本發明涉及有機化學和藥物化學領域,具體而言,本發明涉及一種拉科酰胺的制備方法。
背景技術:
(2R)-2-(乙酰氨基)-N-芐基-3-甲氧基丙酰胺是用于治療神經病的活性成分,被稱為拉科酰胺。
最早在美國專利US6048899(專利權人:Research Corporation Tech.,Inc.,公布日期:200-04-01)中有所報導,在該文獻中也指出了使用作為起始材料的D-絲氨酸、碘甲烷和氧化銀,用于OH的甲基化合成方法。該方法,成本昂貴,并且導致部分外消旋化(約15%)。
另一篇對拉科酰胺合成方法改進的專利US20080027137(公布日期:2008-01-31,中國同族專利:CN 1989102),以N-Boc-D-絲氨酸為原料,公布的路線如下:
這條合成路線,在烷基化反應過程中,使用劇毒的硫酸二甲酯進行甲基化的此方法不符合目前提倡的“綠色合成”路線(即低毒、低污染的化學合成)將被淘汰。而且選用氯甲酸異丁酯形成混合酸酐,此混合酸酐再與苯甲胺進行縮合反應,此方法反應試劑昂貴,反應條件對設備要求較高不適合工業化生產,而本發明使用酯酰胺交換的縮合方法降低了反應成本更適合于工業生產。
此外,一篇對拉科酰胺合成方法的專利CN102020589A(公布日期:2011-04-02)使用了如下合成路線:
此條路線存在的技術問題為:先后進行縮合反應后進行烷基化反應,在烷基化反應過程中,會使得反應過程副產物較多,主要雜質是N-甲基化物,且較難除去;重復此專利,副產物N-甲基化物超過15%。而且使用劇毒的硫酸二甲酯進行甲基化的方法。
迄今為止描述的所有制備方法都使用昂貴的碘甲烷或劇毒的硫酸二甲酯進行甲基化,不符合目前提倡的“綠色合成”路線(即低毒、低污染的化學合成)將被淘汰。且在縮合中都使用了混合酸酐法,此方法反應試劑昂貴,反應條件對設備要求較高并不適合工業化生產,而本發明反應條件溫和收率高更適用于工業生產。
技術實現要素:
本發明提供了一種以Boc-D-絲氨酸(化合物I)作為起始材料的拉科酰胺的新制備方法,通過購買方法能夠容易地獲得Boc-D-絲氨酸。
本發明所述拉科酰胺的制備方法包括以下步驟:
(1)Boc-D-絲氨酸與烷基化試劑發生甲基化反應,生成化合物II;
(2)化合物II在氯化亞砜的存在下,與甲醇發生酯化反應,生成化合物III;
(3)化合物III與乙酰化試劑發生酰化反應,生成化合物IV;
(4)化合物IV與芐胺發生酯酰胺交換反應生成化合物V;
其中:
步驟(1)可以在有有機溶劑存在的情況下進行,先將Boc-D-絲氨酸溶解于有機溶劑,所述有機溶劑選自乙酸乙酯,二氯甲烷,甲苯或四氫呋喃,優選為甲苯;
步驟(1)可以在有機堿或無機堿的水溶液存在下進行,如NaOH、KOH、LiOH、NaCO3的水溶液,優選為KOH的水溶液;
步驟(1)所述烷基化試劑選自甲磺酸甲酯或對甲苯磺酸甲酯等,優選為對甲苯磺酸甲酯;
步驟(1)可以在相轉移催化劑存在下進行,相轉移催化劑選自環狀冠醚類及季銨鹽類。環狀冠醚類:18冠6、15冠5等,季銨鹽:芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨(TBAB)、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨等;優選為四丁基溴化銨。
步驟(1)的反應溫度為-10~10℃,優選為0~5℃;
步驟(2)的酯化反應優選為與甲醇反應;反應溫度優選為室溫;反應后過濾得到鹽酸 鹽;
步驟(3)中所述乙酰化試劑選自乙酰氯、乙酸酐等;優選為乙酰氯;
步驟(3)可以在有機溶劑存在下進行,將化合物III先溶解于有機溶劑中,再進行乙酰化反應,所述有機溶劑選自乙酸乙酯,二氯甲烷,甲苯或四氫呋喃等;優選為二氯甲烷;
步驟(3)可以在有機堿的存在下進行,所述有機堿優選為三乙胺、吡啶或NN-二異丙基乙胺等;
步驟(3)的酰化反應溫度為-10~10℃,優選為0~5℃;
步驟(4)可以在不加溶劑或有機溶劑存在下進行,即可以先將化合物IV溶解于有機溶劑,再進行酯酰胺交換反應,所述有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃等;優選為二氯甲烷;
步驟(4)可以在催化劑存在下進行,所述催化劑選自甲醇鈉、叔丁醇鉀或三甲基鋁等;
步驟(4)的酯酰胺交換反應溫度為-10℃~回流溫度之間,優選為5~10℃;
使用本發明的制備方法,原料易得,產物純度高、收率高,不需要使用昂貴的碘甲烷或劇毒的硫酸二甲酯進,低毒低污染,且反應條件對設備要求不高,適合工業化生產。
具體實施方式
實施例1化合物I生成化合物II
向1000mL三口燒瓶中,加入甲苯400mL和N-叔丁氧羰基-D-絲氨酸(Boc-D-絲氨酸)40g,攪拌溫度降低至0-5℃,滴加30%氫氧化鉀溶液36.5g。攪拌30分鐘后,再加入對甲苯磺酸甲酯72.65g,四丁基溴化胺4g,然后滴加50%氫氧化鉀溶液43.68g。在0-5℃下反應8小時后,加入水200mL并分層,水層用100mL甲苯洗滌,棄去有機層。合并水層然后冷卻至15℃以下用50%磷酸酸化至pH=2-3.5,用二氯甲烷(200mL*3)萃取,合并有機層加入無水硫酸鈉30g攪拌過夜。次日過濾,濾液減壓濃縮至干,得淡黃色油狀物42.9g,產率:100%,HPLC純度:98.0%,手性純度:99.4%。核磁數據(1H NMR,DMSO-d6,400MHz):δppm 6.89(1H,d,NH),4.12(1H,m,CH),3.54(2H,m,CH2),3.24(3H,s,CH3),1.38(9H,s,CH3)。
實施例2化合物II生成化合物III
將化合物II 42.9g溶于無水甲醇400mL中,冷卻至0-5℃,在此溫度下滴加氯化亞砜50g,滴畢升至室溫反應2小時。減壓蒸除部分溶劑,剩余為50g時,攪拌下加入干燥的乙酸乙酯400mL。攪拌30分鐘后,過濾,濾液減壓濃縮至干,得白色固體32.5g。產率:89.2%,HPLC純度:98.2%。核磁數據(1H NMR,DMSO-d6,400MHz):δppm 8.77(2H,s,NH),4.28 (1H,m,CH),3.79(2H,d,CH2),3.75(3H,s,CH3),3.29(3H,s,CH3)。
實施例3化合物III生成化合物IV
將化合物III 32g加入至二氯甲烷300mL中,攪拌冷卻至0-5℃,加入三乙胺52g,保持在0-5℃滴加乙酰氯19.8g,滴完保溫攪拌4小時。加入冷水150mL,分層,取有機層,然后依次用1N鹽酸150mL,水150mL,飽和氯化鈉溶液150mL洗滌。最后用無水硫酸鈉10g干燥,過濾,濾液減壓濃縮至干,得29.4g。產率:88.2%,HPLC純度:98.8%,手性純度:99.2%。核磁數據(1H NMR,DMSO-d6,400MHz):δppm 8.35(1H,s,NH),4.50(1H,m,CH),3.64(3H,s,CH3),3.51(1H,m,CH2),3.34(1H,m,CH2),3.25(3H,s,CH3),1.87(3H,s,CH3)。
實施例4化合物IV生成化合物V
在氮氣環境下將VI 29g溶于無水二氯甲烷100mL中,冷卻到0℃,將2M正己烷三甲基鋁溶液20mL緩慢滴加入溶液中。滴畢在0-5℃下攪拌,繼續滴加入芐胺26.6g,將混合物在0-5℃下繼續反應24小時。逐滴加入4N氫氧化鈉水溶液3mL淬滅反應,然后用二氯甲烷提取(200mL*3)。合并有機層,用鹽水200mL洗滌,無水硫酸鈉10g干燥,過濾,濾液減壓濃縮至干,得到淡黃色油狀物50g。
純化:用350mL乙酸乙酯重結晶得白色固體33.2g。產率:80%,HPLC純度:99.2%,手性純度:99.8%。核磁數據(1H NMR,DMSO-d6,400MHz):δppm 7.23-7.24(5H,s,ArH),7.00(1H,m,NH),6.64(1H,d,NH),4.59(1H,dt,CH),4.44(2H,m,CH2),3.35(3H,s,CH3),1.99(3H,s,CH3)。