一種喹唑啉衍生物鹽酸鹽的結晶多晶型物的制作方法

本發明屬于藥物領域，具體地，本發明涉及藥學活性化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽的結晶多晶型物、其制備方法及其用于治療過度增殖性疾病或惡性腫瘤的藥物中的用途。本發明還涉及包含所述晶型作為活性成分的藥用組合物。
背景技術：
：本發明涉及的藥學活性化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺，參見：陳國慶，WO2007/084875，(2007)，屬喹唑啉類表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，可用于抗腫瘤藥物的制備。專利WO2007/084875中還涉及了其鹽酸鹽的制備方法。在有機化合物中，許多物質常具有相同的化學組成，在不同的熱力學條件(溫度、壓力、pH等)下卻能形成不同的晶體結構，我們把這一現象稱做同質多晶現象。這些不同的晶型被稱做“多晶型物”。物質不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固態時展示出了不同的化學和物理特性，包括化學穩定性、表觀溶解度、溶解速度、熔點等等，這些性質可以直接影響原料藥和制劑的處理和生產，并且會影響原料藥和制劑的穩定性、溶解度和生物利用度。對于本發明而言，本領域存在著這樣的需求：獲得適于應用的理化性能優異的多晶型。按照專利WO2007/084875提供的方法制備得到的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺的鹽酸鹽為無定型形式，具有很強的吸濕性，不能作為原料藥進行后續的開發。技術實現要素：本發明提供了式I所示N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽的結晶多晶型物。本發明所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽結晶多晶型物，使用Cu-Kα輻射，在X-射線粉末衍射光譜圖中的特征峰的2θ值為：5.02、13.26、13.66、16.04和25.36，2θ衍射角的誤差為±0.2。優選地，其具有基本如圖1所示的X-射線粉末衍射光譜圖。該結晶多晶形物命名為A型。本發明所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽A型多晶型物紅外吸收圖譜在3292、3062、3001、2946、2892、2838、2552、1627、1577、1502、1474、1433、1230、1216、1058、1024、935、865和834cm-1處有吸收峰。優選地，其紅外吸收圖譜基本如圖2所示。本發明所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽A型多晶型物DSC吸熱轉變在224.7±2℃。TG顯示N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽A型多晶型物不含結晶水和結晶溶劑。本發明所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽結晶多晶型物使用Cu-Kα輻射，在X-射線粉末衍射光譜圖中的特征峰的2θ值為：15.08、16.68、17.10、24.96、26.48和27.04，2θ衍射角的誤差為±0.2。優選地，其具有基本如圖5所示的X-射線粉末衍射光譜圖。該結晶多晶型物命名為B型。本發明所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽B型多晶型物DSC吸熱轉變在224.9±2℃。TG顯示N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽B型多晶型物不含結晶水和結 晶溶劑。本發明還提供了式I所示的結晶多晶型物(A型、B型)的制備方法。制備A型結晶多晶型物的方法：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺加至乙酸異丙酯中，加熱至40～45℃，攪拌至固體溶清，逐步加入氯化氫的異丙醚溶液，繼續攪拌1～5h，冷卻至室溫。所述冷卻至室溫，優選地為自然冷卻至室溫。經過過濾，濾餅洗滌，20～60℃減壓干燥，制得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽A型結晶多晶型物。制備B型結晶多晶型物的方法：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺加入丙酮中，攪拌至固體溶清，逐步加入氯化氫的乙醚溶液，繼續攪拌1～5h，經過過濾，濾餅洗滌，20～60℃減壓干燥，制得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽B型結晶多晶型物。本發明涉及結晶多晶型物A型、B型和其混合物及其在制備治療過度增殖性疾病或惡性腫瘤的藥物中的用途，并且涉及包括這些晶型的藥物組合物。本發明涉及結晶多晶型物A型和B型及其混合物，還涉及包括這些晶型的藥物組合物。在此所使用的術語“藥用組合物”指的是治療有效量式I化合物的結晶多晶型物(選自A型、B型或A型和B型的混合物)與其它的化學成分，例如藥學上可接受的載體和賦形劑的混合物。藥用組合物的是促進化合物對生物體的給藥。“藥學上可接受的載體”指的是對有機體不引起明顯的刺激性和不干擾所給予化合物的生物活性和性質的載體或稀釋劑。“賦形劑”指的是加入到藥用組合物中以進一步便利于給予化合物的惰性物質。賦形劑的實例包括(不局限于)碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖類和多種類型的淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。治療有效量，可以是在某種程度上緩解對象中的疾病或病癥的一種或多種癥狀、使與疾病或病癥相關或是其病因的一種或多種生理或生物化學參數部分或完全恢復正常、和/或降低疾病或病癥的發作可能性的量。附圖說明以下，結合附圖來詳細說明本發明的實施方案，其中：圖1是本發明的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽A晶型的XRD圖；圖2是本發明的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽A晶型的IR圖；圖3是本發明的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽A晶型的DSC圖；圖4是本發明的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽A晶型的TG圖；圖5是本發明的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽B晶型的XRD圖；圖6是本發明的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽B晶型的DSC圖；圖7是本發明的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽B晶型的TG圖。具體實施方式下面的實施例是對本發明的進一步舉例說明，而不是限定。原料來源和規格：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺按文獻方法合成，參見：陳國慶，WO2007/084875，(2007)。其它試劑和溶劑均為市售商品，化學純或分析純，HPLC測定所用試劑為色譜純。實施例1：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(A晶型)的制備：將N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺5.00g(10mmol)加到乙酸異丙酯100ml中，加熱至45℃，攪拌至固體全溶，加入2.0mol/L的氯化氫異丙醚溶液5ml(10mmol)，攪拌反應1.5h后，自然冷卻至室溫，過濾，40℃真空干燥后得類白色固體的標 題化合物4.72g(8.8mmol)，收率88％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：0.75(2H,m),0.87(2H,m),3.52(2H,s),3.61(2H,s),3.65(2H,t,J＝5.1Hz),3.88(4H,m),3.96(3H,s),4.62(2H,t,J＝5.3Hz),7.25(1H,s),7.42(1H,t,J＝9.1Hz),7.98(1H,ddd,J＝9.1,4.3,2.7Hz),8.27(1H,dd,J＝6.9,2.6Hz),8.33(1H,s),8.56(1H,s),10.25(1H,s),11.89(1H,brs).氯元素含量：理論值為13.19％；實測值為13.32％。實施例2：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(B晶型)的制備：將N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺5.00g(10mmol)加到丙酮100ml中，攪拌至固體全溶，加入2.0mol/L的氯化氫乙醚溶液5ml(10mmol)，攪拌反應1.5h后，過濾，40℃真空干燥后得類白色固體的標題化合物4.84g(9.0mmol)，收率90％。實施例3：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽(無定型)的制備：(參見：陳國慶，WO2007/084875)將N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺5.00g(10mmol)加到乙酸乙酯100ml中，攪拌至固體全溶，加入2.0mol/L的氯化氫乙醚溶液5ml(10mmol)，蒸除溶劑后得類白色固體的標題化合物4.64g(8.6mmol)，收率86％。實施例4：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽引濕性的測定測定方法：取一定量供試品置一已精密稱重(m1)的具塞玻璃稱量瓶中，精密稱重(m2)；把稱量瓶敞口置于適宜的25℃±1℃恒溫干燥器內(下部放置硫酸銨飽和溶液，相對濕度為80％±2％)，放置24小時；蓋好稱量瓶蓋子，精密稱 重(M3)。引濕性特征描述與引濕增重的界定：潮解：吸收足量水分形成液體；極具引濕性：引濕增重不小于15％；有引濕性：引濕增重小于15％且不小于2％；略有引濕性：引濕增重小于2％且不小于0.2％；無或幾乎無引濕性：引濕增重小于0.2％。待測物引濕界定A晶型幾乎無引濕性B晶型幾乎無引濕性無定型有引濕性實施例5：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽A晶型、B晶型的X-射線粉末衍射鑒定儀器：日本理學公司D/max-2500/PC型轉靶X射線衍射儀管壓：40kV管流：100mA旋轉靶：銅靶射線波長：Cu-Kα，狹縫系統：DS：1°；SS：1°；RS：0.15mm單色器裝置：石墨彎晶單色器掃描范圍：0.00-40.00°掃描速度：10.00°/minA型和B型晶型使用Cu-Kα輻射，以度2θ(2θ衍射角的誤差為±0.2)表示的X-射線粉末衍射光譜圖分別見圖1和圖5，其峰的位置(2θ)和相對峰強度可見表1和表2，在所述表中，將峰強度為1到12分級為很弱，13到32為弱，33 到64為一般，65到87為強，88到100為很強(參照CN1468243)。A型的數值B型的數值實施例6：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽A晶型的紅外光譜(IR)：儀器：BRUKERVector33紅外光譜儀樣品制備：KCl壓片A型晶型(氯化鉀壓片)的紅外吸收圖譜見圖2，其在410、446、470、518、550、579、619、652、693、790、817、834、865、895、911、935、1024、1058、1140、1165、1216、1230、1296、1338、1356、1400、1433、1474、1502、1577、1627、2478、2552、2631、2838、2892、2946、3001、3041、3062、3134、3292cm-1處有吸收峰。實施例7：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽A晶型、B晶型的示差掃描量熱法(DSC)：儀器：NETZSCHDSC204型差熱分析儀溫度范圍：30-300℃升溫速度：10℃/minA型晶體的DSC圖見圖3，其DSC吸熱轉變在224.7℃。B型晶體的DSC圖見圖6，其DSC吸熱轉變在224.9℃。實施例8：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽A晶型、B晶型的熱重分析(TG)：儀器：NETZSCHTG209型熱重分析儀溫度范圍：30-300℃升溫速度：10℃/minA晶型、B型晶的TG圖分別見圖4、圖7，從圖中可以看出A晶型、B型晶皆不含結晶水和結晶溶劑。實施例9：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽A晶型、B晶型的影響因素考察：取待試樣品(A、B晶型)于稱量瓶中，敞口置于光照、40℃、60℃、RH(相對濕度)75％±5％、RH92.5％±5％的環境中，于10天取樣，檢測晶型并用HPLC法測定有關物質，結果為：結論：A和B兩種晶型主要在光照、40℃和60℃條件下外觀色澤由類白色變成微黃色，其它條件下外觀及有關物質未發生顯著變化，且晶型也未發生變化。無定型則在40℃和RH75％±5％下雜質皆有明顯增加。實施例10：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧雜-10-氮雜二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺的鹽酸鹽A晶型、B晶型加速穩定性試驗試驗方案：放樣條件：溫度40±2℃、相對濕度RH75％±5％。包裝：內包裝為藥用低密度聚乙烯袋，外包裝為藥品包裝用復合膜。色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相為乙腈-25mmol/L醋酸銨溶液(45:55)；檢測波長為248nm；流速：1ml/min；柱溫：25℃。樣品配制：0.25mg/ml，溶劑為流動相。測定法：取供試品溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按歸一化法計算雜質含量。40℃加速6個月有關物質及晶型的變化情況：當前第1頁1 2 3