本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種口服的小分子Gly T1抑制劑[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的制備方法。
背景技術：
羅氏及其日本子公司CHUGAI共同研發的bitopertin是一種口服的小分子Gly T1抑制劑，其化學名稱為：[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，結構如式(A5)所示，具有潛在的治療精神分裂癥，包括陰性癥狀和適度可控的陽性癥狀，
PCT申請WO 2008107334公開了式(A5)化合物的制備方法，其包括a)將式(A3)的化合物與式(B1)的化合物反應得到式(A4)的化合物；和b)將式(A4)的化合物與式(C3)的化合物偶聯得到式(A5)化合物；其中，步驟a)中(A3)與(B1)的反應條件苛刻，如需要在高壓釜中在N,N-二甲基乙酰胺和碳酸銫的存在下，在100-150℃的溫度下在1.5巴下，反應16-18小時或者用KOtBu在THF中在室溫下進行；步驟b)在甲苯、DMF、THF或CH2Cl2中在室溫下在1小時內，在存在草酰氯、亞硫酰氯、氯甲酸乙酯、TBTU、HBTU/CDI或EDCI存在的情況下進行，
技術實現要素：
本發明的目的是開發一條更適于工業化生產的工藝路線，該工藝路線反應條件溫和，操作簡便，反應時間短，能耗小。
發明概述
本發明第一方面提供一種制備式(A5)化合物的方法，
其包括：堿性條件下，A4化合物與三氟異丙醇(式B1)在有機溶劑中進行反應
本發明第二方面提供一種制備式(A4)化合物的方法，
其包括：式(A3)化合物經酰化后和式(C3)化合物發生縮合反應
本發明第三方面提供一種制備式(A5)化合物的方法，
其包括：
步驟1)堿性條件下，式(A4)化合物與三氟異丙醇(式B1)在有機溶劑中進行反應
步驟2)式(A3)化合物經酰化后和式(C3)化合物發生縮合反應制備式(A4)化合物
術語定義
術語“式(A4)化合物”是指[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[2-氟-5-甲磺酰基苯基]-甲酮。
術語“式(A5)化合物”是指[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
術語“反應完畢”指所述反應步驟反應到一定程度如經檢測反應原料消耗大約大于90％，大于95％，或經檢測反應原料基本消失。可以通過常規的方法如薄層層析法(TLC)、高效液相色譜法法(HPLC)、氣相色譜法(GC)等檢測反應程度。本發明可以采用HPLC監測反應程度，當峰面積小于10％,小于5％或者小于1％時視反應完畢。
術語“包括”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但并不排除其他方面的內容。
術語“約”或“大約”通常是指在給定的值或范圍的10％以內，適當地在5％以內或者是在3％以內。或者，對于本領域普通技術人員而言，術語“約”或“大約”表示在平均值的可接受的標準誤差范圍內。
發明詳述
本發明第一方面提供一種制備式(A5)化合物的方法，
其包括：堿性條件下，式(A4)化合物與三氟異丙醇式(B1)在有機溶劑中進行反應
在一些實施例中，所述的堿是氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、乙酸鈉、苯甲酸鈉、碳酸氫鉀、氫氧化銫、碳酸鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、磷酸三鈉、氫氧化鈣、磷酸鉀的一種或幾種；在一些實施例中，所述的堿是氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋇、氫氧化鈣的一種或幾種。
在一些實施例中，所述的有機溶劑是甲苯、二甲苯、1,4-二氧六環、甲醇、乙醇、丁醇、異丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯苯、乙腈、丙酮的一種或幾種。
在一些實施例中，所述反應的反應時間為大約1分鐘至大約12小時。
在一些實施例中，所述反應的反應溫度為90攝氏度以下，優選80攝氏度以下。
本發明第二方面提供一種制備式(A4)化合物的方法，
其包括：式(A3)化合物經酰化后和式(C3)化合物發生縮合反應
在一些實施例中，所述的縮合反應的反應溶劑是甲苯、二甲苯、1,4-二氧六環、甲醇、乙醇、丁醇、異丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯苯、乙腈、丙酮的一種或幾種。在某些實施例中，以四氫呋喃、二氯甲烷等為溶劑。
在一些實施例中，所述的縮合反應在室溫下進行。
在一些實施例中，加入催化量(大約1滴至十滴)的N,N-二甲基甲酰胺催化縮合反應,其中1滴約為0.02mL。
在一些實施例中，所述的酰化反應的酰化試劑為草酰氯或氯化亞砜等。
在一些實施例中，所述的縮合反應在堿金屬碳酸鹽或有機胺鹽存在下進行，在一些實施例中，所述的堿金屬碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀；所述的有機胺鹽三乙胺或二丙基乙胺。
本發明第三方面提供一種制備式(A5)化合物的方法，
其包括：
步驟1)堿性條件下，式(A4)化合物與三氟異丙醇(式B1)在有機溶劑中進行反應
步驟2)式(A3)化合物經酰化后和式(C3)化合物發生縮合反應制備式(A4)化合物
在一些實施例中，步驟1)所述的堿是氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、乙酸鈉、苯甲酸鈉、碳酸氫鉀、氫氧化銫、碳酸鈉、氫氧化鈉、硅酸鈉、磷酸三鈉、氫氧化鈣、磷酸鉀、叔丁醇鉀的一種或幾種；在一些實施例中，步驟2)所述的堿是氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋇、氫氧化鈣的一種或幾種。
在一些實施例中，步驟1)所述的有機溶劑是甲苯、二甲苯、1,4-二氧六環、甲醇、乙醇、丁醇、異丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯苯、乙腈、丙酮的一種或幾種。
在一些實施例中，步驟1)所述反應的反應時間為大約1分鐘至大約12小時。
在一些實施例中，步驟1)所述反應的反應溫度為90攝氏度以下，優選80攝氏度以下。
在一些實施例中，步驟2)所述的縮合反應的反應溶劑是甲苯、二甲苯、1,4-二氧六環、甲醇、乙醇、丁醇、異丙醇、乙醚、正己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯苯、乙腈、丙酮的一種或幾種。在某些實施例中，以四氫呋喃、二氯甲烷等為溶劑。
在一些實施例中，步驟2)所述的縮合反應在室溫下進行。
在一些實施例中，加入催化量(大約1滴至十滴)的N,N-二甲基甲酰胺催化縮合反應。
在一些實施例中，步驟2)所述的酰化反應的酰化試劑為草酰氯或氯化亞砜等。
在一些實施例中，步驟2)所述的縮合反應在堿金屬碳酸鹽或有機胺鹽存在下進行，在一些實施例中，所述的堿金屬碳酸鹽或有機胺鹽為碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或二丙基乙胺。
本發明所述的制備式(A5)化合物的方法，反應條件溫和，避免使用強堿如KOtBu，反應溫度較低，步驟1)A4化合物與三氟異丙醇在90攝氏度下反應即可，步驟2)在室溫下進行；產率高，步驟1)和步驟2)的產率均在85％以上。
具體實施方式
為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面進一步披露一些非限制實施例對本發明作進一步的詳細說明。
本發明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發明所描述的方法制備而得。
本發明中，mmol表示毫摩爾，h表示小時，g表示克，ml表示毫升。
實施例1合成2-氟-5-甲烷磺酰基苯甲酸
反應式如下所示：
在1L的燒瓶中加入亞硫酸鈉(29.05g，230mmol)、碳酸鈉(73.29g，691mmol)和水(510mL)混合0～5℃攪拌，A0(50g，209mmol)分批加入混合物中，加完料后反應2h取樣中控至原料A0反應完，加入氯乙酸鈉，攪拌2h，滴加4N稀硫酸調pH至酸性，然后升溫至100-102℃反應至A1反應完，乙酸乙酯萃取濃縮得到白色至類白色2-氟-5-甲烷磺酰基苯甲酸41.0g，收率90％。
實施例2合成1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪
反應式如下所示：
在裝有聚四氟乙烯磁子，250mL三口圓底燒瓶中，哌嗪(8.61g，100mmol)加入四氫呋喃(36mL)中，于0℃攪拌，C1(3.66g，20mmol)溶于四氫呋喃(18mL)滴加入上述反應體系，0℃攪拌4h。反應結束減壓蒸掉四氫呋喃，加50mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，旋干乙酸乙酯得到白色固體4.5g，收率90％。
實施例3合成[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[2-氟-5-甲磺酰基苯基]-甲酮
在裝有聚四氟乙烯磁子，100mL圓底燒瓶中，2-氟-5-甲烷磺酰基苯甲酸(2.18g，10mmol)溶于二氯甲烷，室溫攪拌，草酰氯(1.4mL，15mmol)，DMF(1滴)加入反應體系，室溫攪拌1h；1-(3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪(2.49g，10mmol)，二異丙基乙胺(2mL，11mmol)加入反應體系，室溫攪拌，待反應結束，蒸掉二氯甲烷，加入20mL水，乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，合并有機相，在45℃下蒸發溶劑至約20ml，將溶液加熱至60℃，緩慢加入30ml的庚烷并在4小時內冷卻至20℃，將白色混懸液在改溫度下攪拌過夜，冷卻至0℃下攪拌1小時，過濾，用乙酸乙酯和庚烷洗滌分離得到[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[2-氟-5-甲磺酰基苯基]-甲酮，收率86％。LC-Ms:m/z(ESI):449.9(M+H)+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J＝6.7Hz,1H),8.13–8.03(m,2H),7.99(dd,J＝13.7,1.6Hz,1H),7.64(t,J＝8.9Hz,1H),3.78(dd,J＝29.3,4.0Hz,4H),3.67–3.39(m,5H),3.30(s,3H).MS：450(+H)。
實施例4合成S-三氟異丙醇
反應式如下所示：
在裝有聚四氟乙烯磁子的300mL高壓釜中加入Ru絡合物(0.084g，0.13mmol)、甲酸鉀(13.77g，164mmol)、四丁基溴化銨(1.29g，0.05mmol)、水(45mL)和甲酸(0.38g，0.1mmol)后；加入三氟丙酮(9.2g，80mmol)，密閉升溫至30℃攪拌反應37.5h。反應結束，加入二 氯甲烷萃取，蒸餾收率餾分得到S-三氟異丙醇的二氯甲烷溶液收率80％。
實施例5合成[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
反應式如下所示：
在裝有聚四氟乙烯磁子的50mL單口圓底燒瓶中，稱入S-三氟異丙醇的二氯甲烷溶液(10mL，5.32mmol)，開動攪拌，加入[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[2-氟-5-甲磺酰基苯基]-甲酮(式A4)(0.47g，1.06mmol)，氫氧化鉀(0.18g，3.18mmol)，加熱回流反應。反應結束，蒸掉反應混合物的溶劑，用20ml二氯甲烷和10mL水處理殘余物，加入稀鹽酸調節水相的pH調至1.5，水相用二氯甲烷(20ml x 3)萃取，將合并的有機相蒸發，往所得的濃縮物中加入乙酸乙酯，將所得溶液加熱至60℃，緩慢加入30ml的庚烷并在4小時內冷卻至20℃，將白色混懸液在改溫度下攪拌過夜，冷卻至0℃下攪拌1小時，過濾，用乙酸乙酯和庚烷洗滌，得到類白色固體[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(A5)，產率89.1％
本發明的方法已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在本發明內容、精神和范圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明內。