本發明涉及作為二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制劑的化合物及其在治療和預防包括治療糖尿病尤其是II型糖尿病的DPP-4相關疾病中的應用。本發明還涉及制備上述化合物及其中間體的制備方法。本發明還涉及包含這些化合物的藥物組合物，以及這些組合物在與二肽基肽酶-IV有關的這類疾病的預防或治療中的用途。
背景技術：
：糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各種致病因子作用而引起的慢性代謝疾病，臨床上以高血糖為主要癥狀。其可分為I型糖尿病(胰島素依賴型)、II型糖尿病(非胰島素依賴型)、妊娠糖尿病及其他特殊類型的糖尿病。在糖尿病患者中，II型糖尿病所占的比例約為90％。傳統的口服降糖藥種類繁多，包括磺脲類(SU)、雙胍類藥物等，但是一般都伴有體重增加，耐受性有限，低血糖等副作用以及藥效逐漸降低等問題，因此，人們正在尋找新的治療藥物，許多新的治療靶點正在研究中，其中以二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)為靶點的藥物研究取得的成果尤為突出（非專利文獻1）。二肽基肽酶IV(DPP-4)是一種絲氨酸蛋白酶.有研究表明DPP-4可以阻止胰高血糖素樣肽(GLP)-1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的組-丙二肽酶，使其從活性形式的GLP-1(7-36)NH2降解為無活性GLP-1(9-36)NH2(非專利文獻2)。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是由胰島α-細胞和腸道L-細胞分泌的一種激素，具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌以及增加胰島素生物合成的作用，因此使用GLP-1治療糖尿病引起科學家極大興趣。GLP-1除了具有促進胰島素分泌作用外，還具有促進β-細胞增生、抗β-細胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、降低胃腸排空速度、保護神經細胞等生理功能。GLP-1這些特點使其成為理想的糖尿病治療藥物。然而，GLP-1在體內的半衰期僅數分鐘，迅速被內源性二肽基肽酶-IV(DPP-4)降解（除去N端二肽），而失去促胰島素分泌活性(非專利文獻3)。DPP-4在人體內廣泛分布，是GLP-1的主要代謝酶，在調控GLP-1活性中發揮著重要作用。因此抑制DPP-4的活性化合物即DPP-4抑制劑，可增強GLP-1的作用。除此之外，DPP-4抑制劑還具有促進β-細胞增生、抗β-細胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、不增加體重，降低胃腸排空速度、保護神經細胞等作用。因此，DPP-4抑制劑還可用于與二肽基肽酶相關的各種疾病例如肥胖癥和高血脂的治療(非專利文獻4)。自2003年DPP-4的晶體結構報道之后，近年來多種新結構類型的DPP-4抑制劑相繼上市，如默克公司研發的磷酸西他列汀(sitagliptinphosphate，2006年10月在美國上市)等。另外，專利文獻1也公開了取代的氨基四氫吡喃類化合物等結構類型的DPP-4抑制劑。然而，盡管存在上述若干DPP-4抑制劑，但是這些化合物對DPP-4的抑制活性還不夠令人滿意，缺乏對DPP-2/8/9酶的選擇性，且目前還缺乏長效的藥物。因此，人們迫切希望開發藥物代謝等的性質得到改善、活性更高、毒副作用更小、可用于長效的結構新穎的DPP-4抑制劑，以便治療與DPP-4相關的各種疾病。現有技術文獻非專利文獻[非專利文獻1]MedicinalResearchReview,2009,29(1),125-195[非專利文獻2]Endocrinology，1999，140：5356～5363[非專利文獻3]ExpertOpin.Investing.Drugs,2004,13(9):1091-1102[非專利文獻4]Diabetologia,2007,50(6):1148-1155;RegulPept,2008,31(1):108-113專利文獻[專利文獻1]WO2007/136603Al。技術實現要素：本發明的目的是提供一種作為二肽基肽酶-IV抑制劑的化合物、其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥，它們可用于治療和預防包括治療糖尿病、尤其是II型糖尿病的DPP-4相關疾病。進一步詳細地，本發明提供具有新型取代的3-氨基四氫吡喃結構，對二肽基肽酶-IV具有高的抑制活性和具有優異的藥物代謝性質的新的化合物。另外，本發明目的還在于提供用于治療與二肽基肽酶-IV相關的各種疾病的、含有治療有效量的本發明化合物以及藥學上可以接受的載體或賦形劑的藥用組合物。另外，本發明的目的還在于提供含有該化合物藥學上可接受的鹽的治療劑，特別是二肽基肽酶-IV抑制劑，該成鹽形式具有優異的治療糖尿病的活性，溶解度明顯改善，且在動物體內的活動及其生物利用度良好，毒性低，適用于制備治療糖尿病的制劑。本發明人為了實現上述目的進行了深入地研究，結果發現：具有3-氨基四氫吡喃結構的特定化合物、即，后述通式(I)所示的化合物與現有技術相比，具有經葡萄糖依賴性機制起作用，因此減少低血糖的風險的優點，另外與現有的DPP-4抑制劑相比，本發明的所述化合物具有更有利的藥物動力學性能，更久的持續時間，從而完成了本發明。具體地，本發明的實施方式可以列舉以下的內容。下述通式（1）表示的化合物，其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥，式中，A環為不飽和環，且A1和A2以單鍵連接；A1、A2、A3、A4以及A5各自獨立地選自碳或氮,且A1、A2、A3、A4和A5中至少2個為碳；R1和R2各自獨立地與A3、A4或A5結合，且獨立地選自氫原子、氰基、硝基、-S(=O)2R3、-R4-COOH、-R4COOR5、任選被選自取代基組a的基團取代的巰基、任選被選自取代基組a的基團取代的氨基、任選被選自取代基組a的基團取代的亞磺酰基、任選被選自取代基組a的基團取代的C1-6烷基、任選被選自取代基組a的基團取代的C1-6烷氧基、任選被選自取代基組a的基團取代的C2-6烷酰基、任選被選自取代基組a的基團取代的C3-8環烷基、任選被選自取代基組a的基團取代的C6-10芳基、任選被選自取代基組a的基團取代的5-11元雜環基、或-R8(C=O)-NR6R7；其中R3選自羥基、任選被選自取代基組a的基團取代的烷基、任選被選自取代基組a的基團取代的環烷基、任選被選自取代基組a的基團取代的氨基、任選被選自取代基組a的基團取代的氨基C2-6烷酰基、任選被選自取代基組a的基團取代的氨基羰基氨基、任選被選自取代基組a的基團取代的C6-10芳基、任選被選自取代基組a的基團取代的5-11元雜環基；R4為單鍵或C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、或C2-6亞炔基；R5為氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；R6和R7各自獨立地為氫、羥基、任選被選自取代基組a的基團取代的C1-6烷基、任選被選自取代基組a的基團取代的C3-8環烷基、任選被選自取代基組a的基團取代的氨基；R8為單鍵、C1-6亞烷基、C2-6亞烯基、或C2-6亞炔基，前提是當A1、A2、A3和A4中的2個為氮時，如果R1和R2中的一方為氫原子，則R1和R2中的另一方不為氫原子和被鹵素原子取代的烷基；Ar是任選被1～5個選自取代基組a的基團取代的C6-10芳基；取代基組a：由C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵化的C1-6烷基、鹵素、-CN、NHOH、-OH、-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH2、-C(=NH)-NH-CH3、-C(=NH)-N(CH3)2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NHC(O)-C1-6烷基、-NHC(O)-C3-8環烷基、-N(C1-6烷基)C(O)H、-N(C1-6烷基)C(O)-C1-6烷基、-NHC(O)NH2組成。本發明所述的化合物，其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥，其中，(1)A1為N，A2為C，A3為N，A4為C，A5為N，或(2)A1為N，A2為C，A3為C，A4為C，A5為N，或(3)A1為N，A2為C，A3為N，A4為N，A5為C，或(4)A1為N，A2為C，A3為C，A4為N，A5為C，或(5)A1為N，A2為C，A3為N，A4為C，A5為C，或(6)A1為C，A2為C，A3為N，A4為N，A5為C，或(7)A1為C，A2為C，A3為C，A4為N，A5為N。本發明所述的化合物，其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥，其中，在上述(1)～(5)的任一情況下，A2與A3之間、以及A4與A5之間為雙鍵，在上述(6)或(7)的情況下，A2與A3之間、以及A1與A5之間為雙鍵。本發明所述的化合物，其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥，其中，R1、R2分別獨立地為氫原子、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-C3-8環烷基、-S(=O)2-N（C1-6烷基）2、-S(=O)2-C2-6烷酰基、C6-10芳基C1-6烷基、被C1-6烷基取代的-S(=O)2-氨基羰基氨基、-COO-C1-6烷基、被C1-6烷基取代的氨基、被鹵素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-8烷氧基、C1-6烷硫基、5-11元雜環基、-(C=O)-NH-C1-6烷基、-(C=O)-N（C1-6烷基）2、-(C=O)-NH-C3-8環烷基、-(C=O)-N（C3-8環烷基）2、C1-6烷基亞磺酰基或單C1-6烷基氨基羰基、或二C1-6烷基氨基羰基。本發明所述的化合物，其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥，其中，R1、R2分別獨立地為氫原子、氨基、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH(CH3)2、-S(=O)2-OH、-S(=O)2-環丙基、-S(=O)2-NH2、-S(=O)2-N（CH3）2、-S(=O)2-NH-C(=NH)-NH-CH3、-S(=O)2-NH-C(=O)-NH-(CH2)2CH3、-S(=O)2-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NH-CH3、-S(=O)2-NH-C(=NH)-N（CH3）2、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-NH2、-CF3、-N(CH3)2、-COONH2或-(C=O)-NH2。本發明所述的化合物，其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥，其中，Ar是任選被1～5個鹵素原子取代的苯基。本發明所述的化合物，其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥，其中，所述化合物為選自下述式(a)、（b）、（c）、（d）、（e）、（f）、（g）、和（h）中的任意一種化合物，其中，Ar是任選被1～5個鹵素原子取代的苯基，R9、R10、和R11各自獨立地選自氫原子、氰基、硝基、-S(=O)2R3、-R4-COOH、-R4COOR5、任選被選自取代基組a的基團取代的巰基、任選被選自取代基組a的基團取代的氨基、任選被選自取代基組a的基團取代的亞磺酰基、任選被選自取代基組a的基團取代的C1-6烷基、任選被選自取代基組a的基團取代的C1-6烷氧基、任選被選自取代基組a的基團取代的C2-6烷酰基、任選被選自取代基組a的基團取代的C3-8環烷基、任選被選自取代基組a的基團取代的C6-10芳基、任選被選自取代基組a的基團取代的5-11元雜環基、或-R6(C=O)-NR6R7，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8和取代基組a與權利要求1中的定義相同。本發明所述的化合物，其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥，其中，R9、R10、和R11各自獨立地選自氫原子、-S(=O)2-C1-6烷基、-S(=O)2-C3-8環烷基、-S(=O)2-N（C1-6烷基）2、-S(=O)2-C2-6烷酰基、C6-10芳基C1-6烷基、被C1-6烷基取代的-S(=O)2-氨基羰基氨基、-COO-C1-6烷基、被C1-6烷基取代的氨基、被鹵素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-8烷氧基、C1-6烷硫基、5-11元雜環基、-(C=O)-NH-C1-6烷基、-(C=O)-N（C1-6烷基）2、-(C=O)-NH-C3-8環烷基、-(C=O)-N（C3-8環烷基）2、C1-6烷基亞磺酰基或單C1-6烷基氨基羰基、或二C1-6烷基氨基羰基。本發明所述的化合物，其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥，其中，R9、R10、和R11各自獨立地選自氫原子、氨基、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH(CH3)2、-S(=O)2-OH、-S(=O)2-環丙基、-S(=O)2-NH2、-S(=O)2-N（CH3）2、-S(=O)2-NH-C(=NH)-NH-CH3、-S(=O)2-NH-C(=O)-NH-(CH2)2CH3、-S(=O)2-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NH-CH3、-S(=O)2-NH-C(=NH)-N（CH3）2、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-NH2、-CF3、-N(CH3)2、-COONH2或-(C=O)-NH2。本發明所述的化合物，其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥，其中，所述化合物是選自下述的化合物，。本發明所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥，其用作二肽基肽酶-IV抑制劑。藥物組合物，其含有所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥，以及藥學上可以接受的載體或賦形劑。本發明所述的藥物組合物，其中，進一步包含可與所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥聯用的其它活性物質。本發明所述的藥物組合物，其中，所述其它活性物質為二甲雙胍或其鹽、或匹格列酮等。本發明所述的藥物組合物含有本發明所述的化合物0.01-1000mg，適宜為0.5-800mg，優選為1-400mg,更優選為5-200mg，特別優選10-100mg，最優選15-50mg。本發明藥物制劑等可以是單位劑量形式，單位劑量含有本發明所述的化合物0.01-1000mg，適宜為0.5-800mg，優選為1-400mg,更優選為5-200mg，特別優選10-100mg，最優選15-50mg，例如20mg、25mg、30mg。一種適合施用給動物，尤其是哺乳動物的藥物制劑，其中，該制劑包含本發明所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥作為有效成分，該制劑包括固體制劑、半固體制劑、液體制劑、氣態制劑等。與二肽基肽酶-IV相關的疾病的治療或預防劑,其含有所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥作為有效成分。本發明所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥，或其與其它活性物質聯用的混合物在用于制備治療與二肽基肽酶-IV相關的疾病的藥物中的應用。本發明的化合物對二肽基肽酶-IV具有很高的抑制活性和選擇性、具有非常優異的藥物代謝性質、且毒副作用較小，可用作長效的二肽基肽酶-IV抑制劑，以治療與二肽基肽酶-IV相關的各種疾病。本發明所述的應用，其中與二肽基肽酶-IV相關的疾病包括糖尿病、肥胖癥、胰島素抵抗癥或高血脂。本發明所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或酯、溶劑化物、水合物、異構體、晶型或其前藥，或其與其它活性物質聯用的混合物用于治療與二肽基肽酶-IV相關的疾病的方法。本發明所述的方法，含有本發明所述的化合物0.01-1000mg，適宜為0.5-800mg，優選為1-400mg,更優選為5-200mg，特別優選10-100mg，最優選15-50mg。本發明藥物制劑等可以是單位劑量形式，單位劑量含有本發明所述的化合物0.01-1000mg，適宜為0.5-800mg，優選為1-400mg,更優選為5-200mg，特別優選10-100mg，最優選15-50mg。具體實施方式以下說明在本說明書中使用的各術語的意思。各術語以統一的意思使用，單獨使用時，或與其它術語組合使用時，都以相同的意思使用。本發明中，“任選被選自取代基組a的基團取代”是指可在任意的位置用選自取代基組a的1或2個以上的相同或不同的取代基取代。本發明中，“被C1-6烷基取代”是指在任意的位置用選自C1-6烷基的1或2個以上的相同或不同的取代基取代。本發明中，“鹵素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。本發明中，“C1-6烷基”表示直鏈狀、或支鏈狀的碳原子數為1～6的烷基，可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基等的基團。本發明中，“C2-6烯基”表示直鏈狀、或支鏈狀的碳原子數為2～6的烯基，可以列舉乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、異戊烯基、新戊烯基、叔戊烯基等的基團。本發明中，“C2-6炔基”表示直鏈狀、或支鏈狀的碳原子數為2～6的炔基，可以列舉乙炔基、正丙炔基、異丙炔基、正丁炔基、異丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、新戊炔基、叔戊炔基等的基團。本發明中，“C3-8環烷基”可以列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等的基團。本發明中，“C1-6烷氧基”是指直鏈狀或支鏈狀的碳原子數為1～6的烷氧基，可以列舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基、叔戊基氧基等的基團。本發明中，“C1-6亞烷基”、“C2-6亞烯基”、“C2-6亞炔基”分別是指從上述“C1-6烷基”、“C2-6烯基”、“C2-6炔基”中除去了1個氫原子的二價基團。本發明中，“C2-6烷酰基”是指直鏈狀或支鏈狀的碳原子數為2～6的烷酰基，可以列舉乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、特戊酰基等的基團。本發明中，“單C1-6烷基氨基羰基”是指用具有1個上述“C1-6烷基”作為取代基的氨基取代了的羰基，可以列舉甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、異丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、異戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基等。本發明中，“二C1-6烷基氨基羰基”是指用具有2個相同或不同的上述“C1-6烷基”作為取代基的氨基取代了的羰基，可以列舉二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二（正丙基）氨基羰基、二（異丙基）氨基羰基、乙基甲基氨基羰基、甲基（正丙基）氨基羰基、甲基（異丙基）氨基羰基等。本發明中，“C6-10芳基”是指單環或多環的碳原子數為6-10的芳基。其中，對于多環芳基的情況，除了完全不飽和之外，也包含部分飽和的基團。例如可舉出苯基、萘基、薁基、茚基、茚滿基、四氫化萘基等。本發明中，“C6-10芳基C1-6烷基”是指下述C6-10芳基與上述C1-6烷基鍵合的基團。例如可舉出芐基、苯乙基、3-苯基-正丙基、4-苯基-正丁基、5-苯基-正戊基、8-苯基-正己基、萘甲基等。本發明中，“5-11元雜環基”是指：作為構成環的原子，除碳原子之外還包含選自氮原子、氧原子和硫原子的1～4個雜原子的5～7元芳族雜環、飽和雜環、不飽和雜環或這些雜環與苯環稠合得到的稠合雜環。例如可舉出：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、1,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基、1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-4-基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、2,3-二氫苯并呋喃-6-基、2,3-二氫苯并呋喃-7-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基、苯并噻吩-7-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基、喹喔啉-6-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、異吲哚-1-基、異吲哚-2-基、異吲哚-4-基、異吲哚-5-基、異吲哚-6-基、異吲哚-7-基、異苯并呋喃-1-基、異苯并呋喃-4-基、異苯并呋喃-5-基、異苯并呋喃-6-基、異苯并呋喃-7-基、色烯-2-基、色烯-3-基、色烯-4-基、色烯-5-基、色烯-6-基、色烯-7-基、色烯-8-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、異唑-3-基、異唑-4-基、異唑-5-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、苯并唑-2-基、苯并唑-4-基、苯并唑-5-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉-7-基、異喹啉-8-基、1,3,4-噻二唑-2-基、嗎啉代基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、四唑-1-基、四唑-2-基、二氫吲哚-4-基、二氫吲哚-5-基、二氫吲哚-6-基、二氫吲哚-7-基、1,2,3,4-四氫喹啉-5-基、1,2,3,4-四氫喹啉-6-基、1,2,3,4-四氫喹啉-7-基、1,2,3,4-四氫喹啉-8-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基等。本發明中，“C6-10芳基C1-6烷氧基”是指上述“C6-10芳基C1-6烷基”與氧原子鍵合的基團。例如可舉出芐基氧基、苯乙基氧基、萘甲基氧基等。本發明中，“C1-6烷硫基”例如可舉出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、1-甲基丁硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、異己硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基等。本發明中，“C1-6烷基亞磺酰基”例如可舉出：甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、正丙基亞磺酰基、異丙基亞磺酰基、正丁基亞磺酰基、異丁基亞磺酰基、仲丁基亞磺酰基、叔丁基亞磺酰基、正戊基亞磺酰基、異戊基亞磺酰基、新戊基亞磺酰基、1-甲基丁基亞磺酰基、1-乙基丙基亞磺酰基、正己基亞磺酰基、異己基亞磺酰基、3-甲基戊基亞磺酰基、2-甲基戊基亞磺酰基、1-甲基戊基亞磺酰基、3,3-二甲基丁基亞磺酰基、2,2-二甲基丁基亞磺酰基、1,1-二甲基丁基亞磺酰基、1,2-二甲基丁基亞磺酰基、1,3-二甲基丁基亞磺酰基、2,3-二甲基丁基亞磺酰基、1-乙基丁基亞磺酰基、2-乙基丁基亞磺酰基等。除此之外，這里未定義的基團遵照通常的定義。本發明優選的方式可以列舉以下方式。通式（I）中，在作為R1、R2的-S(=O)2R3中，R3優選是甲基、乙基、異丙基等的C1-6烷基、環丙基等的C3-8環烷基、羥基、氨基、被1個或2個C1-6烷基取代的氨基、-NH-C(=O)-NH-(CH2)2CH3、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-N（CH3）2。通式（I）中，在作為R1、R2的-R4-COOH中，R4優選是單鍵。通式（I）中，在作為R1、R2的-R4COOR5中，R4優選是單鍵，R5優選是C1-6烷基，更優選甲基或乙基。通式（I）中，在作為R1、R2的-R8(C=O)-NR6R7中，R8優選是單鍵，R6和R7各自獨立地優選是氫原子或C1-6烷基，更優選是氫原子。通式（I）中，優選A1為N，A2為C，A3為N，A4為C，A5為N。通式（I）中，優選A1為N，A2為C，A3為C，A4為C，A5為N。通式（I）中，優選A1為N，A2為C，A3為N，A4為N，A5為C。通式（I）中，優選A1為N，A2為C，A3為C，A4為N，A5為C。通式（I）中，優選A1為N，A2為C，A3為N，A4為C，A5為C。通式（I）中，優選在A1為C，A2為C，A3為N，A4為N，A5為C；或A1為C，A2為C，A3為C，A4為N，A5為N；或A1為N，A2為C，A3為N，A4為C，A5為N；或A1為N，A2為C，A3為C，A4為C，A5為N；或A1為N，A2為C，A3為N，A4為N，A5為C的情況下，A2與A3之間、以及A4與A5之間為雙鍵。通式（I）中，優選在A1為N，A2為C，A3為C，A4為N，A5為C；或A1為N，A2為C，A3為N，A4為C，A5為C的情況下，A2與A3之間、以及A1與A5之間為雙鍵。通式（I）中，優選Ar是任選被1～5個鹵素原子取代的苯基，優選是被氟原子取代的苯基更優選是被2個氟原子取代的苯基。作為本發明化合物中的優選化合物的例子，可以列舉下述的化合物：。本說明書中的“藥物上可接受的鹽”包含與硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、或硝酸等無機酸的鹽、或與乙酸、苯甲酸、草酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、丙二酸、扁桃酸、葡萄糖酸、半乳糖二酸、葡庚糖酸、乙醇酸、谷氨酸、三氟醋酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、或萘-2-磺酸等有機酸的鹽、與鋰離子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子、鋁離子等1種或多種金屬離子的鹽、與氨、精氨酸、賴氨酸、哌嗪、膽堿、二乙基胺、4-苯基環己基胺、2-氨基乙醇、芐星青霉素等胺的鹽。只要是藥學上可接受的鹽即可，沒有特別限定。由游離體向該鹽的轉換可以用現有的方法來進行。應予說明，本發明的化合物也可作為各種溶劑化物而存在。另外，從作為藥物的適用性的角度考慮，有為水合物的情況。本發明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，由此能夠以外消旋物、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單一非對映異構體等的形式存在。術語“晶型”包括本發明化合物的任意晶型，例如單晶、多晶型等。本發明的化合物可以與一個或二個以上的藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組合來形成藥物制劑。作為上述載體、賦形劑和稀釋劑指的是對有機體不引起明顯的刺激性和不干擾所給予化合物的生物活性的性質的藥物組合物中的非活性成分。作為上述載體、賦形劑和稀釋劑，包含水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、橡膠、凝膠、藻酸鹽、硅酸鈣、磷酸鈣、纖維素、水性糖漿、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、對羥基苯并山梨酸烷基酯、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄欖油、大豆油等的各種油等。另外，在上述的載體、賦形劑或稀釋劑中根據需要可混合一般使用的增量劑、粘合劑、崩解劑、pH調節劑、溶解劑等的添加劑，可以利用常用的制劑技術作為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、液劑、乳劑、懸浮劑、軟膏劑、注射劑、皮膚貼劑等的口服或非口服用藥物來制備。本發明的化合物對于成人患者而言，可以以口服或非口服來進行給予，本發明的口服藥物一般為每3-12天給藥1次，優選每5-10天給藥1次，更優選1周給藥1次，并且給藥總量0.01～1000mg/次。應予說明，本發明的化合物的給藥量可根據作為治療對象的疾病的種類、患者的年齡、體重、癥狀等而適當增減。本發明的化合物還包含一個以上的氫原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子被置換為放射性同位素或穩定同位素的化合物。這些標記化合物可用于代謝或藥代動力學研究、作為受體的配體等進行生物學分析等。本發明的化合物可以與一種或多種其它藥物（例如二甲雙胍）聯合用于治療、預防、抑制或者改善疾病或者病狀，其中藥物的聯合使用比任何一種藥物的單獨使用更為安全或者更為有效。這種其它藥物可以以對此通常使用的途徑和量與本發明的化合物同時或者依次給藥。當本發明的化合物與一種或者多種其它藥物同時使用時，在單位劑型中含有該其它藥物和本發明的化合物的藥物組合物是優選的，特別是與藥學可接受的載體聯合。然而，聯合治療還可以包括在不同重疊日程中給予本發明的化合物和一種或者多種其它藥物的治療。還可以預期，當與一種或者多種其它活性成分聯合使用時，本發明化合物和其它活性成分可以以比各自單獨使用時更低的劑量使用。因此，除了本發明的化合物外，本發明藥物組合物還包括含有一種或者多種其它活性成分的那些組合物。本發明的化合物例如可以按照下述所示的方法進行制造。式（1）所示的本發明化合物可以利用方案1所示的合成方法制造。<方案1>（式中，A1～A5、Ar、R1和R2均與前述具有相同的意思）。使式（2）所示的酮和式（3）所示的胺在0-50℃、優選10-40℃的溫度下進行進行0.5-30小時、優選1-24小時的還原胺化，得到式（4）所示的還原胺化產物，將所述得到的產物進一步在pH為2～6的酸性條件下脫去氨基保護基，獲得通式化合物（1）。上述<方案1>中的式（3）所示的胺化合物為化合物式（8）時，可以利用方案2所示的合成方法制造。<方案2>（式中，R1和R2均與前述具有相同的意思）。化合物式（5）在四氯化碳等的溶劑中，用溴素進行溴代，然后與2-氨基吡嗪在0-40℃、優選10-30℃的溫度下進行0.5-20小時、優選1-12小時的關環反應，得到化合物式（7）。將該化合物式（7）在0-40℃、優選20-30℃的溫度下通過鈀碳催化氫化，得到化合物式（8）。上述<方案1>中的式（3）所示的胺化合物為時，可以利用方案3所示的合成方法制造。<方案3>將C-吡嗪-2-基-甲胺與三氟乙酸酐等的鹵代酸酐在室溫下攪拌過夜，得到化合物1b。將該化合物1b在三氯氧磷與五氧化二磷的作用下，得到關環產物1c。然后用Boc保護氨基，用NBS進行溴代。將溴代物1e用八羰基二鈷在有機溶劑、優選甲醇中進行插羰，插羰產物1f脫掉Boc-后，獲得目標化合物。式（1）所示的化合物為酯類化合物時，可以分別通過水解和氨解，而獲得相應的羧酸和酰胺目標產物。實施例以下列舉實施例和試驗例，進而詳細地說明本發明，但它們不限定本發明，另外在不脫離本發明的范圍下可進行變化。以下的實施例中記載的化合物的結構通過核磁共振(1HNMR)或質譜(MS)來確定。核磁共振(1HNMR)的測定儀器使用JEOLEclipse400核磁儀；測定溶劑為氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)；內標物質為四甲基硅烷(TMS)。實施例中使用的核磁共振（NMR）圖譜中的縮寫示于以下。s：單峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、dd：雙二重峰、qd：四二重峰、ddd：雙雙二重峰、ddt：雙雙三重峰、dddd：雙雙雙二重峰、m：多重峰、br：寬峰（broad）、J：偶合常數、Hz：赫茲、DMSO-d6：氘化二甲基亞砜。將全部δ值用ppm值表示。質譜(MS)的測定儀器使用Agilent(ESI)質譜儀，型號為Agilent6120B。在常規的合成法以及實施例、和中間體合成例中，各縮寫的意思如以下所示。DMF：N，N-二甲基甲酰胺DMA：N，N-二甲基乙酰胺NMP：N-甲基吡咯烷酮THF：四氫呋喃Boc：叔丁氧基羰基NBS；N-溴琥珀酰亞胺m-CPBA：間氯過氧苯甲酸TFA：三氟醋酸Et2O：二乙基醚、EtOH：乙醇Dioxane：1，4-二氧六環TLC：薄層色譜HATU：O-（7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽Me：甲基DCM:二氯甲烷EA：乙酸乙酯DDQ:2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌。應予說明，在以下內容中，化合物n′表示化合物n的鹽形式。實施例1：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯及其二三氟乙酸鹽的制備第一步：三氟乙酰吡嗪-2-甲胺的合成在0℃下，將C-吡嗪-2-基-甲胺(5g，45.9mmol)加入到反應瓶中，緩慢滴加9.8mL三氟乙酸酐，室溫下攪拌12小時，反應液減壓濃縮，得到標題產物三氟乙酰吡嗪-2-甲胺(15g粗品，棕色油狀物)，直接用于下一步反應。第二步：3-三氟甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪的合成室溫條件下，將2,2,2-三氟-N-吡嗪-2-甲基-甲酰胺(15g)加入反應瓶中，依次加入80mL三氯氧磷和五氧化二磷(10g，73mmol)，加熱回流反應6小時，除去溶劑三氯氧磷，反應體系用去離子水慢慢淬滅反應，再用20％氫氧化鈉溶液在冰浴中調節pH為5-6，用乙酸乙酯(250mL×4)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓濃縮濾液，用柱層析純化，濃縮得到標題產物3-三氟甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪(5.0g，黃色固體)，兩步收率：58.3%。第三步：3-三氟甲基-7-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪的合成將3-三氟甲基-咪唑并[1,5-a]吡嗪(3.53g，18.88mmol)攪拌下溶解于50mL四氫呋喃中，依次加入三乙胺(2.48g)，Boc2O(4.94g，22.65mmol），和350mg10％鈀/碳，在氫氣保護下攪拌13小時。除去催化劑，減壓蒸干濾液，柱層析純化得到標題產物3-三氟甲基-7-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪(4.4g，棕色固體)，收率：80％。第四步：1-溴-3-三氟甲基-7-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪的合成室溫下，將3-三氟甲基-7-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪(4.7g，16.1mmol)溶于80mL乙醇中，然后加入NBS(4.3g，24.2mmol)反應7小時后，濃縮反應液，加水80mL，析出白色固體，過濾，濾渣用水洗滌后烘干得到目標產物1-溴-3-三氟甲基-7-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪(4g，白色固體)，收率：50%。第五步：3-三氟甲基-7-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的合成將八羰基二鈷(5.56g，16.26mmol)、氯乙酸乙酯(1g，8.13mmol)和碳酸鉀(2.24g，16.26mmol)攪拌下加入30mL甲醇，攪拌10分鐘后，加入1-溴-3-三氟甲基-7-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪(2.0g，5.42mmol)，60℃下反應24小時，蒸干反應液，殘渣經柱層析純化，濃縮得到標題產物3-三氟甲基-7-叔丁氧基羰基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯(1.3g，白色固體)，收率：68.7％。第六步：3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的合成將7-Boc-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯(1.1g，3.5mmol)溶于10mL二氯甲烷中，室溫下加入三氟乙酸(1mL)并攪拌13小時，濃縮后甲醇溶解，用三乙胺調pH=8,柱層析純化，濃縮得到目標產物3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯(0.5g，棕色固體)，收率：63%。第七步：7-((3R,5S,6R)-5-（叔丁氧基羰基）氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的合成室溫下，向(3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-酮(387mg，1.18mmol)及3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯（310mg，1.24mmol）的四氫呋喃(15mL)溶液中加入醋酸(149mg，2.48mmol)，攪拌6小時后，將反應液冷卻至0℃，加入NaBH3CN(156mg，2.48mmol)并攪拌12小時。反應液用水淬滅后，濃縮，TLC分離得到7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯(180mg，白色固體)，收率：27%。第八步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯二三氟乙酸鹽的合成室溫下，向7-((3R,5S,6R)-5-（叔丁氧基羰基）氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯(40mg)的1mL二氯甲烷溶液中加入0.3mL三氟乙酸，室溫攪拌15小時。濃縮反應液，用乙酸乙酯溶解重新溶解后再加入甲基叔丁基醚析出產物，過濾后得到目標產物7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯二三氟乙酸鹽(11mg，棕色固體)，收率：33%。第九步：游離化合物7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯（化合物1）的制備將7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯二三氟乙酸鹽使用2M的碳酸鈉水溶液超聲洗滌，過濾可獲得游離化合物7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯。實施例2：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸及其二三氟乙酸鹽的制備第一步：7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸的合成室溫下，向7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯(80mg,0.14mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中加入氫氧化鋰(15mg，0.28mmol)的1mL水溶液，攪拌8小時后。用1N稀鹽酸調節反應的pH=6，然后濃縮至干，粗品直接用于下一步反應。第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸二三氟乙酸鹽的合成室溫下，將7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸粗品溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)并攪拌12小時。濃縮反應液后得粗品，將粗品重結晶純化得7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸二三氟乙酸鹽(15mg，淡黃色固體)，兩步收率23%。第三步：游離化合物7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸（化合物2）的制備將7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸二三氟乙酸鹽溶于水，用2M碳酸鈉調至有混濁現象，此時pH值為6.5，然后用二氯甲烷萃取三次，將二氯甲烷相合并后用飽和氯化鈉洗滌一次，洗滌后的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，旋蒸除去二氯甲烷即獲得游離化合物7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸。實施例3：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺二三氟乙酸鹽的制備第一步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺的合成將7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯(70mg)加入2mL氨水中，100℃悶罐反應15小時，反應液濃縮后，TLC分離純化得到純品7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺(30mg，白色固體)，收率：68%。第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺二三氟乙酸鹽的合成室溫下，向7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺(30mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL),攪拌3小時后，將反應液濃縮得粗品，粗品洗滌得純品7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺二三氟乙酸鹽(21mg，類白色固體)，收率56%。實施例4：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯二三氟乙酸鹽的制備第一步：7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成除了使用5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯代替3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的用量為1g之外，其它與實施例1第七步同樣操作，得到標題產物480mg，收率為18.6%。第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯二三氟乙酸鹽的合成除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯代替7-((3R,5S,6R)-5-（叔丁氧基羰基）氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的用量為60mg之外，其它與實施例1第八步同樣操作，得到標題產物40mg，收率為53.3％。實施例5：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸酰胺二三氟乙酸鹽的制備第一步：7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸酰胺的合成除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的用量為150mg之外，其它與實施例3第一步同樣操作，得到標題產物100mg，收率為70.9%。第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸酰胺二三氟乙酸鹽的合成除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸酰胺代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸酰胺的用量為100mg之外，其它與實施例3第二步同樣操作，得到標題產物51mg，收率為40.3%。實施例6：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯二三氟乙酸鹽的制備第一步：7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯的合成除了使用5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯代替3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯的用量為1.5g之外，其它與實施例1第七步同樣操作，得到標題產物0.7g，收率為27.2%。第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯二三氟乙酸鹽的合成除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯代替7-((3R,5S,6R)-5-（叔丁氧基羰基）氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯的用量為150mg之外，其它與實施例1第八步同樣操作，得到標題產物100mg，收率為53.3%。實施例7：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸二三氟乙酸鹽的制備第一步：7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸的合成除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯的用量為150mg之外，其它與實施例2第一步同樣操作，得到標題產物110mg，收率為77.6%。第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸二三氟乙酸鹽的合成除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸代替7-((3R,5S,6R)-5-（叔丁氧基羰基）氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸的用量為110mg之外，其它與實施例2第二步同樣操作，得到標題產物100mg，收率為71.9%。實施例8：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸酰胺二三氟乙酸鹽的制備第一步：7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸酰胺的合成除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸乙酯的用量為250mg之外，其它與實施例3第一步同樣操作，得到標題產物100mg，收率為42.4%。第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸酰胺二三氟乙酸鹽的合成除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸酰胺代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸酰胺的用量為100mg之外，其它與實施例3第二步同樣操作，得到標題產物65mg，收率為51.3%。實施例9：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽的制備第一步：2-溴-2-三氟乙酰基乙酸乙酯的合成將三氟乙酰乙酸乙酯(10g，54.3mmol)和四氯化碳20ml加入到反應瓶中，室溫下緩慢滴加溴素得四氯化碳溶液（8.7，54.4mmol/30ml）后，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物化合物2-溴-2-三氟乙酰基乙酸乙酯(12.1g粗品，收率：84.6%，黃色液體)，直接用于下一步反應。第二步：2-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成依次將化合物2-溴-2-三氟乙酰基乙酸乙酯(10g，38mmol)、乙醇100ml、2-氨基吡嗪（3.95g，41.5mmol）加入反應瓶中，N2保護，90℃攪拌反應12小時，減壓濃縮，殘渣用柱層析純化，得到標題產物化合物2-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯(2.5g，收率：25.5%，類白色固體)。第三步：2-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成將化合物2-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯(1.5g，5.9mmol)攪拌下溶解于30mL甲醇中，加入10%鈀碳750mg，氫氣保護下室溫攪拌13小時。除去催化劑，減壓濃縮得到標題產物化合物2-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯(1.3g，收率：85.0％，褐色固體)。第四步：7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成室溫下，向(3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-酮(1050mg，3.21mmol)及化合物2-三氟甲基-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯（820mg，3.12mmol）的二氯甲烷(50mL)溶液中加入鈦酸四異丙酯(1.1g，3.87mmol)，室溫攪拌12小時。將反應液冷卻至0℃后，加入NaBH3CN(384mg，6.09mmol)和10mL乙醇，升溫室溫攪拌反應8小時后，反應液用水淬滅后，減壓濃縮，用柱層析純化，得到標題產物化合物7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯(800mg，類白色固體)，收率：44.7%。第五步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽的合成室溫下，向化合物7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯(110mg)的5mL乙酸乙酯溶液中通入干燥的HCl氣體，反應完全后，濃縮、洗滌、干燥，得到目標產物7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯二鹽酸鹽(75mg，類固體)，收率：71.6%。實施例10：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸二鹽酸鹽的制備第一步：7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸的合成室溫下，向化合物7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯（110mg,0.19mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫氧化鋰(15mg，0.36mmol)的1mL水溶液，攪拌5小時后，用1N稀鹽酸調節反應的pH=3，然后濃縮除去有機溶劑，殘余反應液加入純化水，過濾，得目標化合物7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸95mg，收率：90%。第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸二鹽酸鹽的合成室溫下，將化合物7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸（95mg，0.17mmol）溶于乙酸乙酯(5mL)中，通入干燥得HCl氣體，反應完成后，濃縮、洗滌、干燥得到目標產物7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸二鹽酸鹽(80mg，白色類固體)，收率：81.0%。實施例11：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸酰胺二鹽酸鹽的制備第一步：7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸酰胺的合成除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的用量為100mg之外，其它與實施例3第一步同樣操作，得到標題產物90mg，收率為90%。第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-2-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸酰胺二鹽酸鹽的合成除了使用7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸酰胺胺代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺，使7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸酰胺的用量為90mg之外，其它與實施例3第二步同樣操作，得到標題產物38mg，收率為48%。實施例12：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,5-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨二三氟乙酸鹽的制備第一步：4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶二三氟乙酸鹽的合成室溫下，向1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-C]吡啶-6-羧酸叔丁酯（300mg）的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL),攪拌16小時后，將反應液濃縮得粗品4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶二三氟乙酸鹽(500mg，灰白色固體)，收率：105.9%。第二步：((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(4,5-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯的合成室溫下，向4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶二三氟乙酸鹽(265mg，1.12mmol)的8mL甲醇體系中加入(3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-酮(370mg,1.12mmol)，攪拌反應3小時，然后在0℃下分批加入NaBH3CN(351mg，5.59mmol)，自然升溫至室溫并攪拌12小時。反應液濃縮，柱層析純化得到目標產物((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(4,5-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯(100mg，白色固體)，收率：30.5%。第三步：((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,5-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯的合成室溫下，向((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(4,5-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯（100mg，0.23mmol）的6mL二氯甲烷溶液中依次加入三乙胺（47mg，0.46mmol）和甲基磺酰氯（40mg，0.35mmol），氮氣保護下，室溫攪拌反應6h。反應液用水淬滅后，濃縮，TLC分離純化得到((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,5-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯（27mg），收率為23%。第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,5-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨二三氟乙酸鹽的合成室溫下，向((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,5-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL),攪拌反應16小時后。將反應液濃縮、洗滌、干燥得純品(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-4,5-二氫-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨二三氟乙酸鹽(26mg，白色固體)，收率：77%。實施例13：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-6,7-二氫-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸鹽的制備第一步：4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶二三氟乙酸鹽的合成室溫下，向6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯（300mg）的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL),攪拌反應16小時后。將反應液濃縮得粗品4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶二三氟乙酸鹽(467mg，灰白色固體)，收率：99.1%。第二步：((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(6,7-二氫-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯的合成室溫下，向4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶二三氟乙酸鹽(294mg，1.24mmol)的8mL甲醇體系中加入(3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-酮(405mg,1.24mmol)，室溫攪拌反應3小時，然后在0℃下分批加入NaBH3CN(389mg，6.2mmol)，加完后升溫至室溫并攪拌12小時。反應液濃縮后，用柱層析純化得到目標產物((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(6,7-二氫-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯(120mg，白色固體)，收率：30.5%。第三步：((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-6,7-二氫-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯的合成室溫下，向((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(6,7-二氫-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯（120mg，0.28mmol）的6mL二氯甲烷溶液中依次加入三乙胺（56mg，0.55mmol）和甲基磺酰氯（47mg，0.41mmol），氮氣保護下，室溫攪拌6h。反應液用水淬滅后，濃縮，TLC分離純化得到((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-6,7-二氫-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯（104mg，白色固體），收率73%。第四步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-6,7-二氫-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸鹽室溫下，向((2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-6,7-二氫-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨基)甲酸叔丁酯（100mg）的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL),攪拌反應16小時后。將反應液濃縮、洗滌，TLC分離純化得到(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(2-甲基磺酰基-6,7-二氫-2H-吡咯并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸鹽(31mg，白色固體)，收率：24.8%。實施例14：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰甲胺二鹽酸鹽的制備第一步：7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰甲胺除了使用7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯，使7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的用量為50mg之外，其它與實施例3第一步同樣操作，得到標題產物45mg，收率為90%。第二步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰甲胺二鹽酸鹽除了使用7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰甲胺代替7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰胺，使7-((3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰甲胺的用量為45mg之外，其它與實施例3第二步同樣操作，得到標題產物38mg，收率為96%。實施例15：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)-2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰二甲胺的制備第一步：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)-2H-四氫吡喃-3-基)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸酰二甲胺室溫下將化合物1’（40mg，0.069mmol）溶于1,4二氧六環（1ml）中，加入甲胺水溶液（1ml），升溫至100℃，悶罐反應8小時。將反應液用飽和氯化鈉溶解，乙酸乙酯（2ml×2）萃取，有機相HPLC制備純化得白色固體的標題產物（6mg，0.013mmol），收率為19%。MS(ESI)m/z：474（M+1）+。實施例16：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5,6-二氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸鹽的制備第一步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5,6-二氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯室溫下，向7-((3R,5S,6R)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-3-羧酸乙酯(80mg,0.14mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液中加入氫氧化鋰(15mg，0.28mmol)的1mL水溶液，攪拌16小時后，用1N稀鹽酸調節反應的pH=6，然后濃縮至干，粗品(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5,6-二氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯直接用于下一步反應。第二步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5,6-二氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸鹽室溫下，將(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5,6-二氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯粗品溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)并攪拌過夜，濃縮反應液得粗品，重結晶純化得(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5,6-二氫-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺二三氟乙酸鹽(52mg，類白色固體)，兩步收率57.4%。實施例17：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺三三氟乙酸鹽的制備室溫下，向(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氫-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯（60mg,0.14nnol）的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL),攪拌16小時后，將反應液濃縮、洗滌得純品(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)四氫-2H-吡喃-3-胺三三氟乙酸鹽(50mg，淡黃色固體)，收率：54%。實施例18：6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯二鹽酸鹽的制備第一步：4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯在0℃下，將化合物6-BOC-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸（500mg，1.87mmol）溶于甲醇（12ml）中，加入二氯亞砜（1g，9.3mmol），反應液升溫回流反應6小時后，反應液濃縮，用甲醇（50ml）溶解，三乙胺調節PH=7-8，濃縮，再用二氯甲烷洗滌，過濾，干燥得白色固體化合物4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯（280mg，1.54mmol），收率為82%。第二步：6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯室溫下，將化合物4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯（1.5g，8mmol）、化合物(3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-酮（2.7g，8mmol）、鈦酸異丙酯（7g，24mmol）溶于二氯甲烷（30ml）和甲醇（3ml）的混合溶劑中，攪拌過夜，將氰基硼氫化鈉（1.5g，24mmol）加入，室溫反應6小時后，加入水（2ml）和硅藻土（10g）后過濾，濾液濃縮，柱層析分離，得淡黃色化合物6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯（0.9g，1.8mmol），收率為22%。第三步：6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯二鹽酸鹽室溫下，將化合物6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯（0.05g，0.1mmol）加入至4mol/LHCl/二氧六環（1ml）中，反應1小時。LCMS監控反應完全，將反應液用乙醚（2ml）稀釋，移除上清液，固體干燥，得白色固體化合物6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯二鹽酸鹽（40mg，0.086mmol），收率為86%。實施例19：6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸二鹽酸鹽的制備第一步：6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸的合成室溫下將化合物6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯（0.3g，0.6mmol）、氫氧化鋰（51mg，1.2mmol）、溶于四氫呋喃（3ml）和水（3ml）的混合溶液中，室溫反應過夜。將反應液用1N鹽酸調節PH=5-6，濃縮得粗品化合物6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸（淡黃色固體，0.4g，0.8mmol）。第二步：6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸二鹽酸鹽的合成室溫下將化合物6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸（0.4g，0.6mmol）加入4mol/LHCl/二氧六環（4ml）溶劑中，反應1小時，將反應液濃縮，HPLC制備分離，濃縮后用稀鹽酸處理，得6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸二鹽酸鹽（50mg），兩步總收率為16%。實施例20：6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺二鹽酸鹽的制備第一步：6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺的合成室溫下，將化合物6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯（0.1g，0.2mmol）加入至二氧六環（2ml）、氨水（2ml）中，100℃悶罐反應5小時，反應液用飽和氯化鈉，乙酸乙酯（5ml）萃取，有機相濃縮，HPLC制備純化，得白色固體化合物6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺(38mg，0.079mmol)，收率為40%。第二步：6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺二鹽酸鹽的合成室溫下，將化合物6-((3R,5S,6R)-5-((叔丁氧基羰基)胺基)-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺（38mg，0.079mmol）加入至4MHCl/二氧六環（1ml）中，室溫反應3小時，濃縮、干燥得白色固體化合物/6-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸酰胺二鹽酸鹽(20mg，0.044mmol)，HPLC：95%，收率為56%，MS(ESI)m/z：378（M+1）。實施例21：7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯二三氟乙酸鹽的制備第一步：5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成將咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯(780mg，4.08mmol)攪拌下溶解于20mL四氫呋喃中，然后加入10%鈀碳400mg，氫氣保護下35℃攪拌12小時后，除去催化劑的反應液，減壓濃縮，柱層析純化得到5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯(600mg，收率：75.3％，類白色固體)。第二步：7-((3R,5S,6R)-5-（Boc-氨基）-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯的合成室溫下，向(3R,5S,6R)-5-Boc-氨基-6-(2,5-二氟苯基)2H-四氫吡喃-3-酮(1000mg，3.05mmol)及5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯（400mg，2.05mmol）的二氯甲烷(20mL)溶液中加入鈦酸四異丙酯(800mg，2.82mmol)，室溫攪拌12小時。將反應液冷卻至0℃后，加入NaBH3CN(258mg，4.09mmol)和8mL乙醇，升溫室溫攪拌反應8小時后，反應液用水淬滅，減壓濃縮，柱層析純化，得到7-((3R,5S,6R)-5-（Boc-氨基）-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(60mg，收率：5.8%，類白色固體)。第三步7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯二三氟乙酸鹽的合成室溫下，向7-((3R,5S,6R)-5-（Boc-氨基）-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(35mg，0.069mmol)的3mL二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸1ml，室溫攪拌2小時，濃縮反應液，得到目標產物7-((3R,5S,6R)-5-氨基-6-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯二三氟乙酸鹽(24mg，收率：58.5%，灰白色固體)。將本發明的優選化合物的1H-NMR、MS的測定結果示于表1。試驗例1：生物學評價1．試劑：酶DPP-4：RecombinantHumanDPP-4/CD26；生產廠家：R&D公司；貨號：1180-SE-010，DPP-4底物：H-Gly-Pro-AMC·HBr；生產廠家：Bachem；貨號：I-1225。2．DPP-4酶活性抑制檢測方法：將待測化合物按不同濃度溶解于檢測緩沖液（25mMTris-HCl，140mMNaC1，10mMKC1，0.1%BSA，pH7.4）中。在384孔板中加入DPP-4和待測化合物，混勻后37℃孵育15分鐘。加入底物（H-Gly-Pro-AMC·HBr）啟動反應。將孔板放入酶標儀中，在酶動力學模式下，選擇激發光波長為380nm，發射光波長為460nm讀取熒光值。每15秒讀取1次，連續讀取40個循環。在線性反應期內計算各實驗組熒光值變化斜率，計算抑制率或使用SigmaPlot或GraphPadPrism5軟件擬合化合物的半數抑制濃度IC50值。【表2】表2：試驗化合物對DPP-IV的抑制作用化合物DPP-IVIC50（nM）12.051’2.4521.132’1.333’5.665’6.5416’8.36’5.377’5.838’5.0112’6.3413’4.8910’8.3711’6.96由表2中的試驗數據可知，上述化合物對DPP-4具有良好的抑制作用。3．DPP-9酶活性抑制檢測方法將待測化合物按不同濃度溶解于檢測緩沖液（25mMTris-HCl，140mMNaC1，10mMKC1，0.1%BSA，pH7.4）中。在384孔板中加入DPP-9和待測化合物，混勻后37℃孵育15分鐘。加入底物（H-Gly-Pro-AMC·HBr）啟動反應。將孔板放入酶標儀中，在酶動力學模式下，選擇激發光波長為380nm，發射光波長為460nm讀取熒光值。每15秒讀取1次，連續讀取40個循環。在線性反應期內計算各實驗組熒光值變化斜率，使用SigmaPlot或GraphPadPrism5軟件擬合化合物IC50值。【表3】表3：試驗化合物對DPP-9的抑制作用化合物DPP-9IC50(μM)1’>1002’1005’>3013’>304．DPP-8酶活抑制檢測方法將待測化合物按不同濃度溶解于檢測緩沖液（25mMTris-HCl，140mMNaC1，10mMKC1，0.1%BSA，pH7.4）中。在384孔板中加入DPP-8和待測化合物，混勻后37℃孵育15分鐘。加入底物（H-Gly-Pro-AMC·HBr）啟動反應。將孔板放入酶標儀中，在酶動力學模式下，選擇激發光波長為380nm，發射光波長為460nm讀取熒光值。每15秒讀取1次，連續讀取40個循環。在線性反應期內計算各實驗組熒光值變化斜率，使用SigmaPlot或GraphPadPrism5軟件擬合化合物IC50值。【表4】表4：試驗化合物對DPP-8的抑制作用化合物DPP-8IC50(μM)1’>3002’>303’30012’>3013’>30由表2-4可見，本發明的化合物對于不同DPP的抑制作用不同，相對于DPP-8和DPP-9而言，本發明上述化合物對DPP-4具有顯著的選擇抑制作用。試驗例2：安全性試驗在心肌細胞中，humanEther-a-go-goRelatedGene(hERG)編碼的鉀通道介導一種延遲整流鉀電流(IKr)。IKr抑制是藥物導致QT間期延長最重要的機制。在hERG測試中，手動膜片鉗法判定標準為如果化合物IC50>30μM，則判定化合物對hERG無抑制作用。采用手動膜片鉗檢測試驗化合物及對照藥（奧馬列汀）對hERG鉀離子通道的作用，測試濃度為0.1，0.3，1，3，10，30μM。在心肌細胞中，humanEther-a-go-goRelatedGene(hERG)編碼的鉀通道介導一種延遲整流鉀電流(IKr)，IKr抑制是藥物導致QT間期延長最重要的機制。試驗細胞為轉染有hERGcDNA與穩定表達hERG通道的CHO細胞系。細胞被放置于倒置顯微鏡下的電生理記錄槽中。記錄槽內以細胞外液作持續灌流。實驗過程采用常規全細胞膜片鉗電流記錄技術。試驗結果如表5所示：【表5】表5：試驗化合物hERG實驗結果：化合物1’2’7’13’IC50(μM)>30>30>30>30由表5中的試驗數據可知，本次試驗中，上述化合物對于hERG的50%抑制濃度（IC50）值均大于30μM，無導致心臟QT間期延長安全性隱患。試驗例3.CYP酶抑制實驗臨床常用藥物通過肝臟代謝所需的代謝酶種類繁多。FDA藥物相互作用指導原則建議臨床前需要考察化合物對CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4這7個主要亞型CYP酶的抑制作用，目前研究表明，在7個主要代謝酶中，CYP3A4在藥代代謝過程中的作用最大。如待測化合物對CYP3A4有抑制作用，則說明該化合物在臨床上與通過CYP3A4代謝的藥物聯用時，會抑制CYP3A4酶的活性，進而使聯用藥物的代謝減弱，原型體內暴露增加，引起安全性風險，因此CYP抑制實驗成為臨床前成藥性評價的重要指標。向1.1mL離心管中加入178μL肝微粒體溶液（肝微粒體在反應體系的終濃度為0.2mg/mL）。空白樣品中不加入陽性抑制劑及待測化合物，相應加入2μLDMSO，再加入200μL內標的甲醇溶液，渦旋混合1min（即分鐘），最后加入20μLNADPH溶液。非空白樣品，向1.1mL離心管中加入2μL抑制劑或待測化合物的儲備液（10μM），渦旋混合后在37°C條件下預孵育5min，加入20μLNADPH溶液開始反應（NADPH在反應體系的終濃度為1mM），在37°C振搖的條件下孵育20min。孵育結束后加入內標的甲醇溶液終止反應，樣品4000rpm下離心5min，取上清液至LC/MS/MS進行分析。LC-MS/MS分析：質譜為API4000Q-TRAP，液相為ShimadzuLC-20AD系統。色譜柱為kinetexC18柱(3.0mm*50mm,2.6μm)；流動相A相為水+0.1%甲酸，B相為乙腈+0.1%甲酸，流速為0.8mL/min，柱溫為室溫。采用離子源為ESI源，掃描方式為多重反應監測(MRM)。【表6】表6：試驗化合物對不同CYP亞型的抑制結果由表6中的試驗數據可知,上述本發明的化合物各自對于上述不同的CYP亞型的IC50均大于10μM，絕大多數大于50μM，表明本發明化合物具有優異的安全性，藥物相互作用的風險低。制劑例1作為口服藥物組合物的具體實施方式，制造由以下成分組成的100mg效價的片劑。成分 實施例1的化合物 100mg 微晶纖維素 268mg 交聯羧甲基纖維素鈉 20mg 硬脂酸鎂 4mg 總計 392mg首先，將活性物質、微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素混合，然后用硬脂酸鎂將混合物潤滑并壓為片劑。制劑例2制造含有以下成分的膠囊填充用顆粒劑。成分 實施例2的化合物 15mg 乳糖 90mg 玉米粉 42mg HPC-L 3mg 總計 150mg使式（1）所示的化合物、乳糖通過60篩目的篩。使玉米粉通過120篩目的篩。將它們混合，在混合粉末中添加HPC-L溶液，進行捏合、造粒、干燥。將所得的干燥顆粒整粒后，將其150mg填充到4號硬明膠膠囊中。制劑例3制劑例1制造含有以下成分的顆粒劑。成分 實施例3的化合物 10mg 乳糖 700mg 玉米粉 274mg HPC-L 16mg 總計 1000mg將式（1）所示的化合物和乳糖通過60網目的篩。將玉米粉通過120網目的篩。將它們利用V型混合機混合。在混合粉末中添加HPC-L（低粘度羥丙基纖維素）水溶液，進行捏合、造粒（擠壓造粒孔徑0.5～1mm）、干燥的步驟。將所得的干燥顆粒用振蕩篩（12/60篩目）過篩，得到顆粒劑。產業上的可利用性根據本發明，可以提供作為二肽基肽酶-IV抑制劑的化合物，其對二肽基肽酶-IV具有高的抑制活性和具有優異的藥物代謝性質，可用于治療和預防包括治療糖尿病、尤其是II型糖尿病的DPP-4相關疾病。當前第1頁1 2 3