本發明涉及多烯化合物、制備方法及其應用。
背景技術：
維生素D是一類具有多烯結構的化合物，具有重要生理活性，常見的維生素D3在肝臟細胞線粒體中的25-羥化酶作用下，羥化變成25-羥維生素D3[25-(OH)D3]，再經腎臟羥化成l,25-(OH)2D3及24,25-(OH)2D3。1,25-(OH)2D3即骨化三醇是維生素D3的生物活性型，對維持體內鈣、磷代謝平衡及骨的礦化起重要作用，被臨床用于治療腎病性骨營養不良、甲狀旁腺功能減退、抗維生素D佝僂病等。在臨床治療上述病變時發現該維生素D類似物治療牛皮癬有效，但因其易導致高血鈣副作用而限制了應用。
目前臨床上用于治療牛皮癬的維生素D3類似物有3種：骨化三醇(Calcitriol)、他骨化醇(Tacalcitol)、鈣泊三醇(Calcipotrol)。它們對血鈣的不利影響還沒有明確的研究結果。于是開發新的療效更好、高血鈣副作用更少、在治療牛皮癬方面更有臨床價值的維生素D類化合物，將是一件非常有意義的工作。
派氟骨化醇(Pefcalcitol)是日本Chugai公司開發的新化合物，它是氟代酰胺類似物，派氟骨化醇是馬沙骨化醇和骨化三醇的結構類似物，其和維生素D受體的親和力分別是34％，20％和100％，但是其體內穩定性是馬沙骨化醇的14倍，抗增殖活性是馬沙骨化醇的12倍，而鈣相關活性只是其17％。這些特性使得派氟骨化醇成為具有更高選擇性治療潛力的銀屑病候選化合物。開發清潔高效的派氟骨化醇生產工藝，滿足潛在的臨床用藥需求，具有明顯的經濟效應和社會效應。
現有技術中，派氟骨化醇的制備主要有以下兩條路線：
(1)WO2001/96293最先報道了派氟骨化醇的合成路線：
其通過甾體構建基本分子骨架，再光照開環得到產物，具體合成路線如下所示：
上述方法中，原發明人是通過甾體構建基本分子骨架，再光照開環得到多烯化合物1，最終得到派氟骨化醇及其類似物。(參見文獻Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 16(2006)3323–3329.)。
該路線步驟雖簡短，但甾體開環關鍵步驟收率很低，一般只有30-40％。此合成方法先采用甾體反應構建基本分子骨架，但甾體反應需要發酵，工程控制難度高，產物質量也不高。而且此合成方法中得到基本分子骨架后再光照開環得到產物，但光照反應需要采用特殊反應裝置，控制點多，工藝要求苛刻，反應容量不大，雜質純化困難，不利于大規模產品的制備。
總的來說，該路線雖短，但對反應裝置，反應條件要求苛刻，難以規模生產，反應轉化率低、收率低、而且其成本高，甾體反應和光照開環反應難控制，光照雜質純化困難，難以大規模快速制備，所以不適宜放大生產。
(2)日本Chugai研究人員在2006年申請的專利路線：EP1955999A1，該專利設計了一條鈀催化的全合成工藝，報道了通過烯溴中間體和烯炔中間體在鈀催化劑作用下構建目標分子，這是維生素D類似物全合成中一條有效的方法，具體合成路線如下所示：
上述方法中，原發明人是通過烯溴中間體3和烯炔中間體4在鈀催化劑作用下構建目標分子，這是維生素D類似物全合成中一條有效的方法，但trost反應本身的收率不高，只有58.3％，同時反應條件苛刻、需要特備設備，原料比較昂貴、后處理繁瑣，該路線的總收率僅僅為43.7％，所以這種方法也是不適合放大量生產的。催化劑介入的反應過程中也容易產生消除，重排等副產物；貴重金屬催化劑鈀的使用，增加成本的同時還會影響最終產品的質量，按照ICH質量研究的要求，重金屬的殘留限度需要嚴格控制，這也會增加工藝的難度。
綜上所述，無論是甾體構建基本分子骨架再光照開環得到產物，還是通過烯溴中間體和烯炔中間體在鈀催化劑作用下構建目標分子，均不能理想的得到派氟骨化醇。因此，本領域亟需一種新的派氟骨化醇的制備方法，以解決上述技術難題。
技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中派氟骨化醇制備方 法中的關鍵步驟難度過大、步驟繁瑣、使用到貴重金屬催化、操作危險、環境污染嚴重、收率低、不適合于工業化生產等缺陷，而提供了多烯化合物、制備方法及其應用。本發明的制備方法，兩個關鍵中間體(化合物II和化合物III)都可以大規模的制備，采用匯聚式合成(Convergent synthesis)的方法有利于縮短生產周期，兩個片段的質量都可以控制，偶聯反應得到的產品純度較好，沒有明顯的副產物，不涉及重金屬，有利于產物質量和成本的控制，操作簡單、反應條件溫和、反應轉化率高、收率高、副產物少，制得的產品純度高、生產成本低、后處理簡單、適用于工業化生產。
本發明提供了一種多烯化合物I，其結構如下所示：
本發明中，TBS表示叔丁基二甲基硅基。
本發明還提供了所述的多烯化合物Ⅰ的制備方法，其包括以下步驟：在堿的作用下，有機溶劑中，將化合物Ⅱ與化合物Ⅲ進行維悌希(Wittig-Horner)反應，得到多烯化合物Ⅰ即可；
本發明中，所述的多烯化合物Ⅰ的制備方法可以為本領域中該類維悌希(Wittig-Horner)反應的常規方法，本發明中特別優選以下反應方法和條件：
在所述的多烯化合物Ⅰ的制備方法中，所述的有機溶劑優選醚類溶劑， 所述的醚類溶劑優選四氫呋喃、甲基四氫呋喃和甲基叔丁基醚中的一種或多種，進一步優選四氫呋喃。
在所述的多烯化合物Ⅰ的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的化合物Ⅱ的體積質量比優選5mL/g～50mL/g，進一步優選15mL/g～50mL/g。
在所述的多烯化合物Ⅰ的制備方法中，所述的堿優選有機堿；所述的有機堿優選丁基鋰、六甲基二硅基氨基鋰(LiHMDS)、六甲基二硅基氨基鈉(NaHMDS)、六甲基二氨基鉀(KHMDS)和二異丙基胺基鋰中的一種或多種，進一步優選六甲基二硅基氨基鋰(LiHMDS)、六甲基二氨基鉀(KHMDS)和六甲基二硅基氨基鈉(NaHMDS)中的一種或多種。
在所述的多烯化合物Ⅰ的制備方法中，所述的堿與所述的化合物Ⅱ的摩爾比值優選0.8～1.5，進一步優選0.9～1.3。
在所述的多烯化合物Ⅰ的制備方法中，所述的化合物III與化合物II的摩爾比值優選0.8～1.5，進一步優選1～1.3。
在所述的多烯化合物Ⅰ的制備方法中，所述的維悌希(Wittig-Horner)反應的溫度優選-80℃～-50℃，再進一步優選-70℃～-60℃。
在所述的多烯化合物Ⅰ的制備方法中，所述的維悌希(Wittig-Horner)反應的進程可以采用本領域中的常規監測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進行監測，一般以化合物Ⅱ消失時為反應的終點，所述的維悌希(Wittig-Horner)反應的時間優選0.5小時～5.0小時，進一步優選1.5小時～2.0小時。
在所述的多烯化合物Ⅰ的制備方法中，所述的化合物III是參照文獻J.Org.Chem.,1986,3098-3108報道的方法，以如式所示的S-香芹酮6為起始原料，過多步反應制備得到關鍵中間體7，該原料經過順反異構，還原，氯代，取代反應制備得到的，反應式如下：
本發明所述的多烯化合物Ⅰ的制備方法優選在保護氣體存在的條件下進行，當所述的多烯化合物Ⅰ的制備方法在保護氣體存在的條件下進行時，所述的保護氣體優選氮氣、氦氣、氬氣、氖氣、氪氣和氙氣中的一種或多種，進一步優選氮氣和/或氬氣。
本發明所述的多烯化合物Ⅰ的制備方法優選在無水條件下進行，所述的無水條件可以采用本領域中常規的無水反應的操作條件。所述的有機溶劑優選經過無水處理的有機溶劑。
所述的多烯化合物Ⅰ的制備方法優選采用步驟1或步驟2，
步驟1：-60℃～-70℃下，保護氣體保護下，向化合物III與有機溶劑形成的溶液中加入堿，反應10分鐘～30分鐘，再加入化合物II與有機溶劑形成的混合物，進行維悌希(wittig-Horner)反應得到多烯化合物I即可。所述的加入的方式優選滴加，所述的滴加的速度，以控制反應體系溫度不超過-60℃為準。所述的有機溶劑優選本領域中常規經無水處理的有機溶劑。
步驟2：-60℃～-70℃下，保護氣體保護下，向化合物II、III與有機溶劑形成的溶液中加入堿，進行維悌希(Wittig-Horner)反應得到多烯化合物I即可。所述的加入的方式優選滴加，所述的滴加的速度，以控制反應體系溫度不超過-60℃為準。所述的有機溶劑優選本領域中常規的經無水處理的有機溶劑。
所述的多烯化合物Ⅰ的制備方法優選包括以下后處理步驟：反應結束后，淬滅反應，萃取、洗滌、有機相除去有機溶劑、柱色譜分離得到純化后的多烯化合物I。所述的淬滅反應采用的試劑優選飽和NH4Cl溶液。所述的萃取可以采用本領域中該類操作的常規方法，所述的萃取采用的溶劑優選酯類溶劑，所述的酯類溶劑優選乙酸乙酯。所述的柱色譜分離可以采用本領域中該類操作的常規方法，所述的柱色譜分離采用的溶劑優選酯類溶劑與烷烴類溶劑的混合溶劑，所述的酯類溶劑與烷烴類溶劑的體積比優選1:5～1:20，進一步優選1:10～1:15。所述的酯類溶劑優選乙酸乙酯，所述的烷烴類溶劑優選正庚烷和/或正己烷。
所述的多烯化合物Ⅰ的制備方法，進一步包括以下步驟：在有機溶劑中，將化合物VIII與氧化劑進行氧化反應得到所述的化合物II即可；
本發明中，所述的化合物Ⅱ的制備方法可以采用本領域中該類氧化反應的常規方法，本發明中特別優選以下反應方法和條件：
在所述的化合物II的制備方法中，所述的有機溶劑優選鹵代烴類溶劑；所述的鹵代烴類溶劑優選氯代烴類溶劑；所述的氯代烴類溶劑優選二氯甲烷。
在所述的化合物II的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的化合物VIII的體積質量比優選5mL/g～20mL/g，進一步優選7mL/g～15mL/g。
在所述的化合物II的制備方法中，所述的氧化劑優選吡啶三氧化鉻絡合物(PCC或sarret試劑)、重鉻酸吡啶鹽(PDC)、1,1,1-三乙酰氧-1,1-二氫-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(Dess-Martin氧化劑)、次氯酸鈉、或草酰氯-二甲亞砜組成的氧化劑(Swerm氧化劑)。
在所述的化合物II的制備方法中，所述的氧化劑與所述的化合物VIII 的摩爾比值優選1～5，進一步優選3～4。
在所述的化合物II的制備方法中，當所述的氧化劑為草酰氯-二甲亞砜組成的氧化劑(Swerm氧化劑)時，所述的氧化反應優選在堿存在的條件下進行；所述的堿優選有機堿，所述的有機堿優選三乙胺；所述的堿與所述的化合物VIII的摩爾比值優選1～5，進一步優選3～5。所述的二甲亞砜與所述的草酰氯的摩爾比值優選1～10，進一步優選1～3。所述的二甲亞砜與所述的化合物VIII的摩爾比值優選1～5，進一步優選1～3。
在所述的化合物II的制備方法中，所述的氧化反應的溫度優選-80℃～50℃。當所述的氧化劑為草酰氯-二甲亞砜組成的氧化劑(Swerm氧化劑)時，所述的氧化反應的溫度優選-80℃～-50℃，進一步優選-70℃～-60℃。當所述的氧化劑為吡啶三氧化鉻絡合物(PCC或sarret試劑)、重鉻酸吡啶鹽(PDC)或1,1,1-三乙酰氧-1,1-二氫-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮(Dess-Martin氧化劑)時，所述的氧化反應的溫度優選0℃～50℃，進一步優選10℃～30℃。
在所述的化合物II的制備方法中，所述的氧化反應的進程可以采用本領域中的常規監測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進行監測，一般以化合物VIII消失時為反應的終點，所述的氧化反應的時間優選0.5小時～5.0小時，進一步優選1.5小時～2.0小時。
在所述的化合物II的制備方法中，當所述的氧化劑為草酰氯-二甲亞砜組成的氧化劑(Swerm氧化劑)時，所述的氧化反應優選采用以下步驟：-70℃～-60℃，保護氣體保護下，將DMSO與有機溶劑形成的溶液加入到草酰氯與有機溶劑形成的溶液中，反應0.5小時～1小時；再加入化合物VIII與有機溶劑形成的溶液，反應0.5小時～1小時；再加入堿，進行氧化反應，得到所述的化合物II即可。所述的加入的方式優選滴加，所述的滴加的速度以使得反應體系的溫度不超過-60℃為準。
本發明中，所述的化合物II的制備方法，優選在保護氣體存在的條件下進行，當所述的化合物II的制備方法在保護氣體存在的條件下進行時，所述的保護氣體優選氮氣、氦氣、氬氣、氖氣、氪氣和氙氣中的一種或多種，進 一步優選氮氣和/或氬氣。
本發明中，所述的化合物II的制備方法，優選包括以下后處理步驟：反應結束后，淬滅反應、萃取、洗滌、干燥、除去溶劑得到所述的化合物II。所述的淬滅反應采用的試劑優選飽和NH4Cl溶液。所述的萃取可以采用本領域中該類操作的常規方法，所述的萃取采用的溶劑優選鹵代烴類溶劑、醚類溶劑和酯類溶劑中的一種或多種，所述的鹵代烴類溶劑優選氯代烴類溶劑，所述的氯代烴類溶劑優選二氯甲烷。所述的酯類溶劑例如乙酸乙酯。所述的醚類溶劑例如甲基叔丁基醚。
本發明中，制得化合物II后，可以通過常規柱層析方法進行純化后使用或者不經進一步純化直接用于化合物I的制備；優選不經進一步純化，直接用于化合物I的制備。
在制備化合物II的方法中所述的化合物VIII可以參照文獻EP1955999A1報道的方法制備得到。
其中，化合物Ⅶ的制備可以參考文獻J.Org.Chem.2001，66，626-629的方法制備得到，具體路線如下：
本發明中，所述的多烯化合物Ⅰ的制備優選采用以下合成路線：
本發明還提供了所述的多烯化合物I在制備派氟骨化醇XVI中的應用。派氟骨化醇XVI的制備方法，其包括以下步驟：
步驟(1)有機溶劑中，鋁鹽催化劑存在的條件下，將多烯化合物I進行開環反應，得到所述的化合物XIII即可；
步驟(2)在有機溶劑中，堿存在的條件下，將化合物XIII與化合物XIV進行親核取代反應，得到所述的化合物XV即可；
步驟(3)有機溶劑中，將化合物XV與脫除羥基保護基的試劑進行脫除羥基保護基的反應，得到派氟骨化醇XVI即可；
步驟(1)中，所述的化合物XIII的制備方法可以采用本領域中該類開環反應的常規方法，本發明中特別優選以下反應方法和條件：
在所述的化合物XIII的制備方法中，所述的有機溶劑優選芳烴類溶劑；所述的芳烴類溶劑優選苯、甲苯和二甲苯中的一種或多種，進一步優選甲苯。
在所述的化合物XIII的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的化合物I的體積質量比優選2mL/g～20mL/g，進一步優選5mL/g～10mL/g。
在所述的化合物XIII的制備方法中，所述的鋁鹽催化劑優選三異丙醇鋁。三仲丁醇鋁和三叔丁醇鋁中的一種或多種，進一步優選三異丙醇鋁。
在所述的化合物XIII的制備方法中，所述的鋁鹽催化劑與所述的化合物I的摩爾比值優選0.01～0.5，進一步優選0.1～0.3。
在所述的化合物XIII的制備方法中，所述的開環反應的溫度優選80℃～150℃，進一步優選100℃～120℃。
在所述的化合物XIII的制備方法中，所述的開環反應的進程可以采用本領域中的常規監測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進行監測，一般以化合物I消失時為反應的終點，所述的開環反應的時間優選1小時～10小時，進一步優選1小時～3小時。
所述的化合物XIII的制備方法中，優選在保護氣體存在的條件下進行，當所述的化合物XIII的制備方法在保護氣體存在的條件下進行時，所述的保護氣體優選氮氣、氦氣、氬氣、氖氣、氪氣和氙氣中的一種或多種，進一步優選氮氣和/或氬氣。
本發明中，所述的化合物XIV，是參照專利EP1955999A1中描述的方 法通過溴乙酰溴和五氟丙胺加成制得的。
所述的化合物XIII的制備方法優選包括以下后處理步驟：反應結束后，加入溶劑、除去鋁鹽、有機相洗滌、干燥、除去溶劑、柱色譜分離，得到純化后的化合物XIII。所述的“加入溶劑”中所述的溶劑優選烷烴類溶劑，所述的烷烴類溶劑優選正庚烷。所述的“除去鋁鹽”優選采用稀硫酸洗滌，所述的稀硫酸的濃度優選0.5M～2M，所述的濃度是指稀硫酸的摩爾量與稀硫酸總體積的比值。所述的柱色譜分離采用的溶劑優選酯類溶劑與烷烴類溶劑的混合溶劑，所述的酯類溶劑與烷烴類溶劑的體積比優選1：20～1：1，進一步優選1：10～1：5。所述的酯類溶劑優選乙酸乙酯，所述的烷烴類溶劑優選正庚烷。
步驟(2)中，所述的化合物XV的制備方法可以為本領域中該類親核取代反應的常規方法，本發明中特別優選以下反應方法和條件：
在所述的化合物XV的制備方法中，所述的有機溶劑優選醚類溶劑和/或酰胺類溶劑，所述的醚類溶劑優選四氫呋喃(THF)；所述的酰胺類溶劑優選N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在所述的化合物XV的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的化合物XIII的體積質量比優選1mL/g～20mL/g，進一步優選3mL/g～10mL/g。
在所述的化合物XV的制備方法中，所述的堿優選無機堿和/或有機堿，所述的無機堿優選氫化鈉(NaH)、氫化鉀(KH)和叔丁醇鉀(KOtBu)中的一種或多種；所述的有機堿優選六甲基二氨基鋰(LiHMDS)、六甲基二氨基鈉(NaHMDS)和六甲基二氨基鉀(KHMDS)中的一種或多種。
在所述的化合物XV的制備方法中，所述的堿與所述的化合物XIII的摩爾比值優選1～5，進一步優選2～3。
在所述的化合物XV的制備方法中，所述的化合物XIV與化合物XⅢ的摩爾比值優選0.8～3，進一步優選1～1.5。
在所述的化合物XV的制備方法中，所述的親核取代反應的溫度優選-20℃～0℃，再進一步優選-15℃～-5℃。
在所述的化合物XV的制備方法中，所述的親核取代反應的進程可以采用本領域中的常規監測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進行監測，一般以化合物XIII消失時為反應的終點，所述的親核取代反應的時間優選10分鐘～5.0小時，進一步優選30分鐘～60分鐘。
所述的化合物XV的制備方法，優選在保護氣體存在的條件下進行，當所述的化合物XV的制備方法在保護氣體存在的條件下進行時，所述的保護氣體優選氮氣、氦氣、氬氣、氖氣、氪氣和氙氣中的一種或多種，進一步優選氮氣和/或氬氣。
所述的化合物XV的制備方法，優選采用以下步驟：-20℃～-15℃下，將化合物XIII與有機溶劑形成的混合物加入堿與有機溶劑形成的混合物中，反應10分鐘～20分鐘，再加入化合物XIV與有機溶劑形成的混合物，反應得到所述的化合物XV即可。所述的加入的方式優選滴加，所述的滴加的速度，以控制反應體系溫度不超過-5℃為準。
所述的化合物XV的制備方法，優選包括以下后處理步驟：反應完全后，淬滅反應，萃取、洗滌、有機相除去有機溶劑、柱色譜分離得到純化后的多烯化合物I。所述的淬滅反應采用的試劑優選飽和NH4Cl溶液。所述的萃取可以采用本領域中該類操作的常規方法，所述的萃取采用的溶劑優選烷烴類溶劑，所述的烷烴類溶劑優選正庚烷。所述的柱色譜分離可以采用本領域中該類操作的常規方法，所述的柱色譜分離采用的溶劑優選酯類溶劑與烷烴類溶劑的混合溶劑，所述的酯類溶劑與烷烴類溶劑的體積比優選1：20～1：1，進一步優選1：8～1：5。所述的酯類溶劑優選乙酸乙酯，所述的烷烴類溶劑優選正庚烷或正己烷。
步驟(3)中，所述的派氟骨化醇XVI的制備方法可以為本領域中該類脫除羥基保護基的反應的常規方法，本發明中特別優選以下反應方法和條件：
在所述的派氟骨化醇XVI的制備方法中，所述的有機溶劑優選醚類溶劑，所述的醚類溶劑優選四氫呋喃。
在所述的派氟骨化醇XVI的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的化合 物XV的體積質量比優選5mL/g～20mL/g，進一步優選5mL/g～10mL/g。
在所述的派氟骨化醇XVI的制備方法中，所述的脫除羥基保護基的試劑優選四丁基氟化銨或氫氟酸。
在所述的派氟骨化醇XVI的制備方法中，所述的脫除羥基保護基的試劑與所述的化合物XV的摩爾比值優選2～10，進一步優選3～6。
在所述的派氟骨化醇XVI的制備方法中，所述的脫除羥基保護基的反應的溫度優選0℃～50℃，進一步優選35℃～45℃。
在所述的派氟骨化醇XVI的制備方法中，所述的脫除羥基保護基的反應的進程可以采用本領域中的常規監測方法(例如TLC、HPLC或NMR)進行監測，一般以化合物XV消失時為反應的終點，所述的脫除羥基保護基的反應的時間優選1小時～10小時，進一步優選5小時～8小時。
所述的派氟骨化醇XVI的制備方法，優選在保護氣體存在的條件下進行，當所述的派氟骨化醇XVI的制備方法在保護氣體存在的條件下進行時，所述的保護氣體優選氮氣、氦氣、氬氣、氖氣、氪氣和氙氣中的一種或多種，進一步優選氮氣和/或氬氣。
所述的派氟骨化醇XVI的制備方法，優選包括以下后處理步驟：反應結束后萃取、萃取、洗滌、干燥、除去溶劑、柱色譜純化和/或重結晶純化，得到純化后的派氟骨化醇XVI。所述的萃取可以采用本領域中該類操作的常規方法，所述的萃取采用的溶劑優選酯類溶劑，所述的酯類溶劑優選乙酸乙酯。所述的柱色譜分離可以采用本領域中該類操作的常規方法，所述的柱色譜分離采用的溶劑優選酯類溶劑與烷烴類溶劑的混合溶劑，所述的酯類溶劑與烷烴類溶劑的體積比優選1：10～10：1，進一步優選1：2～2：1。所述的酯類溶劑優選乙酸乙酯，所述的烷烴類溶劑優選正庚烷。所述的重結晶可以采用本領域中該類操作的常規方法，重結晶的溶劑優選選酯類溶劑與烷烴類溶劑的混合溶劑，所述的酯類溶劑與烷烴類溶劑的體積比優選1：10～10：1，進一步優選1：2～2：1。
本發明還提供了化合物XV的制備方法，其包括以下步驟：
步驟①有機溶劑中，鋁鹽催化劑存在的條件下，將多烯化合物I進行開環反應，得到所述的化合物XIII即可；
步驟②：在有機溶劑中，堿存在的條件下，將化合物XIII與化合物XIV進行親核取代反應，得到所述的化合物XV即可；
其中，各反應條件均如派氟骨化醇XVI的制備方法步驟(1)和(2)所述。
本發明還提供了化合物XIII的制備方法，其包括以下步驟：有機溶劑中，鋁鹽催化劑存在的條件下，將多烯化合物I進行開環反應，得到所述的化合物XIII即可；
其中，各反應條件均如派氟骨化醇XVI的制備方法步驟(1)所述。
本發明中，所述的派氟骨化醇XVI的制備方法優選采用以下合成路線：
本發明中，所述的派氟骨化醇XVI的制備方法進一步優選采用以下合成路線：
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明中，所述的室溫指環境溫度，為20℃～25℃。
本發明的積極進步效果在于：本發明的制備方法，操作簡單、反應條件溫和、不涉及重金屬、沒有明顯的副產物、反應轉化率高、收率高、制得的產品純度高、后處理簡單、適用于工業化生產。
具體實施方式
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
實施例1化合物II的制備
在1L的三口燒瓶中加入15.7ml草酰氯和300ml無水二氯甲烷(DCM)，氮氣保護，干冰浴降溫；控溫-60℃～-70℃，緩慢滴加24.5ml DMSO(0.36mol 3eq)和20ml DCM混合溶液，滴畢后保溫攪拌30min；控溫-60℃以下緩慢滴加23.5g原料VIII和40ml DCM混合溶液，滴畢后保溫攪拌60min；控溫-60℃以下緩慢滴加75ml三乙胺(Et3N)；滴畢后自然升溫至0℃；TLC檢測，反應完全；加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，分液；DCM萃取水相2次；合并有機相，飽和鹽水洗滌，干燥，濃縮，得24.0g油狀物。油泵真空干燥3小時，直接用于下一步反應，粗收率100％。取少量物料柱層析純化，樣品送測1HNMR，和文獻EP1955999A1第17頁實施例2的數據一致。
實施例2化合物I的制備
氮氣保護下，將1.94g化合物II(10mmol 1.0eq)和7.0g化合物III(12mmol，1.2eq)混合，溶于30ml無水THF(四氫呋喃)中；干冰浴冷卻，控溫-60℃～-70℃，滴加的11ml的六甲基二氨基鋰(LiHMDS)溶液(1.0M/L，12mmol 1.1eq)，反應液呈鮮紅色，保溫反應90min，中途褪色補加1.0mL的LiHMDS溶液，共耗12ml，TLC檢測反應完全；加入乙酸乙酯稀釋反應液，加入適量飽和氯化銨水溶液，分液，乙酸乙酯萃取2次，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，反萃一次，合并有機相，干燥，濃縮，過柱(正庚烷：乙酸乙酯體積比＝10：1為洗脫劑)，得4.75g泡沫狀粘稠物，收率85.2％，HPLC純度95.1％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：6.24(d,J＝11.2Hz,1H),6.07(d,J＝11.2Hz,1H),5.19(m,1H),4.88(m,1H),4.38(m,1H),4.19(m,1H)，2.99(m,1H),2.83(m,1H),2.50-2.38(m,2H),2.24-2.15(m,2H),1.90-1.40(m,10H),1.37(d,J＝5.6Hz, 3H),0.85(s,18H),0.75(s,3H),0.06(s,12H).
實施例3化合物I的制備
將2.00g化合物II(10.3mmol 1.0eq)和7g化合物III(12mmol，1.2eq)混合，溶于30ml無水THF(四氫呋喃)中；干冰浴冷卻，控溫-60℃～-70℃，滴加的12ml的六甲基二氨基鈉(NaHMDS)溶液(1.0M/L，12mmol 1.2eq)，反應液呈鮮紅色，保溫反應90min，TLC檢測反應完全；加入乙酸乙酯稀釋反應液，加入適量飽和氯化銨水溶液，分液，乙酸乙酯萃取2次，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，反萃一次，合并有機相，干燥，濃縮，過柱(正庚烷：乙酸乙酯體積比＝10：1為洗脫劑)，得4.61g油狀物，收率82.6％，HPLC純度96.3％，1HNMR數據與實施例2相同。
實施例4化合物I的制備
氮氣保護下，將4.0g(6.9mmol，1.25eq)化合物III溶于40ml無水THF(四氫呋喃)中；干冰浴冷卻，控溫-60℃～-70℃，滴加的6.3ml的六甲基二氨基鉀(KHMDS)溶液(1.0M)，反應液呈紅色。低溫攪拌10分鐘后，滴加1.10g(5.7mmol，1.0eq)化合物II的THF(四氫呋喃)溶液10ml，保溫反應90min；加入乙酸乙酯稀釋反應液，加入適量飽和氯化銨水溶液，分液，乙酸乙酯萃取2次，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，反萃一次，合并有機相，干燥，濃縮，過柱(正庚烷：乙酸乙酯體積比＝10：1為洗脫劑)，得2.69g泡沫狀粘稠物，收率84.3％，HPLC純度94.2％，1HNMR數據與實施例2相同。
實施例5化合物XIII的制備
將9.0g化合物I溶于90ml無水甲苯中，氮氣保護下，加入400mg的三異丙醇鋁，升溫至120℃回流反應1-3小時，TLC檢測反應完全后，冷室溫，加入360ml正庚烷稀釋反應液，加入稀硫酸(0.5M)洗滌去鋁鹽，分相，有機相依次用NaHCO3溶液和食鹽水進行洗滌，干燥，脫溶后，用乙酸乙酯：正庚烷(體積比1:10)體系過柱純化得到如式(XIII)所示的化合物XIII 7.9g，淺黃色泡沫狀固體，HPLC純度96.7％，收率88％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：6.21(d,J＝11.2Hz,1H),6.07(d,J＝11.2Hz,1H),5.61(t,1H),5.15(m,1H),4.84(m,1H),4.38(m,2H),4.16(m,1H)，2.78(m,1H),2.45-2.30(m,2H),2.24-2.15(m,2H),2.04-1.96(m,1H),1.90-1.60(m,6H),1.56-1.46(m，2H)，1.32(d,J＝6.4Hz,3H),0.86(s,18H),0.76(s,3H),0.06(s,12H).
實施例6化合物XV的制備
在50mL燒瓶中，加入NaHMDS的四氫呋喃溶液(1.0M，10mL)，氮氣保護下，冷肼降溫到-15℃，滴加化合物XIII 2.50g(4.4mmol)和4mL重蒸的DMF配成的溶液，攪拌10min，滴加1.30g化合物XIV的DMF溶液4mL，緩慢升溫到-5℃反應半小時，加入10ml飽和氯化銨溶液終止反應。反應體系加入50ml正庚烷稀釋，攪拌分液，有機相依次用水，飽和氯化鈉洗滌，干燥，濃縮。柱層析(正庚烷：乙酸乙酯體積比＝8：1洗脫)純化得到2.84g油狀物，HPLC純度95％，收率85％。1HNMR數據與文獻EP1955999A1第31頁實施例29報道的一致。
實施例7派氟骨化醇的制備
將1.70g化合物XV溶于17ml無水THF(四氫呋喃)中，加入3.40g四丁基氟化銨，氮氣保護下升溫到35℃反應5h。加入30mL飽和氯化銨水溶液和30mL乙酸乙酯，攪拌，分液，乙酸乙酯萃取水相2次，合并有機相，分別20mL氯化銨水溶液、20mL鹽水洗滌，反萃，無水硫酸鈉干燥，濃縮蒸干。在乙酸乙酯：正庚烷(體積比為1：1)體系中過層析柱純化，得到粘稠物，通過結晶純化得到HPLC純度99％以上的白色固體，收率85％。產品的1HNMR數據與文獻WO0196293A1第108頁，實施例22報道的數據一致。