本發明涉及藥物化學和藥物治療學領域。具體涉及一種由通式I表示的螺環系列化合物、其制備方法、手性拆分方法、及該化合物的藥物組合物及其用途。本發明提供的由通式I表示的化合物與單胺類轉運蛋白有較高的結合活性。可用于制備預防或治療神抑郁癥等精神類疾病的藥物。
背景技術：
抑郁癥是一種以情感病態變化為主要癥狀的精神病，主要表現為情緒低落、寡言少語，嚴重的會產生很強的自殺傾向。有超過10％的抑郁癥患者有躁狂癥狀，臨床上診斷為雙相障礙。在現代社會中，抑郁癥的發病率居高不下。根據世界衛生組織統計，目前抑郁癥在成年人口中的患病率為10％-20％，已成為世界的第四大疾病，預計到2020年可能成為僅次于心血管系統疾病的第二大疾病。抑郁癥治療臨床需求巨大，新型高效抗抑郁癥藥物的研究成為國際醫藥界矚目的熱點。
近年來，臨床上用于治療抑郁癥最常見的單胺重攝取抑制劑主要有以下三種：①選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)，比如抗抑郁藥物的五朵金花帕羅西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Sertraline)、西酞普蘭(Citalopram)、氟伏沙明(Fluvoxamine)，這類藥物通過抑制SERT對5-HT的重攝取作用從而增加突觸間隙5-羥色胺的濃度以改善患者的征狀。②選擇性去甲腎上腺素重攝取抑制劑，比如瑞波西汀(Reboxetine)。③5-HT及NE雙重重攝取抑制劑(SNRI)，比如杜洛西汀(Duloxetine)、米納普倫(Midalcipran)、文拉法辛(Venlafaxine)等。以上所述的單胺重攝取抑制劑由于副作用小，效果較為顯著因而成為市場上治療抑郁癥的一線藥物。
但是以SSRIs和SNRIs為代表的抗抑郁藥存在著較多的缺陷，如起效時間慢，大部分雙盲實驗表明這些抗抑郁藥通常需要2-4周才能正常地發揮療效，并且有大約30％-40％的患者并未從這些藥物的治療中獲益。除了起效時間慢外，SSRI和SNRI還存在其他缺陷，比如它們不能有效改善抑郁患者的快感缺乏，改善獎勵，激勵驅動和目標導向行為，它們對抑郁患者認知能力的改善也是緩慢 而有限，并且它們易導致性功能障礙。
目前，5-HT、NE、DA三重重攝取抑制劑的研究和開發屬于新藥研發的熱點領域。Merck，Lundbeck，Roche，Pfizer，Takeda等大公司競相研制TRIs，多個項目進入臨床研究。然而統計數據表明，在治療抑郁癥這一領域里共有17個候選TRIs新藥進入臨床試驗階段，并且8個處于臨床II期及以上階段，但是目前尚無該類藥物成功上市。
技術實現要素：
為解決現有技術中存在的技術問題，本發明的一個目的在于提供一類具有單胺類轉運蛋白結合活性的螺環系列化合物，該類化合物可用于治療抑郁癥等精神類疾病。
本發明的另一個目的是提供一種由下文通式I表示的螺環類化合物以及立體異構體及其藥學上可接受的鹽、前藥或其溶劑化物。
本發明的又一個目的在于提供該類化合物的制備方法。
本發明的還一個目的在于提供該類化合物的手性拆分方法。
本發明的還一個目的在于提供一種含有由通式I表示的螺環類化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽、前藥或其溶劑化物的藥物組合物。
本發明的又一個目的在于提供由通式I表示的螺環類化合物其立體異構體及其藥學上可接受的鹽、前藥或其溶劑化物的用途。由通式I表示的化合物具有單胺類轉運蛋白結合活性從而用于治療抑郁癥等精神類疾病。
為了實現上述目的，本發明提供一種由如下通式I表示的螺環類化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽、前藥或其溶劑化物。R1、R2、R3、R4、X、Y、m、n定義如下。
其中：
m是0,1,或者2；
n是1或者2；
X、Y各自獨立地為氮或碳，并且X、Y中的一個為氮另一個為碳，X或Y為碳原子時，其取代基R2或R3為氫原子；X或Y為氮原子時，其取代基R2或R3為氫原子，(C1-C10)烷基，(C3-C10)環烷基，(C1-C10)烯基，(C1-C10)炔基，(C1-C10)烷氧基，(C3-C10)環烷氧基，芳基，雜烷基，雜烯基，或者雜炔基；
R1和R4各自獨立地是鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，氨基，硝基，(C1-C10)烷基，(C3-C10)環烷基，(C1-C10)烯基，(C1-C10)炔基，(C1-C10)烷氧基，(C3-C10)環烷氧基，或者R1和R4一起形成5、6、7元環烷基或6-10元芳基。
在本發明一優選的實施方案中，其中m和n都是1。X為氮原子，Y為碳原子，R3取代基為氫原子。R2取代基為氫原子，(C1-C10)烷基。R1和R4各自獨立地是鹵素，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，(C1-C10)烷基，(C3-C10)環烷基，(C1-C10)烯基，(C1-C10)炔基，(C1-C10)烷氧基，(C3-C10)環烷氧基，或者R1和R4一起形成5、6、7元環烷基或6-10元芳基。
在本發明一優選的實施方案中，其中m和n都是1。X為氮原子，Y為碳原子，R3取代基為氫原子。R2取代基為氫原子，甲基或乙基。R1和R4各自獨立地是鹵素，硝基，(C1-C10)烷基，(C3-C10)環烷基，(C1-C10)烯基，(C1-C10)炔基，(C1-C10)烷氧基，(C3-C10)環烷氧基，或者R1和R4一起形成6-10元芳基。
在本發明一優選的實施方案中，其中m和n都是1。X為氮原子，Y為碳原子，R3取代基為氫原子。R2取代基為氫原子或甲基。R1和R4各自獨立地是氯原子，并且位于苯環的3,4-位。或者R1和R4獨立地為氫原子、硝基、(C1-C3)烷基，(C3-C7)環烷基，(C1-C7)烯基，(C1-C5)炔基，(C1-C7)烷氧基，(C3-C7)環烷氧基，或者R1和R4位于苯環3,4-位一起形成6元環芳基。
在本發明一優選的實施方案中，其中m和n都是1。X為碳原子，Y為氮原子，R2取代基為氫原子。R3取代基為氫原子，(C1-C10)烷基。R1和R4各自獨立地是鹵素，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，(C1-C10)烷基，(C3-C10)環烷基，(C1-C10)烯基，(C1-C10)炔基，(C1-C10)烷氧基，(C3-C10)環烷氧基，或者R1和R4一起形成5、6、7元環烷基或6-10元芳基。
在本發明一優選的實施方案中，其中m和n都是1。X為碳原子，Y為氮原子，R2取代基為氫原子。R3取代基為氫原子，甲基或乙基。R1和R4各自獨立地是鹵素，硝基，(C1-C10)烷基，(C3-C10)環烷基，(C1-C10)烯基，(C1-C10)炔基，(C1-C10)烷氧基，(C3-C10)環烷氧基，或者R1和R4一起形成或6-10元芳基。
在本發明一優選的實施方案中，其中m和n都是1。X為碳原子，Y為氮原子，R2取代基為氫原子。R3取代基為氫原子或是甲基。R1和R4各自獨立地是氯原子，并且位于苯環的3,4-位。或者R1和R4獨立地為氫原子、硝基、(C1-C3)烷基，(C3-C7)環烷基，(C1-C7)烯基，(C1-C5)炔基，(C1-C7)烷氧基，(C3-C7)環烷氧基，或者R1和R4位于苯環3,4-位一起形成6元環芳基。
在本發明一優選的實施方案中，其中X為碳原子，Y為氮原子的典型化合物為立體異構光學純的或進行了非對映異構體的分離。
本發明的一些詳細說明：
除非另有說明，本發明使用的術語烷基是指直鏈或支鏈的飽和一價烷基，其中烷基可以任選地被一個或多個取代基取代。烷基的實施方式包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有同分異構形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括所有同分異構形式)、正丁基、異丁基、叔丁基、例如(C1-C6)烷基指具有1～6個碳原子的直鏈飽和一價烴基或者具有3到6個碳原子的支鏈飽和一價烴基。
除非另作說明，本發明使用的術語"烯基"是指包含一個或多個碳碳雙鍵的直鏈或者支鏈一價烴基。烯基可以任選地被一個或多個取代基取代。術語"烯基"也包括"順式(cis)"和"反式(trans)"結構的基團，或者本領域普通技術人員所理解的"E"和"Z"式結構。除非另作說明，本發明使用的術語"烯基"包括直鏈和支鏈烯基。例如，(C2-C6)烯基烯基是指2到6個碳原子的直鏈不飽和一價烴基或者3到6個碳原子的支鏈不飽和一價烴基。實施方式包括但不限于乙烯基、丙烯1-基、丙烯2-基、烯丙基、丁烯基、以及4-甲基丁烯基。
除非另作說明，本發明使用的術語"炔基"是指包含一個或多個碳碳三鍵的直鏈或者支鏈一價炔基。炔基可以任選地被一個或多個取代基取代。除非另作說明，術語"炔基"也包括直鏈和支鏈炔基。例如，(C2-C6)炔基指2到6個碳原子的直鏈不飽和一價炔基或者3到6個碳原子的支鏈不飽和一價炔基。
除非另作說明，本發明使用的術語"環烷基"是指環狀飽和橋和/或非橋的一價烴基，其可以任選地被一個或多個本發明所述取代基取代。環烷基的實施方式包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環已基、環庚基、十氫荼基和金剛炕基。
除非另作說明，本發明使用的術語"雜烷基"、"雜烯基"和"雜炔基"分別是指一個或多個碳原子被雜原子替換的烷基、鏈烯基和炔基。
除非另作說明，本發明使用的術語"雜原子"是指除了碳或者氫以外的其他任何原子。在某些實施方式中，術語"雜原子"是指N、O、S、Si或P。在其他實施方式中，術語"雜原子"是指N、O或者S。
除非另作說明，本發明使用的術語"芳基"是指單環芳基和/或包含至少一個芳香烴環的多環單價芳基。芳基的實施方式包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基和聯苯基。
除非另作說明，本發明使用的術語"芳基烷基"或者"芳烷基"是指用芳基取代的單價烷基。在某些實施方式中，烷基和芳基可任選地被一個或多個取代基取代。
除非另作說明，本發明使用的術語"藥學上可接受的鹽"是指由藥學上可接受的無毒的酸制備而成的鹽，包括無機酸和有機酸。合適的無毒酸包括無機和有機酸，但不限于，例如乙酸、海藻酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、棒腦磺酸、拘橡酸、乙烯基磺酸、甲酸、延胡索酸、呋喃甲酸、葡糖酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、環氧丙酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、帕莫酸(pamoic)、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸等。
除非另作說明，本發明使用的術語"溶劑化物"是指本發明提供的化合物或其鹽還包括與化學計量或者非化學計量量的溶劑以非共價的分子間力結合。當該溶劑是水時該溶劑化物是水合物。
除非另作說明，本發明使用的術語"立體異構體"包括所有對映異構/立體異構純的和對映異構/立體異構富集的本發明化合物。
除非另作說明，本發明使用的術語"立體異構純"表示包含一種化合物的一個立體異構體并且基本上不含該化合物的其他立體異構體的成分。例如，一種具有一個手性中心的化合物的立體異構純的成分將基本上不含該化合物相反的對映體。一種具有兩個手性中心的化合物的立體異構純的成分將基本上不含該化合物 的其他非對映體。
根據本發明的另一目的，本發明提供了螺環類化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽、前藥或其溶劑化物的制備方法，該方法使用以下合成路線：以下合成路線(I和II)：
反應步驟如下：
a)以化合物A為原料，經四氫鋰鋁還原得到化合物B。
b)化合物B被mCPBA氧化生成化合物C。
c)化合物C在三乙基鋁作用下發生重排反應生成化合物D。
d)化合物D在戴斯馬丁氧化劑作用下發生氧化反應得到化合物E。
e)化合物E在胺試劑作用下反應3+2環加成反應得到化合物F。
f)化合物F以硼氫化鈉為還原劑進行還原反應得到化合物G。
g)化合物G在氫氣作用下反應脫除芐基保護基得到化合物H。
h)化合物H在Boc酸酐作用下進行氨基Boc保護得到化合物I。
i)化合物I在在戴斯馬丁氧化劑作用下發生氧化反應得到化合物J。
j)化合物J在正丁基鋰作用下與芳基鹵代物發生親核取代反應得到化合物K。
k)化合物K經四氫鋰鋁還原得到目標化合物。
l)以化合物N為原料，在LDA作用下得到化合物O。
m)N-Cbz保護的烯丙基胺在9-BBN作用下與化合物O進行偶聯反應生成化合物P。
n)化合物P被mCPBA氧化生成化合物Q。
o)化合物Q在硼烷的作用下反生開環反應生成化合物R。
本發明中，所述的通式I表示的，當Y為氮原子時的螺環類化合物的手性拆分方法，使用以下路線：
反應步驟如下：
a)以化合物F為原料，經硼氫化鈉還原，經硅膠柱層析得U-A～B這一對非對映異構體。
b)化合物U-A～B分別在DCC、DMAP等縮合劑存在下與手性扁桃酸發生酯化反應，得到的產物中只有一組可以通過柱層析分開非對映異構體V-A～B。
c)化合物V-A～B進行酯水解反應得到化合物W-A～B。
d～f)化合物W-A～B分別進行脫芐基反應、氨基進行Boc保護反應、戴斯馬丁氧化反應得到化合物X-A～B。至此，季碳手性拆分完畢。
g)化合物X-A～B分別在正丁基鋰存在下與芳基鹵代物發生親和取代反應各自得到4個光學純的化合物Y-A～D和Z-A～D。
h)化合物Z-A～D在四氫鋰鋁的作用下生成目標化合物A-8A～D。
i)化合物Y-A～D在數滴濃鹽酸作用下生成目標化合物A-9A～D。
根據本發明所提供的螺環類化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽、前藥或其溶劑化物，優選為如下化合物之一：
根據本發明的再一目的，本發明提供的螺環類化合物，具有明顯的單胺類轉運蛋白結合活性，進一步可制備高抑制活性的單胺類轉運蛋白的配體小分子、以及制備用于預防、延緩或治療抑郁癥、注意力缺陷障礙、肥胖癥、神經性疼痛等疾病的藥物。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明作進一步闡述，以下實施方式只能以舉例的方式描述本發明。很明顯，本領域普通技術人員可在本發明的范圍和實質內，對本發明進行各種變通和修改。需要了解的是，本發明意欲涵蓋所附權利要求書中包括的變通和修改。
實驗及樣品分析所用儀器：
1HNMR和13CNMR均在Varian Mercury plus 400核磁共振儀上測定。
LS-MS由Agilent 1100Series LC/MSD1946D型質譜儀測定。
特殊化學試劑購自sigma，Alfa，Acros，安耐吉等試劑公司。一般化學試劑購自國藥集團上海化學試劑公司，均為國產分析純。
主要溶劑包括石油醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲醇等，購自國藥集團，均為合成級。
柱層析硅膠采用青島海洋化工廠化學純硅膠，一般為300-400目。
TLC硅膠板為煙臺化工生產的HSF-254薄層層析預制板。
紫外燈為上海顧村電光儀器廠ZF-1型三用紫外分析儀。
制備實施例(本發明的實施例編號同化合物編號)
實施例1：化合物A-1A～B 6-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1-氮雜螺[4.5]癸-6-醇
合成路線：
反應步驟：
首先進行LDA的制備。將二異丙基胺(9.8ml,69.9mmol)加入90ml無水THF中，-78℃下加入正丁基鋰41ml(1.7N,70mmol)，加完后體系升溫至0℃反應15min。再將體系至于-78℃下，制得的LDA為一淡黃色THF溶液。于LDA中加入DMPU 21ml，并且緩慢滴入化合物N(環己酮)(6ml,57.9mmol)的THF溶液50ml，在此溫度下反應2h。之后緩慢滴入三氟磺酸鹽(22g,61.6mmol)的THF溶液(60ml)，滴加完畢后體系在此溫度下繼續反應9h。反應完畢后，反應 液直接硅膠拌樣柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到一淡黃色粘稠度很小的油狀物8.6g。產物容易變質，立刻進行下一步的反應。收率：55％
在制備化合物P的過程中，將氯甲酸芐酯保護的烯丙基胺(3.48g,0.02mol)溶于68ml 9-BBN(0.5N,0.03mol)中，室溫攪拌3h后，依次加入化合物O(5g,0.02mol)，NaOH(2.27g,0.06mmol)，Pd(PPh3)4(0.17g,0.18mmol)，水(30ml)，體系N2置換后回流1.5h。反應完畢后，硅藻土過濾，蒸除THF，殘余物溶于150ml二氯甲烷中，有機相水洗，飽和食鹽水洗，干燥，旋干。殘余物硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得一淡黃色油狀物5.2g。油狀物久置后成膠狀固體。收率：96％
MS(m/z):296[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-6.98(m,5H),5.41(s,1H),5.09(s,2H),5.01(s,1H),3.17(t,J＝13.1,2H),2.01-1.77(m,6H),1.65-1.50(m,6H).
在制備化合物R的過程中，將化合物P(1.5g,5.19mmol)溶于80ml無水二氯甲烷中，干冰浴冷卻至-78℃，在此溫度下緩慢滴加BF3-Et2O(0.85ml,6.92mmol)溶液，繼續在此溫度下反應3.5h。反應完畢后，用碳酸氫鈉溶液調節體系為堿性，有機相用少量飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，殘余物硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得一白色固體1.2g。收率：80％
MS(m/z):312[M+Na]+
在制備化合物S的過程中，將原料化合物R(650mg,2.25mmol)溶于50ml無水THF中，冰浴下加入四氫鋁鋰(305mg,7.65mmol)，加完后體系升溫至回流。3h后反應結束，冰浴下加入冰水淬滅反應，再加入15ml 20％NaOH溶液，反應1min后體系逐漸變得澄清，有塊狀固體生成。立刻過濾。濾餅用二氯甲烷:甲醇＝9:1的混合溶劑超聲并過濾。合并濾液，蒸除濾液，殘余物100ml二氯甲烷稀釋，少許飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干。產物不經進一步處理直接進行下一步反應。收率：95％
MS(m/z):170[M+H]+
在制備化合物T的過程中，將化合物S(330mg,1.95mmol)溶于50ml無水二氯甲烷中，冰浴下加入戴斯馬丁氧化劑(1.24g,2.92mmol)。加完體系逐漸升溫至室溫反應2h。反應完畢后，冰浴下加入飽和NaHSO3淬滅反應，再加入2ml20％NaOH水溶液調節體系為堿性。二氯甲烷萃取(100ml)，分出有機相，有機相飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，得一紅色油狀物。由于該化合物在硅膠上吸附非常嚴重，無法通過柱層析純化。因此產物不經進一步純化直接進行下一步反應。
MS(m/z):168[M+H]+
在制備目標化合物A-1A～B的過程中，將原料間溴苯甲醚(0.38ml,2.99mmol)溶于10ml無水THF中，-78℃下滴加正丁基鋰1.25ml(2.4N,2.99mmol)，體系在該溫度下反應1h。繼續滴加化合物T(110mg,0.66mmol)的5ml無水THF溶液，滴加完畢后于該溫度下反應2h。反應完畢后，冰浴下滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應。100ml乙酸乙酯萃取，有機相水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，產物TLC顯示有兩個產物。是一對非對映異構體。這兩個異構體從TLC上看并沒有主次之分。它們Rf值雖然比較接近但是可以分離。我們定義極性較小的為A-1A，極性較大的為A-1B。殘余物制備硅膠板分離(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到A-1A和A-1B的純品。A-1A為50mg，A-1B為30mg。皆為無色透明油狀物。總收率：45％
MS(m/z):276[M+H]+
A-1A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.68(m,1H),7.56(d,J＝8,2H,),7.32-7.26(m,1H),6.89-6.87(m,1H),3.92(s,3H),3.75(brs,1H),3.09-3.02(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.38-2.30(m,2H),2.10(s,3H),2.05-1.93(m,6H),1.80-1.59(m,1H).
A-1B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.30(m,2H),7.27-7.23(brs,1H,),6.92-6.88(m,1H),3.86(s,3H),3.71(s,1H),3.05(brs,3H),2.75-2.65(m,1H),2.59-2.49(m,1H),2.41-2.20(m,2H),2.10-1.91(m,6H),1.69-1.46(m,1H).。
實施例2：化合物A-26-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-1-氮雜螺[4.5]癸-6-醇
合成技術路線參照實施例1中所述，只是用3,4-二氯碘苯替換間溴苯甲醚，總收率：6.1％。
MS(m/z):314[M+H]+
實施例3：化合物A-31-甲基-6-(萘-2-基)-1-氮雜螺[4.5]癸-6-醇
合成技術路線參照實施例1中所述，只是用2-溴萘替換間溴苯甲醚，總收率：6.3％。
MS(m/z):296[M+H]+
實施例4：化合物A-4A～B 6-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-6-醇
合成路線：
反應步驟：
在制備化合物B的過程中，取一250ml的干燥的三口反應瓶，用注射器加入100ml無水四氫呋喃，冰浴下加入四氫鋁鋰(3.25g,85.6mmol)。攪拌5min后，冰浴下滴加化合物A(1-環己烯-1-乙酸)(8g,57.1mmol)的四氫呋喃溶液50ml，加完體系升到室溫反應15min后升溫至回流反應3h。反應完畢后，冰浴下緩緩加入水(30ml)，20％NaOH(30ml)，硅藻土過濾，濾液旋干，200ml二氯甲烷稀 釋，有機相飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，有機相旋干。得一淡黃色油狀物6.48g。產物不經進一步處理直接進行下一步反應。收率：90％
MS(m/z):127[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.52(bs,1H),3.59(t,J＝6.3Hz,2H),2.22(t,J＝6.2Hz,2H),2.02-1.91(m,2H),1.95-1.88(m,2H),1.68-1.53(4H).
在制備化合物C的過程中，將化合物B(7.5g,59.5mmol)溶于250ml無水二氯甲烷中,冰浴下加入mCPBA(23.2g,134.4mmol)，冰浴15min后體系升溫至室溫反應2h。反應完畢后加入15％NaOH(150ml),體系中產生大量白色固體。硅藻土過濾，將濾液分出有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，抽干，殘余物硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1～2:1)，得一淡黃色油狀物7.01g。收率:83％
MS(m/z):143[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.82-3.62(m,2H),3.15(d,J＝3.2Hz,1H),2.62(brs,1H),1.98-1.68(m,4H),1.46-1.15(m,6H).
在制備化合物D的過程中，將化合物C(5g,35.2mmol)溶于300ml無水四氫呋喃中，-78℃下緩緩滴加AlEt3(2N,88ml)，滴加完畢后自然升溫至室溫過夜。反應完畢后體系用15％NaOH(100ml)淬滅，旋去四氫呋喃，殘余物用150ml二氯甲烷稀釋，有機相飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。有機相過濾，旋干，得一淡黃色油狀物。殘余物硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得一無色油狀物1.18g。收率：30％
MS(m/z):135[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.90(s,1H),4.75(s,1H),4.08-4.05(m,1H),2.42-2.36(m,1H),2.05-2.01(m,2H),1.84-1.75(m,1H),1.69-1.65(m,1H),1.56(d,J＝4.5Hz,1H),1.51-1.27(m,3H).
在制備化合物E的過程中，將化合物D(100mg,0.89mmol)溶于20ml無水二氯甲烷中，冰浴下加入Dess-Martin氧化劑(568mg,1.34mmol)。冰浴下反應0.5h后體系升溫到室溫反應1.5h。反應完畢后冰浴下將反應液旋干，加入20ml無水乙醚，體系中有大量白色固體，過濾。濾液冰浴下旋干。不經進一步處理迅速進行下一步反應。
在制備化合物F的過程中，將化合物E(30mg,0.27mmol)，N-芐基-1-甲氧基-N-((三甲基硅基)甲基)甲胺(70μl,0.27mmol)溶于10ml無水二氯甲烷中，冰浴下加入TFA(2μl,0.03mmol)，冰浴下反應1h后撤去冰浴，體系自然升溫至室溫反應過夜。反應完畢后體系中加入飽和碳酸氫鈉溶液調節PH至11，二氯 甲烷萃取(100ml*2)，有機相飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。有機相過濾，旋干，殘余物硅膠柱層析(石油醚:乙醚＝5:1～3:1)，得一淡黃色油狀物26mg。收率：40％
MS(m/z):244[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.24(m,5H),3.61(s,2H),2.87-2.84(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.54-2.46(m,2H),2.44-2.30(m,3H),1.92-1.76(m,4H),1.74-1.64(m,2H),1.63-1.55(m,1H).
在制備化合物G的過程中，將化合物F(1.3g,5.33mmol)溶于100ml無水甲醇中，冰浴下加入硼氫化鈉(200mg,5.29mmol)，加完后體系升溫到室溫反應過夜。反應完畢后將甲醇蒸除，殘余物100ml二氯甲烷稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。有機相過濾，旋干，得一淡黃色油狀物。
MS(m/z):246[M+H]+
在制備化合物H的過程中，將化合物G(450mg,1.84mmol)溶于20ml無水甲醇中，加入催化量的氫氧化鈀，體系在3MPa氫氣大氣壓下室溫反應過夜。反應完畢后，硅藻土過濾，濾液直接蒸干進行下一步反應。
MS(m/z):156[M+H]+
在制備化合物I的過程中，將化合物H(36mg,0.23mmol)溶于THF/H2O＝1:1的混合溶液(5ml)中，攪拌下加入Boc2O(50.6mg,0.23mmol)，NaOH(11mg,0.28mmol)，室溫下攪拌過夜。反應完畢后，蒸除THF，殘余物50ml二氯甲烷稀釋，有機相水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。有機相過濾，旋干，得一淡黃色油狀物。殘余物硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得一無色油狀物52mg。收率：90％
MS(m/z):278[M+Na]+
在制備化合物J的過程中，將化合物I(100mg,0.39mmol)溶于20ml無水二氯甲烷中，攪拌下加入吡啶(63μl,0.78mmol)，冰浴下加入戴斯馬丁氧化劑(249mg,0.59mmol)，加完體系逐漸升溫至室溫反應2h。反應完畢后，冰浴下加入飽和NaHSO3淬滅反應，再加入2ml 20％NaOH水溶液調節體系為堿性。二氯甲烷萃取(100ml)，分出有機相，有機相飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干。殘余物硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得一淡黃色油狀物85mg。收率：86％
MS(m/z):276[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73-3.67(m,1H),3.42-3.24(m,2H),3.20-3.00(m, 1H),2.46-2.34(m,2H),2.34-2.13(m,1H),1.95-1.52(m,7H),1.42-1.36(m,9H).
在制備化合物K的過程中，將間溴苯甲醚(370mg,1.98mmol)溶于15ml無水THF中，-78℃下滴加正丁基鋰0.82ml(2.4N,1.98mmol)，體系在該溫度下反應1h。繼續滴加化合物J(100mg,0.40mmol)的5ml無水THF溶液，滴加完畢后于該溫度下反應2h。反應完畢后，冰浴下滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應。乙酸乙酯萃取(100ml)，有機相水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，產物TLC顯示有兩個完全分離的非對映異構體。我們將極性較小的命名為K-A，較大的命名為K-B。柱層析分離得到K-A 65mg，K-B 26mg。均為白色泡沫狀固體。總收率：59％
MS(m/z):384[M+Na]+
K-A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.14(m,1H),7.12-7.63(m,2H),6.78-6.72(m,1H),3.75(s,3H),3.36-3.14(m,2H),3.02-2.94(m,1H),2.60-2.45(m,2H),2.23-2.05(m,2H),1.96-1.75(m,2H),1.70-1.56(m,3H),1.46-1.28(m,11H).
K-B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.16(m,1H),7.11-7.02(m,2H),6.82-6.77(m,1H),3.73(s,3H),3.50-3.43(m,1H),2.98-2.90(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.49-2.42(m,1H),2.34-2.24(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.79-1.68(m,3H),1.58-1.46(m,3H),1.43-1.36(m,2H),1.34-1.24(m,9H).
在制備目標化合物A-4A～B的過程中，將化合物K-A(58mg,0.16mmol)溶于10ml無水THF中，冰浴下加入四氫鋁鋰(19mg,0.48mmol)，加完后體系升溫至回流。3h后反應結束，冰浴下加入冰水淬滅反應，再加入2ml 20％NaOH溶液，反應1min后體系逐漸變得澄清，有塊狀固體生成。立刻過濾。濾餅用二氯甲烷:甲醇＝9:1的混合溶劑超聲并過濾。合并濾液，蒸除濾液，殘余物50ml二氯甲烷稀釋，少許飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干。殘余物制備硅膠板分離(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得最終產物。為一白色泡沫狀固體A-4A，共42mg。收率：90％。化合物A-4B的合成以K-B為原料，操作及處理與A-4A的合成一樣。
MS(m/z):276[M+H]+
A-4A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.28(m,1H),7.20(s,1H),7.12-7.08(m,1H),6.88-6.83(m,1H),3.82(s,3H),3.53-3.48(m,1H),3.25-3.17(m,1H),2.93-2.87(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.40(s,3H),2.06-1.89(m,3H),1.85-1.68(m,5H),1.60-1.52(m,1H),1.44-1.32(m,1H).
A-4B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,1H),7.16-7.11(m,2H),6.88-6.84 (m,1H),3.82(s,3H),3.36-3.18(m,4H),2.38(s,3H),2.30-2.19(m,1H),2.16-2.03(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.84-1.73(m,2H),1.66-1.49(m,3H),1.42-1.30(m,1H).。
實施例5：化合物A-5A～B 2-甲基-6-(間甲苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-6-醇
合成技術路線參照實施例4中所述，只是用3-甲基芐溴替換間溴苯甲醚，總收率：3.2％。
MS(m/z):260[M+H]+
A-5A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(s,1H),7.36-7.32(m,1H),7.27-7.22(m,1H),7.13-7.09(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.17-3.11(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.56-2.49(m,1H),2.36(s,3H),2.34(s,3H),2.08-1.92(m,2H),1.86-1.65(m,6H),1.56-1.48(m,1H),1.42-1.30(m,1H).
A-5B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.35(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.14-7.11(m,1H),3.72-3.22(m,1H),3.12-3.04(m,2H),2.38(s,3H),2.31-2.26(m,4H),2.10-1.95(m,4H),1.85-1.60(m,4H),1.54-1.44(m,1H),1.44-1.34(m,1H).。
實施例6：化合物A-66-(3-氟苯基)-2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-6-醇
合成技術路線參照實施例4中所述，只是用3-甲基芐溴替換間溴苯甲醚，總收率：3.5％。
MS(m/z):264[M+H]+
A-6A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,3H),7.04-6.96(m,1H),3.16-3.08(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.52-2.40(m,1H),2.31(s,3H), 2.00-1.88(m,3H),1.80-1.58(m,4H),1.50-1.38(m,1H),1.32-1.22(m,2H).
A-6B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.32(m,3H),7.07-6.98(m,1H),3.31-3.20(m,3H),2.42(s,3H),2.28-2.18(m,1H),2.13-2.00(m,4H),1.84-1.76(m,2H),1.70-1.60(m,3H),1.44-1.32(m,1H).。
實施例7：化合物A-7A～B 2-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-6-醇
合成技術路線參照實施例4中所述，只是用3-甲基芐溴替換間溴苯甲醚，總收率：3.2％。
MS(m/z):314[M+H]+
A-7A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.83-7.79(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.52-7.47(m,1H),2.99-2.92(m,1H),2.82-2.74(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.24(s,3H),2.07-2.00(m,1H),1.93-1.89(m,2H),1.83-1.68(m,4H),1.64-1.48(m,3H).
A-7B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.80-7.77(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.55-7.49(m,1H),3.15-3.01(m,3H),2.32-2.22(m,4H),2.08-1.94(m,4H),1.85-1.76(m,2H),1.68-1.56(m,3H),1.46-1.36(m,1H).。
實施例8：化合物A-8A～D 2-甲基-6-(萘-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-6-醇
手性拆分路線：
在制備化合物U-A～B的過程中，將化合物F(1.3g,5.33mmol)溶于100ml無水甲醇中，冰浴下加入硼氫化鈉(200mg,5.29mmol)，加完后體系升溫到室溫反應過夜。反應完畢后將甲醇蒸除，殘余物100ml二氯甲烷稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。有機相過濾，旋干， 得一淡黃色油狀物。產物TLC分析發現板上有兩個Rf值非常接近的點，為一對非對映異構體。我們將極性較小的定義為U-A，極性較大的為U-B。產物硅膠柱層析(二氯甲烷:甲醇＝100:1～50:1～20:1)，得U-A 480mg，U-B 450mg。總收率：75％
MS(m/z):246[M+H]+
U-A 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.21(m,5H),3.58-3.56(m,2H),3.55-3.52(m,1H),3.09-3.01(m,1H),2.22-2.81(m,1H),2.21-2.01(m,3H),1.79-1.76(m,1H),1.75-1.62(m,1H),1.58-1.50(m,1H),1.49-1.40(m,2H),1.38-1.15(m,5H).
U-B 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.21(m,5H),3.61-3.52(m,2H),3.39-3.26(m,1H),3.21-3.16(m,1H),3.01-2.92(m,1H),2.21-2.01(m,2H),1.95-1.90(m,2H),1.70-1.52(m,3H),1.50-1.20(m,6H).
在制備化合物V-A～B的過程中，將化合物U-B(85mg,0.35mmol)，S-2-甲氧基-2-苯基乙酸(65mg,0.39mmol)溶于15ml無水二氯甲烷中，冰浴下加入DCC(143mg,0.69mmol)，DMAP(10mg,cat)，體系逐漸升溫至室溫過夜。反應完畢后體系用100ml二氯甲烷稀釋，20ml飽和碳酸氫鈉洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干。TLC顯示板上有兩個Rf值相近但可以分開的點，是一對非對映異構體，我們定義極性較小的為W-A，極性較大的為W-B，殘余物硅膠柱層析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)得W-A和W-B的純品。
MS(m/z):394[M+H]+
在制備化合物W-A～B的過程中，將化合物V-A(500mg,1.27mmol)溶于THF/CH3OH/H2O＝1:1:1的50ml混合溶液中，攪拌下加入20％NaOH溶液5ml，體系在室溫下反應1h。反應完畢后，體系用200ml乙酸乙酯萃取，有機相水洗，飽和食鹽水洗。無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干得W-A 310mg。為無色透明油狀物。收率：95％。產物不經處理直接進行下一步反應。W-B的制備和W-A的制備一樣。得到一透明無色油狀物。收率：96％
MS(m/z):246[M+H]+
W-A和W-B譜圖重合。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.21(m,5H),3.61-3.52(m,2H),3.39-3.26(m,1H),3.21-3.16(m,1H),3.01-2.92(m,1H),2.21-2.01(m,2H),1.95-1.90(m,2H),1.70-1.52(m,3H),1.50-1.20(m,6H).
在制備化合物X-A～B的過程中，所用方法和實施例4里面的方法類似，對化合物W-A或W-B進行脫芐基保護，氮上Boc保護，戴斯馬丁氧化等3步反應分別得到化合物X-A或X-B。
MS(m/z):276[M+Na]+
X-A和X-B譜圖重合。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73-3.67(m,1H),3.42-3.24(m,2H),3.20-3.00(m,1H),2.46-2.34(m,2H),2.34-2.13(m,1H),1.95-1.52(m,7H),1.42-1.36(m,9H).
在制備化合物Z-A～D的過程中，將原料2-溴萘(492mg,2.38mmol)溶于15ml無水THF中，-78℃下滴加正丁基鋰0.98ml(2.4N,2.38mmol)，體系在該溫度下反應1h。繼續滴加X-A(120mg,0.48mmol)的5ml無水THF溶液，滴加完畢后于該溫度下反應2h。反應完畢后，冰浴下滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應。100ml乙酸乙酯萃取，有機相水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，產物TLC顯示有兩個產物。它們是一對非對映異構體。我們定義極性較小的化合物為Z-A，極性較大的為Z-C。殘余物硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)將這一對非對映異構體分開。Z-A 55mg，Z-C 52mg。均為白色粉末狀固體。總收率：55％
按同樣的方法以X-B為原料于2-溴萘反應也得到一對非對映異構體。我們定義極性較小的化合物為Z-B，極性較大的為Z-D，經柱層析將Z-B和Z-D分開。均為白色粉末狀固體。總收率：62％
MS(m/z):405[M+Na]+
NMR數據Z-A和Z-B譜圖重合，Z-C和Z-D重合。
Z-A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-8.01(m,1H),7.89-7.78(m,3H),7.70-7.66(m,1H),7.51-7.47(m,2H),3.42-3.32(m,2H),3.08-3.00(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.49-2.40(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.01-1.85(m,2H),1.78-1.70(m,4H),1.62-1.52(m,3H),1.29(s,9H).
Z-C：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.99(m,1H),7.88-7.79(m,3H),7.71-7.67(m,1H),7.51-7.48(m,2H),3.65-3.57(m,1H),3.15-3.07(m,2H),2.76-2.64(m,1H),2.57-2.48(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.93-1.83(m,2H),1.82-1.68(m,5H),1.684-1.52(m,2H),1.32(s,9H).
在制備目標化合物A-8A～D的過程中，將化合物Z-A(61mg,0.16mmol)溶于10ml無水THF中，冰浴下加入四氫鋁鋰(19mg,0.48mmol)，加完后體系升溫至回流。3h后反應結束，冰浴下加入冰水淬滅反應，再加入2ml 20％NaOH溶液，反應1min后體系逐漸變得澄清，有塊狀固體生成。立刻過濾。濾餅用二氯甲烷:甲醇＝9:1的混合溶劑超聲并過濾。合并濾液，蒸除濾液，殘余物50ml二氯甲烷稀釋，少許飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干。殘余物制備硅膠板分離(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得最終產物。為一白色泡沫狀固體A-8A，共42mg。收率：90％。A-8B～C的合成與A-8A的合成一樣。
MS(m/z):296[M+H]+
NMR數據A-8A和和A-8B譜圖重合，A-8C和A-8D重合。
A-8A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-8.02(m,1H),7.93-7.86(m,3H),7.77-7.73(m,1H),7.58-7.55(m,2H),3.71-3.66(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.98-2.90(m,1H),2.75-2.66(m,1H),2.32(s,3H),2.24-2.18(m,1H),2.13-1.09(m,2H),2.06-1.99(m,1H),1.92-1.80(m,4H),1.72-1.64(m,2H).
A-8C:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.02(brs,1H),7.88-7.82(m,3H),7.69-7.65(m,1H),7.54-7.51(m,2H),3.36-3.24(m,2H),3.20-3.12(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.23(s,3H),2.18-2.00(m,5H),1.86-1.76(m,2H),1.72-1.62(m,2H).。
實施例9：化合物A-9A～D 6-(3,4-二氯苯基)-2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-6-醇
手性拆分路線：
X-A～B的合成參照實施例8中所述。
在制備化合物Y-A～D的過程中，將原料3,4-二氯碘苯(650mg,2.38mmol)溶于15ml無水THF中，-78℃下滴加正丁基鋰0.98ml(2.4N,2.38mmol)，體系在該溫度下反應1h。繼續滴加X-A(120mg,0.48mmol)的5ml無水THF溶液，滴加完畢后于該溫度下反應2h。反應完畢后，冰浴下滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應。100ml乙酸乙酯萃取，有機相水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，產物TLC顯示有兩個產物。它們是一對非對映異構體。我們定義極性較小的化合物為Y-A，極性較大的為Y-C。殘余物硅膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)將這一對非對映異構體分開。Y-A 45mg，Y-C 43mg。均為白色粉末狀固體。總收率：55％
按同樣的方法以X-B為原料與3,4-二氯碘苯反應也得到一對非對映異構體。我們定義極性較小的化合物為Y-B，極性較大的為Y-D，經柱層析將Y-B和Y-D分開。均為白色粉末狀固體。總收率：62％
MS(m/z):422[M+H]+
NMR數據Y-A和Y-B譜圖重合，Y-C和Y-D重合。
Y-A:1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.38-7.36(m,1H),7.34-7.31(m,1H),3.29-3.25(m,2H),3.09-3.03(m,1H),2.62-2.56(brs,1H),2.26-2.19(m,1H),2.12-2.05(m,1H),2.02-1.89(m,2H),1.83-1.75(m,1H),1.74-1.63(m,3H),1.55-1.47(m,2H),1.46-1.42(m,1H),1.38(s,9H).
Y-C:1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.73(m,1H),7.54-7.48(m,2H),3.52-3.45(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.36-2.30(m,1H),1.95-1.70(m,4H),1.58-1.48(m,3H),1.45-1.38(m,1H),1.35(s,4H),1.32-1.28(m,1H),1.25(s,5H).
在合成目標化合物A-9A～D的過程中，將原料Y-A(100mg,0.25mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，滴加3滴濃鹽酸。反應于室溫反應3d。反應完畢后，冰浴下用20％NaOH溶液調節體系為堿性，乙酸乙酯萃取(100ml)，有機相飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干。殘余物制備硅膠板分離(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得一白色泡沫狀固體68mg(A-9A)。收率：92％
A-9B～D分別由Y-B～D以同樣方法合成。其中A-9B為白色粉末狀固體，A-9C和A-9D為無色油狀物。
MS(m/z):300[M+H]+
NMR數據A-9A和和A-9B譜圖重合，A-9C和A-9D重合。
A-9A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.65(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.34-7.31(m,1H),2.88-2.74(m,3H),2.54-2.40(m,1H),2.12-1.99(m,2H),1.94-1.84(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.70-1.56(m,4H),1.48-1.38(m,2H).
A-9C:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.63(m,1H),7.39-7.37(m,2H),3.24-3.20(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.34-2.29(m,1H),2.22-2.11(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.64-1.56(m,4H),1.51-1.45(m,2H).。
實驗例10：螺環類化合物的單胺類結合蛋白結合活性測定：
本部分生物活性測試于法國Cerap公司完成。化合物在10μM和1μM濃度下分別測試在多巴胺轉運體(DAT)，去甲腎上腺素轉運體(NET)，5-羥色胺轉運體(SERT)上的結合率。
所得化合物活性如表1所示：
表1：化合物在三個轉運體蛋白上的結合率
通過在分子水平上的篩選，發現部分化合物表現出中等或較高的單胺類轉運體蛋白結合活性，為進一步研究可能的單胺類轉運體蛋白高抑制活性的配體小分子、制備具有緩解、治療抑郁癥、注意力缺陷障礙、肥胖癥、神經性疼痛等疾病的創新藥物提供了有價值的信息。