本發明涉及一種制備方法，具體涉及一種比沙洛姆的制備方法。屬于醫藥
技術領域：
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背景技術：
：慢性腎臟病發病率高達10％，已成為威脅人類健康的隱形殺手。高磷血癥是慢性腎臟病，尤其是終末期腎臟病患者的常見并發癥，可見于80％的透析患者。高磷血癥是異位鈣化、繼發性甲狀旁腺功能亢進和腎性骨營養不良的重要因素。有效控制血清磷的水平是慢性腎臟疾病患者預后的關鍵。大多數患者無法通過控制飲食中磷攝入達到控制標準，因而需要通過應用磷結合劑來達到控制目的。即使在慢性腎臟疾病后期開始透析治療時，仍需要配合磷結合劑輔助降低血清磷水平。比沙洛姆的化學名為N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺-環氧氯丙烷共聚物，是一種陰離子交換樹脂，屬于非鈣非鋁新型磷結合劑，不易引發血清鈣、鋁升高，不良反應相對較小。中國專利CN100551951C公開了比沙洛姆的兩種制備方法，一種方法是以甲苯與水為反應溶劑，另一種方法是以水為反應溶劑，反應路線如下：其具體方法是：一、以甲苯與水為反應溶劑制備儲備溶液：首先將2摩爾當量的濃鹽酸經2小時加入到1摩爾當量的N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺中，然后將水和表面活性劑(支鏈十二烷基苯磺酸鈉，30重量％水溶液)加入到該溶液中，使所得的溶液具有下列重量％組成：BTA41.8重量％，HCl9.4重量％，水41.1重量％，表面活性劑(30重量％水溶液)7.7重量％。使用的反應器是一個容積為0.25L帶有三 口以及四邊有擋板的圓底燒瓶。該燒瓶使用油浴加熱并裝有一個水冷回流冷凝器以及1英寸螺旋槳式的機械攪拌器。首先將25g儲備溶液和75g甲苯加入到該反應器中。在另一容器內，配制40重量％的環氧氯丙烷在甲苯中的溶液。用注射泵將所需量的環氧氯丙烷經90分鐘加入到反應器中。反應進行2小時，然后開始用迪安-斯達克裝置脫水。當所有的水從該體系被去除時，反應即達到終點。珠粒經過下列步驟提純。去除甲苯，用甲醇、再用20％NaOH水溶液(去除表面活性劑)洗滌，然后用HCl使珠粒質子化由此所得的顆粒再用去離子水洗滌至少兩次去除過量的HCl。顆粒在冷凍下干燥3天，成為白色粉末。二、以水為反應溶劑制備儲備溶液：首先將2摩爾當量的濃鹽酸經兩小時加入到1摩爾當量的N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺中，然后加水至該溶液，使得溶液達到下面的質量組成：N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺占45％，HCl占10％，水占45％。在24孔穴反應器中，使用5mL的反應瓶并加入0.6g儲備溶液，加入環氧氯丙烷，加熱80℃維持9小時，然后使反應器冷卻，加水溶脹，然后將該凝膠粉碎至微米級，用甲醇、再用20％NaOH水溶液(去除表面活性劑)洗滌，然后用HCl使珠粒質子化由此所得的顆粒再用去離子水洗滌至少兩次去除過量的HCl。顆粒在冷凍下干燥3天，成為白色粉末。申請人分別試驗考察了這兩種方法，結果如下：方法一能夠得到固體產物，但是，其使用甲苯為溶劑，甲苯屬于中國藥典中公開的第二類溶劑，具有一定的毒性，建議限制控制使用；該方法中使用了較貴的表面活性劑，生產成本高；并且所得產品的含氯量高、溶脹率高、磷酸鹽結合量低。方法二能夠得到固體產物，該產物溶脹率(是在水性環境中平衡時，每克干燥交聯聚合物所吸收溶劑的克數)低，約小于2.5，但是產品的磷酸鹽結合量，均低于比沙洛姆日本上市制劑(商品名：キックリンカプセル250mg，AstellasPharmaInc.)，并且所得產品的含氯量偏高，有較嚴重的放大效應。技術實現要素：本發明的目的是為克服上述現有技術的不足，提供一種比沙洛姆的制備方法。為實現上述目的，本發明采用下述技術方案：一種比沙洛姆的制備方法，具體步驟是：將N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于純化水中，滴加環氧氯丙烷，控溫不超過25℃，滴加完畢后加熱升溫至80℃，反應9～10小時，降至室溫，將反應剩余物加入純化水中，攪拌，粉碎，洗滌，干燥即得；其中，N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺與環氧氯丙烷的物質的量之比為1：2.1～2.3。N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于純化水后，降溫至15～20℃，然后再滴加環氧氯丙烷。由于該過程會大量放熱，為避免影響產品品質，應控制溫度在15～20℃范圍內。.所述的洗滌步驟是依次用無水甲醇、稀鹽酸、氫氧化鈉溶液和純化水洗滌。所述的洗滌步驟中最后用純化水洗滌兩次。N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺與無水甲醇、稀鹽酸、氫氧化鈉溶液和純化水的質量體積比均為1g：20mL。所述的稀鹽酸質量濃度為1％。所述的氫氧化鈉溶液質量濃度為5％。N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺與溶解用純化水的質量比為1：1；與后處理用純化水的質量體積比為1g：20mL。所述的干燥步驟是在50℃下常壓干燥，干燥時間為24～48小時。本發明的反應原理是：申請人對投料比，聚合溫度，聚合時間等關鍵步驟進行了相關工藝考察和優化，確定了一條較為簡便的工藝路線：以N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺為起始原料，以水為溶劑，加入環氧氯丙烷交聯得到成品。(1)反應過程中不加入鹽酸。鹽酸在反應中的主要作用是與氨基成鹽，從而增大中間體的溶解性，但是成鹽后也直接導致了氨基反應不完全，導致磷酸鹽結合量降低。通過工藝優化發現，不加入鹽酸反而能夠提高磷酸鹽結合量。(2)環氧氯丙烷用量多，可促使環氧氯丙烷與中間體(N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺)進一步交聯，導致超出比沙洛姆日本上市說明書中公開的1：2.1～2.4范圍(也就是反應式中x與y的比值)；環氧氯丙烷用量少，所得產品亦不符合上市說明書中公開的范圍。本發明將中間體和環氧氯丙烷的投料摩爾比限定為1：2.1～2.3，可使兩者的交聯符合說明書公開范圍。并且，在控溫小于25℃的條件下滴加環氧氯丙烷，避免了未及時反應的環氧氯丙烷揮發和分解，以及劇烈反應導致的放大效應；倘若不控溫，溫度會急劇上升至120℃左右，產品部分碳化。(3)本發明的洗滌步驟采用先酸洗再堿洗最后水洗，可除去多余的氫氧化鈉以及生成的氯化鈉，從而使含氯量與日本上市制劑相當。倘若先堿洗后酸洗，由于鹽酸會與氨基成鹽，無法水洗除去，很容易導致產品中含氯量過高(10％以上)。本發明的有益效果：本發明提供的比沙洛姆的制備方法，操作簡單，產品的含氯量低，溶脹率低，磷酸鹽結合量與日本上市制劑相當，避免了放大效應，特別適用于工業化生產。具體實施方式下面結合實施例對本發明進行進一步的闡述，應該說明的是，下述說明僅是為了解釋本發明，并不對其內容進行限定。本發明的反應路線如下(反應條件見各實施例)：本發明涉及的含氯量、溶脹率以及磷酸鹽結合量的檢測方法如下：含氯量取待測品約1.0g，精密稱定，精密加入硝酸銀滴定液(0.1mol/L)10mL、水50mL與硝酸2mL，煮沸10分鐘，冷卻，加硝基苯3mL與硫酸鐵銨指示劑2mL，搖勻，用硫氰酸銨滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯紅色，并將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL硝酸銀滴定液(0.1mol/L)相當于3.545mg的Cl。溶脹率取待測品約0.04g，置已精密稱重(W1，g)的帶有攪拌轉子的攪拌杯中，精密稱定(W2，g)，再精密加入緩沖液(取氯化鈉1.75g與BES(N,N-雙(2-羥乙基)-2-氨基乙磺酸)19.19g，加水200mL使溶解，用1mol/L氫氧化鈉調節pH值至7.0，用水稀釋至300mL)2mL，密封，倒置，在磁力攪拌器上攪拌30分鐘，再以每分鐘4500轉的速度離心60分鐘，棄去濾液，精密稱定(W3，g)，記錄并計算，取本品三份進行測定，三次測定結果的RSD不得超過5％。計算公式：磷酸鹽結合量對照品溶液的配制：取于105℃干燥至恒重的磷酸二氫鉀約2.72g、氯化鈉約4.68g、BES(N,N-二(2-羥乙基)-2-氨基乙磺酸)約21.32g，精密稱定，加水900mL使溶解，用飽和氫氧化鈉溶液調節pH值至6.0，加水定容至1000mL，搖勻，作為對照品溶液。測定法：取待測品約70mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加對照品溶液稀釋至刻度，攪拌1h，濾過，精密量取續濾液1mL，置100mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入離子色譜儀，記錄色譜圖。另精密量取對照品溶液7mL，置10mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，再精密量取1mL，置100mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為標準 溶液，同法測定。按下式計算磷酸鹽結合率。計算公式：式中C為對照品溶液的濃度，mg/mL；A樣為供試品溶液的峰面積；A對為標準溶液的峰面積；W為供試品稱樣量，mg；LOD為干燥失重，％。實施例1將15g(47.4mmol)N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于15g純化水中，降溫至15～20℃，滴加環氧氯丙烷9.21g(99.5mmol)，控溫不超過25℃，滴加完畢后加熱升溫至80℃，反應9小時，降至室溫，將反應剩余物加入純化水300mL中攪拌，粉碎，并用無水甲醇，1wt％稀鹽酸，5wt％氫氧化鈉水溶液，純化水，純化水各300mL洗，于50℃下常壓干燥24小時得到產品15g，收率61.9％。實施例2將150g(0.474mol)N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于150g純化水中，降溫至15～20℃，滴加環氧氯丙烷96.46g(1.04mol)，控溫不超過25℃，滴加完畢后加熱升溫至80℃，反應10小時，降至室溫，將反應剩余物加入純化水3000mL中攪拌，粉碎，并用無水甲醇，1wt％稀鹽酸，5wt％氫氧化鈉水溶液，純化水，純化水各3000mL洗，于50℃下常壓干燥35小時得到產品155g，收率62.9％。實施例3將1.5kg(4.74mol)N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于1.5kg純化水中，降溫至15～20℃，滴加環氧氯丙烷1.01kg(10.9mol)，控溫不超過25℃，滴加完畢后加熱升溫至80℃，反應9小時，降至室溫，將反應剩余物加入純化水30L中攪拌，粉碎，并用無水甲醇，1wt％稀鹽酸，5wt％氫氧化鈉水溶液，純化水，純化水各30L洗，于50℃下常壓干燥48小時得到產品1.57kg，收率62.5％。實施例4將15kg(47.4mol)N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于15kg純化水中，降溫至15～20℃，滴加環氧氯丙烷10.08kg(109mol)，控溫不超過25℃，滴加完畢后加熱升溫至80℃，反應10小時，降至室溫，將反應剩余物加入純化水300L中攪拌，粉碎，并用無水甲醇，1wt％ 稀鹽酸，5wt％氫氧化鈉水溶液，純化水，純化水各300L洗，于50℃下常壓干燥48小時得到產品15.6kg，收率62.2％。對比例將15g(47.4mmol)N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺溶于15g純化水中，降溫至15～20℃，滴加濃鹽酸(94.8mmol)，控溫不超過25℃，然后滴加環氧氯丙烷9.21g(99.5mmol)，控溫不超過25℃，滴加完畢后加熱升溫至80℃反應9小時，降至室溫，將反應剩余物加入純化水300mL中攪拌，粉碎，并用無水甲醇，1wt％稀鹽酸，5wt％氫氧化鈉水溶液，純化水，純化水各300mL洗，于50℃下常壓干燥24小時得到產品14g，收率58％。實施例1～4以及對比例產品的元素分析結果見表1。.表1.實施例1～4以及對比例的元素分析結果C/％H/％N/％C/N實施例152.7810.3816.573.18實施例252.6010.3716.443.20實施例354.4010.4316.643.27實施例454.1010.4516.503.28對比例52.5010.4116.483.18在比沙洛姆日本上市說明書中，N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺：環氧氯丙烷＝1：2.1～2.4，即y/x＝2.1～2.4，計算碳氮比(C/N)為(192x+36y)/84x＝3.18～3.31。由表1可知，實施例1～4與對比例的碳氮比均符合范圍。測定了實施例1～4、對比例、方法一和方法二獲得產品，以及日本上市制劑(キックリンカプセル250mg，AstellasPharmaInc.，L061F01)的含氯量、溶脹率以及磷酸鹽結合量，結果見表2。.表2.不同產品的含氯量、溶脹率以及磷酸鹽結合量含氯量(％)溶脹率(g/g)磷酸鹽結合量(mmol/g)實施例11.22.24.5實施例21.32.04.9實施例31.22.15.1實施例41.11.95.5對比例1.22.33.7方法一123.03.5方法二132.53.5日本上市制劑1.32.24.9注：方法一和方法二中，N,N,N’,N’-四(3-氨丙基)-1,4-丁二胺與環氧氯丙烷的物質的量之比為1：2.2。從表2中可以看出，方法一和方法二產品的含氯量分別為12％和13％，實施例1～4為1.1～1.3％，與日本上市制劑相當(1.3％)。方法一產品的溶脹率為3.0g/g，方法二為2.5g/g，實施例1～4為1.9～2.2g/g，與上市制劑相當(2.2g/g)。方法一和方法二產品的磷酸鹽結合 量為3.5mmol/g，對比例為3.7mmol/g，實施例1～4為4.5～5.5mmol/g，與上市制劑相當(4.9mmol/g)。上述雖然對本發明的具體實施方式進行了描述，但并非對本發明保護范圍的限制，在本發明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付出創造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發明的保護范圍以內。當前第1頁1 2 3