為0.001~100:1;

            2)除去步驟1)得到的溶液中的溶劑,或將步驟1)得到的溶液迅速降溫,又或者快速加入不良溶劑,進行析晶,得到來那替尼的無定型形態。

            又,步驟1)所述溶劑選自含12個以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種,步驟2)除去溶劑的方法包括:蒸發、真空蒸發、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過濾、離心或攪拌薄膜干燥。

            一種無定型來那替尼馬來酸鹽,制備方法包括如下步驟:

            1)將來那替尼馬來酸鹽用溶劑溶解后,溶解溫度為-50~150℃,形成含來那替尼馬來酸鹽的溶液,其中,來那替尼或其藥學上可接受的鹽與溶劑的重量比為0.001~100:1;

            2)除去步驟1)得到的溶液中的溶劑,或將步驟1)得到的溶液迅速降溫,又或者快速加入不良溶劑,進行析晶,得到來那替尼馬來酸鹽的無定型形態。

            又,步驟1)所述溶劑選自含12個以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種,步驟2)除去溶劑的方法包括:蒸發、真空蒸發、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過濾、離心或攪拌薄膜干燥。

            一種來那替尼或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體,該固體分散體包含來那替尼或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料,兩者的重量比為1:0.1~100,其中,所述的來那替尼或其藥學上可接受的鹽為無定型態,所述固體分散體的X-射線粉末衍射光譜中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼或其鹽的晶體的特征峰。

            進一步,所述藥用輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

            優選地,所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮,聚乙二醇、乙基纖維素、脂質體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內酯、樹膠、聚乙烯醇、預膠化淀粉、交聯淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹脂和膠原蛋白中的至少一種。

            本發明的來那替尼或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體的制備方法,包括如下步驟:

            1) 將來那替尼或其藥學上可接受的鹽和藥用輔料混合,加熱至藥用輔料熔融;其中,來那替尼或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的重量比為1:0.1~100;

            2) 混合均勻后冷卻,將混合物粉碎,得到無定型態的來那替尼或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體。

            進一步,所述藥用輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

            優選地,步驟1)中所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮,聚乙二醇、乙基纖維素、脂質體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內酯、樹膠、聚乙烯醇、預膠化淀粉、交聯淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖和膠原蛋白中的至少一種。

            本發明提供另一種來那替尼或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體的制備方法,包括如下步驟:

            1) 將來那替尼或其藥學上可接受的鹽和藥用輔料在溶劑中混合,混合溫度為-50~150℃,形成含來那替尼或其鹽和藥用輔料的溶液或懸浮液,其中,來那替尼或其藥學上可接受的鹽與溶劑的重量比為0.001~100:1,來那替尼或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的重量比為1:0.1~100;

            2) 除去步驟1)得到的溶液或懸浮液中的溶劑,得到無定型態的來那替尼或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體。

            進一步,所述藥用輔料選自稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、成膜材料、包衣材料和膠囊材料中的至少一種。

            優選地,步驟1)中所述的藥用輔料選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、微晶纖維素、聚乙二醇、乙基纖維素、脂質體、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纖維素、羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸樹脂、聚羧乙烯、藻酸鹽、卡拉膠、羧基乙酸內酯、樹膠、聚乙烯醇、預膠化淀粉、交聯淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚環氧乙烷、殼聚糖、幾丁聚糖、離子交換樹脂和膠原蛋白中的至少一種。

            又,步驟1)所述溶劑選自含12個以下碳原子的醇類、酚類、醚類、鹵代烴、酮類、醛類、腈類、酰胺、砜、亞砜、羧酸和水中的至少一種,步驟2)除去溶劑的方法包括:蒸發、真空蒸發、噴霧干燥、冷凍干燥、熱熔擠出、過濾、離心或攪拌薄膜干燥。

            本發明中的固體分散體是指混合物、復合物、共聚物、共沉淀物、共晶、固體分散體、溶劑合物和水合物。

            本發明的來那替尼或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體,使用Cu-Kα輻射,以度2θ表示的X-射線粉末衍射光譜中扣除藥用輔料的背景峰無來那替尼結晶態的特征峰,表明來那替尼或其藥學上可接受的鹽為無定型狀態。現有技術中一般使用來那替尼的結晶態,未見其無定型態的報道。一般由于晶態物質分子的有序和周期性排列,降低了分子間相互作用的能量,能量較低,而本發明的來那替尼或其藥學上可接受的鹽為無定型態,分子處于高度無序狀態,物質的表面自由能更大,固體物質中的分子較晶態固體物質中的分子有更高的能量,更容易分散,增加其溶出度,提高來那替尼或其鹽的生物利用度。

            本發明將來那替尼或其藥學上可接受的鹽和藥用輔料混合均勻后,使用“固體分散劑”法,通過藥用輔料的多聚體網狀結構將藥物分子阻隔,抑制結晶的發生,使其保持分散和無定型狀態。本發明采用應用廣泛、價格低廉、溶解性好的藥用輔料,這些藥用輔料與來那替尼或其藥學上可接受的鹽混合,配合蒸發、噴霧干燥、冷凍干燥和熱熔擠出等技術可以得到來那替尼或其藥學上可接受的鹽的無定型形式,增加本發明來那替尼或其藥學上可接受的鹽的固體分散體中的來那替尼或其藥學上可接受的鹽的無定型態的穩定性。

            本發明選用在藥學上應用廣泛的、價格低廉的輔料,得到來那替尼或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體,易于開發制劑配方,本發明的制備方法不受干燥過程的限制,也不受溶劑種類和溶劑量的限制,操作簡便,成本低廉,易于實現,可實現工業化生產。

            與現有技術相比,本發明的有益效果是:

            1) 本發明制備的無定型來那替尼和無定型來那替尼馬來酸鹽具有較好的穩定性,與晶型相比,具有更高的溶解度和溶出速度,更有利于機體對藥物的吸收,提高藥物的生物利用度,使藥物能夠更好地發揮臨床疾病治療作用。

            2) 本發明制備的無定型來那替尼或其鹽與藥用輔料的固體分散體具有高度分散性及穩定性,在制成固體制劑后,經過崩解可使藥物粒子的分散程度更好,分散及溶出速度更快,有利于藥物的吸收。因此,無定型狀態藥物的溶出度明顯增加,更有利于機體對藥物的吸收,提高藥物的生物利用度,使藥物能夠更好地發揮臨床疾病治療作用。

            3) 本發明無定型狀態的來那替尼或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的固體分散體的制備方法不受干燥過程的限制,也不受溶劑種類和溶劑量的限制,操作簡便,成本低廉,易于實現,可實現工業化生產。

            4) 本發明制備的無定型狀態的來那替尼或其鹽與藥用輔料的固體分散體在加速試驗條件下(40±2℃,濕度75%±5%),能保持良好的物理穩定性和化學穩定性。因此,本發明將會有廣闊的應用前景。

            附圖說明

            圖1為本發明實施例1的無定型來那替尼的X-射線粉末衍射圖。

            圖2為本發明實施例2的無定型來那替尼馬來酸鹽的X-射線粉末衍射圖。

            圖3為本發明實施例3的無定型來那替尼和聚維酮-K30的固體分散體的X-射線粉末衍射圖。

            具體實施方式

            以下結合具體實施例對本發明作進一步說明,但本發明的保護范圍不受以下實施例的限制。

            本發明所述的X-射線粉末衍射圖在Ultima IV X-射線衍射儀上采集。本發明所述的X-射線粉末衍射的方法參數如下:

            X-射線粉末參數:Cu-Kα

            Kα(?):1.5418

            電壓:40千伏

            電流:40毫安

            發散狹縫:自動

            掃描模式:連續

            掃描范圍:自2.0至60.0度

            取樣步長:0.0200度

            掃描速率:60度/分鐘

            實施例1

            將來那替尼(50毫克)溶于正丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液迅速降溫到-10℃,析出白色固體,過濾,干燥,得到無定型來那替尼游離堿, X-射線粉末衍射圖如圖1所示,X-射線粉末衍射圖中無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例2

            將來那替尼馬來酸鹽(50毫克)溶于乙醇(600微升)和水(600微升)中,在40℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發器中緩慢濃縮至干,得到白色固體,得到無定型來那替尼馬來酸鹽,X-射線粉末衍射圖如圖2所示,X-射線粉末衍射圖中無來那替尼馬來酸鹽晶型的特征峰。

            實施例3

            將來那替尼馬來酸鹽(5克)和聚維酮K30(10克)加入水(300毫升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液用JISL微型噴霧干燥機LSD-48干燥,維持進口溫度60℃、出口溫度50℃,收集出口物料,得到白色固體,進一步真空干燥得到無定型來那替尼馬來酸鹽與聚維酮-K30的固體分散體。X-射線粉末衍射圖如圖3所示,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼馬來酸鹽晶型的特征峰。

            實施例4

            將來那替尼馬來酸鹽(1克)和羥丙甲基纖維素E50(0.2克)加到水(10毫升)中,加熱到40℃攪拌溶清。將上述溶液冷凍干燥,得到白色固體,即無定型來那替尼馬來酸鹽與羥丙甲基纖維素E50的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼馬來酸鹽晶型的特征峰。

            實施例5

            將來那替尼(1克)和聚乙二醇8000(50克)加熱到熔融,攪拌下迅速冷卻到室溫,得到白色固體。將上述固體粉碎,得到白色粉末狀固體,即無定型來那替尼與聚乙二醇8000的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例6

            將來那替尼(1克)和聚乙二醇10000(100克)加熱到240℃,混合均勻,迅速冷卻到室溫,得到白色固體。將上述固體粉碎,得到白色粉末狀固體,即無定型來那替尼與聚乙二醇10000的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例7

            將來那替尼(1克)、正丙醇(20克)和脂質體(4克)的混合物加熱到90℃,攪拌,混合均勻,真空蒸發除去溶劑,冷卻到室溫得到白色固體,即無定型來那替尼與脂質體的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例8

            將來那替尼氫馬來酸鹽(1克)、甲醇(20克)和甲基丙烯酸共聚物A型(4克)的混合物加熱到50℃,攪拌,溶清,真空蒸發除去溶劑,冷卻到室溫得到白色固體,即無定型來那替尼馬來酸鹽與甲基丙烯酸共聚物A型的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼馬來酸鹽晶型的特征峰。

            實施例9

            將來那替尼(1克)、正丙醇(20克)和乙基纖維素(2克)的混合物加熱到30℃,攪拌,混合均勻,真空蒸發除去溶劑,冷卻到室溫得到白色固體,即無定型來那替尼與乙基纖維素的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例10

            將來那替尼馬來酸鹽(1克)、甲醇(20克)和羥丙基纖維素SSL(4克)的混合物加熱到30℃,攪拌溶清,真空蒸發除去溶劑,冷卻到室溫得到白色固體,即無定型來那替尼馬來酸鹽與羥丙基纖維素SSL的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼馬來酸鹽晶型的特征峰。

            實施例11

            將來那替尼馬來酸鹽(1克)、甲醇(20克)、水(10克)和聚醋酸乙烯(4克)的混合物加熱到30℃,攪拌溶清,真空蒸發除去溶劑,冷卻到室溫得到白色固體,即無定型來那替尼馬來酸鹽與聚醋酸乙烯的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼馬來酸鹽晶型的特征峰。

            實施例12

            將來那替尼(50毫克)和聚丙烯酸樹脂Eudragit L100(100毫克)加入到甲醇(750微升),室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮至干,得到白色固體,即無定型來那替尼馬來酸鹽與聚丙烯酸樹脂Eudragit L100的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖如圖2所示,X-射線粉末衍射圖中扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例13

            將來那替尼(50毫克)和聚丙烯酸樹脂Eudragit S100(5毫克)加入到甲醇(4毫升)和乙酸乙酯(1毫升),-30℃下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮至干,得到白色固體,攪拌下析出白色固體,即無定型來那替尼與聚丙烯酸樹脂Eudragit S100的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例14

            將來那替尼(50毫克)和聚羧乙烯Carbomer 940(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和四氫呋喃(1毫升),-30℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮至干,得到白色固體,攪拌下析出白色固體,即無定型來那替尼與聚羧乙烯Carbomer 940的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例15

            將來那替尼(50毫克)和預膠化淀粉Pharma-Gel(100毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升),室溫下混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮至干,得到白色固體,攪拌下析出白色固體,即無定型來那替尼與Pharma-Gel預膠化淀粉的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例16

            將來那替尼(50毫克)和高支鏈交聯淀粉(50毫克)加入到甲醇(4毫升)和水(1毫升),室溫下攪拌溶清,將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮至干,得到白色固體,攪拌下析出白色固體,即無定型來那替尼與高支鏈交聯淀粉的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例17

            將來那替尼(50毫克)和羧甲基纖維素鈉SCMC(500毫克)加入到二甲基亞砜(5毫升),室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮至干,得到白色固體,即無定型來那替尼與羧甲基纖維素鈉SCMC的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例18

            將來那替尼(50毫克)和幾丁聚糖(500毫克)加入到乙醇(5毫升),室溫下攪拌溶清,將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮至干,得到白色固體,即無定型來那替尼與幾丁聚糖的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例19

            將來那替尼(50毫克)和羧甲基淀粉鈉Explotab(500毫克)加入到乙醇(5毫升),室溫下攪拌混合均勻,將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮至干,得到白色固體,即無定型來那替尼與羧甲基淀粉鈉Explotab的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例20

            將來那替尼(50毫克)和藻酸鹽E401(500毫克)加入到乙醇(5毫升),室溫下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮至干,得到白色固體,即無定型來那替尼與藻酸鹽E401的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例21

            將來那替尼(50毫克)和羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯Agucoat CPD(5克)懸浮于甲醇(30毫升),加熱到50℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮除去大部分溶劑,過濾,干燥,得到白色固體,即無定型來那替尼與羧甲基纖維素鄰苯二甲酸酯Agucoat CPD的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例22

            將來那替尼(50毫克)和卡拉膠E407(500毫克)懸浮于甲醇(30毫升),加熱到50℃攪拌混合均勻,將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮除去大部分溶劑,過濾,干燥,得到白色固體,即無定型來那替尼與卡拉膠E407的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例23

            將來那替尼(50毫克)和殼聚糖(5克)懸浮于甲醇(50毫升),加熱到50℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮除去大部分溶劑,過濾,干燥,得到白色固體,即無定型來那替尼與殼聚糖的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例24

            將來那替尼(30毫克)和聚丙烯酸樹脂 Eudragit E100(30毫克)溶于正丙醇(600微升)和N,N-二甲基甲酰胺(600微升)中,加熱到50℃攪拌溶清,將上述溶液降溫到10℃,析出白色固體,過濾,干燥,得到無定型來那替尼與聚丙烯酸樹脂 Eudragit E100的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例25

            將來那替尼(30毫克)和膠原蛋白Peptan(300毫克)溶于正丙醇(600微升)和乙腈(600微升)中,加熱到50℃攪拌溶清。將上述溶液降溫到10℃,析出白色固體,過濾,干燥,得到無定型來那替尼與膠原蛋白Peptan的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例26

            將來那替尼(30毫克)和樹膠Galactosol(300毫克)溶于正丙醇(600微升)和甲醇(600微升)中,加熱到50℃攪拌溶清。將上述溶液降溫到10℃,析出白色固體,過濾,干燥,得到無定型來那替尼與樹膠Galactosol的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例27

            將來那替尼馬來酸鹽(30毫克)和羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HPMCP(30毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升),加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮除去溶劑,得到白色固體,即無定型來那替尼馬來酸鹽與羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯HPMCP的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼馬來酸鹽晶型的特征峰。

            實施例28

            將來那替尼馬來酸鹽(30毫克)和離子交換樹脂Amberlite IR-120(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升),加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮除去溶劑,得到棕色固體,即無定型來那替尼馬來酸鹽與離子交換樹脂Amberlite IR-120的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼馬來酸鹽晶型的特征峰。

            實施例29

            將來那替尼(30毫克)和羧基乙酸內酯(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升),加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮除去溶劑,得到棕色固體,即無定型來那替尼與羧基乙酸內酯的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例30

            將來那替尼(30毫克)和糊精Maltrin M100(300毫克)加入到乙醇(750微升)和水(750微升),加熱到80℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮除去溶劑,得到棕色固體,即無定型來那替尼與糊精Maltrin M100的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例31

            將來那替尼馬來酸鹽(30毫克)和羧甲基纖維素鈉SCMS(3毫克)加入到水(30毫升),加熱到100℃攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮除去溶劑,得到白色固體,即無定型來那替尼馬來酸鹽與羧甲基纖維素鈉SCMC的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼馬來酸鹽晶型的特征峰。

            實施例32

            將來那替尼馬來酸鹽(30毫克)和β-環糊精(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(300微升),室溫下攪拌溶清。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮除去溶劑,得到白色固體,即無定型來那替尼馬來酸鹽與β-環糊精的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼馬來酸鹽晶型的特征峰。

            實施例33

            將來那替尼(30毫克)和羧甲基纖維素鈉SCMC(30毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升),60℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮除去溶劑,得到白色固體,即無定型來那替尼與羧甲基纖維素鈉SCMC的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例34

            將來那替尼(5毫克)和聚環氧乙烷Polyox WSR301(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升),60℃下攪拌混合均勻。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮除去溶劑,得到白色固體,即無定型來那替尼與聚環氧乙烷Polyox WSR301的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例35

            將來那替尼(30毫克)和聚乙烯醇EG-40(60毫克)加入到甲醇(300微升)和水(60微升),60℃下攪拌溶清,將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮除去溶劑,得到白色固體,即無定型來那替尼與聚乙烯醇EG-40的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例36

            將來那替尼(50毫克)和羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯Agoat MG(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(2毫升),80℃下攪拌混合均勻,將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮至干,得到白色固體,即無定型來那替尼與羥丙甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯Agoat MG的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例37

            將來那替尼(50毫克)和羧甲基乙基纖維素(2克)加入到乙醇(10毫升)和水(1毫升),80℃下攪拌混合均勻,將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮至干,得到白色固體,即無定型來那替尼與羧甲基乙基纖維素的固體分散體,該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中,扣除藥用輔料的背景峰后無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例38

            將來那替尼(50毫克)溶于正丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮至干,得到白色固體,得到無定型來那替尼游離堿。X-射線粉末衍射圖中無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例39

            將來那替尼(50毫克)溶于正丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將10毫升甲苯加入至上述溶液中,過濾后減壓干燥,得到無定型來那替尼游離堿。X-射線粉末衍射圖中無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例40

            將來那替尼(50毫克)溶于正丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液直接進行冷凍干燥,得到無定型來那替尼游離堿。X-射線粉末衍射圖中無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例41

            將來那替尼(50毫克)溶于正丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液用JISL微型噴霧干燥機LSD-48干燥,維持進口溫度60oC、出口溫度50 oC,收集出口物料,得到白色固體,進一步真空干燥得到無定型來那替尼游離堿。X-射線粉末衍射圖中無來那替尼晶型的特征峰。

            實施例42

            將來那替尼馬來酸鹽(50毫克)溶于正丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液在旋轉蒸發器中迅速濃縮至干,得到白色固體,得到無定型來那替尼游離堿。X-射線粉末衍射圖中無來那替尼馬來酸鹽晶型的特征峰。

            實施例43

            將來那替尼馬來酸鹽(50毫克)溶于正丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將10毫升甲苯加入至上述溶液中,過濾后減壓干燥,得到無定型來那替尼游離堿。X-射線粉末衍射圖中無來那替尼馬來酸鹽晶型的特征峰。

            實施例44

            將來那替尼馬來酸鹽(50毫克)溶于正丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液直接進行冷凍干燥,得到無定型來那替尼游離堿。X-射線粉末衍射圖中無來那替尼馬來酸鹽晶型的特征峰。

            實施例45

            將來那替尼馬來酸鹽(50毫克)溶于正丙醇(600微升)和水(900微升)中,加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液直接用JISL微型噴霧干燥機LSD-48干燥,維持進口溫度60oC、出口溫度50 oC,收集出口物料,得到白色固體,進一步真空干燥得到無定型來那替尼馬來酸鹽。X-射線粉末衍射圖中無來那替馬來酸鹽尼晶型的特征峰。

            實施例46:無定型來那替尼馬來酸鹽與聚維酮K30固體分散體的影響因素試驗

            材料:實施例1所得無定型來那替尼馬來酸鹽與聚維酮K30的固體分散體

            表1:

            表1說明:無定型來那替尼馬來酸鹽與聚維酮K30固體分散體在高溫、高濕條件下,放置10天,有關物質無顯著改變,無來那替尼結晶析出。

            實施例47:無定型來那替尼馬來酸鹽與聚維酮K30固體分散體的影響因素試驗

            材料:實施例1所得無定型來那替尼馬來酸鹽與聚維酮K30的固體分散體

            實驗條件:溫度40 oC±2oC,濕度75%±5%

            表2:

            表2說明:無定型來那替尼馬來酸鹽與聚維酮K30固體分散體在加速試驗條件下,放置6個月,有關物質無顯著改變,無來那替尼馬來酸鹽結晶析出。

            本發明的來那替尼或其藥學上可接受的鹽與藥用輔料的無定型固體分散體,其溶出度明顯增加,更有利于提高藥物的生物利用度,使藥物能夠更好地發揮臨床疾病治療作用,該無定型物在加速試驗條件下(40±2℃,濕度75%±5%),能保持良好的物理穩定性和化學穩定性。

            當前第1頁1 2 3 
            網友詢問留言 已有0條留言
            • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
            1
            婷婷六月激情在线综合激情,亚洲国产大片,久久中文字幕综合婷婷,精品久久久久久中文字幕,亚洲一区二区三区高清不卡,99国产精品热久久久久久夜夜嗨 ,欧美日韩亚洲综合在线一区二区,99国产精品电影,伊人精品线视天天综合,精品伊人久久久大香线蕉欧美
            亚洲精品1区 国产成人一级 91精品国产欧美一区二区 亚洲精品乱码久久久久久下载 国产精品久久久久久久伊一 九色国产 国产精品九九视频 伊人久久成人爱综合网 欧美日韩亚洲区久久综合 欧美日本一道免费一区三区 夜夜爽一区二区三区精品 欧美日韩高清一区二区三区 国产成人av在线 国产精品对白交换绿帽视频 国产视频亚洲 国产在线欧美精品 国产精品综合网 国产日韩精品欧美一区色 国产日韩精品欧美一区喷 欧美日韩在线观看区一二 国产区精品 欧美视频日韩视频 中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97 视频一二三区 欧美高清在线精品一区二区不卡 国产精品揄拍一区二区久久 99久久综合狠狠综合久久aⅴ 亚洲乱码视频在线观看 日韩在线第二页 亚洲精品无码专区在线播放 成人亚洲网站www在线观看 欧美三级一区二区 99久久精品免费看国产高清 91麻豆国产在线观看 最新日韩欧美不卡一二三区 成人在线观看不卡 日韩国产在线 在线亚洲精品 亚洲午夜久久久久中文字幕 国产精品成人久久久久久久 精品国产一区二区在线观看 欧美精品国产一区二区三区 中文在线播放 亚洲第一页在线视频 国产午夜精品福利久久 九色国产 精品国产九九 国产永久视频 久久精品人人做人人综合试看 国产一区二区三区免费观看 亚洲精品国产电影 9999热视频 国产精品资源在线 麻豆久久婷婷国产综合五月 国产精品免费一级在线观看 亚洲国产一区二区三区青草影视 中文在线播放 国产成人综合在线 国产在线观看色 国产亚洲三级 国产片一区二区三区 久久99精品久久久久久牛牛影视 亚洲欧美日韩国产 四虎永久免费网站 国产一毛片 国产精品视频在 九九热在线精品 99精品福利视频 色婷婷色99国产综合精品 97成人精品视频在线播放 精品久久久久久中文字幕 亚洲欧美一区二区三区孕妇 亚洲欧美成人网 日韩高清在线二区 国产尤物在线观看 在线不卡一区二区 91网站在线看 韩国精品福利一区二区 欧美日韩国产成人精品 99热精品久久 国产精品免费视频一区 高清视频一区 精品九九久久 欧美日韩在线观看免费 91欧美激情一区二区三区成人 99福利视频 亚洲国产精品91 久热国产在线 精品久久久久久中文字幕女 国产精品久久久久久久久99热 成人自拍视频网 国产精品视频久久久久久 久久影院国产 国产玖玖在线观看 99精品在线免费 亚洲欧美一区二区三区导航 久久久久久久综合 国产欧美日韩精品高清二区综合区 国产精品视频自拍 亚洲一级片免费 久久久久久九九 国产欧美自拍视频 视频一区二区在线观看 欧美日韩一区二区三区久久 中文在线亚洲 伊人热人久久中文字幕 日韩欧美亚洲国产一区二区三区 欧美亚洲国产成人高清在线 欧美日韩国产码高清综合人成 国产性大片免费播放网站 亚洲午夜综合网 91精品久久一区二区三区 国产无套在线播放 国产精品视频网站 国产成人亚洲精品老王 91在线网站 国产视频97 欧美黑人欧美精品刺激 国产一区二区三区免费在线视频 久久久国产精品免费看 99re6久精品国产首页 久久精品91 国产成人一级 国产成人精品曰本亚洲 日本福利在线观看 伊人成综合网 久久综合一本 国产综合久久久久久 久久精品成人免费看 久久福利 91精品国产91久久久久久麻豆 亚洲精品成人在线 亚洲伊人久久精品 欧美日本二区 国产永久视频 国产一区二 一区二区福利 国产一毛片 亚洲精品1区 毛片一区二区三区 伊人久久大香线蕉综合影 国产欧美在线观看一区 亚洲国产欧洲综合997久久 国产一区二区免费视频 国产91精品对白露脸全集观看 久久亚洲国产伦理 欧美成人伊人久久综合网 亚洲性久久久影院 久久99国产精一区二区三区! 91精品国产欧美一区二区 欧美日韩亚洲区久久综合 日韩精品一二三区 久久久夜色精品国产噜噜 国产在线精品福利91香蕉 久久久久久久亚洲精品 97se色综合一区二区二区 91国语精品自产拍在线观看性色 91久久国产综合精品女同我 日韩中文字幕a 国产成人亚洲日本精品 久久国产精品-国产精品 久久国产经典视频 久久国产精品伦理 亚洲第一页在线视频 国产精品久久久久三级 日韩毛片网 久久免费高清视频 麻豆国产在线观看一区二区 91麻豆国产福利在线观看 国产成人精品男人的天堂538 一区二区三区中文字幕 免费在线视频一区 欧美日韩国产成人精品 国产综合网站 国产资源免费观看 亚洲精品亚洲人成在线播放 精品久久久久久中文字幕专区 亚洲人成人毛片无遮挡 国产一起色一起爱 国产香蕉精品视频在 九九热免费观看 日韩亚洲欧美一区 九九热精品在线观看 精品久久久久久中文字幕专区 亚洲欧美自拍偷拍 国产精品每日更新 久久久久国产一级毛片高清板 久久天天躁狠狠躁夜夜中文字幕 久久精品片 日韩在线毛片 国产成人精品本亚洲 国产成人精品一区二区三区 九九热在线观看 国产r级在线观看 国产欧美日韩精品高清二区综合区 韩国电影一区二区 国产精品毛片va一区二区三区 五月婷婷伊人网 久久一区二区三区免费 一本色道久久综合狠狠躁篇 亚洲综合色站 国产尤物在线观看 亚洲一区亚洲二区 免费在线视频一区 欧洲精品视频在线观看 日韩中文字幕a 中文字幕日本在线mv视频精品 91精品在线免费视频 精品国产免费人成在线观看 精品a级片 中文字幕日本在线mv视频精品 日韩在线精品视频 婷婷丁香色 91精品国产高清久久久久 国产成人精品日本亚洲直接 五月综合视频 欧美日韩在线亚洲国产人 精液呈暗黄色 亚洲乱码一区 久久精品中文字幕不卡一二区 亚洲天堂精品在线 激情婷婷综合 国产免费久久精品久久久 国产精品亚洲二区在线 久久免费播放视频 五月婷婷丁香综合 在线亚洲欧美日韩 久久免费精品高清麻豆 精品久久久久久中文字幕 亚洲一区网站 国产精品福利社 日韩中文字幕免费 亚洲综合丝袜 91精品在线播放 国产精品18 亚洲日日夜夜 伊人久久大香线蕉综合影 亚洲精品中文字幕乱码影院 亚洲一区二区黄色 亚洲第一页在线视频 一区二区在线观看视频 国产成人福利精品视频 亚洲高清二区 国内成人免费视频 精品亚洲性xxx久久久 国产精品合集一区二区三区 97av免费视频 国产一起色一起爱 国产区久久 国产资源免费观看 99精品视频免费 国产成人一级 国产精品九九免费视频 欧美91精品久久久久网免费 99热国产免费 久久精品色 98精品国产综合久久 久久精品播放 中文字幕视频免费 国产欧美日韩一区二区三区在线 精品久久蜜桃 国产小视频精品 一本色道久久综合狠狠躁篇 91在线免费观看 亚洲精品区 伊人成综合网 伊人热人久久中文字幕 伊人黄色片 99国产精品热久久久久久夜夜嗨 久久免费精品视频 亚洲一区二区三区高清不卡 久久久久国产一级毛片高清板 国产片一区二区三区 久久狠狠干 99久久婷婷国产综合精品电影 国产99区 国产精品成人久久久久 久久狠狠干 青青国产在线观看 亚洲高清国产拍精品影院 国产精品一区二区av 九九热在线免费视频 伊人久久国产 国产精品久久久久久久久久一区 在线观看免费视频一区 国产精品自在在线午夜区app 国产精品综合色区在线观看 国产毛片久久久久久国产毛片 97国产免费全部免费观看 国产精品每日更新 国产尤物视频在线 九九视频这里只有精品99 一本一道久久a久久精品综合 久久综合给会久久狠狠狠 国产成人精品男人的天堂538 欧美一区二区高清 毛片一区二区三区 国产欧美日韩在线观看一区二区三区 在线国产二区 欧美不卡网 91在线精品中文字幕 在线国产福利 国内精品91久久久久 91亚洲福利 日韩欧美国产中文字幕 91久久精品国产性色也91久久 亚洲性久久久影院 欧美精品1区 国产热re99久久6国产精品 九九热免费观看 国产精品欧美日韩 久久久久国产一级毛片高清板 久久国产经典视频 日韩欧美亚洲国产一区二区三区 欧美亚洲综合另类在线观看 国产精品自在在线午夜区app 97中文字幕在线观看 视频一二三区 精品国产一区在线观看 国产欧美日韩在线一区二区不卡 欧美一区二三区 伊人成人在线观看 国内精品91久久久久 97在线亚洲 国产在线不卡一区 久久久全免费全集一级全黄片 国产精品v欧美精品∨日韩 亚洲毛片网站 在线不卡一区二区 99re热在线视频 久久激情网 国产毛片一区二区三区精品 久久亚洲综合色 中文字幕视频免费 国产视频亚洲 婷婷伊人久久 国产一区二区免费播放 久久99国产精品成人欧美 99国产在线视频 国产成人免费视频精品一区二区 国产不卡一区二区三区免费视 国产码欧美日韩高清综合一区 久久精品国产主播一区二区 国产一区电影 久久精品国产夜色 国产精品国产三级国产 日韩一区二区三区在线 久久97久久97精品免视看 久久国产免费一区二区三区 伊人久久大香线蕉综合电影网 99re6久精品国产首页 久久激情网 亚洲成人高清在线 国产精品网址 国产成人精品男人的天堂538 香蕉国产综合久久猫咪 国产专区中文字幕 91麻豆精品国产高清在线 久久国产经典视频 国产精品成人va在线观看 国产精品爱啪在线线免费观看 日本精品久久久久久久久免费 亚洲综合一区二区三区 久久五月网 精品国产网红福利在线观看 久久综合亚洲伊人色 亚洲国产精品久久久久久网站 在线日韩国产 99国产精品热久久久久久夜夜嗨 国产综合精品在线 国产区福利 精品亚洲综合久久中文字幕 国产制服丝袜在线 毛片在线播放网站 在线观看免费视频一区 国产精品久久久精品三级 亚洲国产电影在线观看 最新日韩欧美不卡一二三区 狠狠综合久久综合鬼色 日本精品1在线区 国产日韩一区二区三区在线播放 欧美日韩精品在线播放 亚洲欧美日韩国产一区二区三区精品 久久综合久久网 婷婷六月激情在线综合激情 亚洲乱码一区 国产专区91 97av视频在线观看 精品久久久久久中文字幕 久久五月视频 国产成人福利精品视频 国产精品网址 中文字幕视频在线 精品一区二区三区免费视频 伊人手机在线视频 亚洲精品中文字幕乱码 国产在线视频www色 色噜噜国产精品视频一区二区 精品亚洲成a人在线观看 国产香蕉尹人综合在线 成人免费一区二区三区在线观看 国产不卡一区二区三区免费视 欧美精品久久天天躁 国产专区中文字幕 久久精品国产免费中文 久久精品国产免费一区 久久无码精品一区二区三区 国产欧美另类久久久精品免费 欧美精品久久天天躁 亚洲精品在线视频 国产视频91在线 91精品福利一区二区三区野战 日韩中文字幕免费 国产精品99一区二区三区 欧美成人高清性色生活 国产精品系列在线观看 亚洲国产福利精品一区二区 国产成人在线小视频 国产精品久久久久免费 99re热在线视频 久久久久久久综合 一区二区国产在线播放 成人国产在线视频 亚洲精品乱码久久久久 欧美日韩一区二区综合 精品久久久久免费极品大片 中文字幕视频二区 激情粉嫩精品国产尤物 国产成人精品一区二区视频 久久精品中文字幕首页 亚洲高清在线 国产精品亚洲一区二区三区 伊人久久艹 中文在线亚洲 国产精品一区二区在线播放 国产精品九九免费视频 亚洲二区在线播放 亚洲狠狠婷婷综合久久久久网站 亚洲欧美日韩网站 日韩成人精品 亚洲国产一区二区三区青草影视 91精品国产福利在线观看 国产精品久久久久久久久99热 国产一区二区精品尤物 久碰香蕉精品视频在线观看 亚洲日日夜夜 在线不卡一区二区 国产午夜亚洲精品 九九热在线视频观看这里只有精品 伊人手机在线视频 91免费国产精品 日韩欧美中字 91精品国产91久久久久 国产全黄三级播放 视频一区二区三区免费观看 国产开裆丝袜高跟在线观看 国产成人欧美 激情综合丝袜美女一区二区 国产成人亚洲综合无 欧美精品一区二区三区免费观看 欧美亚洲国产日韩 日韩亚州 国产欧美日韩精品高清二区综合区 亚洲午夜国产片在线观看 精品久久久久久中文字幕 欧美精品1区 久久伊人久久亚洲综合 亚洲欧美日韩精品 国产成人精品久久亚洲高清不卡 久久福利影视 国产精品99精品久久免费 久久久久免费精品视频 国产日产亚洲精品 亚洲国产午夜电影在线入口 精品无码一区在线观看 午夜国产精品视频 亚洲一级片免费 伊人久久大香线蕉综合影 国产精品久久影院 久碰香蕉精品视频在线观看 www.欧美精品 在线小视频国产 亚洲国产天堂久久综合图区 欧美一区二区三区不卡 日韩美女福利视频 九九精品免视频国产成人 不卡国产00高中生在线视频 亚洲第一页在线视频 欧美日韩在线播放成人 99re视频这里只有精品 国产精品91在线 精品乱码一区二区三区在线 国产区久久 91麻豆精品国产自产在线观看一区 日韩精品成人在线 九九热在线观看 国产精品久久不卡日韩美女 欧美一区二区三区综合色视频 欧美精品免费一区欧美久久优播 国产精品网址 国产专区中文字幕 国产精品欧美亚洲韩国日本久久 日韩美香港a一级毛片 久久精品123 欧美一区二区三区免费看 99r在线视频 亚洲精品国产字幕久久vr 国产综合激情在线亚洲第一页 91免费国产精品 日韩免费小视频 亚洲国产精品综合一区在线 国产亚洲第一伦理第一区 在线亚洲精品 国产精品一区二区制服丝袜 国产在线成人精品 九九精品免视频国产成人 亚洲国产网 欧美日韩亚洲一区二区三区在线观看 在线亚洲精品 欧美一区二区三区高清视频 国产成人精品男人的天堂538 欧美日韩在线观看区一二 亚洲欧美一区二区久久 久久精品中文字幕首页 日本高清www午夜视频 久久精品国产免费 久久999精品 亚洲国产精品欧美综合 88国产精品视频一区二区三区 91久久偷偷做嫩草影院免费看 国产精品夜色视频一区二区 欧美日韩导航 国产成人啪精品午夜在线播放 一区二区视频在线免费观看 99久久精品国产自免费 精液呈暗黄色 久久99国产精品 日本精品久久久久久久久免费 精品国产97在线观看 99re视频这里只有精品 国产视频91在线 999av视频 亚洲美女视频一区二区三区 久久97久久97精品免视看 亚洲国产成人久久三区 99久久亚洲国产高清观看 日韩毛片在线视频 综合激情在线 91福利一区二区在线观看 一区二区视频在线免费观看 激情粉嫩精品国产尤物 国产成人精品曰本亚洲78 国产成人精品本亚洲 国产精品成人免费视频 国产成人啪精品视频免费软件 久久精品国产亚洲妲己影院 国产精品成人久久久久久久 久久大香线蕉综合爱 欧美一区二区三区高清视频 99热国产免费 在线观看欧美国产 91精品视频在线播放 国产精品福利社 欧美精品一区二区三区免费观看 国产一区二区免费视频 国产午夜精品一区二区 精品视频在线观看97 91精品福利久久久 国产一区福利 国产综合激情在线亚洲第一页 国产精品久久久久久久久久久不卡 九色国产 在线日韩国产 黄网在线观看 亚洲一区小说区中文字幕 中文字幕丝袜 日本二区在线观看 日本国产一区在线观看 欧美日韩一区二区三区久久 欧美精品亚洲精品日韩专 国产日产亚洲精品 久久综合九色综合欧美播 亚洲国产欧美无圣光一区 欧美视频区 亚洲乱码视频在线观看 久久无码精品一区二区三区 九九热精品免费视频 久久99精品久久久久久牛牛影视 国产精品成久久久久三级 国产一区福利 午夜国产精品视频 日本二区在线观看 99久久网站 国产亚洲天堂 精品国产一区二区三区不卡 亚洲国产日韩在线一区 国产成人综合在线观看网站 久久免费高清视频 欧美在线导航 午夜精品久久久久久99热7777 欧美久久综合网 国产小视频精品 国产尤物在线观看 亚洲国产精品综合一区在线 欧美一区二区三区不卡视频 欧美黑人欧美精品刺激 日本福利在线观看 久久国产偷 国产手机精品一区二区 国产热re99久久6国产精品 国产高清啪啪 欧美亚洲国产成人高清在线 国产在线第三页 亚洲综合一区二区三区 99r在线视频 99精品久久久久久久婷婷 国产精品乱码免费一区二区 国产在线精品福利91香蕉 国产尤物视频在线 五月婷婷亚洲 中文字幕久久综合伊人 亚洲精品一级毛片 99国产精品电影 在线视频第一页 久久99国产精品成人欧美 国产白白视频在线观看2 成人精品一区二区www 亚洲成人网在线观看 麻豆91在线视频 色综合合久久天天综合绕视看 久久精品国产免费高清 国产不卡一区二区三区免费视 欧美国产中文 99精品欧美 九九在线精品 国产中文字幕在线免费观看 国产一区中文字幕在线观看 国产成人一级 国产精品一区二区制服丝袜 国产一起色一起爱 亚洲精品成人在线 亚洲欧美精品在线 国产欧美自拍视频 99精品久久久久久久婷婷 久99视频 国产热re99久久6国产精品 视频一区亚洲 国产精品视频分类 国产精品成在线观看 99re6久精品国产首页 亚洲在成人网在线看 亚洲国产日韩在线一区 久久国产三级 日韩国产欧美 欧美在线一区二区三区 国产精品美女一级在线观看 成人午夜免费福利视频 亚洲天堂精品在线 91精品国产手机 欧美日韩视频在线播放 狠狠综合久久综合鬼色 九一色视频 青青视频国产 亚洲欧美自拍一区 中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97 日韩免费大片 996热视频 伊人成综合网 亚洲天堂欧美 日韩精品亚洲人成在线观看 久久综合给会久久狠狠狠 日韩精品亚洲人成在线观看 日韩国产欧美 亚洲成aⅴ人片在线影院八 亚洲精品1区 99久久精品免费 国产精品高清在线观看 国产精品久久久免费视频 在线亚洲欧美日韩 91在线看视频 国产精品96久久久久久久 欧美日韩国产成人精品 91在线亚洲 热久久亚洲 国产精品美女免费视频观看 日韩在线毛片 亚洲永久免费视频 九九免费在线视频 亚洲一区网站 日本高清二区视频久二区 精品国产美女福利在线 伊人久久艹 国产精品久久久久三级 欧美成人精品第一区二区三区 99久久精品国产自免费 在线观看日韩一区 国产中文字幕一区 成人免费午夜视频 欧美日韩另类在线 久久99国产精品成人欧美 色婷婷中文网 久久天天躁夜夜躁狠狠躁2020 欧美成人伊人久久综合网 国产精品福利资源在线 国产伦精品一区二区三区高清 国产精品亚洲综合色区韩国 亚洲一区欧美日韩 色综合视频 国语自产精品视频在线区 国产高清a 成人国内精品久久久久影 国产在线精品香蕉综合网一区 国产不卡在线看 国产成人精品精品欧美 国产欧美日韩综合精品一区二区三区 韩国电影一区二区 国产在线视频www色 91中文字幕在线一区 国产人成午夜免视频网站 亚洲综合一区二区三区 色综合视频一区二区观看 久久五月网 九九热精品在线观看 国产一区二区三区国产精品 99久热re在线精品996热视频 亚洲国产网 在线视频亚洲一区 日韩字幕一中文在线综合 国产高清一级毛片在线不卡 精品国产色在线 国产高清视频一区二区 精品日本久久久久久久久久 亚洲国产午夜精品乱码 成人免费国产gav视频在线 日韩欧美一区二区在线观看 欧美曰批人成在线观看 韩国电影一区二区 99re这里只有精品6 日韩精品一区二区三区视频 99re6久精品国产首页 亚洲欧美一区二区三区导航 欧美色图一区二区三区 午夜精品视频在线观看 欧美激情在线观看一区二区三区 亚洲热在线 成人国产精品一区二区网站 亚洲一级毛片在线播放 亚洲一区小说区中文字幕 亚洲午夜久久久久影院 国产自产v一区二区三区c 国产精品视频免费 久久调教视频 国产成人91激情在线播放 国产精品欧美亚洲韩国日本久久 久久亚洲日本不卡一区二区 91中文字幕网 成人国产在线视频 国产视频91在线 欧美成人精品第一区二区三区 国产精品福利在线 久久综合九色综合精品 欧美一区二区三区精品 久久国产综合尤物免费观看 久久99青青久久99久久 日韩精品免费 久久国产精品999 91亚洲视频在线观看 国产精品igao视频 色综合区 在线亚洲欧国产精品专区 国产一区二区三区在线观看视频 亚洲精品成人在线 一区二区国产在线播放 中文在线亚洲 亚洲精品第一国产综合野 国产一区二区精品久久 一区二区三区四区精品视频 99热精品久久 中文字幕视频二区 国产成人精品男人的天堂538 99精品影视 美女福利视频一区二区 久久午夜夜伦伦鲁鲁片 综合久久久久久久综合网 国产精品国产欧美综合一区 国产99视频在线观看 国产亚洲女在线精品 婷婷影院在线综合免费视频 国产亚洲3p一区二区三区 91成人爽a毛片一区二区 亚洲一区二区高清 国产欧美亚洲精品第二区首页 欧美日韩导航 亚洲高清二区 欧美激情观看一区二区久久 日韩毛片在线播放 亚洲欧美日韩高清中文在线 亚洲日本在线播放 国产精品一区二区制服丝袜 精品国产一区二区三区不卡 国产不卡在线看 国产欧美网站 四虎永久在线观看视频精品 国产黄色片在线观看 夜夜综合 一本色道久久综合狠狠躁篇 欧美亚洲综合另类在线观看 国产91在线看 伊人久久国产 欧美一区二区在线观看免费网站 国产精品久久久久三级 久久福利 日韩中文字幕a 亚洲午夜久久久久影院 91在线高清视频 国产亚洲一区二区三区啪 久久人精品 国产精品亚洲午夜一区二区三区 综合久久久久久 久久伊人一区二区三区四区 国产综合久久久久久 日韩一区精品视频在线看 国产精品日韩欧美制服 日本精品1在线区 99re视频 无码av免费一区二区三区试看 国产视频1区 日韩欧美中文字幕一区 日本高清中文字幕一区二区三区a 亚洲国产欧美无圣光一区 国产在线视频一区二区三区 欧美国产第一页 在线亚洲欧美日韩 日韩中文字幕第一页 在线不卡一区二区 伊人久久青青 国产精品一区二区在线播放 www.五月婷婷 麻豆久久婷婷国产综合五月 亚洲精品区 久久国产欧美另类久久久 99在线视频免费 伊人久久中文字幕久久cm 久久精品成人免费看 久久这里只有精品首页 88国产精品视频一区二区三区 中文字幕日本在线mv视频精品 国产在线精品成人一区二区三区 伊人精品线视天天综合 亚洲一区二区黄色 国产尤物视频在线 亚洲精品99久久久久中文字幕 国产一区二区三区免费观看 伊人久久大香线蕉综合电影网 国产成人精品区在线观看 日本精品一区二区三区视频 日韩高清在线二区 久久免费播放视频 一区二区成人国产精品 国产精品免费精品自在线观看 亚洲精品视频二区 麻豆国产精品有码在线观看 精品日本一区二区 亚洲欧洲久久 久久中文字幕综合婷婷 中文字幕视频在线 国产成人精品综合在线观看 91精品国产91久久久久福利 精液呈暗黄色 香蕉国产综合久久猫咪 国产专区精品 亚洲精品无码不卡 国产永久视频 亚洲成a人片在线播放观看国产 一区二区国产在线播放 亚洲一区二区黄色 欧美日韩在线观看视频 亚洲精品另类 久久国产综合尤物免费观看 国产一区二区三区国产精品 高清视频一区 国产精品igao视频 国产精品资源在线 久久综合精品国产一区二区三区 www.五月婷婷 精品色综合 99热国产免费 麻豆福利影院 亚洲伊人久久大香线蕉苏妲己 久久电影院久久国产 久久精品伊人 在线日韩理论午夜中文电影 亚洲国产欧洲综合997久久 伊人国产精品 久草国产精品 欧美一区精品二区三区 亚洲成人高清在线 91免费国产精品 日韩精品福利在线 国产一线在线观看 国产不卡在线看 久久99青青久久99久久 亚洲精品亚洲人成在线播放 99久久免费看国产精品 国产日本在线观看 青草国产在线视频 麻豆久久婷婷国产综合五月 国产中文字幕一区 91久久精品国产性色也91久久 国产一区a 国产欧美日韩成人 国产亚洲女在线精品 一区二区美女 中文字幕在线2021一区 在线小视频国产 久久这里只有精品首页 国产在线第三页 欧美日韩中文字幕 在线亚洲+欧美+日本专区 精品国产一区二区三区不卡 久久这里精品 欧美在线va在线播放 精液呈暗黄色 91精品国产手机 91在线免费播放 欧美视频亚洲色图 欧美国产日韩精品 日韩高清不卡在线 精品视频免费观看 欧美日韩一区二区三区四区 国产欧美亚洲精品第二区首页 亚洲韩精品欧美一区二区三区 国产精品视频免费 在线精品小视频 久久午夜夜伦伦鲁鲁片 国产无套在线播放 久热这里只精品99re8久 欧美久久久久 久久香蕉国产线看观看精品蕉 国产成人精品男人的天堂538 亚洲人成网站色7799在线观看 日韩在线第二页 一本色道久久综合狠狠躁篇 国产一区二区三区不卡在线观看 亚洲乱码在线 在线观看欧美国产 久久福利青草精品资源站免费 国产玖玖在线观看 在线亚洲精品 亚洲成aⅴ人在线观看 精品91在线 欧美一区二三区 日韩中文字幕视频在线 日本成人一区二区 日韩免费专区 国内精品在线观看视频 久久国产综合尤物免费观看 国产精品系列在线观看 一本一道久久a久久精品综合 亚洲免费播放 久久精品国产免费 久久人精品 亚洲毛片网站 亚洲成a人一区二区三区 韩国福利一区二区三区高清视频 亚洲精品天堂在线 一区二区三区中文字幕 亚洲国产色婷婷精品综合在线观看 亚洲国产成人久久笫一页 999国产视频 国产精品香港三级在线电影 欧美日韩一区二区三区四区 日韩国产欧美 国产精品99一区二区三区 午夜国产精品理论片久久影院 亚洲精品中文字幕麻豆 亚洲国产高清视频 久久免费手机视频 日韩a在线观看 五月婷婷亚洲 亚洲精品中文字幕麻豆 中文字幕丝袜 www国产精品 亚洲天堂精品在线 亚洲乱码一区 国产日韩欧美三级 久久999精品 伊人热人久久中文字幕 久热国产在线视频 国产欧美日韩在线观看一区二区三区 国产一二三区在线 日韩国产欧美 91精品国产91久久久久 亚洲一区小说区中文字幕 精品一区二区免费视频 国产精品视频免费 国产精品亚洲综合色区韩国 亚洲国产精品成人午夜在线观看 欧美国产日韩精品 中文字幕精品一区二区精品