一種吡咯類胃酸分泌抑制劑化合物鹽的晶型及其制備的制作方法

本發明屬于化學藥物領域，尤其涉及一種具有治療胃酸相關性作用的5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨鹽類晶型的制備方法。

背景技術：

胃酸相關性疾病是消化系統疾病中最為常見的一類疾病，是指一類由于胃酸分泌過多，或對胃酸特別敏感而引起的一類消化道疾病的總稱，常見的有胃食管反流病，消化性潰瘍、卓-艾綜合征及非甾體類抗炎藥物引起的消化系統疾病。PPI是目前抑酸作用最強的一類藥物，如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑等。由于PPI存在著夜間酸反跳現象，從而影響治療效果。 鉀離子競爭型酸阻滯劑（P-CAB）類藥物的出現很好地解決了這一問題，通過競爭型抑制劑質子泵（H⁺,ATPase）中的K⁺而起作用，臨床上可明顯減少夜間酸反跳的發生，此類藥物包括：TAK438、瑞伐拉贊（Revaprazan）等。

TAK438（5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨富馬酸鹽）是武田制藥公司研制的一種鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB），體外實驗研究表明該化合物抑制劑質子泵（H+,ATPase）的能力是蘭索拉唑的400倍，可有效抑制胃酸分泌，具有持續時間長的優點，但該化合物的水溶性差，動物口服生物利用度僅10%，限制了該化合物發揮其抑酸和治療胃酸相關性疾病的作用。

作為5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽，現有文獻均未涉及該化合物的晶型制備，本文提供了一種該化合物醋酸鹽晶型的制備方法，該晶型具有穩定性好，溶解性好，便于生產放大等優點，這對于以后工業化生產是十分必要的。

技術實現要素：

本發明提供了一種5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨鹽類化合物晶型，其特征在于：在以Cu-Kα輻射、2θ角度表示的X-射線粉末衍射光譜中，所述5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨鹽類化合物晶型在9.7、10.1、15.2、17.8、20.3、24.9、25.8處有特征衍射峰。

本發明提供了一種5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨鹽類化合物晶型外觀呈類白色粉末。

本發明提供了一種5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨鹽類化合物晶型的制備方法，按以下步驟進行，將5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽分散在乙酸乙酯中，攪拌，加熱至50±5℃，持續攪拌2h，停止加熱，攪拌降溫，抽濾，濾餅于35±5℃真空干燥，得白色固體粉末。

本發明所述的晶型有較好的穩定性、溶解度和溶出度，較低的吸濕性，其制備方法過程簡單、收率高、產品質量好、制備成本低。

附圖說明

圖1為本發明晶型X射線粉末衍射圖。

具體實施方式

以下實施例用以說明本發明，但不作為對本發明的限制。

以下參考實施例中，所用儀器：

高效液相色譜儀：安捷倫1260

電子天平：Mettler XS105

真空烘箱：上海索譜儀器公司 真空干燥箱DZF6021

恒溫恒濕試驗箱：

X射線衍射儀：Bruker D8 Advance X射線衍射儀

實施例1

在100 mL 單口瓶中，加入5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨（3.0 g，8.7 mmol）和乙酸乙酯（15 mL），并在室溫下（15℃）攪拌溶解，向反應體系中滴加醋酸（0.6 mL，9.1 mmol），在該溫度下攪拌30分鐘，后將溫度降至2℃，并攪拌30分鐘，有固體析出，將固體過濾出，并用乙酸乙酯洗（8 mL*2次），將所得到固體在真空烘箱中干燥（35℃）4小時，得類白色固體3.1g，收率為88%。

將3.0g5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽分散于50ml乙酸乙酯中，攪拌加熱至50±5℃，持續攪拌2h，自然降溫，抽濾，濾餅于35±5℃真空干燥，得5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽晶型。

實施例2

5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲氨醋酸鹽晶型

1． 影響因素實驗：

高溫（40℃）、高溫（60℃）分別在第5天和第10天取樣，對化合物性狀進行研究（顏色、溶解度），用高效液相色譜儀檢測有關物質與含量。高濕（75%RH）、

高濕（92.5% RH）分別在第5天和第10天取樣，對化合物性狀進行研究（顏色、溶解度），用高效液相色譜儀檢測關物質與含量。

光照（4500 lx）分別在第5天和第10天取樣，對化合物性狀進行研究（顏色、溶解度），用高效液相色譜儀檢測關物質與含量。

1. 加速實驗(40℃,75%RH)：

分別在第1個月、第3個月、第6個月取樣，對化合物性狀進行研究（顏色、溶解度），用高效液相色譜儀檢測關物質與含量。

通過對該化合物測定的數據進行分析發現，該化合物在影響因素實驗中，性狀，含量也無明顯變化，有關物質的測定中無新雜質生成，在6個月的加速實驗實驗中，性狀無變化、含量幾乎無變化，有關物質沒有增多。