本發明涉及一種左旋特布他林的制備方法，屬于藥品的技術領域
背景技術：
特布他林是一種腎上腺素能激動劑，可選擇性激動β2受體，舒張支氣管平滑肌，抑制內源性致痙攣物質的釋放及內源性介質引起的水腫，提高支氣管粘膜纖毛上皮廓清能力，也可舒張子宮平滑肌，臨床用于治療支氣管哮喘，喘息性支氣管炎，肺氣腫等。
揚州大學碩士學位論文“班布特羅左旋異構體對動物哮喘模型的藥理學研究”對班布特羅(BM)異構體進行了藥理學研究，結果顯示：S-BM不僅沒有R-BM所具備的強大支氣管平滑肌舒張作用，而且大劑量S-BM表現出較模型組更為劇烈的支氣管收縮效應，這種現象可能與S-BM增加氣道對過敏性抗原的敏感性有關，S-BM這些特性非但不利于哮喘的治療，甚至可加重哮喘，誘發重癥哮喘或哮喘持續狀態。特布他林作為班布特羅的原型藥具有同樣的藥理活性，由此可見將rac-TB進行化學拆分，剔除S-TB，獲得純化的R-TB是有其獨特的意義和臨床價值。目前國內對班布特羅異構體的開發只有東莞市凱法生物醫藥有限公司，特布他林異構體藥物未見上市。
左旋特布他林的制備方法文獻報道較多，主要有拆分法和不對稱合成兩種方法。鄧金根等利用D-酒石酸及其二芳基甲酰衍生物二苯甲酰酒石酸(DBTA)和二對甲苯甲酰酒石酸(DTTA)的組合物成功拆分了特布他林對映體，其光學純度大于99％(合成化學1999，7(4)340；CN1273966A)；Vries等用D-酒石酸的二芳基甲酰衍生物的組合來拆分，但由于多個拆分劑的組合引起拆分劑濃度相對降低，影響了結晶的析出，導致拆分結果不理想(Angew Chem Int Ed 1998，37(17)2349)；焦鵬飛等用L-酒石酸己酯作為拆分劑用中空纖維進行分離，光學純度達到了99％，但研究工作停留在了研究階段(應用化學22卷8期，2005，818-822)。同時，左旋特布他林的不對稱合成研究也在進行中。BAKALE等報道了在手性氧氮硼雜環化合物的催化下，用硼烷對特布他林的前體酮羰基進行不對稱還原，雖能獲得較高的光學和化學產率，但手性氧氮硼雜環化合物價格較貴，催化效率較低，且無法回收利用(Bakale R P.Sepc Chem 1995，15，249)。Shohei Taketomi用Williopsis californica酵母菌催化經不對稱還原合成了鹽酸特布他林(Journal of Molecular Catalysis B：Enzymatic 84(2012)83-88)；Franz Effenberger以手性α-羥基苯乙氰為起始原料經水解，烷基化反應后制備了左旋特布他林(J.Org.Chem.1997，62，3867-3873)； Jiahong Li等用銠配合物催化合成了左旋特布他林；Krzysztof Jozwiak用手性1-氨基-2-茚醇為催化劑用硼烷二甲硫醚還原苯乙酮的方法成功制備了左旋特布他林(J.Med.Chem.2007，50，2903-2915)。
技術實現要素：
本發明旨在提供一種左旋特布他林的制備方法。
本發明還提供了左旋特布他林硫酸鹽的制備方法。
本發明旨在提供一種以手性惡唑硼烷及其衍生為催化劑，用硼烷二甲硫醚還原苯乙酮類化合物的方法制備左旋特布他林。
發明人發現，CBS在低溫條件下的手性選擇性較差，產品EE值較低，但是經過大量的研究發現，可以通過改變反應溫度和加料速度來控制產品的光學純度，從而制備高純度的左旋特布他林。因此本發明所記載的制備方法是發明人經過大量創造性研究得到的，具有新穎性、創造性和實用性，該制備方法可以大大節約成本，適合工業化生產。
本發明提供的左旋特布他林的制備方法包括以下步驟：
步驟一：制備3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙酮；
步驟二：制備(R)-3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙醇；
步驟三：制備(R)-N-芐基-N-叔丁基-3，5-二芐氧基苯乙醇；
步驟四：制備(R)-N-叔丁基-3，5-二羥基苯乙醇(R-特布他林)。
具體的制備方法包括：
步驟一：將溴化銅加入乙酸乙酯，加熱回流，得反應液，備用；將3，5-二芐氧基苯乙酮用氯仿溶解后加入到反應液中，繼續回流直到反應液的顏色由黑綠色變為淺棕色，過濾，減壓除去溶劑，得油狀物，對油狀物進行重結晶，得黃色固體，即3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙酮。
步驟二：(1)氮氣保護下向催化劑的無水四氫呋喃溶液中滴加還原劑，在20～50分鐘內滴加完畢，得反應液，備用；
(2)0℃條件下將3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙酮的無水四氫呋喃溶液滴加到反應液中，滴加完畢后保溫攪拌1～3小時；
(3)在0～60℃條件下繼續攪拌20～50分鐘，用甲醇淬滅反應，減壓除去溶劑，得殘余物，向殘余物中加入氯仿，分別用0.2mol/L的硫酸溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，減壓除去溶劑，得白色固體，即(R)-3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙醇。
步驟三：回流條件下，向N-芐基叔丁胺的絕對無水乙醇溶液中加入(R)-3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙醇的無水甲苯溶液，加熱回流18～22小時，減壓除去溶劑，向反應液中加入無水乙醚，析出沉淀，過濾，濾液用過量的2N的硫酸酸化， 析出沉淀，過濾，沉淀用丙酮溶解后重結晶，得白色固體，即(R)-N-芐基-N-叔丁基-3，5-二芐氧基苯乙醇。
步驟四：將(R)-N-芐基-N-叔丁基-3，5-二芐氧基苯乙醇溶于無水乙醇中，加入Raney鎳，于40～50℃常壓氫化14～20小時，減壓蒸干，得白色固體，即R-特布他林。其中，優選氫化16小時。
以上制備方法，“步驟二”中：
1、步驟(1)中所述的催化劑是指手性惡唑硼烷及其衍生物，優選R-CBS、S-CBS、R-甲基CBS、S-甲基CBS中的一種，更優選S-甲基CBS；還原劑是指硼烷的溶液，具體是指硼烷二甲硫醚的溶液。
2、步驟(1)中優選在20～40分鐘內滴加完畢，更優選在30分鐘內滴加完畢；步驟(2)中優選滴加完畢后保溫攪拌2小時；步驟(3)中優選在20～50℃條件下繼續攪拌20～40分鐘，更優選在30～50℃條件下繼續攪拌30分鐘。
由本發明制備得到的R-特布他林的光學純度＞99％，其對應過剩值≥98％。
由本發明制備得到的R-特布他林還可以用來制備其藥用鹽，例如，其硫酸鹽的制備方法為：
將R-特布他林加蒸餾水溶解，加適量0.1mol/L硫酸調pH至5-6，加入適量乙醇，減壓蒸干，加適量甲醇溶解，放冷，析出沉淀，過濾，沉淀加入適量中，回流，放冷，析出白色固體，即R-特布他林硫酸鹽；其中，優選加適量0.1mol/L硫酸調pH至5.6。
參照以上方法還可以制備R-特布他林的其他藥用鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽等。
以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
具體實施方式
實施例1：3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙酮的制備
將11.2g溴化銅加入到配有機械攪拌和冷凝管的三口瓶中，加入25ml乙酸乙酯，加熱回流，得反應液，備用；將10g3，5-二芐氧基苯乙酮用30ml氯仿溶解后加入到反應液中，繼續回流直到反應液的顏色由黑綠色變為淺棕色，過濾，減壓除去溶劑，得油狀物，對油狀物進行重結晶，得黃色固體，即3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙酮。
實施例2：(R)-3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙醇的制備
氮氣保護下緩慢地向0.2mol S-甲基CBS的無水四氫呋喃溶液中滴加5mol硼烷二甲硫醚的溶液，0.5小時內滴加完畢，得反應液，備用；0℃條件下緩慢 將3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙酮的無水四氫呋喃溶液滴加到反應液中，滴加完畢后保溫攪拌2小時，在40℃條件下繼續攪拌0.5小時，用甲醇淬滅反應，減壓除去溶劑，得殘余物，向殘余物中加入氯仿，分別用0.2mol/L的硫酸溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，減壓除去溶劑，得白色固體，即(R)-3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙醇。
實施例3：(R)-N-芐基-N-叔丁基-3，5-二芐氧基苯乙醇的制備
回流條件下，向N-芐基叔丁胺的絕對無水乙醇溶液中加入(R)-3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙醇的無水甲苯溶液，加熱回流20小時，減壓除去溶劑，向反應液中加入無水乙醚，析出沉淀，過濾，濾液用過量的2N的硫酸酸化，析出沉淀，過濾，沉淀用丙酮溶解后重結晶，得白色固體，即(R)-N-芐基-N-叔丁基-3，5-二芐氧基苯乙醇。
實施例4：(R)-N-叔丁基-3，5-二羥基基苯乙醇(R-特布他林)的制備
將(R)-N-芐基-N-叔丁基-3，5-二芐氧基苯乙醇溶于無水乙醇中，加入Raney鎳，于40～50℃常壓氫化16小時，減壓蒸干，得白色固體，即R-特布他林。
實施例5：(R)-3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙醇的制備
氮氣保護下緩慢地向0.2mol R-甲基CBS的無水四氫呋喃溶液中滴加5mol硼烷二甲硫醚的溶液，40分鐘內滴加完畢，得反應液，備用；0℃條件下緩慢將3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙酮的無水四氫呋喃溶液滴加到反應液中，滴加完畢后保溫攪拌1.5小時，在30℃條件下繼續攪拌40分鐘，用甲醇淬滅反應，減壓除去溶劑，得殘余物，向殘余物中加入氯仿，分別用0.2mol/L的硫酸溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，減壓除去溶劑，得白色固體，即(R)-3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙醇。
實施例6：(R)-3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙醇的制備
氮氣保護下緩慢地向0.2mol S-甲基CBS的無水四氫呋喃溶液中滴加5mol硼烷二甲硫醚的溶液，20分鐘內滴加完畢，得反應液，備用；0℃條件下緩慢將3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙酮的無水四氫呋喃溶液滴加到反應液中，滴加完畢后保溫攪拌1.5小時，在50℃條件下繼續攪拌20分鐘，用甲醇淬滅反應，減壓除去溶劑，得殘余物，向殘余物中加入氯仿，分別用0.2mol/L的硫酸溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，減壓除去溶劑，得白色固體，即(R)-3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙醇。
實施例7：(R)-3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙醇的制備
氮氣保護下緩慢地向0.2mol R-CBS的無水四氫呋喃溶液中滴加5mol硼烷二甲硫醚的溶液，30分鐘內滴加完畢，得反應液，備用；0℃條件下緩慢將3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙酮的無水四氫呋喃溶液滴加到反應液中，滴加完畢后保 溫攪拌1小時，在20℃條件下繼續攪拌50分鐘，用甲醇淬滅反應，減壓除去溶劑，得殘余物，向殘余物中加入氯仿，分別用0.2mol/L的硫酸溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，減壓除去溶劑，得白色固體，即(R)-3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙醇。
實施例8：(R)-3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙醇的制備
氮氣保護下緩慢地向0.2mol S-CBS的無水四氫呋喃溶液中滴加5mol硼烷二甲硫醚的溶液，50分鐘內滴加完畢，得反應液，備用；0℃條件下緩慢將3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙酮的無水四氫呋喃溶液滴加到反應液中，滴加完畢后保溫攪拌3小時，在10℃條件下繼續攪拌50分鐘，用甲醇淬滅反應，減壓除去溶劑，得殘余物，向殘余物中加入氯仿，分別用0.2mol/L的硫酸溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，減壓除去溶劑，得白色固體，即(R)-3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙醇。
實施例9：(R)-3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙醇的制備
氮氣保護下緩慢地向0.2mol S-甲基CBS的無水四氫呋喃溶液中滴加5mol硼烷二甲硫醚的溶液，30分鐘內滴加完畢，得反應液，備用；0℃條件下緩慢將3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙酮的無水四氫呋喃溶液滴加到反應液中，滴加完畢后保溫攪拌2小時，在60℃條件下繼續攪拌20分鐘，用甲醇淬滅反應，減壓除去溶劑，得殘余物，向殘余物中加入氯仿，分別用0.2mol/L的硫酸溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，減壓除去溶劑，得白色固體，即(R)-3，5-二芐氧基-α-溴代苯乙醇。
實施例10：R-特布他林硫酸鹽的制備
將R-特布他林加蒸餾水溶解，加適量0.1mol/L硫酸調pH至5.6，加入適量乙醇，減壓蒸干，加適量甲醇溶解，放冷，析出沉淀，過濾，沉淀加入適量中，回流，放冷，析出白色固體，即R-特布他林硫酸鹽。
實施例11：R-特布他林鹽酸鹽的制備
將R-特布他林加蒸餾水溶解，加適量0.1mol/L鹽酸調pH至6，加入適量乙醇，減壓蒸干，加適量甲醇溶解，放冷，析出沉淀，過濾，沉淀加入適量中，回流，放冷，析出白色固體，即R-特布他林鹽酸鹽。
實施例12：R-特布他林硫酸鹽的制備
將R-特布他林加蒸餾水溶解，加適量0.1mol/L磷酸調pH至5，加入適量乙醇，減壓蒸干，加適量甲醇溶解，放冷，析出沉淀，過濾，沉淀加入適量中，回流，放冷，析出白色固體，即R-特布他林磷酸鹽。