本發明屬于醫藥化工技術領域，涉及一種左旋肉堿的新型制備方法，特別涉及消旋環氧氯丙烷與奎寧衍生物反應制備出手性季銨鹽，環氧堿性開環、水解離子交換、除鹽得到左旋肉堿的制備方法。
背景技術：
左旋肉堿又稱維生素BT，化學名稱為(3R)-(-)-3-羥基-4-三甲胺基丁酸，結構式為：
左旋肉堿的應用十分廣泛：作為消化藥能幫助消化、促進食欲；作為肉堿缺乏癥的治療藥品可以降血脂、減肥和治療血管疾病；作為營養劑可以治療急性氨中毒、昏迷及神經系統疾病；還可以作為機能性食品添加劑用于嬰兒奶粉，以促進嬰兒生長發育；用于運動員飲料，提高運動的持久力和爆發力；可使體內蓄積的脂肪轉變為能量，具有降脂減肥作用；左旋肉堿還可以添加到動物飼料和餌料中可以促進動物的生長。因而,開展對左旋肉堿的合成方法研究，具有十分重要的實際應用價值。
現有左旋肉堿的合成方法主要包括：
生物提取法，在肉浸汁中進行生物培養并提取，但是存在含量偏低，與副產物難分離，成本高，收率低的缺點，不適用于工業化生產。
在化學合成法中，最常用的合成方法是以環氧氯丙烷為原料， 如CN101838212A，用手性鈷金屬絡合物對消旋環氧氯丙烷進行水解拆分，得到（S）-環氧氯丙烷，后與三甲胺成季銨鹽，再經氰化、水解及離子交換得到左旋肉堿。采用此方法得到左旋肉堿的專利包括：中國專利CN101838212A，CN201210089733.8、CN20100580516.X、日本專利JP63185947、JP18635947。申請人發現：該類方法需用到昂貴的重金屬催化劑，且特別是水解拆分的收率低（45%以下）。
另外一種方法是以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，如CN201010198458.4，在過渡金屬釕絡合物催化下進行高壓氫化得到（R）-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，再與三甲胺成季銨鹽，通過離子交換純化得到左旋肉堿純品。申請人發現：該類方法需要用到昂貴的過渡金屬絡合物催化劑及高壓氫化，條件苛刻，安全隱患高，影響到其實際生產應用。
生物合成法，以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，利用生物酶催化不對稱氫化得到（R）-4-氯-3-羥基丁酸乙酯，再與三甲胺成季銨鹽，通過離子交換純化得到左旋肉堿純品。采用此方法得到左旋肉堿的專利包括：CN201310132479.x及CN20130664505.3。申請人發現：該類方法所需酶的用量大，底物濃度低，酶的催化穩定性較差，生產成本高。
技術實現要素：
為了克服上述現有技術的不足，本發明提供了一種左旋肉堿的制備方法，將消旋環氧氯丙烷與奎寧衍生物反應得到手性季銨鹽，環氧堿性開環、水解離子交換、除鹽得到左旋肉堿的制備方法。
本發明所采用的制備方法的化學反應式如下：
。
該制備方法具體包括步驟如下：
（1）在-10～10℃反應溫度下，將奎寧Ⅰ溶解于有機溶劑中，加入有機堿，慢慢滴加三甲基氯硅烷（TMSCl）,反應時間為0.5～2小時，反應完畢后，分離提純得到奎寧衍生物Ⅱ；其中，所述奎寧Ⅰ、有機堿與三甲基氯硅烷的摩爾比為1：1.5～3：1.1～2；
（2）將（1）中奎寧衍生物Ⅱ加入到消旋環氧氯丙烷中，在一定溫度下反應0.5～3小時，降溫到室溫，過濾即得奎寧衍生物季銨鹽Ⅲ；其中，所述奎寧衍生物Ⅱ與環氧氯丙烷的摩爾比為1：1～6；
（3）將（2）中奎寧衍生物季銨鹽Ⅲ溶于極性溶劑中，升溫到50～70℃后，與氰化無機鹽反應手性開環，反應時間為3～6小時，過濾即得（R）-2-羥基丁腈季銨鹽Ⅳ；其中，所述奎寧衍生物季銨鹽Ⅲ與氰化無機鹽的摩爾比為1：1～4；
（4）將（3）中（R）-2-羥基丁腈季銨鹽Ⅳ加入有機溶劑中，50～70℃下加入三甲胺，反應4～6小時，冷卻到0～10℃下，過濾得到（R）-2-羥基-3-氰基丙基三甲銨氯化物，將其加入到濃酸中，升溫到70～90℃下反應4～6小時，降溫到10℃以下，過濾，濾液用氫氧化鈉中和至pH為1～3，所得產物經過離子交換除鹽后，用極性溶劑重結晶得到左旋肉堿Ⅴ；其中，所述（R）-2-羥基丁腈季銨鹽Ⅳ與三甲胺的摩爾比為1：1～3。
進一步的，步驟（1）中所述有機溶劑選自四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醚、苯及甲苯。
進一步的，步驟（1）中所述有機溶劑優選乙醚或四氫呋喃；所述有機堿優選三乙胺或吡啶；所述反應溫度優選-5～5℃；所述奎寧Ⅰ、有機堿與三甲基氯硅烷的摩爾比優選1：1.5～2：1.1～1.5。
進一步的，步驟（2）中所述奎寧衍生物Ⅱ與環氧氯丙烷的摩爾比優選1：1～3。
進一步的，步驟（3）中所述極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、水中的任一種或多種的混合溶液。
進一步的，步驟（3）中所述極性溶劑優選甲醇、乙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺水中的任一種或上述溶劑的混合溶液；所述氰化無機鹽優選氰化鈉、氰化鉀；所述奎寧衍生物季銨鹽Ⅲ與氰基無機鹽的摩爾比為1：1～2。
進一步的，步驟（4）中有機溶劑選自乙酸乙酯、苯、甲苯；所述濃酸選自濃硫酸、濃鹽酸；所述重結晶極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇或水中的任一種或多種的混合溶液。
進一步的，步驟（4）中所述有機溶劑優選乙酸乙酯、甲苯；所述濃酸優選濃鹽酸；所述重結晶極性溶劑優選甲醇、乙醇、水的任一種或多種的混合溶液；所述（R）-2-羥基丁腈季銨鹽Ⅳ與三甲胺的摩爾比優選1：1.5～3。
本發明提供的技術方案帶來的有益效果是：
1、本發明步驟（3）中，采用手性誘導下，堿性環氧化開環，制備出手性醇，在保證比旋光度達標下，收率大大提高（85%～95%）；
2、本發明所用手性誘導劑奎寧為常用有機手性化合物，與生物酶相比更加穩定，與手性鈷金屬絡合物催化劑相比，制備方法簡單，無金屬離子殘留。
具體實施方式
為使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚，下面對本發明實施方式作進一步地詳細描述。
實施例1
（1）在0℃下，將117.45g (0.15mol)奎寧溶解于200mL四氫呋喃中，加入30.3g （0.3mol）三乙胺，慢慢滴加入24.4g（0.225mol）三甲基氯硅烷（TMSCl）,反應1小時，反應完畢后，過濾，濾液減壓下除去溶劑得到白色固體奎寧衍生物Ⅱ59.2g，收率為100%。[α]D20=-165(c=1,EtOH), 產物結構經1H NMR檢測，確認結構，結果如下：1H NMR(300MHz， CDCl3):δ=8.51(m，1H), 7.83-7.10(m, 4H), 5.49(m，1H)，4.97(d，J = 4.2, 1H)，4.83(d, J = 6.8, 1H), 3.73(s，3H), 2.70-2.05(m, 6H), 1.61-1.19(m, 5H), 0.08(s，9H) ppm；
（2）將40g（0.1mol）奎寧衍生物Ⅱ加入到18.5g（0.2mol）消旋環氧氯丙烷中，回流反應1.5小時，降溫到室溫，過濾即得47g白色固體奎寧衍生物季銨鹽Ⅲ，收率為96%。[α]D20=-165(c=1,EtOH), 產物結構經1H NMR檢測，確認結構，結果如下：1H NMR(300MHz， CDCl3):δ=8.47(m，1H), 7.83-7.10(m, 4H), 5.44(m，1H)，50.01(d，J = 4.2, 1H)，4.86(d, J = 6.8, 1H), 3.68(s，3H), 2.70-2.05(m, 10H), 1.61-1.19(m, 5H), 0.08(s，9H) ppm；
（3）將奎寧衍生物季銨鹽Ⅲ39g（0.08mol）溶于150mL乙醇中，升溫到50℃后，加入10.4g（0.16mol）氰化鉀固體反應手性開環，反應時間為4小時，過濾，將濾液減壓下除去溶劑即得37.6g類白色固體（R）-2-羥基丁腈季銨鹽Ⅳ，收率為88%。[α]D20=-187(c=1,EtOH), 產物結構經1H NMR檢測，確認結構，結果如下：1H NMR(300MHz， CDCl3):δ=8.55(m，1H), 7.83-7.10(m, 4H), 5.55(m，1H)，4.91(d，J = 4.2, 1H)，4.81(d, J = 6.8, 1H), 3.69(s，3H), 3.75(m，1H), 2.70-2.05(m, 9H), 1.61-1.19(m, 5H), 0.08(s，9H) ppm；
（4）將26.7g（0.05mol）（R）-2-羥基丁腈季銨鹽Ⅳ加入150mL甲苯中，60℃下加入19.7g（0.1mol）30%的三甲胺水溶液，反應5小時，冷卻到5℃以下，過濾得到白色固體（R）-2-羥基-3-氰基丙基三甲銨氯化物。將其加入到25mL濃鹽酸中，升溫到90℃下反應4小時，停止反應，降溫到10℃以下，抽濾。濾液用30%氫氧化鈉溶液中和至pH為2，減壓下除去水。向濃縮液中加入90mL去離子水，溶解后，通過強堿性陰離子交換樹脂除去氯離子。去離子后溶液濃縮至干，加入20mL乙醇重結晶，得到5.8g針狀白色晶體的左旋肉堿，收率為72%。[α]D20=-30.8(c=10,H2O)(國家標準：[α]D20=-29～-32(c=10,H2O)), 產物結構經1H NMR檢測，結果如下：1H NMR(300MHz， D2O):δ=4.61(m，1H), 3.51(dd，J = 4.3, 9.8 Hz, 2H), 3.26(s，9H)， 2.67(dd，J = 4.2, 9.8 Hz,2H) ppm，證明其為產物確為左旋肉堿。
實施例2
（1）在5℃下，將117.45g (0.15mol)奎寧溶解于200mL乙醚中，加入30.3g （0.3mol）三乙胺，慢慢滴加入19.5g（0.18mol）三甲基氯硅烷（TMSCl）,反應1.5小時，反應完畢后，過濾，濾液減壓下除去溶劑得到白色固體奎寧衍生物Ⅱ56.8g，收率為96%；
（2）將40g （0.1mol）奎寧衍生物Ⅱ加入到27.8g（0.3mol）消旋環氧氯丙烷中，回流反應2小時，降溫到室溫，過濾即得47.5g白色固體奎寧衍生物季銨鹽Ⅲ，收率為97%；
（3）將奎寧衍生物季銨鹽Ⅲ39g（0.08mol）溶于150mL四氫呋喃中，升溫到60℃后，加入5.9g（0.12mol）氰化鈉固體反應手性開環，反應時間為5小時，過濾，將濾液減壓下除去溶劑即得35g類白色固體（R）-2-羥基丁腈季銨鹽Ⅳ，收率為82%；
（4）將26.7g（0.05mol）（R）-2-羥基丁腈季銨鹽Ⅳ加入150mL乙酸乙酯中，65℃下加入29.6g（0.15mol）30%的三甲胺水溶液，反應4小時，冷卻到5℃以下，過濾得到白色固體（R）-2-羥基-3-氰基丙基三甲銨氯化物。將其加入到25mL濃鹽酸中，升溫到90℃下反應4小時，停止反應，降溫到10℃以下，抽濾。濾液用30%氫氧化鈉溶液中和至pH為2，減壓下除去水。向濃縮液中加入90mL去離子水，溶解后，通過強堿性陰離子交換樹脂除去氯離子。去離子后溶液濃縮至干，加入15mL乙醇重結晶，得到5.6g針狀白色晶體的左旋肉堿，收率為70%。
實施例3
（1）在0℃下，將117.45g (0.15mol)奎寧溶解于200mL四氫呋喃中，加入23.7g （0.3mol）吡啶，慢慢滴加入23.8g（0.22mol）三甲基氯硅烷（TMSCl）,反應1小時，反應完畢后，過濾，濾液減壓下除去溶劑得到白色固體奎寧衍生物Ⅱ59.4g，收率為100%；
（2）將40g （0.1mol）奎寧衍生物Ⅱ加入到9.3g（0.1mol）消旋環氧氯丙烷中，回流反應3小時，降溫到室溫，過濾即得46g白色固體奎寧衍生物季銨鹽Ⅲ，收率為94%；
（3）將奎寧衍生物季銨鹽Ⅲ39g（0.08mol）溶于150mL甲醇和水的混合溶液（V/V=9：1）中，升溫到60℃后，加入7.9g（0.16mol）氰化鈉固體反應手性開環，反應時間為3小時，過濾，將濾液減壓下除去溶劑即得38g類白色固體（R）-2-羥基丁腈季銨鹽Ⅳ，收率為89%；
（4）將26.7g（0.05mol）（R）-2-羥基丁腈季銨鹽Ⅳ加入150mL乙酸乙酯中，65℃下加入14.8g（0.075mol）30%的三甲胺水溶液，反應6小時，冷卻到5℃以下，過濾得到白色固體（R）-2-羥基-3-氰基丙基三甲銨氯化物。將其加入到25mL濃鹽酸中，升溫到90℃下反應4小時，停止反應，降溫到10℃以下，抽濾。濾液用30%氫氧化鈉溶液中和至pH為3，減下除去水。向濃縮液中加入90mL去離子水，溶解后，通過強堿性陰離子交換樹脂除去氯離子。去離子后溶液濃縮至干，加入30mL甲醇和水的混合溶液（V/V=9：1）重結晶，得到6.2g針狀白色晶體的左旋肉堿，收率為77%。
以上所述僅為本發明的較佳實施例，并不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。