泰地唑胺合成中間體的晶型的制作方法

本發明屬于藥物化學領域，涉及合成泰地唑胺的中間體，具體涉及合成泰地唑胺的中間體的晶型。
背景技術：
：泰地唑胺（Tedizolid）是一種新型噁唑烷酮類抗菌素，其磷酸鹽（tedizolidphosphate）已經獲得FDA批準用于治療金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株，甲氧西林敏感菌株）和各種鏈球菌屬和糞腸球菌等革蘭氏陽性細菌引起的急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（ABSSSI）。化學名為(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮。CN104496979公開了一種泰地唑胺的制備方法，其中所用的中間體就包括下列化合物416b：416b藥物多晶型是藥物研發中的常見現象，是影響藥品質量的重要因素。同一藥物分子的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等性質方面可能會有顯著差異，從而直接影響藥物的穩定性、生物利用度及療效。因此，在藥品研發中，應全面考慮藥品的多晶型問題，全面系統地進行晶型篩選，對晶型進行深入研究，從而找到最合適開發的晶型。因此，需要對416b的晶型進行研究，以開發出最穩定的晶型，從而有利于泰地唑胺的工業化生產。技術實現要素：本發明提供一種416b的新晶型，該晶型穩定性較好，有利于泰地唑胺的工業化生產。本發明另一方面，提供了該晶型的制備方法。本發明第三方法，提供了該晶型在制備泰地唑胺方面的應用。416b其X-射線粉末衍射圖中在2θ±0.2具有如下特征吸收峰：9.54、14.28、19.12、19.48、20.86。進一步說，其X-射線粉末衍射圖中在2θ±0.2具有如下特征吸收峰：9.54、14.28、19.12、19.48、20.86、28.77。其X-射線粉末衍射圖具有以下特征：表1：X-射線粉末衍射序號峰位置（°）晶面間距D（?）峰強度(%)19.549.2688690.30214.286.2024042.11319.124.6411855.38419.484.5560734.92520.864.25840100.00628.773.1030326.51其X-射線粉末衍射圖如圖1所示。其差示掃描量熱法測定該晶型，起始吸熱溫度約為177.9℃，吸熱峰峰值約在179.4℃，如圖2所示。值得注意的是，對于以上所述晶型的X-射線粉末衍射峰，在一臺機器和另一臺機器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，X-射線粉末衍射圖譜的2θ可能會略有變化，其數值可能相差大約1個單位，或者相差大約0.8個單位，或者相差大約0.5個單位，或者相差大約0.3個單位，或者相差大約0.2個單位，或者相差大約0.1個單位，因此所給出的數值不能視為絕對的，均在本發明保護范圍內。對于以上所述晶型的DSC的值，在一臺機器和另一臺機器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，熔點可能會略有變化，其數值可能相差大約小于等于5℃，或者相差大約小于等于4℃，或者相差大約小于等于3℃，或者相差大約小于等于2℃，因此所給出的數值不能視為絕對的，均在本發明保護范圍內。本發明還提供了該晶型的制備方法：將416b粗品加入二氯甲烷，升溫至回流，并保持至固體全溶，然后緩慢降溫至30℃左右，緩慢滴加正庚烷使固體大量析出，然后于1-2h內降溫至5~10℃，保持析晶1-2h后過濾，將濾餅于40~45℃減壓烘干得到白色固體。還可利用本發明所提供的該晶型的416b，按照CN104496979的方法制備泰地唑胺：相關術語定義：術語“晶型”是指因分子內或分子間鍵合方式不同，致使分子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。本發明獲得的晶型是基本上純凈的，術語“基本上純凈的”是指一種晶型基本上不含有一種或多種其他晶型，其晶型純度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，除此主要晶型，還可以混合少量的其他晶型，其他晶型的重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。在本發明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2θ值均以度(°)為單位。本發明所述的416b可以按照已公開的專利或者文獻中報道的方法進行制備，如按照CN104496979實施例1公開的方法進行制備。本發明晶型在高溫條件下，晶型沒有變化，有關物質也沒有明顯增加，在長期試驗中，晶型也沒有變化，有關物質也沒有明顯增加。說明本發明晶型較為穩定，有利于泰地唑胺的工業化生產。附圖說明圖1：416b的X-射線粉末衍射圖；圖2：416b的差示掃描量熱（DSC）圖。具體實施例為了使本領域的技術人員更好的理解本發明的技術方案，下面進一步披露一些非限制性的實施例對本發明作進一步的詳細說明。本發明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發明所描述的方法制備而得。儀器參數除非參數中另行規定，所有分析都在環境溫度下進行。X-射線粉末衍射(XRPD)XRPD測試使用Panalytical（帕納科）公司的XPERT-3型X射線衍射儀。將約10毫克樣品均勻平鋪在單晶硅樣品盤上，用以下描述的參數進行XRPD測試：表2：XRPD掃描參數StartPosition[°2Th.]：3.0056EndPosition[°2Th.]：39.9906StepSize[°2Th.]：0.0130ScanStepTime[s]：23.9700K-Alphal[?]：1.54060K-Alphal2[?]：1.54443GeneratorSettings：40mA，45kV差示掃描量熱法(DSC)DSC圖譜在TAQ200差示掃描量熱儀上采集，下表列出了試驗參數：表3：DSC試驗參數樣品盤鋁盤，壓蓋溫度范圍/℃25-250℃掃描速率/（℃/min）10保護氣體氮氣實施例1416b晶型的制備：將100g粗品加入2L三口燒瓶中，再加入500ml二氯甲烷，升溫至回流，并保持至固體全溶，然后緩慢降溫至30℃左右，緩慢滴加500ml正庚烷使固體大量析出，然后于1-2h內降溫至5~10℃，保持析晶1-2h后過濾，將濾餅于40~45℃減壓烘干得到白色固體85.7g。實施例2穩定性實驗（1）加速試驗儀器：恒溫恒濕培養箱條件：溫度50℃±2℃，相對濕度RH75％±5％將實施例1中制備的416b晶型放入恒溫恒濕培養箱中，分別于第1天、第2天、第5天、第10天取樣測定樣品的晶型和有關物質。由試驗結果可知，本晶型在高溫條件下，晶型沒有變化，有關物質也沒有明顯增加。（2）長期試驗儀器：恒溫恒濕培養箱條件：溫度25℃±2℃，相對濕度RH60％±5％將實施例1中制備的416b晶型放入恒溫恒濕培養箱中，分別于第1個月、第3個月、第6個月取樣測定樣品的晶型和有關物質。由試驗結果可知，本晶型在長期試驗中，晶型沒有變化，有關物質也沒有明顯增加。盡管已經示出和描述了本發明的實施例，本領域的普通技術人員可以理解：在不脫離本發明的原理和宗旨的情況下可以對這些實施例進行多種變化、修改、替換和變型，本發明的范圍由權利要求及其等同物限定。當前第1頁1 2 3