苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1-089的晶型D及其制備方法與流程

本發明屬于藥物化學技術領域。具體涉及苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1-089的晶型D及其制備方法。

背景技術：

一種全新的Xa因子抑制劑———苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1-089（簡稱WA1-089）由結構式（I）表示，化學名稱為5-氯-N-(((3S,3aS)-1-酮-7-(3-酮嗎啡啉)-1,3,3a,4-四氫苯并[b]惡唑并[3,4-d][1,4]惡嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，可用于預防術后深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），預防在心房顫動時的中風，治療急性冠脈綜合征（ADS）等。

晶型是化合物的一個重要理化性質，同一藥物不同的晶型由于晶型類型和純度的差異，其一些理化性質可能會存在顯著差異，從而影響藥物的穩定性、生物利用度及療效的發揮。化合物的晶型可以通過成熟的技術如：X-射線衍射光譜法、紅外光譜法、差示掃描量熱法、熱重分析以及熔點分析來加以區別和表征。本品目前沒有相關晶型資料報道。

技術實現要素：

本發明的目的之一在于提供一種穩定性好的WA1-089即式（I）化合物的晶型D。

本發明的目的之二在于提供前述式（I）化合物的晶型D的制備方法。

本發明公開的式（I）化合物晶型D具有如下特征：

晶型D可通過包含2θ角約為5.46、11.00、15.85、16.56、17.06、17.39、19.15、19.85、21.63、23.91、24.27、25.98、28.19、28.55、29.07、29.59、30.14、31.69、32.32、32.98、34.48的XRPD圖譜進行描述。2θ值的一般精度約在±0.2°的范圍內。

優選的，所述X-射線粉末衍射圖與圖1基本一致。

晶型D還可以通過差示掃描量熱（DSC）跡線來表征，所述DSC跡線包括在約201℃，優選在約201.7℃（均±2℃）處的吸熱峰的差示掃描量熱（DSC）跡線來表征。

優選地，所述DSC跡線的圖基本與圖2一致。

或者晶型D可通過具有如圖3所示的熱重分析（TGA）跡線來表征，顯示該晶型不含結晶水。

或者晶型D可通過衰減的總反射紅外光譜進行表征，包括在約為以下波

數的吸收譜帶：635、686、740、808、886、938、964、999、1024、1044、1087、1123、1137、1187、1239、1290、1322、1348、1385、1426、1473、1546、1626、1664和1759cm^-1。波數值的一般精度為約±2cm^-1的范圍內。

優選地，所述的衰減的總反射紅外光譜圖即傅里葉紅外（FT-IR）圖譜，基本與圖4一致。

本發明的目的之二是這樣實現的：

制備所述式（I）化合物的晶型D的方法，包括下列步驟：

1）將式（Ⅰ）化合物加入良溶劑中溶解，得澄清溶液，所述良溶劑為異丙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯中任意一種。

2）采用正向添加或反向添加的方式將上步澄清溶液與不良溶劑混合、攪拌、析出結晶固體，所述不良溶劑為水、正庚烷、甲基環己烷、叔丁基甲基醚中任意一種。

3）分離從步驟2）中獲得的結晶固體。

其中步驟1）通過超聲使所述溶液溶解澄清。

其中步驟1）中良溶劑加入量為每10毫克式（Ⅰ）化合物加入0.5~5ml良溶劑。

其中步驟2）中不良溶劑加入量為良溶劑的0.4~4（v/v）倍。

其中步驟3）中通過過濾來分離出結晶固體。

其中步驟3）中分離出的結晶固體在真空下干燥至恒重。

本發明公開的晶型D有良好的性能，如穩定性好、不易吸水潮解等特點；晶型D在40℃/75%RH條件下10天晶型保持不變，晶型D在40℃/75%RH條件下0天、5天、10天XRPD對比圖如圖5所示。

附圖說明

圖1.WA1-089晶型D的粉末衍射圖譜（XRPD）

圖2.WA1-089晶型D的DSC跡線圖譜

圖3.WA1-089晶型D的TGA跡線圖譜

圖4.WA1-089晶型D的傅里葉紅外（FT-IR）圖譜

圖5.WA1-089晶型D在40℃/70%RH條件下0天、5天、10天的XRPD對比圖

圖6.WA1-089晶型D的動態水分吸附圖譜

圖7.WA1-089晶型D的等溫吸附曲線。

具體實施方式：

下述實施例僅用于闡述實現本發明的方法，不應理解為對本發明的限制。

本發明所使用的苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1-089來自華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司，含量為99%。本發明使用的高效液相色譜（HPLD）為996型檢測器，515泵（Waters公司）。本發明所使用的粉末衍射儀型號為Bruker D8 Advance diffractometer，采用銅靶波長為1.54nm的Kα radiation（40Kv，40mA）、θ-2θ測角儀、Mo單色儀和Lynxeye探測器。儀器在使用前用金剛砂檢測過。采集軟件是Diffrac Plus XRD Dommander ，分析軟件示MDI Jade 6。樣品在室溫條件下測試，把需要檢測的樣品放在無反射片上。詳細檢測條件如下，角度范圍：3-40°2θ，步長：0.02°2θ，速度：0.2 s.step^-1。除特別說明，樣品在檢測前未經研磨。差熱分析數據采自于TA Instruments Q200 DSC，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。熱重分析數據采自于TA Instruments Q500TGA，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。傅里葉紅外（FT-IR）數據采集于Bruker Tensor 27，儀器控制軟件和數據分析軟件都是OPUS。動態水分吸附（DVS）分析數據采自于TA Instruments Q500TGA，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。

除非特別說明，樣品通常檢測條件如下表1所示。

表1 DSV實驗參數

實施例1

將20mg的WA1-089加入9ml異丙醇中，超聲使其溶清，得澄清溶液，攪拌，將12ml水滴加進澄清溶液中，繼續攪拌，析出結晶固體，待結晶固體析出完全，減壓過濾，40℃真空干燥至恒重，得結晶D產品17mg，收率85%。化學純度＞99%（通過HPLC測得）。

結晶產品的XRPD圖譜如圖1所示，DSC跡線圖譜如圖2所示，TGA跡線圖譜如圖3所示，傅里葉紅外（FT-IR）圖譜如圖4所示。XRPD圖譜以及傅里葉紅外（FT-IR）圖譜均證實了獲得的產物是WA1-089的晶型D。DSC跡線圖譜證明該結晶產品為非溶劑化結晶。TGA跡線圖譜說明該結晶產品不含結晶水。

實施例2

將20mg的WA1-089加入10ml乙酸乙酯中，超聲使其溶清，得澄清溶液，將澄清溶液正向滴加進攪拌條件下的10ml甲基叔丁基醚中，析出結晶固體，待結晶固體析出完全，減壓過濾，35℃真空干燥至恒重，得結晶D產品16mg，收率80%。化學純度＞99%（通過HPLC測得）。

結晶產品的XRPD圖譜與圖1基本一致，DSC跡線圖譜與圖2基本一致，TGA跡線圖譜與圖3基本一致，傅里葉紅外（FT-IR）圖譜與圖4基本一致。

實施例3

將40mg的WA1-089加入2ml二氯甲烷中，超聲使其溶清，得澄清溶液，將澄清溶液正向滴加進攪拌條件下的8ml正庚烷中，析出固體，待結晶固體析出完全，減壓過濾，30℃真空干燥至恒重，得結晶D產品35mg，收率87.5%。化學純度＞99%（通過HPLC測得）。

結晶產品的XRPD圖譜與圖1基本一致，DSC跡線圖譜與圖2基本一致，TGA跡線圖譜與圖3基本一致，傅里葉紅外（FT-IR）圖譜與圖4基本一致。

實施例4

將50mg的WA1-089加入5ml丙酮中，超聲使其溶清，得澄清溶液，將2ml甲基環己烷滴加進澄清溶液中，繼續攪拌，析出結晶固體，待結晶固體析出完全，減壓過濾，35℃真空干燥至恒重，得結晶D產品43mg，收率86%。化學純度＞99%（通過HPLC測得）。

結晶產品的XRPD圖譜與圖1基本一致，DSC跡線圖譜與圖2基本一致，TGA跡線圖譜與圖3基本一致，傅里葉紅外（FT-IR）圖譜與圖4基本一致。

實施例5

將結晶產品進行穩定性考察，將WA1-089的晶型D在40℃/70%RH條件下放置0天、5天、10天，并檢測XRPD，對比圖如圖5所示，由對比圖看出，晶體D沒有變化，晶型穩定。

實施例6

取10mg的WA1-089的晶型D放置于TGA的白金坩堝內，TA軟件記錄樣品在濕度變化過程中的重量變化（如圖6所示），圖7為結晶產品在20%~80%相對濕度范圍內重量變化，從圖7中可以看出20%~80%相對濕度范圍內重量變化為0.19%，結果顯示晶型D不吸濕。

實施例7

取實施例1中的產品9.48mg，加入3 mL 37℃水中，恒溫10分鐘，過濾得清液。清液利用 HPLC 進行含量測定，測得溶解度為17.32 μg/ml。