苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1-089的晶型C及其制備方法與流程

本發明涉及一種新型Xa因子抑制劑———苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1-089的新晶型及制備方法，具體涉及5-氯-N-(((3S,3aS)-1-酮-7-(3-酮嗎啡啉)-1,3,3a,4-四氫苯并[b]惡唑并[3,4-d][1,4]惡嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的新晶型及其制備方法。

背景技術：

一種全新的Xa因子抑制劑———苯并惡唑并惡嗪酮類化合物（簡稱WA1-089）由結構式（I）表示，化學名稱為5-氯-N-(((3S,3aS)-1-酮-7-(3-酮嗎啡啉)-1,3,3a,4-四氫苯并[b]惡唑并[3,4-d][1,4]惡嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，可用于預防術后深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），預防在心房顫動時的中風，治療急性冠脈綜合征（ACS）等。

晶型是化合物的一個重要理化性質，同一藥物不同的晶型由于晶型類型和純度的差異，其一些理化性質可能會存在顯著差異，從而影響藥物的穩定性、生物利用度及療效的發揮。化合物的晶型可以通過成熟的技術如：X-射線衍射光譜法、紅外光譜法、差示掃描量熱法、熱重分析以及熔點分析來加以區別和表征。

WO2015/043364A1“作為凝血因子Xa因子抑制劑的苯并惡唑并惡嗪酮類化合物”公開了結構式（I）所示化合物，但未涉及其晶型研究。

技術實現要素：

本發明的目的之一在于提供一種穩定性好的式（I）化合物的晶型C。

本發明的目的之二在于提供前述式（I）化合物的晶型C的制備方法。

本發明的目的之一是這樣實現的：

本發明公開的式（I）化合物的晶型C具有如下特征：

晶型C可通過包含2θ角約為5.35、11.00、16.00、16.24、16.89、17.95、18.64、18.89、19.35、20.71、21.01、22.91、23.39、23.85、24.63、25.68、27.00、29.69、30.19、30.81、32.07、32.92、34.24的X-射線粉末衍射（XRPD）圖譜進行描述，2θ值的一般精度約在±0.2°的范圍內。

優選地，所述XRPD圖基本與圖1一致。

晶型C還可進一步通過包括在約190℃~205℃，優選在約201.6℃（均±2℃）處的吸熱峰的差示掃描量熱（DSC）跡線來表征。

優選地，所述DSC的圖基本與圖2一致。

或者，晶型C還可進一步通過具有如圖3所示的熱重分析（TGA）跡線來表征，顯示該晶型不含結晶水。

或者，晶型C還可進一步通過衰減的總反射紅外光譜進行表征，包括在約為以下波數的吸收譜帶：636、715、807、881、994、1024、1039、1113、1151、1185、1235、1342、1383、1424、1506、1558、1623、1669和1760

cm^-1。波數值的一般精度為約±2cm^-1的范圍內。

優選地，所述的衰減的總反射紅外光譜圖即傅里葉紅外（FT-IR）圖譜，基本與圖4一致。

本發明的目的之二是這樣實現的：

制備所述式（I）化合物的晶型C的方法，包括下列步驟：

1）將式（I）化合物升溫至熔融狀態；

2）維持熔融狀態一段時間；

3）再降溫至室溫可得到結晶固體。

所述式（I）化合物晶型C的制備方法，其中步驟（1）所述的熔融狀態溫度為190℃~205℃之間。

所述式（I）化合物晶型C的制備方法，其中步驟（2）所述的維持在熔融狀態的時間為3~10min。

所述式（I）化合物晶型C的制備方法，其中步驟（3）所述的室溫為10℃~30℃。

本發明的有益效果：

本發明公開的晶型C有良好的性能，如水溶性好、穩定性好、不易吸水潮解等特點；另外，本晶型通過熔融結晶的方法制得，該方法具有產品純度高、能耗低，不需要加入其它溶劑，對環境污染小等特點。

附圖說明

圖1是WA1-089晶型C的粉末衍射（XRPD）圖譜

圖2.是WA1-089晶型C的差示掃描量熱（DSC）圖譜

圖3.是WA1-089晶型C的熱重分析（TGA）圖譜

圖4.是WA1-089晶型C的傅里葉紅外（FT-IR）圖譜

圖5.是WA1-089晶型C的動態水分吸附圖譜

圖6.是WA1-089晶型C的等溫吸附曲線。

具體實施方式

下述實施例僅用于闡述實現本發明的方法，不應理解為對本發明的限制。

本發明所使用的式（Ⅰ）化合物（WA1-089）來自華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司，含量為99%。本發明使用的高效液相色譜（HPLC）為996型檢測器，515泵（Waters公司）。本發明所使用的粉末衍射儀型號為Bruker D8 Advance diffractometer，采用銅靶波長為1.54nm的Kα radiation（40Kv，40mA）、θ-2θ測角儀、Mo單色儀和Lynxeye探測器。儀器在使用前用金剛砂檢測過。采集軟件是Diffrac Plus XRD Commander ，分析軟件示MDI Jade 6。樣品在室溫條件下測試，把需要檢測的樣品放在無反射片上。詳細檢測條件如下，角度范圍：3-40°2θ，步長：0.02°2θ，速度：0.2 s.step^-1。除特別說明，樣品在檢測前未經研磨。差熱分析數據采自于TA Instruments Q200 DSC，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。熱重分析數據采自于TA Instruments Q500TGA，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。傅里葉紅外（FT-IR）數據采集于Bruker Tensor 27，儀器控制軟件和數據分析軟件都是OPUS。動態水分吸附（DVS）分析數據采自于TA Instruments Q500TGA，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。除非特別說明，樣品通常檢測條件如下表所示。

表1 DSV實驗參數

實施例1

將10mg WA1-089放置DSC儀器上，以10℃/min升溫至190℃，維持10min，再以10℃/min降溫至10℃可得固體結晶。

XRPD和DSC分析數據證實了，獲得的產物是WA1-089的晶型C，其收率99%，化學純度＞99%（通過HPLC測得）。

其X-射線粉末衍射圖（XRPD）如圖1所示，差示掃描量熱圖（DSC）如圖2所示，熱重分析圖如圖3所示，衰減的總反射紅外光譜圖如圖4所示。

實施例2

將10mg WA1-089放置DSC儀器上，以20℃/min升溫至205℃，維持3min，再以10℃/min降溫至30℃可得固體結晶。

XRPD和DSC分析數據證實了，獲得的產物是WA1-089的晶型C，其收率99%，化學純度＞99%（通過HPLC測得）。

其XRPD圖譜與圖1基本一致， DSC跡線圖譜與圖2基本一致，TGA跡線圖譜與圖3基本一致， FT-IR圖譜與圖4基本一致。

實施例3

將10mg WA1-089放置DSC儀器上，以20℃/min升溫至200℃，維持7min，再以10℃/min降溫至20℃可得固體結晶。

XRPD和DSC分析數據證實了，獲得的產物是WA1-089的晶型C，其收率99%，化學純度＞99%（通過HPLC測得）。

其XRPD圖譜與圖1基本一致， DSC跡線圖譜與圖2基本一致，TGA跡線圖譜與圖3基本一致， FT-IR圖譜與圖4基本一致。

實施例4

取10mg的WA1-089的晶型C放置于TGA的白金坩堝內，TA軟件記錄樣品在濕度變化過程中的重量變化，如圖5所示，圖6為結晶產品在20%~80%相對濕度范圍內重量變化為0.67%，結果顯示晶型C不易吸濕。

實施例5

取實施例1中的產品10.28mg，加入3 mL 37℃水中，恒溫10分鐘，過濾得清液。清液利用 HPLC 進行含量測定，測得溶解度為22.56 μg/ml。